J Bras Nefrol 2001;23(2):121-9
Atualização em fisiologia e fisiopatologia: Patogênese da
nefropatia diabética
José B Lopes de Faria
Laboratório de Fisiopatologia Renal, Disciplina de Nefrologia,
Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Ciências Médicas
da Unicamp, Campinas, SP, Brasil
José B Lopes de Faria
Tel./Fax: (0xx19) 3289-9649
E-mail: jblfaria@fcm.unicamp.br
Introdução
A nefropatia diabética (ND) representa atualmente
a principal causa de insuficiência renal terminal (IRT)
nos Estados Unidos da América (EUA), e sua freqüên-
cia está em ascensão. Nesse país, em 1985, pacientes
com ND constituíam cerca de 30% de todos aqueles
admitidos para tratamento dialítico.1 Dez anos mais
tarde, pacientes com ND representavam 43% daqueles
que iniciaram o tratamento dialítico.1 Apenas nesse país,
o custo anual para o tratamento foi superior a US$ 7
bilhões, em 1990, e a US$ 9 bilhões, em 1994, ou um
custo de 50 mil dólares/paciente/ano.2 Também no
Brasil, a ND é uma causa importante de IRT. No
município de Campinas, entre abril de 1992 e abril de
1993, a ND foi a causa provável de IRT em 18% dos
pacientes que iniciaram tratamento dialítico. 3
Prevalência semelhante àquela observada em
Campinas foi relatada em outras regiões do país pelo
Registro Brasileiro de Diálise e Transplante.4
A grande maioria dos pacientes com diabetes
mellitus (DM) e IRT é portadora de DM do tipo 2 (não-
insulino-dependente).1 Em relação a isso, é importante
ressaltar que a prevalência de DM tipo 2 deve aumentar
significativamente nos próximos anos, segundo
projeções da Organização Mundial da Saúde (OMS).
Em particular, estima-se um aumento de até 250% na
prevalência de DM tipo 2 em países em desenvolvi-
mento, incluindo o Brasil.5
Além da sua elevada prevalência, a ND está associ-
ada a uma alta freqüência de morte de causa cardiovas-
cular. Pacientes portadores de DM com proteinúria apre-
sentam risco relativo de morte prematura até 100 vezes
superior à população não diabética.6,7 No entanto, paci-
121
entes diabéticos sem nefropatia apresentam taxa de
mortalidade apenas duas vezes superior àquela obser-
vada em indivíduos não diabéticos.7
Em uma análise simples, o distúrbio metabólico
por si, induzido por DM, é suficiente para o desen-
volvimento das lesões glomerulares observadas na
nefropatia diabética. Desse modo, as lesões renais
podem ser observadas em modelos animais com DM
induzido por drogas.8 Essas lesões podem ser pre-
venidas ou bastante reduzidas em sua intensidade pela
obtenção de valores glicêmicos próximos aos normais
e dependem da duração e da intensidade do tratamen-
to com insulina.9 Além disso, as lesões renais, caracte-
rísticas de DM, são revertidas quando o rim é trans-
plantado para um animal não diabético.10
Em humanos, o mesmo padrão de lesão renal pode
ser observado, apesar de diferentes causas do DM. Pa-
cientes com DM secundário à pancreatite crônica ou
hemocromatose, e sem evidências de predisposição
genética para DM, podem desenvolver nefropatia indis-
tinguível daquela observada em pacientes com DM tipo
1 (insulino-dependente) ou DM tipo 2.11 Pacientes com
DM que recebem transplante renal de indivíduos nor-
mais podem apresentar, no rim transplantado, lesões
típicas da ND.12 Estudos retrospectivos e prospectivos
têm sugerido correlação entre controle glicêmico e risco
da nefropatia diabética. Em particular, dois importantes
estudos – um em pacientes com DM tipo 1, o DCCT
(“Diabetes Control and Complications Trial”),13 e outro
em pacientes com DM tipo 2, o UKPDS (“United King-
dom Prospective Study”)14 – demonstraram que o de-
senvolvimento da nefropatia diabética é definitivamen-
te influenciado pelo controle glicêmico. Entretanto,
alguns pacientes com bom controle metabólico desen-
volveram a ND, porém outros mantiveram função renal
normal e não apresentaram proteinúria, apesar do pior
controle glicêmico. Essas observações sugerem que, em
pacientes com DM, a hiperglicemia é um fator necessá-
rio, mas não suficiente, para causar lesão renal. Outros
fatores, discutidos a seguir, são claramente necessários
para que a nefropatia se desenvolva.
