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Rev. bras. alerg. imunopatol.
Copyright 2007 by ASBAI
Sndrome de DiGeorge: Aspectos clnico-imunolgicos e manejo
DiGeorge Syndrome: Clinical - immunologic aspects and management
Karina M. de Melo1, Beatriz T. Costa Carvalho2
Resumo
Objetivo: revisar a literatura sobre a Sndrome de DiGeor-
ge (SDG) com nfase para as principais manifestaes clnicas
e abordagens diagnstica e teraputica.
Fonte de dados: Literatura mdica publicada sobre o as-
sunto nos ltimos dez anos utilizando PubMed, MEDLINE e li-
vros mdicos especializados. Palavras chave usadas na pesqui-
sa: Sndrome de DiGeorge, FISH, sndrome Velo-crdio-facial,
imunodeficincia primria, infeces recorrentes.
Sntese de dados: A SDG distrbio congnito resultante
da migrao anormal das clulas embrionrias da terceira e
quarta bolsas farngeas, levando a hipo ou aplasia do timo, de-
feitos da paratireide, arco artico e imunodeficincia celular.
Alm de hipocalcemia neonatal e dismorfismos faciais tipicos,
as alteraes observadas ocorrem principalmente nos sistemas
imunolgico e cardiovascular. Os principais defeitos cardacos
relatados so: Anomalia conotruncal, interrupo do arco arti-
co e Tetralogia de Fallot. Quanto s anormalidades do sistema
imunolgico, os pacientes podem ser assintomticos ou cursar
com defeitos graves de clulas T, dependendo do grau de com-
prometimento tmico.
Concluses: O diagnstico, aps suspeio clnica deve ser
confirmado pelo teste FISH. O manejo destes pacientes visa
principalmente o controle das infeces de repetio, correo
dos distrbios cardacos e controle de co-morbidades. O trata-
mento definitivo nos casos mais graves o transplante tmico,
com resultados promissores.
Rev. bras. alerg. imunopatol. 2007; 30(2):47-50 imunodefi-
cincia primria, imunodeficincia celular, tetralogia de Fallot,
dismorfismos faciais, sndrome velo-crdio-facial.
1. Ps-graduanda da Disicplina de Alergia, Imunologia Clnica e
Reumatologia, Departamento de Pediatria da Universidade
Federal de So Paulo - Escola Paulista de Medicina.
2. Professora Adjunta da Disicplina de Alergia, Imunologia Clnica
e Reumatologia, Departamento de Pediatria da Universidade
Federal de So Paulo - Escola Paulista de Medicina.
Artigo submetido em 06.02.2007, aceito em 24.04.2007.
Introduo
A Sndrome de DiGeorge (SDG) um distrbio congni-
to resultante de defeito embrionrio das clulas da crista
neural das terceira e quarta bolsas farngeas que vo dar
origem ao timo, glndulas paratireides e parte do arco
artico1,2. A primeira descrio foi feita por ngelo DiGeor-
ge em 1965 ao relatar quatro pacientes com hipoparati-
reoidismo, aplasia tmica e imunodeficincia celular3,4.
A SDG est entre as imunodeficincias primrias do gru-
po intitulado: Outras sndromes bem definidas, com
defeito predominante de clulas T. O espectro clnico da
sndrome depende do grau de comprometimento tmico. A
ARTIGO DE REVISO
Abstract
Objective: To review literature about DiGeorge Syndrome
(DGS) emphasizing on main clinical manifestations, diagnostic,
and therapeutic boarding.
Data sources: Medical literature published on the last 10
years, identified using PubMed, Medline and specialized medi-
cal books. Keywords used: DiGeorge syndrome, FISH, Velo-
-cardio-facial-syndrome, primary immunodeficiency, recurrent
infections.
Summary of the findings: DGS is a congenital disturb re-
sultant of abnormal migration of embryonic cells into the third
and fourth pharyngeal pouches, taking to hipo or aplasy of the
thymus, defects of the parathyroid glands, aortic arch and cel-
lular immunodeficiency. Apart from neonatal hypocalcemia and
typical face dysmorphism, the observed alterations occur main-
ly in the immunologic and cardiac system. The main cardiac
defects are: conotruncal anomaly, interrupted aortic arch and
tetralogy of Fallot. Concerning to the abnormalities of the im-
munologic system, the patients can be asymptomatic or pre-
sent serious defects of T cells, depending on the degree of the
injury of the thymus.
