UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIN

FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS

POSTGRADO EN CIENCIAS DEL LABORATORIO CLNICO

MENCIN HEMATOLOGA

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND:

FISIOPATOLOGA Y DIAGNSTICO

POR

CARMEN VICTORIA LPEZ ROTTGES

San Lorenzo Paraguay

Setiembre, 2016

i
 UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIN
FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS
POSTGRADO EN CIENCIAS DEL LABORATORIO CLNICO

MENCIN HEMATOLOGA

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND:

FISIOPATOLOGA Y DIAGNSTICO

POR

CARMEN VICTORIA LPEZ ROTTGES

Trabajo monogrfico presentado por
para optar al ttulo de Especialista en
Ciencias del Laboratorio Clnico

TUTORA
PATRICIA MARA GUILLEN JIMNEZ

San Lorenzo - Paraguay

Setiembre, 2016

i
 Universidad Nacional de Asuncin

Facultad de Ciencias Qumicas

Direccin de Postgrado

La B.C. PATRICIA GUILLN

INFORMA: Que el presente documento, titulado Enfermedad de von

Willebrand: Fisiopatologa y Diagnstico, constituye el Trabajo monogrfico
que presenta la alumna Dra. Carmen Victoria Lpez Rottges para optar al
Ttulo de Especialista en Ciencias del Laboratorio Clnico y ha sido realizado bajo
sudireccin.

Considerando que el trabajo rene los requisitos necesarios para ser presentado
ante el tribunal constituido a tal efecto y para que conste, se expide y firma el
presente informe en San Lorenzo, a los 5 das del mes de Septiembre de 2016.

FICHA CATALOGRFICA

________________________

B.C. Patricia Guilln.

ii
 Universidad Nacional de Asuncin

Facultad de Ciencias Qumicas

Direccin de Postgrado

LA PROF. DRA. LOURDES WISZOVATY, COORDINADORA DEL POSTGRADO

EN CIENCIAS DEL LABORATORIO CLNICO DE LA FACULTAD DE CIENCIAS
QUMICAS DE LA UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIN

INFORMA: Que el presente documento, titulado Enfermedad de von

Willebrand: Fisiopatologa y Diagnstico, constituye el Trabajo monogrfico
que presenta la alumna Dra. Carmen Victoria Lpez Rottges para optar al
Ttulo de Especialista en Ciencias del Laboratorio Clnico, Mencin en
Hematologa bajo la direccin de la B.C Patricia Guilln.

Considerando que el trabajo rene los requisitos necesarios para ser presentado
ante el tribunal constituido a tal efecto y para que conste, se expide y firma el
presente informe en San Lorenzo, a los 5 das del mes de Septiembre de 2016.

__________________________

Prof. Dra. Lourdes Wiszovaty

iii
 ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND: FISIOPATOLOGA Y
DIAGNSTICO
Carmen Lpez Rottges*, Patricia Guilln Jimnez**
*Especializacin en Ciencias del Laboratorio Clnico, Facultad de Ciencias Qumicas, Universidad Nacional de Asuncin
**Servicio de Laboratorio de Hematologa, Hospital Central IPS.

RESUMEN
La enfermedad de von Willebrand (EvW) es el trastorno hemorrgico
hereditario ms frecuente, originado por anomalas cualitativas y/o
cuantitativas de la protena, el Factor de von Willebrand (FvW), se
transmite con carcter autosmico dominante o con menor frecuencia,
recesivo. La EvW se manifiesta de diferentes formas, dependiendo de los
niveles variables de FvW, eso se debe a que el FvW es un reactante de
fase aguda y aumenta en situaciones de stress, infeccin o inflamacin, lo
cual dificulta el diagnstico. El FvW se produce en el endotelio y en el
megacariocito, y cumple su funcin tanto en la hemostasia primaria como
en la secundaria, participando en la adhesin y agregacin plaquetaria, y
circula en el plasma unido al FVIII de la coagulacin, modulando su
supervivencia y protegindolo de una degradacin prematura. La EvW se
clasifica segn la naturaleza del dficit, en tipo I y tipo III si el dficit es
cuantitativo y tipo II, si el dficit es cualitativo. Los criterios de diagnstico
para la EvW son: historia clnica de ditesis hemorrgica, antecedentes
familiares, pruebas de laboratorio. Las pruebas de laboratorio ms
frecuentes son: FvW:Ag, FvW;CB, FVIII:C, FvW:RCo y las pruebas de
confirmacin son: RIPA; Anlisis Multimricos de FvW; Capacidad de
unin del FvW al FVIII; Respuesta Basal al Acetato de Desmopresina. Sin
embargo, en muchas partes del mundo, incluyendo nuestro pas, es una
enfermedad subdiagnosticada, por la complejidad y variabilidad de sus
manifestaciones y merece toda nuestra atencin y empeo para un
correcto diagnstico.