122
Mecanismos das lesões renais induzidas pela
hiperglicemia
Glicosilação não-enzimática
Uma possível ligação entre hiperglicemia e
nefropatia diabética é pela glicosilação não enzimática
de proteínas (reação de Amadori).15 Por esse mecanismo,
a glicose se liga aos grupos-amino das proteínas,
resultando em produtos iniciais da glicosilação não-
enzimática, como a hemoglobina glicolisada (Hbgli).
Como a extensão da glicosilação é dependente da meia-
vida da proteína e do valor médio da glicemia,15 a
percentagem de Hbgli é utilizada, clinicamente, para
estimar a média da glicemia dos últimos 90-120 dias,
que corresponde à vida média das hemácias. Com a
progressão do processo por uma série de reações
químicas lentas e irreversíveis, produtos finais da
glicosilação não-enzimática (conhecidos como AGEs,
“advanced glycated end-products”) são formados, alguns
dos quais capazes de estabelecer ligações covalentes
com grupos-amino de outras proteínas, resultando em
reações proteínas-proteínas.15 Se os AGEs são formados
em proteínas de vida longa, como o colágeno, o efeito
por eles exercido poderá também ser duradouro. Ao
contrário dos produtos de vida curta como a Hbgli, os
AGEs são estáveis, portanto, acumulam-se nos tecidos
e nas paredes dos vasos, e suas concentrações não
retornam ao normal mesmo quando a hiperglicemia é
corrigida. Tem sido demonstrado que os AGEs se ligam
a receptores específicos identificados nos macrófagos
(células endoteliais e células mesangiais), podendo,
então, induzir a síntese e a secreção de citocinas,
incluindo interleucina 1 (IL-1) e fator de crescimento
insulina símile 1 (IGF-1).16 Esse efeito pode estimular a
proliferação de células mesangiais e também a síntese
de colágeno IV.17 Além disso, por meio de ligações
cruzadas com o colágeno, os AGEs podem induzir maior
síntese de matriz extracelular pelas células mesangiais
via fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF).18
Todo esse processo pode contribuir para o aumento na
deposição de matriz extracelular no mesângio, interfe-
rir na depuração mesangial de macromoléculas e alte-
rar a função de macrófagos, contribuindo para a expan-
são mesangial e a oclusão glomerular. Além disso, os
AGEs podem se ligar aos ácidos nucleicos e, dessa ma-
neira, comprometer a estrutura de genes importantes.15
Tem sido demonstrado que a aminoguanidina, um ini-
bidor da formação de AGEs, previne a expansão me-
sangial e diminui a albuminúria no diabetes experimen-
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tal,19 o que corrobora para o papel dos AGEs na patogê-
nese das lesões renais do DM. Ainda não existem da-
dos em humanos, entretanto, ensaios clínicos com o
emprego da aminoguanidina estão em andamento.
Tabela
Bases bioquímicas dos efeitos da hiperglicemia na patogênese da nefropatia
diabética
Glicosilação não-enzimática de proteínas
Metabolismo anormal da via do poliol
Aumento na produção de matriz extracelular
Aumento na atividade das proteínas cinase C (PKC)
Alterações no ciclo e proliferação celulares
Indução de genes de fatores de crescimento pela hiperglicemia
Aumento na produção de citocinas
Redução na carga aniônica das membranas celulares
Via do poliol
A glicose em excesso é convertida para sorbitol por
ação de uma enzima chamada aldose redutase. A hi-
perglicemia crônica pode levar ao acúmulo de sorbitol
nos tecidos, incluindo os túbulos renais e glomérulos.20
O aumento do sorbitol pode causar lesão tecidual por
alterar a osmorregulação das células e depletar o meio
intracelular de mioinositol,21 com conseqüente elevação
do diacilgicerol. Este é o principal mediador celular
endógeno da ativação de proteína cinase C (PKC), a
qual tem sido envolvida na patogênese da nefropatia
diabética.20
Embora os inibidores da aldose redutase tenham
sido vistos como um grande avanço no tratamento das
complicações do DM, o desempenho clínico desse
grupo de drogas tem sido desanimador. Grande parte
desses medicamentos foi retirada do mercado por
problemas de toxicidade.22 Embora em animais com
DM o inibidor de aldose redutase diminua ou mesmo
elimine a albuminúria,23 em pacientes com DM tipo 1,
a redução na albuminúria não é uniforme.24
A hiperglicemia aumenta a produção de matriz extracelular
Células endoteliais25 ou mesangiais26 em cultura,
expostas a altas concentrações de glicose mimetizando
a hiperglicemia, apresentam aumento na produção de
componentes da matriz extracelular, principalmente
fibronectina e colágeno IV. Essas alterações parecem
ser mediadas pelo fator de transformação do
crescimento β (TGFβ1).27 Além disso, células mesan-
giais expostas a altas concentrações de glicose sinteti-
zam menos sulfato de heparan,28 o que poderia, pelo
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menos teoricamente, contribuir para redução na ele-
tronegatividade da parede do capilar glomerular, faci-
litando a passagem de albumina.