Conclusions: The diagnosis, after clinical suspicion must be
confirmed by the FISH. The management of these patients
mainly aims the control of the recurrent infections, correction
of the cardiac defects and control of co-morbidities. The defini-
tive treatment in the most serious cases is thymus transplan-
tation, with promising results.
Rev. bras. alerg. imunopatol. 2007; 30(2):47-50 primary
immunodeficiency, cellular immunodeficiency, Fallots
tetralogy, facial dismorphisms, velo-cardio-facial syndrome.
SDG classificada em total ou completa e parcial. Na SDG
completa, que representa menos que 1% dos casos, h di-
minuio importante de clulas T, os pacientes cursam
com infeces generalizadas, por germes oportunistas, e
altos ndices de mortalidade. Na SDG parcial, a contagem
de clulas T normal, com resposta linfoproliferativa vari-
vel4-8.
A deleo no brao longo do cromossomo 22 (del
22q11) na banda 1 da regio 1, tem sido apontada como a
principal causa da SDG. Cerca de 90% dos portadores a-
presentam uma mutao nova, entretanto, em aproxima-
damente 8% dos casos h um padro de herana familiar7.
Com o emprego da tcnica de hibridizao in situ por fluor-
escncia (FISH) tem se demonstrado que 90% a 95% dos
pacientes apresentam a deleo do cromossomo 22, cuja
ocorrncia estimada de 1: 3000 nascidos vivos1,5.
Alguns estudos demonstram que outros fatores terato-
gnicos podem estar envolvidos na ocorrncia dessa sn-
drome, como o alcoolismo materno e o Diabetes gestacio-
nal1.
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48 Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 30, N 2, 2007
Os genes possivelmente relacionados ou candidatos ao
defeito so: Tbx1, Crkol e UFD1L. O gene Tbx1, que codi-
fica uma famlia de fatores de transcrio (T-box), tem sido
o mais estudado. Em experimentos que utilizaram camun-
dongos com mutaes neste gene houve alta incidncia de
defeitos de arco artico, alm de alteraes faciais e pala-
tinas6,7.
Aspectos Clnicos
As manifestaes clnicas dos pacientes com SDG po-
dem ser observadas ainda no perodo neonatal, sejam os
dismorfismos faciais, a tetania hipocalcmica, ou mesmo
em decorrncia dos distrbios cardacos. Nos lactentes e
crianas maiores os defeitos do sistema imunolgico tor-
nam-se evidentes.
1- Dismorfismos crnio faciais:
Os pacientes com Sndrome de DiGeorge possuem algu-
mas caractersticas faciais que permitem reconhec-los co-
mo: hipertelorismo, inclinao antimongolide dos olhos,
orelhas chanfradas e de implantao baixa e micrognatia4.
Alm disso, tm-se a associao de deformidades de cavi-
dade oral como as fendas palatinas, totais ou parciais1.
2- Malformaes de vias areas
A insuficincia velofaringeana, que definida como o fe-
chamento incompleto da vlvula velofaringeana durante a
fala, ocorre em at 80% dos casos. Os dismorfismos de
vias areas incluem fstula traqueoesofgica, reduo de
anis traqueais, tornando-a assim mais curta, laringomal-
cia, traqueomalcia e broncomalcia1,7.
3- Cardiopatias
Quanto aos defeitos cardacos, sabe-se que aproximada-
mente 75-80% dos pacientes com deleo 22q11 tm al-
gum tipo de doena cardaca ao nascimento. Dentre as
cardiopatias congnitas, citam-se as malformaes cono-
truncais, Tetralogia de Fallot, interrupo de arco artico,
truncus arteriosus e defeitos do septo ventricular1,9,10. O
mecanismo dessa associao a presena de defeitos na
migrao e interao das clulas da crista neural durante a linfomas de clulas B so as neoplasias mais comumente
formao embrionria da rvore aorticopulmonar11.
Nos pacientes com Sndrome de Digeorge, os defeitos
do arco artico e a Tetralogia de Fallot so os mais relata-
dos, numa freqncia de 41% e 29%, respectivamente. As
alteraes do arco artico incluem: arco artico cervical,
duplicado, dextroposto ou com origem na artria subclvia.