iv
Palabras clave: enfermedad de von Willebrand, factor de von Willebrand,
hemostasia.

ABREVIATURAS
aa: Aminocidos
ADH: Hormona antidiurtica
APM: Multmeros de alto peso molecular
BPM: Multmeros de bajo peso molecular
DDAVP: Desmopresina
EvW: Enfermedad de von Willebrand.
EvWadq: Enfermedad de von Willebrand adquirida.
FvW: Factor de von Willebrand.
FII: Factor II de la coagulacin sangunea
FVa: Factor V activado
FVIIa: Factor VII activado
FVIII:C: Medicin de la actividad procoagulante del FVIII
FVIIIa: Factor VIII activado
FIX: Factor IX de la coagulacin
FX: Factor X de la coagulacin
FvW:Ag: Medicin de la cantidad de antgeno de FvW en el
plasma
FvW CoR: Ensayo de cofactor ristocetina de la EvW
FvW CB: Unin al Colgeno
FT: Factortisular
GpIb/IX: GlicoproteinaIb/IX en la membrana plaquetaria
GpIIb/IIIa: GlicoproteinaIIb/IIIa en la membrana plaquetaria
Hb: Hemoglobina
HIV: Virus de la inmunodeficiencia adquirida
IAM: Infarto agudo de miocrdio
Kb: Kilobases.
KDa: Kilodaltons
ProFvW: Pro Factor von Willebrand
RIPA: Ensayo de aglutinacin plaquetaria inducida por
ristocetina
RNAm: cido Ribonucleico mensajero
TP: Tiempo de Protrombina
TTPa: Tiempo de Tromboplastina parcial activada
RV2: Receptor de vasopresina

TABLA DE CONTENIDO
RESUMEN.......................................................................................................................iv

ABREVIATURAS.............................................................................................................v

v
TABLA DE CONTENIDO...............................................................................................vi

INTRODUCCIN.............................................................................................................1

CAPTULO 1. MARCO PROBLEMTICO...................................................................2

1.1. OBJETIVOS.............................................................................................................2

1.1.1 Objetivo General................................................................................................2

1.1.2 Objetivos Especficos........................................................................................2

1.2 JUSTIFICACIN.......................................................................................................2

CAPTULO 2. MARCO TERICO................................................................................4

2.1 RESEA HISTRICA DE LA ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND...........4

2.2 SNTESIS DEL FACTOR VON WILLEBRAND.....................................................5

2.3 ESTRUCTURA DEL FACTOR VON WILLEBRAND............................................8

2.4 MECANISMO FISIOPATOLGICO DE LA HEMOSTASIA...............................11

2.4.1 Espasmo vascular...........................................................................................11

2.4.2 Formacin del agregado plaquetario............................................................11

2.4.3 Formacin de fibrina........................................................................................12

2.4.4 Fibrinlisis.........................................................................................................12

2.5 MODELO CLSICO DE LA COAGULACIN.....................................................13

2.6. MODELO CELULAR DEL PROCESO DE COAGULACIN...........................15

2.7. PAPEL DEL FvW EN LA HEMOSTASIA.............................................................17

2.8. LA ENFERMEDAD DE von WILLEBRAND (EvW)............................................18

2.9. CLASIFICACIN DE LA ENFERMEDAD DE von WILLEBRAND..................19

2.9.1. Tipo 1................................................................................................................20

2.9.2. Tipo 2................................................................................................................20

2.9.3. Tipo 3................................................................................................................22

2.10. ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND ADQUIRIDA..................................22

2.11. FvW Y GRUPO SANGUNEO ABO...................................................................23

vi
2.12. EvW Y EMBARAZO............................................................................................24