Sistema das proteínas cinase C (PKC)
As PKC parecem estar envolvidas em várias funções
celulares, principalmente na sinalização intracelular em
resposta a hormônios, fatores de crescimento, neuro-
transmisssores, prostaglandinas e certas drogas.29 A
atividade celular da PKC é regulada pelos níveis de
diacilglicerol e fosfato de inositol. Em animais
diabéticos, a síntese de diacilglicerol está aumentada
devido ao crescimento na formação de seus precursores
derivados de glicose.30 O aumento na atividade das
PKC pode alterar várias funções celulares relevantes
para as complicações microvasculares do DM,
incluindo: neovascularização, síntese de colágeno,
receptores de fatores de crescimento, atividade de troca
iônica e PH intracelular.
Alterações bioquímicas da matriz extracelular
A glomerulopatia diabética é caracterizada pelo
acúmulo de matriz extracelular. Estudos em animais
diabéticos sugerem que a síntese de membrana basal
glomerular (MBG) e matriz mesangial, particularmente
de colágeno, estão significativamente aumentadas.31 A
atividade da lisil hidroxilase, uma enzima envolvida
na hidroxilação durante a síntese do colágeno, está
aumentada nos glomérulos de ratos diabéticos.32 Assim
como ocorreu aumento na síntese de colágeno, existem
evidências de diminuição na sua degradação.27
O glicosaminoglican, componente não-colágeno da
membrana basal glomerular (MBG), contribui com cerca
de 90% do total de carboidratos da MBG. O principal glico-
saminoglican é o sulfato de heparan que, junto ao ácido
siálico, contribui para a eletronegatividade da parede do
capilar glomerular e, conseqüentemente, para a seletividade
da barreira de filtração dependente de carga.33 No DM existe
redução na síntese glomerular do sulfato de heparan33 e
no conteúdo total de glicosaminoglican, tanto do glomérulo
quanto da MBG.34 Redução no sulfato de heparan da MBG
tem sido demonstrada em pacientes com DM tipo 1, e
estudos em humanos e em animais sugerem diminuição
de ácido siálico.35
Fatores hemodinâmicos na nefropatia diabética
Em humanos, observa-se aumento no ritmo de
filtração glomerular (RFG) e no fluxo plasmático renal
(FPR) em fases iniciais de DM, tendo sido sugerido que
123
essas alterações sejam responsáveis pela proteinúria e
pelas lesões histopatólogicas renais.36 Em modelos ani-
mais, têm sido relatadas hiperfiltração e hipertrofia glo-
merular logo após a indução de DM.37 Nesses animais,
observa-se aumento no FPR e no RFG por néfron, com
diminuição na resistência vascular renal.38 Apesar da
pressão arterial sistêmica estar normal, sua transmissão
para os capilares glomerulares é facilitada em conseqü-
ência da redução mais acentuada na resistência da arte-
ríola aferente que da eferente;38 em razão disto, a pres-
são hidráulica do capilar aumenta. Aumento na pressão
intraglomerular, pelo estresse mecânico, pode danificar
o endotélio, alterar a estrutura normal da barreira glo-
merular e, eventualmente, levar a aumento na produ-
ção de matriz extracelular. Há evidências de que essas
alterações, na hemodinâmica glomerular, contribuam
para o desenvolvimento e a progressão da nefropatia
diabética. Tais evidências são derivadas de estudos em
que se alterou a pressão intraglomerular sem afetar o
controle metabólico. Por exemplo, o emprego de dieta
hipoprotéica ou de inibidores da enzima de conversão
da angiotensina I tem se mostrado eficaz não apenas
para reverter as alterações na hemodinâmica glomeru-
lar, mas também para as lesões histológicas renais ob-
servadas nos animais diabéticos não tratados.38,39
Hipertrofia renal e alterações hemodinâmicas
Hipertrofia renal e glomerular, acompanhando o
aumento no RFG, são alterações freqüentemente
observadas em fases iniciais de DM. Tem sido sugerido
que as alterações hipertróficas observadas nos rins
possam preceder as anormalidades funcionais. 37 É
possível que aquelas alterações hipertróficas sejam
decorrentes de um estímulo aumentado de fatores de
crescimento. Por exemplo, em ratos observam-se
alterações no IGF pouco tempo após a indução de DM.40
Em pacientes com DM tipo 1, o tratamento com
somatostanina, que reduz a secreção de hormônio do
crescimento, diminui a hipertrofia renal e o RFG.41
Camundongos com aumento crônico de hormônio do
crescimento apresentam hipertrofia glomerular seguida
de glomerulosclerose.42 Embora o exato papel de
fatores do crescimento na patogênese da nefropatia
diabética não esteja totalmente esclarecido, hormônio
do crescimento, fatores insulina símile (IGFs), TGFβ,
PDGF, VEGF e outros promotores do crescimento
podem ser importantes nas alterações renais associa-
das ao DM (revisado).43
Recentemente, várias linhas de evidências sugerem
124
que no diabetes experimental o aumento do rim é um
fenômeno precoce e que ocorre em conseqüência da
hipertrofia, não da hiperplasia de células renais.37 Os
mecanismos moleculares pelos quais a hiperglicemia
acarreta hipertrofia renal têm sido recentemente
identificados.37 A atividade da cinase dependente de
ciclina (Cdk) é essencial para que a célula progrida
pelo cilco celular.44 Proteínas de baixo peso molecular,
chamadas inibidoras de Cdk, regulam negativamente
a atividade dos complexos Cdk-ciclinas. Essas proteínas
ligam-se aos complexos Cdk-ciclinas e inibem a
atividade das cianses.44 A conseqüência é a parada do
ciclo celular na fase G1 e hipertrofia. 44 Tem sido
demonstrado que a hiperglicemia estimula a expressão
de inibidores de cinase, em particular o p27Kip1 e o
p21Cip1.45,46 É interessante salientar que camundongos
com deleção do gene do p21Cip1 e DM induzido não
apresentam hipertrofia renal e nem proteinúria.45 Além
disso, tem sido demonstrado que drogas inibidoras
da enzima de conversão da angiotensina I (IECA) são
capazes de prevenir o aumento do p27Kip1,47 sugerindo
um mecanismo alternativo para o conhecido efeito
benéfico dos IECA na nefropatia diabética.
Fatores familiares e genéticos na susceptibilidade à
nefropatia diabética
Uma questão central na doença renal diabética em
humanos é por que apenas um subgrupo de pacientes,
cerca de 35%, desenvolve lesão renal. Se as alterações
no meio interno desencadeadas pelo diabetes fossem
suficientes para causar alterações renais, todos os
pacientes desenvolveriam nefropatia diabética, desde
que tivessem tempo suficiente para tanto. Mas isto não
ocorre.
O DM induz importantes alterações metabólicas,
hormonais e em fatores de crescimento. Essas
alterações, as quais estão associadas ao grau de
controle glicêmico, ocorrem praticamente em todos os
pacientes, e é impossível isolar um subgrupo de
indivíduos em que a intensidade dessas alterações no
meio interno sejam, isolada e independentemente,
associadas ao desenvolvimento da doença renal
diabética. Entretanto, existem evidências crescentes de
que o grau do controle glicêmico seja um componente
necessário, mas não suficiente, nem linearmente rela-
cionado, ao desenvolvimento da nefropatia diabética.
Além disso, observações em humanos sugerem que
alterações iniciais de hipertrofia renal e hiperfiltração
ocorram apenas em um subgrupo de indivíduos. Para
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explicar-se a susceptibilidade à doença renal diabéti-
ca é necessário, portanto, a formulação de uma hipó-
tese alternativa que considere a resposta do hospedei-
ro aos distúrbios induzidos por DM. Predisposição
herdada para nefropatia diabética é fortemente sugeri-
da por estudos que demonstram que essa complica-
ção do DM ocorre com maior freqüência em determi-
nadas famílias. Seaquist et al48 observaram evidências
de nefropatia em 83% dos irmãos diabéticos de indiví-
duos com nefropatia diabética, contra 17% dos irmãos
daqueles livres da complicação renal de DM. Nítida
evidência de agregação familiar na nefropatia diabéti-
ca foi também descrita em uma população dinamar-
quesa com DM tipo 149 e em índios Pima e brasileiros
com DM tipo 2.50,51 Esses estudos corroboram a hipóte-
se de que fatores herdados desempenhem importante
papel na susceptibilidade à nefropatia diabética, en-
tretanto, não sugerem quais eles seriam e nem afastam
a possibilidade da influência ambiental.
Predisposição à hipertensão arterial essencial e nefropatia
diabética
Várias linhas de evidências sugerem que a
predisposição familiar à hipertensão arterial essencial
poderia aumentar o risco de lesão renal em pacientes
com DM tipo 1. Viberti et al52 demonstraram que pais
não-diabéticos de indivíduos com nefropatia tinham
níveis mais elevados de pressão arterial, comparando-
se com a pressão dos pais de diabéticos sem nefropatia.
Krolewski et al 53 confirmaram essas observações,
demonstrando que a história familiar de hipertensão é
encontrada mais freqüentemente em pais de pacientes
com DM tipo 1 e proteinúria do que naqueles com
excreção urinária de proteína normal. O fato de que a
hipertensão arterial não é meramente conseqüência da
presença da nefropatia diabética foi confirmado por
vários estudos epidemiológicos que avaliaram a
pressão arterial em diferentes estágios do envolvimento
renal. Aumento significativo da pressão arterial tem
sido reportado em pacientes com DM tipo 1 e DM tipo
2 com discreto aumento na excreção urinária de
albumina, mas sem alteração no RFG, situação em que
a hipertensão não pode ser facilmente atribuída à
doença renal. 54 Estudos prospectivos recentes em
pacientes com DM tipo 1, com valores normais de
albuminúria e pressão arterial, demonstraram que os
pacientes que progrediram para microalbuminúria apre-
sentavam valores maiores de pressão arterial do que
aqueles que não progrediram.55 Essas observações
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sugerem que a hipertensão ou a predisposição à hi-
pertensão possam ser importantes determinantes da
susceptibilidade à nefropatia diabética.
Contratransporte de sódio e lítio e de sódio e hidrogênio
Dados adicionais sugerindo relação entre
predisposição à hipertensão arterial e à doença renal
diabética são derivados de estudos de transporte celular
de cátions. Há 20 anos, Canessa et al56 demonstraram
aumento no contratransporte de sódio e lítio (CT Na+/
Li+) em pacientes com hipertensão arterial essencial,
quando comparados a indivíduos normais. Dados mais
recentes sugeriram que o aumento no CT Na+/Li+ seria
não apenas um marcador de hipertensão, mas também,
mais especificamente, um fator relacionado à
predisposição à hipertensão arterial e a suas
complicações cardiovasculares. 57 Cerca de 80% da
variabilidade interindividual da atividade desse
transporte é explicada por influência genética,
aparentemente pela interação entre um gene principal
e outros efeitos poligênicos.58 A importância da herança
genética na determinação do CT Na+/Li+ é corroborada
por estudos demonstrando aumento na atividade desse
transporte em filhos normotensos de pais com
hipertensão arterial essencial,59 ausência de alteração
no CT Na+/Li+, após redução dos níveis pressóricos,60
e concordância nos valores do CT Na+/Li+ em gêmeos
idênticos.61
Em pacientes com DM tipo 1, vários estudos,53,62
embora não todos,63 têm demonstrado aumento na
atividade do CT Na+/Li+ em pacientes com micro ou
macroalbuminúria. Na maior série publicada em
pacientes com DM tipo 1, além da confirmação de
aumento no CT Na+/Li+ em pacientes com micro ou
macroalbuminúria, foi demonstrada uma forte interação
entre o aumento do CT Na+/Li+ e a hiperglicemia na
determinação da proteinúria. 62 Estudo recente
prospectivo demonstrou que pacientes com DM tipo 1
normoalbuminúricos que desenvolveram microalbu-
minúria apresentavam aumento no CT Na+/Li+.64 Mais
recentemente, foi relatado que pacientes com DM tipo
1 e retinopatia proliferativa apresentam aumento no
CT Na+/Li+ quando comparados aos pacientes com
formas menos graves de retinopatia diabética.65 Essa
última observação sugere que a predisposição à
hipertensão arterial também possa contribuir para
susceptibilidade à retinopatia diabética proliferativa.
O papel do CT Na+/Li+ na fisiologia celular não está
totalmente estabelecido, entretanto acredita-se que esse
125
transporte represente um modo de operação do con-
tratransporte de sódio e hidrogênio (CT Na+/H+).66
Esse último contratransporte tem uma série de
importantes funções fisiológicas, incluindo: controle
do pH intracelular, absorção proximal de sódio,
hiperplasia e hipertrofia celulares.67 Recente estudo
demonstrou forte associação entre o CT Na+/Li+ em
hemácias e o CT Na+/H+ em túbulo proximal, sugerindo
que de fato o CT Na+/Li+ em hemácias represente o CT
Na+/H+.68 Esse último estudo também sugeriu que a
redução na pressão de natriurese seria o mecanismo
responsável pela associação entre aumento do CT de
Na+/Li+ e predisposição à hipertensão arterial.68
Dados adicionais da atividade do sistema “anti-
port” Na+/H+ em pacientes com DM e nefropatia são
derivados de estudos de fibroblastos em cultura. Ini-
cialmente foi relatado aumento significativo do “an-
tiport” Na+/H+ em fibroblastos de pacientes com DM
tipo 1 e nefropatia, quando comparados a pacientes
livres da lesão renal.69 Além disso, tem sido demons-
trado que o aumento na atividade do “antiport” Na+/
H+ está associado a aumento na proliferação de vári-
os tipos celulares em pacientes com DM e hiperten-
são essencial. Aumento na síntese de DNA, após es-
timulação de fibroblastos queiscentes e alterações
no ciclo celular, tem sido reportado em pacientes
com DM tipo 1 e nefropatia.70 Estudo recente pros-
pectivo demonstrou que o aumento do “antiport”
Na+/H+ em hemácias estava associado ao desenvol-
vimento da nefropatia em pacientes com DM tipo 1.71
Em conjunto, os dados acima sugerem que a
susceptibilidade à nefropatia diabética possa residir
na reposta celular do indivíduo a fatores de crescimento
e a substâncias vasoativas, as quais se encontram
aumentadas em indivíduos diabéticos. Corroborando
essa hipótese, foi descrito que linfoblastos imor-
talizados de pacientes com DM tipo 1 e nefropatia apre-
sentam aumento significativamente maior do antiport
Na+/H+, em resposta ao aumento de glicose, que paci-
entes com DM tipo 1 sem nefropatia.72 Portanto, altos
níveis de glicose parecem exagerar a diferença na res-
posta intrínseca já existente entre pacientes diabéticos
com e sem nefropatia.
A conexão entre predisposição à hipertensão ar-
terial, ao aumento no CT Na+/Li+, Na+/H+ e à glome-
rulosclerose diabética permanece não completamen-
te esclarecida. Dados recentes, oriundos de ratos com
predisposição à hipertensão arterial, têm trazido im-
portantes contribuições. Esses animais, conhecidos
126
como ratos espontaneamente hipertensos (SHR) e
muito estudados como modelo de hipertensão arte-
rial essencial em humanos, apresentam período de
normotensão nas quatro primeiras semanas de vida,
seguidas do desenvolvimento de hipertensão em
100% dos animais. Portanto, durante as quatro pri-
meiras semanas, eles apresentam a genética da hi-
pertensão sem a presença do fenótipo hipertensão,
constituindo interessante modelo para o estudo do
efeito de fatores herdados associados à hipertensão.
Tem sido descrito que animais SHR com quatro se-
manas, ainda normotensos, apresentam menor ex-
pressão de RNA mensageiro para fibronectina, acom-
panhada de redução da proteína em glomérulos
isolados e células mesangiais em cultura do que os
seus controles geneticamente normotensos, WKY.73
Essas alterações, em um componente da matriz ex-
tracelular, estavam acompanhadas de maior capaci-
dade de proliferação das células mesangiais dos ra-
tos SHR. 73 Relação inversa entre a expressão de
fibronectina e a replicação celular tem sido relatada
em células endoteliais.74 É Interessante salientar que
os ratos SHR apresentam esclerose glomerular mes-
mo quando o desenvolvimento da hipertensão é pre-
venido com drogas anti-hipertensivas. 75 Aumento
herdado na proliferação celular tem sido sugerido
como uma importante anormalidade na susceptibili-
dade à nefropatia diabética em humanos.70 É possí-
vel, portanto, que uma maior capacidade de replica-
ção das células mesangiais torne indivíduos com
predisposição à hipertensão arterial mais susceptí-
veis à doença glomerular.
Resistência insulínica e nefropatia diabética
Redução na sensibilidade à insulina em pacien-
tes com DM tipo 1 e aumento no CT Na+/Li+ (grupo
com maior risco de desenvolver nefropatia diabéti-
ca64) foram inicialmente descritos por Lopes de Fa-
ria et al,76 utilizando a técnica do “clamp” de insuli-
na normoglicêmico. Estudos posteriores demonstraram
redução na sensibilidade periférica à ação da insuli-
na em pacientes com microalbuminúria e DM tipo 1
e 2.77,78 Sugestões adicionais de que a resistência à
insulina possa ser um fator primário na patogênese
da nefropatia diabética foram obtidos com estudos
de famílias, demonstrando que parentes em primei-
ro grau de pacientes com DM tipo 1 e nefropatia
apresentam resistência insulínica e perfil lipídico
mais aterogênico do que os parentes de pacientes
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sem nefropatia.79 Redução na sensibilidade à insuli-
na e aumento na excreção urinária de albumina tam-
bém foram descritos em parentes de primeiro grau
de pacientes com DM tipo 2.80
As observações acima sugerem que a resistência
insulínica e/ou as alterações metabólicas e hemodi-
nâmicas que a acompanham possam representar im-
portantes fatores de risco para o desenvolvimento
da nefropatia diabética. Recentemente foi sugerido
que um polimorfismo no receptor do gene da insuli-
na estaria associado à rápida progressão para pro-
teinúria em pacientes com DM tipo 1.81 Esta última
alteração pode sugerir uma base molecular para a
resistência insulínica associada à nefropatia diabé-
tica em indivíduos com DM tipo 1, entretanto, as
implicações fisiopatológicas dessa mutação são, no
momento, desconhecidas.
Genes candidatos para a susceptibilidade à nefropatia
diabética
A procura por um polimorfismo genético,
responsável pela nefropatia diabética, tem sido intensa
e tem produzido resultados inconsistentes. Associação
significativa entre polimorfismo no locus do gene da
enzima conversora da angiotensina I (ACE) e nefropatia
diabética tem sido reportada por alguns grupos. 82
Entretanto, estudos com maior número de indivíduos
não confirmaram esses resultados. 83 Estudo mais
recente sugeriu que o polimorfismo no gene da ACE
estava associado à nefropatia diabética em indivíduos
com DM tipo 2 do sexo feminino, o que não ocorreu
no sexo masculino.84
Tem sido sugerido que a presença do alelo 2, do
gene do antagonista do receptor da interleucina 1
endógena, aumenta em até quatro vezes o risco de
nefropatia em pacientes com DM tipo 1 e DM tipo 2.85
Entretanto, se essa alteração em um gene relacionado
à citocina (que poderia modular a resposta inflamatória
ou processos imunes) realmente contribui para a
patogênese da nefropatia diabética ou se é,
simplesmente, um marcador cromossômico, permanece
por ser estabelecido.
Em conclusão, a patogênese da nefropatia diabética
é complexa, envolvendo a interação de múltiplos
fatores relacionados ao distúrbio metabólico e às
variáveis genéticas. Até o presente, não se sabem
exatamente quais alterações celulares, bioquímicas e
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Recebido em 8/1/2000. Trabalho financiado pela Fapesp (Pro-
cesso nº 97/00469-4) e CNPq (Processo nº 300137/97-4).
Conflito de interesses inexistente.