A ressonncia magntica tem sido fundamental para o
diagnstico destas alteraes1, 9.
Diversos especialistas tm sugerido que todos os paci-
entes com Tetralogia de Fallot, truncus arteriosus e Inter-
rupo de arco artico tipo B devam ser submetidos a
triagem para microdeleo cromossmica 22q11. Alguns
trabalhos relatam ainda a pesquisa de SDG ou del22q11
ainda intra-tero, naqueles pacientes com defeitos card-
acos, associados ou no a defeitos urolgicos1.
4- Malformaes renais
As alteraes renais podem ocorrer em aproximadamen-
te 30 % dos casos. Hidronefrose, agenesia renal e displasia
renal multicstica so algumas das anomalias descritas.
Desta forma a investigao de malformaes de trato uri-
nrio deve ser realizada como parte da investigao diag-
nstica10.
5- Endocrinopatias e alteraes metablicas
As principais disfunes endocrinolgicas so decorren-
tes de hipo ou aplasia de paratireides, como a hipocalce-
mia, hipomagnesemia e a elevao dos nveis de fsforo. A
hipocalcemia chega a ocorrer em 17% a 60% dos recm-
Sndrome de DiGiorge
-nascidos e um forte preditor da deleo 22q11. Traba-
lhos recentes tm mostrado que os baixos nveis sricos de
clcio causando tetania e convulses tambm podem ocor-
rer em pacientes adultos sem doena prvia. Desta forma
sugere-se que a hipocalcemia primria em qualquer idade
pode ser considerada como fator de risco para a deleo5.
O hipoparatiroidismo tem manifestaes tardias e atinge
aproximadamente 50% dos pacientes. As outras alteraes
descritas so as deficincias de hormnio de crescimento e
os distrbios de tireide, estes ltimos freqentemente as-
sociados a um componente auto-imune1.
6- Alteraes neurolgicas e comportamentais
Vrias anormalidades no sistema nervoso central tm
sido descritas, porm h dificuldade de se relacionar os
achados das alteraes estruturais com o quadro clnico.
Ao se analisar a atividade cerebral por ressonncia mag-
ntica em oito pacientes, demonstrou-se que estes apre-
sentavam aumento da atividade no giro supramarginal es-
querdo em relao ao grupo controle. O raciocnio abstrato
e conceitual, alm de clculos matemticos, freqentemen-
te afetado, sugerindo que possa haver tambm um defei-
to nas sinapses nervosas5.
A esquizofrenia um exemplo citado entre os distrbios
psiquitricos, que tambm podem acometer os pacientes
com SDG, especialmente nos adolescentes e adultos jo-
vens5.
7- Distrbios de linguagem
Os pacientes com SDG comumente tm atraso no de-
senvolvimento da linguagem, decorrente de alteraes
neurolgicas ou defeitos anatmicos, como a fenda palati-
na ou insuficincia velofaringeana1.
Aps a aquisio da fala, alguns pacientes com SDG po-
dem apresentar dificuldade de articulao das palavras ou
disfunes vocais, como voz anasalada e rouquido5.
8- Doena auto-imune e neoplasia
As imunodeficincias celulares de um modo geral so
comumente relacionadas a maior risco para o desenvolvi-
mento de doenas auto-imunes e neoplasias. Na SDG, os
descritas, principalmente em pacientes com defeito grave
de clula T4,12.
Quanto s doenas auto-imunes, citopenias auto-imunes
e artrite reumatide juvenil (ARJ) podem ocorrer em 20 a
100 vezes mais que na populao geral4. comum o com-
prometimento de vrias articulaes o que pode tornar
mais difcil o manejo destes pacientes. Outro fator de rele-
vncia que a ARJ parece ser mais freqente nos indiv-
duos com deficincia de IgA5.
Anemia hemoltica auto-imune, prpura trombocitop-
nica idioptica (PTI), psorase, vitiligo e enteropatia auto-
imune so descritas em vrias faixas etrias, com predom-
nio de PTI e artrite reumatide (AR) em pacientes adultos9.
9- Sistema Imunolgico:
Disfunes do sistema imunolgico so descritas em at
80% dos pacientes e embora haja variabilidade na apre-
sentao clnica, a Sndrome de DiGeorge classicamente
definida como uma imunodeficincia mediada por clulas.