2.13. ALTERACIN DE LA COAGULACIN DEL RECIN NACIDO (RN)..........24

2.14. DIAGNSTICO DE LA EVW..............................................................................26

2.14.1. Antecedentes de hemorragia......................................................................26

2.14.2 Estudios de laboratorio anormales del FvW..............................................27

2.14.3 Pruebas Generales en el laboratorio de Hematologa.............................28

2.14.4. Las Pruebas de Laboratorio especficas de EvW....................................28

2.15 ANTECEDENTES FAMILIARES........................................................................34

2.16. DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LA EvW...................................................35

2.16.1 Sangrado Mucocutneo...............................................................................35

2.16.2 Hemofilia.........................................................................................................35

2.16.3 Sndrome de Bernard Soulier......................................................................36

2.16.4 Tromboastenia de Glazmann.......................................................................36

2.17. TRATAMIENTO DE LA EvW..............................................................................36

2.17.1. Desmopresina (DDAVP)..............................................................................38

2.17.2. Concentrados de FVIII rico en FvW...........................................................39

2.17.3. Crioprecipitados............................................................................................40

2.17.4. Antifibrinolticos.............................................................................................40

2.17.5. Estrgenos....................................................................................................41

2.17.6. Concentrados plasmticos y plaquetarios................................................41

CAPTULO 3. MARCO METODOLGICO................................................................42

CAPTULO 4. DISCUSIN Y RESULTADOS...........................................................43

CONCLUSIONES..........................................................................................................43

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS...........................................................................44

vii
NDICE DE FIGURAS

Figura 1- Erik von Willebrand 5

Figura 2- Esquema de sntesis del factor de von Willebrand 8
Figura 3- Monmero bsico de FvW 9
Figura 4- Descripcin esquemtica de la interaccin del FvW 10
Figura 5- Cascada de la coagulacin. Modelo clsico 14
Figura 6- Modelo celular de la coagulacin 17
Figura 7- Hemostasia primaria 18
Figura 8- Funcin del FvW en la hemostasia secundaria 18
Figura 9- Localizaciones de las mutaciones en los Tipos de EvW 22
Figura 10- Patrn Multimrico 30
Figura 11- Algoritmo diagnstico para la EvW 32

viii
NDICE DE TABLAS

Tabla 1- Valores hemostticos en el Recin Nacido 25

Tabla 2- Resultados de laboratorio comunes relacionados con los
diversos Tipos de EvW 34
Tabla 3- Medidas teraputicas de la EvW 37

ix
INTRODUCCIN
La Enfermedad de von Willebrand (EvW) es un defecto hereditario
causado por una alteracin cuantitativa o cualitativa del factor de von
Willebrand (FvW), es el trastorno de la coagulacin ms comn en la
poblacin humana, afectando a cerca del 1% de la poblacin mundial. El
FvW es una glicoprotena de alto peso molecular que juega un rol
esencial en las fases tempranas de la hemostasia, promoviendo la
adhesin de la plaqueta al subendotelio y la agregacin plaquetaria.
Adems tiene la funcin de proteger y transportar al factor VIII de la
coagulacin, por lo tanto participa tanto en la hemostasia primaria como
en la hemostasia secundaria(1).
Existen 3 tipos de EvW, de los cuales el tipo 1, que es la forma ms
leve, concentra cerca del 75% del total de pacientes con esta
patologa.Debido a que a menudo los sntomas son leves, la mayora de
los pacientes permanece sin diagnosticar. No obstante, en todos los tipos
de EvW los episodios hemorrgicos pueden ser graves y requerir
tratamiento, especialmente durante o despus de cirugas o trabajos
dentales(2).
Debido a que esta enfermedad afecta la calidad de vida de los
individuos que la padecen; es muy importante que sea conocido el
mecanismo fisiopatolgico y as se pueda llegar a un diagnstico certero,
porque fcilmente puede pasar desapercibida la mayor parte de la vida, si
es que las manifestaciones hemorrgicas no son muy evidentes.

1
CAPTULO 1. MARCO PROBLEMTICO

1.1. OBJETIVOS
1.1.1 Objetivo General
Realizar una revisin bibliogrfica actualizada sobre la enfermedad
de von Willebrand, diagnstico y tratamiento.

1.1.2 Objetivos Especficos

1.1.2.1 Describir la estructura y la funcin del factor de von
Willebrand y su participacin en la Hemostasia primaria y
secundaria.
1.1.2.2 Proporcionar informacin sobre el mecanismo fisiopatolgico
de la Enfermedad de von Willebrand.
1.1.2.3 Explicar cules son las pruebas para un buen tamizaje y
cules son las pruebas de confirmacin de la enfermedad y el
posible tratamiento en cada una de las situaciones.

1.2 JUSTIFICACIN
Siendo la Enfermedad de von Willebrand el trastorno hemorrgico
hereditario ms comn en la poblacin mundial, pero tambin uno de los
ms difciles de diagnosticar cuando las manifestaciones hemorrgicas no
son muy evidentes(1), es imprescindible la divulgacin de informacin
actualizada sobre este trastorno.
Los pacientes con EvW constituyen un grupo muy heterogneo, con
diferentes fenotipos y sintomatologa clnica, que vara en su gravedad. La
frecuencia en la aparicin de los sntomas y signos hemorrgicos es
variable entre los distintos enfermos, incluso con niveles similares de FvW
y FVIII. Asimismo, una caracterstica de esta enfermedad es la
variabilidad de su manifestacin en un mismo enfermo, dependiendo de
los niveles de FvW plasmtico.

2
 Ello se debe a que el FvW es un reactante de fase aguda y, por
tanto, se incrementa en el plasma en circunstancias tales como estrs,
embarazo, durante ciruga o por efecto de anticonceptivos (1).
Por todo esto antes mencionado, de la idoneidad del profesional,
tanto Mdico como Bioqumico, depende el diagnstico de esta patologa,
y es fundamental conocer ms sobre esta protena, las manifestaciones
hemorrgicas, as como saber en qu momento y como hacer el
diagnstico.

3
CAPTULO 2. MARCO TERICO

2.1 RESEA HISTRICA DE LA ENFERMEDAD DE VON

WILLEBRAND
En 1926, el doctor Erik von Willebrand, mdico finlands (Figura1),
public el primer manuscrito que describa un trastorno hemorrgico
hereditario con caractersticas que indicaban que era diferente a la
hemofilia. Este trastorno ahora es conocido con el nombre de su
descubridor. Los estudios del doctor von Willebrand empezaron con la
evaluacin de una familia que viva en la isla de Fgl, en el archipilago
aland, del Mar Bltico. El propsito de esta familia fue una mujer que
sangr hasta morir durante su adolescencia debido a su periodo
menstrual, y otros cuatro miembros de la familia tambin murieron antes
que ella como resultado de hemorragias no controladas. En estos
estudios iniciales, el doctor von Willebrand not que los pacientes tenan
un tiempo de sangrado prolongado a pesar de presentar un recuento
plaquetario normal y mostraban un modo de transmisin autosmico
dominante del problema hemorrgico(1).
Durante los aos 50 y principios de los 60 qued demostrado que
este trastorno por lo general, tambin estaba relacionado con un nivel
reducido de la actividad procoagulante del factor VIII (FVIII) y que sta
deficiencia poda compensarse mediante la infusin de plasma o
fracciones de plasma. Era una enfermedad hemorrgica hereditaria que
afectaba por igual a hombres y mujeres y que no comprometa las
articulaciones ni los msculos, en un principio se llam PSEUDO-
HEMOFILIA. En 1971, dos grupos de investigadores lograron un
importante avance al demostrar, por primera vez, mediante el uso de
pruebas inmunolgicas, que el FVIII y FvW eran protenas distintas. Este
descubrimiento tambin fue acompaado por una nueva estrategia de
laboratorio para evaluar la funcin plaquetaria en este padecimiento (1).

4
 La naturaleza diferente del FvW qued definitivamente demostrada
en 1985, cuando cuatro grupos independientes de investigadores
caracterizaron al gen del FvW. Posteriormente, ste descubrimiento ha
llevado a una mejor comprensin de la base gentica de la EvW y a la
posibilidad de desarrollar nuevos enfoques teraputicos para el
tratamiento de este trastorno(1).

Figura 1. Erik von Willebrand(3)

2.2 SNTESIS DEL FACTOR VON WILLEBRAND

El FvW es sintetizado en clulas endoteliales y megacariocitos, son
los nicos tipos de clulas en donde se expresa el gen que codifica para
la protena. En la actualidad se sabe que el gen del FvW se halla en el
brazo corto del cromosoma 12 (Figura2), existiendo un seudogn parcial
no funcional en el cromosoma 22que comparte un 97% de homologa en
la secuencia. El gen verdadero abarca 178 Kb, se halla interrumpido por
aproximadamente 51 intrones y consta de ms de 50 exones. El RNA
mensajero (RNAm) del FvW tiene una longitud de 8,7 kb y codifica 2813
aminocido (aa). Este RNAm se traduce en un primer monmero, el
proFvW, el cual contiene un propolipptido de aproximadamente unos 100
kDa, denominado antgeno II del FvW que se rompe durante la
polimerizacin, dando lugar a un monmero maduro, glicosilado de 2050
aminocidos(4,5).

5
 Durante la sntesis del FvW se forma la protena llamada pre-pro-
FvW; es un producto inicial de 300-350 KDa (2813aa), que contiene un
pptido seal de 22 aa, un propptido de 741 aa y una protena madura
de 2050 aa .Luego la protena lleva a cabo una incorporacin
postraduccional, sus secuencias seal son reconocidas y pasa al retculo
endoplsmico. El propptido de 2791 aa inicia el proceso de formacin de
la protena del FvW madura y forma dmeros mediante puentes disulfuro
en las posiciones carboxiterminales, posteriormente se lleva a cabo la
glicosilacin y se transporta al aparato de Golgi donde la protena madura
de 2051 aa forma puentes disulfuro en las porciones aminoterminales de
los dmeros y por consiguiente, una serie de multmeros de diferentes
tamaos que van desde una sola unidad fundamental de225 kDa hasta
120,000 kDa(6).
Una vez que se ha realizado la sntesis, el FvW es secretado a
travs de una de las dos rutas distintas: una ruta de liberacin constitutiva
y otra de liberacin regulada de los sitios de almacenamiento intracelular.
En el megacariocito y posteriormente en la plaqueta, el FvW totalmente
multimerizado se almacena en grnulos alfa, mientras que en las clulas
endoteliales, la protena es desviada a los cuerpos Weibel-Palade, en el
citosol(5).
Informacin reciente indica que, luego de su liberacin de la clula
de sntesis, multmeros extremadamente grandes de FvW se unen a la
superficie de la clula endotelial, por lo menos parcialmente, mediante
una interaccin con la protena de la membrana de los cuerpos de Weibel-
Palade, la p-selectina. En este sitio, los multmeros del FvW se ven
sometidos a la fuerza de cizallamiento del flujo sanguneo y tiene lugar
una reduccin fisiolgica del tamao de los multmeros mediante un
evento de fragmentacin proteoltica controlada. El sitio de fragmentacin
en el FvW es en el dominio A2, entre los aa 1605y 1606, y la
fragmentacin es mediada por la metaloproteasa, ADAMTS13 (5).

6
 Este proceso crea las diferentes formas en que encontramos al FvW,
que van desde su forma de dmero simple hasta las 20 unidades que
forman el multmero ms complejo. La degradacin proteoltica de los
multmeros es un evento normal, ya que estos tienen un elevado potencial
trombognico, cuanto ms grande el multmero, mayor afinidad a las
plaquetas posee, porque tienen sitios de interaccin con las plaquetas y
las paredes de los vasos sanguneos. En condiciones de homeostasis,
esta reaccin inhibe el crecimiento del trombo que forman las plaquetas (4).
Se calcula que el 75-85% del FvW que circula libre en el plasma
deriva del endotelio, y se almacena en los cuerpos de Weibel-Palade, en
tanto que el 15-25% restante se encuentra almacenado en las plaquetas
circulantes que se originan a partir del megacariocito (6).
La regulacin normal del tamao del multmero del FvW y la
preservacin de los diversos sitios de unin en la subunidad del FvW son
indispensables para la funcin fisiolgica del FvW (6).
La secrecin del FvW al plasma, desde las clulas endoteliales, se
produce por dos mecanismos: uno constitutivo y otro regulado (desde los
depsitos). El incremento en la concentracin del FvW plasmtico se
acompaa del aumento de FVIII. En cambio, el FvW presente en los
grnulos alfa, es liberado al producirse la activacin de las plaquetas (6).

7
 Figura 2. Esquema de sntesis del Factor von Willebrand(6)

2.3 ESTRUCTURA DEL FACTOR VON WILLEBRAND

El monmero bsico de FvW es una protena de 2050 aa. Cada
monmero contiene varios dominios con una funcin concreta (6,7).
La estructura de la protena del FvW est formada por varios
dominios repetidos en el orden D1-D2-D-D3-A1-A2-A3-D4-B1-B2-B3-C1-
C2-CK (Figura 3). Los dominios D1, D2, D y D3 participan en la
regulacin del proceso de formacin de multmeros, y las regiones D y D3
tambin median la unin con el FVIII as como tambin a la Heparina.
Tanto el dominio A1 como el A3 poseen propiedades de unin al
colgeno(6,7).

8
 Figura 3. Monmero bsico de FvW(8)

Los sitios donde el FvW se une a las plaquetas son: en el dominio

A1 al receptor plaquetario Glicoprotena Ib/IX (GpIb/IX), y en el dominio
C2 al receptor GlicoprotenaIIb/IIIa (GpIIb/IIIa). Cada monmero de FvW
posee dominios que permiten a la protena unirse a ligandos de las
plaquetas (GpIb/IX y GpIIb/IIIa), en el subendotelio (colgeno) y en el
torrente sanguneo (FVIII) (6).
En el extremo C-terminal de la protena, el FvW comparte con el
factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de
crecimiento transformante beta- (TGF) y la gonadotropina corinica
humana(7).
Hay 2 vas involucradas en la secrecin del FvW. La va constitutiva
se relaciona con la sntesis del FvW plasmtico de origen endotelial que
se almacena en los cuerpos de Weibel-Palade. Y la va regulada, que
involucra la liberacin del FvW totalmente multimerizado, almacenado en
los grnulos alfa, en megacariocitos y plaquetas. El FvW comparte estos
sitios de almacenamiento con otras protenas que se liberan en respuesta
a una variedad de estmulos fisiolgicos y farmacolgicos, incluyendo
trombina(6).

9
 La estructura del FvW indica que su principal papel consiste en
unirse con diversos ligandos en el torrente sanguneo y la pared del vaso
daado. Por lo tanto, las 3 funciones fisiolgicas de la protena son:
2.3.1 Mediar la adhesin de las plaquetas a los sitios de dao
vascular al unirse al receptor plaquetario GpIb/IX, y al colgeno en el
subendotelio vascular.
2.3.2 Facilitar la agregacin plaquetaria por medio de su unin al
receptor plaquetario GpIIb/IIIa, y
2.3.3 Unirse al FVIII y protegerlo de la degradacin proteoltica
provocada por la protena C activada en el torrente sanguneo.
Finalmente, estos contactos alcanzan un umbral que seala el evento de
la activacin plaquetaria, entonces, las plaquetas se adhieren de manera
estable a la pared del vaso daado y experimentan una respuesta de
agregacin a travs de un evento mediado por un receptor plaquetario, la
GpIIb/IIIa (Figura 4)(6).

Figura 4. Descripcin esquemtica de la interaccin del factor de von

Willebrand y las plaquetas activadas durante la formacin del tapn
plaquetario en la hemostasia(6)

10
2.4 MECANISMO FISIOPATOLGICO DE LA HEMOSTASIA
La hemostasia es un mecanismo constituido por varios sistemas
biolgicos interdependientes, cuya finalidad es conservar la integridad y la
permeabilidad del sistema circulatorio; es decir, prevenir la prdida de
sangre o impedir la permanencia de un trombo (9,10).
Siempre que se lesiona o se rompe un vaso, la hemostasia se
consigue mediante diversos mecanismos(11):

2.4.1 Espasmo vascular

Inmediatamente despus de que se lesiona o se rompe un vaso, el
traumatismo de su pared provoca vasoconstriccin, para reducir el flujo de
sangre procedente del vaso roto(11).

2.4.2 Formacin del agregado plaquetario

Sobre la superficie vascular lesionada las plaquetas forman el
trombo plaquetario, el cual proporciona la hemostasia primaria o
provisional, y tambin interviene en la coagulacin plasmtica. