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CAPTULO 6.4
Neuroproteccin en glaucoma
Marta Agudo Barriuso, Marcelino Avils Trigueros, M. Paz Villegas Prez,
ManuelVidalSanz
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Diagnstico y tratamiento del glaucoma de ngulo abierto
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6.4. Neuroproteccin en glaucoma
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Diagnstico y tratamiento del glaucoma de ngulo abierto
detritus generado por la lesin, de manera que to que hay un aumento de molculas de clase II
el fallo funcional de esos astrocitos aumenta el del complejo principal de histocompatibilidad.
dao axonal causado por la HTO. En la ZTM se En cuanto a los astrocitos, estos estn ms adel-
ha documentado, en un modelo de HTO induci- gazados y pierden sus prolongaciones citoplas-
da, la presencia de una poblacin de astrocitos mticas no slo en la retina afecta sino tambin
fortificados que comienzan a degenerar 1 sema- en la contralateral (43).
na despus del aumento de PIO, sin que exista
degeneracin axonal y, a las 4 semanas se ob-
serva degeneracin tanto de astrocitos como de 3.3.Mecanismos moleculares
axones (13), lo que ha llevado a proponer que
los axones degeneran al perder el soporte me- Los mecanismos moleculares que conllevan
tablico aportado por los astrocitos fortificados. a la degeneracin de las CGR en el glaucoma
son el resultado de la interaccin compleja entre
un insulto axonal primario, prdida de factores
3.2.Efecto contralateral trficos, isquemia, estrs oxidativo, disfuncin
mitocondrial, excitotoxicidad y componentes in-
La HTO causa en la retina daada una reac- flamatorios e inmunes (17,48). Las causas preci-
cin glial que supone la activacin de los astro- sas que inician la lesin neuronal no se conocen,
citos y de las clulas de Mller (o gla radial), pero en 1997 se demostr en pacientes glauco-
as como de la microgla (42,43) y se observa matosos que las CGR mueren por apoptosis (49).
tambin en la va visual central (44) y en la reti- Esta va de muerte celular programada en el
na contralateral (42,43). Se sabe que una lesin glaucoma y en lesiones axonales simples (50,51)
unilateral provoca en la retina contralateral una ocurre por varias rutas: 1) la extrnseca, que se
reaccin microglial (45) y una importante res- inicia por la unin de ligandos a los receptores de
puesta a nivel molecular que implica la sobreex- muerte (TNFR, tumor necrosis factor receptors)
presin de mltiples genes (46). Las clulas de para inducir la muerte celular. Uno de estos li-
la microgla son los macrfagos residentes del gandos, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF,
sistema nervioso central y su funcin es fago- tumor necrosis factor alpha) se sobreexpresa en
citar las neuronas muertas o detritos celulares, pacientes glaucomatosos y en modelos animales
para mantener limpio el tejido y restaurar la ho- de HTO (52) y, en esta situacin, las clulas que
meostasis. Su activacin tras lesiones como la secretan el TNF se cree que son los astrocitos
axotoma, se cree que puede ser deletrea para y/o la microgla activada (53); 2) la va intrnseca
las CGR lesionadas, y se cree que pueden liberar (o mitocondrial), que se activa por la supresin
citoquinas txicas que exacerban el dao ori- de seales de supervivencia, por la liberacin de
ginal, hasta el punto de que la supresin de la especies reactivas de oxgeno, es decir por estrs
reaccin microglial mejora la regeneracin axo- oxidativo (54), y/o por fallo del metabolismo bsi-
nal y la supervivencia de las CGR tras axotoma co de las CGR, bloqueo de la traduccin de pro-
(47). Recientemente, se ha publicado que a los 3 tenas y de la generacin de energa; y 3) la va de
das de la axotoma aparece microgla fagoctica estrs de retculo endoplsmico (55).
en la retina contralateral a la lesin que se man- Es importante resaltar que las vas de apop-
tiene en nmero constante hasta los 14 das y no tosis confluyen por una parte en la mitocondria,
se ve afectado por el tratamiento neuroprotector orgnulo celular que es el campo de batalla
en el ojo lesionado (38). Como es de esperar en entre las seales de supervivencia y muerte, y
la retina lesionada el nmero de clulas de mi- por otra en la activacin de caspasas. Lo que
crogla aumenta al ir disminuyendo el nmero diferencia una va de otra, adems del origen
de CGR. Tambin en modelos unilaterales de de la seal pro-muerte celular, es la secuencia
HTO se ha observado la activacin microglial de activacin de caspasas, siendo la caspasa-3
en la retina contralateral (42) y adems se ha vis- la ltima del proceso. Esto ha llevado a disear
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6.4. Neuroproteccin en glaucoma
101
Diagnstico y tratamiento del glaucoma de ngulo abierto
interfieren especficamente con la traduccin del HGF (factor alfa de crecimiento de hepatoci-
ARN mensajero para el que son complementa- tos, hepatocyte growth factor alpha) (75). En otro
rios, bloqueando (silenciando) as la sntesis de modelo de HTO inducida por fotocoagulacin
su protena. En la actualidad esta tcnica se est lser, el trasplante intravtreo de estas clulas en
usando para bloquear la expresin de genes pro- el momento de la lesin redujo la prdida de
apoptticos en las CGR (69,70). axones en el nervio ptico en un 64% (76).
El mecanismo por el cual el trasplante celu-
lar es neuroprotector vara segn el tipo celular,
4.2. Terapia celular pero se ha demostrado que las clulas madre
mesenquimales y las clulas gliales producen
El trasplante de clulas madre o progenito- factores neurotrficos, cuya falta est fuertemen-
ras sera la mejor estrategia para reemplazar las te implicada en la muerte de CGR en glaucoma
neuronas que se han perdido; se ha intentado (77) y de hecho, la administracin de neurotro-
trasplantar fotorreceptores en modelos murinos finas (NTF) en modelos animales de glaucoma
de degeneracin retiniana por medio de tras- reduce la muerte de las CGR. La ventaja de las
plantes de clulas precursoras de fotorrecepto- clulas trasplantadas que expresan NTF es que
res (71,72). Sin embargo el reto de reemplazar pueden expresarlas en gran cantidad y durante
las CGR que se han perdido en glaucoma es ma- largos periodos. Adems, aunque distintas clu-
yor, ya que las clulas trasplantadas no slo han las madre expresan NTF constitutivamente, se
de integrarse en el complejo circuito de la retina pueden modificar genticamente para aumentar
interna, sino que adems han de regenerar sus la produccin de NTF seleccionadas, sin olvidar
axones hasta el cerebro y restablecer sinapsis que siempre una elevada concentracin de NTF
funcionales; por tanto, proteger el tejido de la es ideal, pues concentraciones altas y sostenidas
degeneracin inducida por glaucoma, como se pueden disminuir la expresin de su receptor
ha conseguido en modelos animales con terapia y, por tanto, disminuir la neuroproteccin. Es
celular, es un objetivo ms realista. Las clulas ms, una concentracin elevada de NTF puede
que ms se han estudiado en el contexto de la activar los receptores pro-apoptticos de baja
neuroproteccin de las CGR son las clulas glia- afinidad de las NTF y disparar la apoptosis en
les y las clulas madre mesenquimales (73). En respuesta a la NTF, como se ha demostrado en
modelos de HTO se ha demostrado que el tras- modelos de glaucoma y axotoma (78).
plante intravtreo de precursores de oligoden-
drocitos aumenta la supervivencia de las CGR
pero slo cuando el trasplante era concomitante 4.3. Terapia farmacolgica
con la activacin de la inflamacin inducida por
la inyeccin intravtrea de zymosan (74). Entendemos por terapia farmacolgica aque-
Las clulas madre mesenquimales son clu- lla en la que se administran molculas (frma-
las pluripotentes que pueden aislarse de distintas cos, NTF, agonistas, etc.) para aumentar la su-
fuentes, como el cordn umbilical o la mdula pervivencia celular (79).
sea adulta, ofreciendo la posibilidad de reali-
zar trasplantes autlogos. En un modelo de HTO
inducida por ligadura de las venas epiesclera- 4.3.1.Administracin de factores
les, el trasplante intravtreo de estas clulas 2 neurotrficos
semanas despus del inicio de la HTO aumenta
la supervivencia de las CGR en un 15% que se El factor neurotrfico que mejor protege a
achac al incremento de neurotrofinas como el las CGR es el derivado del cerebro (BDNF, bra-
CNTF (factor neurotrfico ciliar, ciliary neurotro- in derived neurotrophic factor). Su efecto sobre
phic factor), bFGF (factor bsico de crecimiento las CGR se ha estudiado en modelos de lesin
de fibroblastos, basic fibroblast growth factor) y axonal, corte o aplastamiento (18,20,38,41) y
102
6.4. Neuroproteccin en glaucoma
en distintos modelos de HTO (80). En el caso de la supervivencia de las CGR hasta 30 das tras la
la axotoma en rata, el BDNF protege al 100% lesin (69). La inhibicin de la apoptosis indu-
de las CGR hasta 7 das despus de la lesin, ce una neuroproteccin moderada y hay que ser
momento en el que sin tratamiento el 50% de cauto con la interpretacin de los resultados, ya
las CGR han degenerado (19,20,41). En ratn, que tal y como apunto Nickells (85): 1) la inhi-
la muerte de las CGR se retrasa hasta el quinto bicin de fases tardas en la apoptosis, como por
da tras la axotoma (38). En ambas especies a ejemplo la disfuncin mitocondrial, tendra slo
los 15 das, la supervivencia de las CGR es un un efecto transitorio porque las clulas ya han
50% ms en el grupo tratado con BDNF que en sufrido un dao letal; 2) en glaucoma se activan
el tratado con vehculo. mltiples vas de muerte celular, por lo tanto la
En modelos de HTO, el BDNF se ha inyecta- inhibicin de una de ellas slo llevara a eludir la
do solo o en combinacin con secuestradores de muerte; y 3) prevenir la apoptosis puede resultar
radicales libres (80). Cuando se administra slo, en una clula viva pero no funcional.
la supervivencia de las CGR a los 37 das de la
elevacin de la PIO era un 10% superior que en
animales tratados con vehculo. La combinacin 4.3.3.Frmacos hipotensores oculares con
con los secuestradores de radicales libres aumen- efectos neuroprotectores
t este porcentaje al 15%. Otros factores trficos
que se han ensayado en modelos de HTO son En modelos animales, la reduccin de la
el GDNF (factor neurotrfico derivado de clulas HTO mejora la supervivencia de las CGR pero
gliales, glial cell line-derived neurotrophic factor) un frmaco que disminuya la HTO y aumente la
y el CNTF (81,82). Se ha descrito que la adminis- supervivencia de las CGR no se considera neu-
tracin intravtrea de GDNF encapsulado en mi- roproteccin, pues esta ha de ser independiente
croesferas neuroprotege el 64% de las CGR, un de la reduccin de la PIO. Se ha demostrado ca-
50% ms que en las retinas sin tratamiento (82). pacidad neuroprotectora in vitro en el betaxolol
y la brimonidina e in vivo en la brimonidina que
es un frmaco agonistas selectivo de los recep-
4.3.2. Bloqueo de la apoptosis tores adrenrgicos 2.
Numerosos estudios han documentado que
Se han usado dos estrategias para inhibir la los 2-agonistas tienen efecto neuroprotector en
apoptosis, indirecta y directa. La primera se refie- mltiples modelos experimentales de lesin reti-
re a la administracin de compuestos que regu- niana (86) como la degeneracin de fotorrecep-
lan los niveles celulares de protenas apoptticas, tores inducida por fototoxicidad (87), el aplasta-
como los antagonistas de los receptores adrenr- miento parcial del nervio ptico (88), la isquemia
gicos 2 cuya accin neuroprotectora en mode- retiniana inducida por aumento de la PIO (89),
los de HTO se achaca a la activacin de las vas la elevacin crnica de la PIO (30) y la isque-
de supervivencia ERK y Akt, que a su vez aumen- mia transitoria de la retina inducida por ligadura
tan los niveles de las protenas anti-apoptticas selectiva de los vasos oftlmicos (90,91). En este
Bcl-2 y Bcl-XL (83). La segunda estrategia se basa ltimo modelo, la administracin tpica de bri-
en la inhibicin de las caspasas usando inhibido- monidina no slo rescata a las CGR a largo plazo
res o ARNi. La inyeccin intravtrea, en un mode- (92,93), sino que rescata anatmica y funcional-
lo de rata de HTO crnica, de la protena baculo- mente a la retina externa y previene la degenera-
viral-4 con repeticiones IAP (BIRC4, baculoviral cin antergrada de la va visual que ocurre tras
IAP repeat-containing protein-4), que inhibe las la isquemia retiniana (94,95). Recientemente, se
caspasas-3, -7 y -9, aumenta la supervivencia de han publicado los efectos beneficiosos de los 2-
los axones en el nervio ptico (84). El bloqueo de agonistas en un ensayo clnico de glaucoma de
la expresin de la caspasa-2 usando ARNi en re- baja tensin, en el que los enfermos afectos trata-
tinas axotomizadas, aument significativamente dos con brimonidina tpica al 0,2% presentaron
103
Diagnstico y tratamiento del glaucoma de ngulo abierto
un menor deterioro del campo visual frente a los 4.3.5. Protenas de choque trmico
tratados con timolol al 0,5% (96).
El mecanismo exacto por el que los 2- Son protenas (HSP, heat shock proteins) con
agonistas ejercen su efecto neuroprotector no se funcin de chaperonas cuya sntesis se desen-
comprende del todo, es posible que est media- cadena en respuesta al estrs, su funcin es
da a travs de varios mecanismos independientes restablecer la homeostasis tisular tras un dao
como la modulacin de la liberacin y recap- e incrementar du resistencia frente a agresiones
tacin del glutamato (89), el bloqueo del estrs posteriores. En ojos humanos glaucomatosos
oxidativo inducido por la excitotoxicidad del hay un aumento de estas protenas en la capa
glutamato (97), la induccin de la expresin de de fibras nerviosas de la retina y en los astroci-
factores neurotrficos (46,87) y la inhibicin de tos de la lmina cribosa que supuestamente es
la apoptosis (58,83), que acten sinrgicamente la respuesta de defensa celular a la HTO (104).
para conferir el grado de neuroproteccin obser- La induccin farmacolgica (105) o por choque
vado en los diferentes modelos experimentales. trmico (106) de estas protenas protega a las
El betaxolol que es un antagonista relativa- CGR en modelos murinos de HTO, reduciendo
mente selectivo de los receptores 1-adrenr- la prdida de CGR a las 8 semanas de la HTO
gicos que disminuye la PIO bloqueando com- de un 52% a un 28%, porcentaje similar al obte-
petitivamente los receptores que aumenta la nido si se trataba intraperitonealmente al animal
supervivencia de las CGR en cultivo tras lesin con zinc, un metal que induce la expresin de la
anxica y excitotxica (98), posiblemente por HSP27 (106). La induccin farmacolgica de las
prevenir la entrada masiva de los iones Ca2+ y HSP tratando a los animales con geranil-geranil
Na+ en las CGR que ocurre en situaciones pa- acetona result, a las 5 semanas de HTO, en un
tolgicas (98) y por aumentar la expresin de 57% ms de CGR que en el grupo control (105).
factores trficos como BDNF (99), bFGF y CNTF Los tratamientos farmacolgicos o los choques
(100) en la retina. trmicos utilizados para inducir HSP tienen nu-
merosos efectos secundarios, por lo que se ha
desarrollado un nuevo mtodo basado en la
4.3.4. Gingko biloba hipertermia local usando nanopartculas supra-
magnticas (107).
El Gingko biloba es un rbol de origen chi-
no cuyo extracto estandarizado EGb761 tiene
propiedades antioxidantes y vasotrpicas. En 4.3.6.Antagonistas de los canales de sodio
un modelo de isquemia reperfusin en gatos voltaje-dependientes
se demostr que la administracin intraveno-
sa del EGb761 mantena la onda b, que refleja La inhibicin de los canales de Na+ voltaje-
la funcionalidad de las clulas bipolares, y los dependientes previene la degeneracin axo-
potenciales oscilatorios del electrorretinograma nal y preserva la funcionalidad en el sistema
en la normalidad; mientras que en animales sin nervioso central tras un periodo de estrs fi-
tratamiento disminuan a un 62% y 66%, res- siolgico, ya sea causado por anoxia, falta de
pectivamente (101). En ratas con HTO inducida nutrientes o lesin traumtica. De este grupo
por cauterizacin de las venas epiesclerales se es la fenitona, un anticonvulsionante que se
observ que el tratamiento con EGb761 redu- prescribe para el tratamiento de la epilepsia,
ca la prdida de CGR de un 29,8% a un 4,6% cuya administracin sistmica reduce la muer-
(102). En un estudio doble ciego con pacientes te de CGR en un modelo de HTO (108). En un
con glaucoma normotenso tratados con placebo estudio a corto plazo en pacientes glaucoma-
o con extracto de Gingko biloba se observ una tosos se observ que el tratamiento oral con
mejora significativa en el campo visual de algu- fenitona fue beneficioso para sus campos vi-
nos pacientes (103). suales (109).
104
6.4. Neuroproteccin en glaucoma
4.4.Vacunas
4.3.8.Antioxidantes: -tocoferol
En la ltima dcada se ha desarrollado una
En el humor acuoso de pacientes glaucoma- estrategia basada en la asuncin de que el siste-
tosos existe un aumento de marcadores de es- ma inmune est diseado para ayudar a superar
trs oxidativo (113) y los niveles de productos el estrs generado por una lesin. En el sistema
de oxidacin lipdica son ms altos en sangre nervioso central la respuesta inmune e inflama-
de pacientes con glaucoma, mientras que mo- toria est restringida, por lo que la neuroprotec-
lculas antioxidantes, como el glutatin, se en- cin se realizara reforzando esta respuesta in-
cuentran en concentraciones menores (114). En mune, estimulando los mecanismos propios de
modelos animales de glaucoma, se ha observa- defensa y reparacin pero evitando el riesgo de
do un aumento significativo de especies reacti- generar una enfermedad autoinmune. En gene-
vas de oxgeno, peroxidacin lipdica y cambios ral, se ha considerado que la activacin del sis-
en la activacin de enzimas antioxidantes (115). tema inmune en el sistema nervioso central es
El -tocoferol o vitamina E es un antioxidante daina y, por lo tanto, las terapias para paliar las
presente en los bastones y epitelio pigmenta- lesiones agudas o crnicas del sistema nervioso
rio, que acta secuestrando radicales peroxilo y central han sido inmunosupresoras. Sin embargo
es un poderoso neuroprotector en modelos de en la dcada de los 90 del siglo XX, el grupo
isquemia/reperfusin (116). En pacientes glau- de Schwartz demostr que el implante de ma-
comatosos se comprobado que un suplemento crfagos activados frente a mielina en lesiones
con vitamina E reduce el nivel de peroxidacin medulares en rata, rescataba parcialmente la pa-
lipdica en suero y mejora el campo visual (117). raplejia asociada (121), y se propuso que la me-
nor respuesta inflamatoria e inmune en el SNC
podra ser uno de los impedimentos en la rege-
4.3.9.Melatonina neracin axonal. Usando dos cepas de ratas con
distinta resistencia a las enfermedades autoin-
Es una neurohormona secretada por la gln- munes, se observ que la supervivencia de las
dula pineal que est implicada en una gran varie- CGR tras HTO era mayor en las cepas con mejor
dad de procesos fisiolgicos, entre otros el man- respuesta autoinmune; es decir, la supervivencia
tenimiento de los ritmos circadianos. Adems de neuronal tras una agresin depende de la capaci-
ser un potente antioxidante, antidepresivo e hi- dad autoinmune de cada individuo (122), y esto
potensor, se ha demostrado en hombre, primate y podra explicar la diferente susceptibilidad a la
conejo, que disminuye la PIO (118). La secrecin HTO observada en pacientes glaucomatosos.
de la melatonina depende de un proceso de foto- Los primeros experimentos se realizaron
transduccin que comienza en la retina, proceso usando como antgeno la protena bsica de
del que son responsables las CGR intrnsecamen- mielina (MBP, myelin basic protein), pero esta
105
Diagnstico y tratamiento del glaucoma de ngulo abierto
inmunizacin puede generar una respuesta au- ma progression: results from the Early Manifest Glaucoma
Trial. Arch Ophthalmol 2002; 120: 1268-79.
toinmune deletrea. As, se ha desarrollado un 3. Wong TT, Wong TY, Foster PJ, Crowston JG, Fong CW,
pptido sinttico (Cop-1) como antgeno para es- Aung T. The relationship of intraocular pressure with age,
systolic blood pressure, and central corneal thickness in
timular al sistema inmunitario, que no conlleva an asian population. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009; 50:
los efectos secundarios de la inmunizacin con 4097-102.
MBP, que se ha demostrado beneficioso en mo- 4. Casson RJ, Chidlow G, Ebneter A, Wood JP, Crowston
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delos experimentales de esclerosis amiotrfica glaucoma: a review of definitions and principles. Clin Ex-
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En resumen, podemos afirmar que el con- del for the study of transsynaptic neural degeneration.
cepto de neuroproteccin en la retina es una Prog Brain Res 2008; 173: 465-78.
7. Agudo-Barriuso M, Villegas-Prez MP, de Imperial JM,
realidad en el mbito experimental. Sin embar- Vidal-Sanz M. Anatomical and functional damage in ex-
go, aunque experimentalmente disponemos de perimental glaucoma. Curr Opin Pharmacol 2013; 13:
tcnicas que permiten examinar fidedignamente 5-11.
8. Cuenca N, Pinilla I, Fernndez-Snchez L, Salinas-Na-
el posible efecto neuroprotector de diversas sus- varro M, Alarcn-Martnez L, Avils-Trigueros M, et al.
tancias o frmacos en el sistema visual, todava Changes in the inner and outer retinal layers after acute
increase of the intraocular pressure in adult albino Swiss
queda pendiente la demostracin a travs de mice. Exp Eye Res 2010; 91: 273-85.
ensayos clnicos reglados que en las patologas 9. Nork TM, Ver Hoeve JN, Poulsen GL, Nickells RW, Davis
humanas de tipo degenerativo se puede aplicar MD, Weber AJ, et al. Swelling and loss of photoreceptors
in chronic human and experimental glaucomas. Arch
o emplear este concepto, para prevenir o enlen- Ophthalmol 2000; 118: 235-45.
tecer la muerte neuronal en determinadas en- 10. Vidal-Sanz M, Salinas-Navarro M, Nadal-Nicols FM,
fermedades oculares neurodegenerativas. As, Alarcn-Martnez L, Valiente-Soriano FJ, de Imperial JM,
et al. Understanding glaucomatous damage: anatomical
aunque a nivel conceptual y experimental se and functional data from ocular hypertensive rodent reti-
han producido notables avances en las ltimas nas. Prog Retin Eye Res 2012; 31: 1-27.
11. Quigley H, Anderson DR. The dynamics and location of
dcadas, an hay que esperar a que la preven- axonal transport blockade by acute intraocular pressu-
cin de la muerte neuronal sea una opcin tera- re elevation in primate optic nerve. Invest Ophthalmol
putica en el tratamiento de enfermedades neu- 1976; 15: 606-16.
12. Salinas-Navarro M, Alarcn-Martnez L, Valiente-Soriano
rodegenerativas. El hecho de que el glaucoma FJ, Jimnez-Lpez M, Mayor-Torroglosa S, Avils-Trigueros
sea una enfermedad multifactorial y que pueda M, et al. Ocular hypertension impairs optic nerve axonal
haber diversos mecanismos moleculares y tipos transport leading to progressive retinal ganglion cell dege-
neration. Exp Eye Res 2010; 90: 168-83.
celulares implicados en la muerte de las CGR 13. Dai C, Khaw PT, Yin ZQ, Li D, Raisman G, Li Y. Structu-
hace complejo encontrar dianas farmacolgicas ral basis of glaucoma: the fortified astrocytes of the optic
nerve head are the target of raised intraocular pressure.
nicas. Se ha aumentado considerablemente el Glia 2012; 60: 13-28.
conocimiento de la patogenia de esta enferme- 14. Nguyen JV, Soto I, Kim KY, Bushong EA, Oglesby E, Va-
dad en modelos animales, pero resta an cono- liente-Soriano FJ, et al. Myelination transition zone as-
trocytes are constitutively phagocytic and have synuclein
cer mejor las seales moleculares subyacentes dependent reactivity in glaucoma. Proc Natl Acad Sci U
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