Caracterizada por baixo nmero de linfcito T, baixa res-
posta a mitgenos e incapacidade de reagir a enxerto alo-
gnico de pele, alm de maior suscetibilidade a infeces
por vrus e fungos4.
Os pacientes so classificados de acordo com a gravi-
dade das alteraes imunolgicas em: SDG completa e
parcial. Na forma completa de SDG o nmero de linfcitos
T inferior a 1% a 2% dos leuccitos totais e na SDG par-
cial o nmero de clulas T normal, com resposta adequa-
da a linfoproliferao por mitgenos8,13.
Sndrome de DiGiorge
Em pacientes com disfuno importante do sistema imu-
nolgico podem ocorrer infeces graves por adenovrus, mendaes abaixo1.
rotavrus e parainfluenzae, assim como citomegalovirose
disseminada, reao enxerto versus hospedeiro e linfoma
de clulas B4. As infeces de trato respiratrio sejam vi- para del22q11:
rais e prolongadas ou secundrias a bactrias, tm corre-
lao com os defeitos de clulas T. Em muitos casos pode
haver infeces de repetio, sem comprometimento celu-
lar, mas decorrente de defeitos anatmicos regionais, prin-
cipalmente de vias areas5.
Felizmente trabalhos recentes demonstram que os dis-
trbios celulares so na maioria das vezes de intensidade
leve a moderada, e que grande parte dos pacientes tem
funo tmica normal. Ao nascimento os pacientes podem
ter nmero reduzido de clulas, mas com resposta signifi-
cativa estimulao com mitgenos e antgenos, alm de
produo normal de anticorpos a antgenos vacinais4.
Os estudos realizados para avaliar a resposta imuniza-
o com vrus vivo inativado (sarampo, caxumba e rubo-
la) em pacientes com SDG parcial, no mostraram aumen-
to de efeitos adversos, com bons resultados quanto efi-
ccia e segurana da vacinao, possibilitando assim, certo
controle quanto s infeces virais4,14. Entretanto, estes
pacientes comumente tm baixa produo de anticorpos
aps imunizao contra antgenos polissacardicos4.
Os critrios definidos para a administrao segura de
vacinas com vrus vivo inativado so: contagem de clulas
T CD4+ igaul ou acima de 500 cels/mm e resposta ade-
quada a mitgenos; embora no haja relato de reaes (CD3+, CD4+ e CD8+); c) Avaliao funcional de linfcitos
adversas graves nos indivduos com baixo nmero de clu-
las T11. A produo de anticorpos geralmente normal, no
entanto a deficincia de IgA freqente nesses pacientes,
sendo relatada em at 10% dos casos1.
Cerca de 25% dos pacientes adultos com SDG cursam
com infeces de repetio. Em estudo recente com 22 pa-
cientes com SDG, todos apresentavam infeces sugesti-
vas de defeitos de resposta humoral como otites, sinusites
e pneumonias; e apesar da contagem diminuda de linfci-
tos T CD3+ total e CD4+, a funo estava normal em 86%
dos casos3, 5.
As taxas de mortalidades so altas quando h defeito
grave de clula T, principalmente nos casos de aplasia do
timo, sendo indicado nestes casos o transplante de clulas
tmicas, com sobrevida em torno de 50%, considervel-
mente superior aos pacientes sem tratamento que de
apenas 27%15. O transplante tmico considerado um tra-
tamento eficaz e bem tolerado nos pacientes com SDG
completa4,15. No trabalho de Markett et al, em que doze
pacientes foram submetidos a transplante de timo, os prin-
cipais efeitos adversos ocorreram trs meses aps, e os
mais importantes foram: trombocitopenia, hipotireoidismo
e alopcia15.
Diagnstico e manejo dos pacientes
Identificao de casos suspeitos de del22q11
A importncia da identificao precoce dos pacientes
com del22q11 deve-se s inmeras co-morbidades asso-
ciadas. Desta forma pode-se intervir mais precocemente
nos casos com alterao de desenvolvimento e da fala.
Possibilitar o aconselhamento gentico, pois alguns estudos
relatam que 6% a 10% dos casos so de carter familiar7.
Nos casos de SDG completa, avaliar a indicao do trans-
plante tmico em tempo adequado.
Embora mais difcil, pode-se suspeitar de um recm-
-nascido com a deleo por alguns sinais clnicos, como ca-
ractersticas faciais; ocorrncia de hipocalcemia, s vezes
manifestada com convulses de difcil controle; ausncia
de timo na radiografia de trax e cardiopatias congnitas.
Em virtude da grande associao de cardiopatia cong-
nita e deleo 22q11, foram estabelecidos alguns critrios
Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 30, N 2, 2007 49
para a realizao do teste FISH, de acordo com as reco-
Recomendaes atuais para realizao de teste FISH
1- Feto, Recm nascido ou lactente com:
- Tetralogia de Fallot
- Truncus arteriosus
- Interrupo de arco artico
- Anomalia isolada de arco artico
- Defeito de septo ventricular perimembranoso com
anomalia de arco artico.
2- Considerar o teste em criana com defeito de septo
ventricular perimembranoso associado a qualquer outra
caracterstica clnica de del22q11;
3- Realizar o teste em feto, recm-nascido, lactente ou
criana maior com outros tipos de cardiopatia congnita
e fentipo de del22q11;
4- Realizar o teste em qualquer criana ou adulto com
uma das leses cardacas de alto risco e fentipo de
del22q11.
Avaliao do sistema imunolgico
Deve ser realizada da seguinte maneira: a) Hemogra-
ma: Contagem do nmero absoluto de linfcitos; b) Quan-
tificao da populao e subpopulaes de clulas T
T in vitro pela estimulao com mitgenos como a fitohe-
maglutinina e a Conavalina ou antgenos como Candida,
ttano, difteria; d) Dosagem de imunoglobulinas (IgA, IgM,
IgG). normal na maioria dos pacientes.
Avaliao do sistema cardiovascular
Nos casos suspeitos de del22q11 essencial a avaliao
do sistema cardiovascular com radiografia de trax, eletro-
cardiograma e ecocardiograma. Naqueles pacientes com
quadro sugestivo de defeito do arco artico est indicada
realizao de ressonncia magntica1.
Acompanhamento dos pacientes
Nas crianas que apresentam sintomas no perodo neo-
natal, a reposio de clcio e a correo dos defeitos car-
dacos so as medidas iniciais. Deve-se estar atento tam-
bm para o exame do palato, em busca de possveis fen-
das.
Quanto s alteraes cardacas, a gravidade varia de
acordo com o defeito e o manejo destes pacientes requer
profissionais habilitados. As variaes de temperatura,
taquipnia, os distrbios hidro-eletrolticos e metablicos
contribuem para maior instabilidade cardaca. De modo
geral o tratamento definitivo cirrgico devendo ser reali-
zado nos primeiros dias de vida, aps estabilizao clnica
e hemodinmica. O tratamento medicamentoso dos sinto-
mas de insuficincia cardaca congestiva inclui restrio
hdrica, digoxina e diurticos16.
O uso de vacinas de vrus vivo deve se possvel, ser
postergado at avaliao da resposta a anticorpos vacinais,
resposta normal a linfoproliferao a antgenos e contagem
de clulas T CD8+ igual ou maior de 300 cels/mm nas
crianas com um ano de idade4.
A avaliao de audio e da linguagem deve ser feita a
partir de um a dois anos de idade, com interveno preco-
ce nas crianas com atraso da fala. Posteriormente, avalia-
es anuais para se investigar a presena de insuficincia
velofaringeana, caracterizada por refluxo de lquidos pelo
nariz. Nos casos suspeitos est indicada a naso-endoscopia
ou vdeo-fluoroscopia para confirmar o diagnstico, e o tra-
tamento eminentemente cirrgico. A realizao de tomo-
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grafia computadorizada de crnio deve ser considerada nas
crianas com atraso de desenvolvimento6.
Em pacientes com deficincia de IgA e infeces de re-
petio, o uso de antibiticos por longo prazo pode ser ne-
cessrio. Os pacientes com diminuio de clulas T CD4+
podem receber sulfametoxazol- trimetoprim, e o uso de
gamaglobulina intravenosa est indicada nos casos de hi-
pogamaglobulinemia grave ou funo defeituosa de anti-
corpos4.
O tratamento para pacientes com alteraes importan-
tes do sistema imunolgico consiste no transplante de timo
ou medula ssea, com resultados promissores.
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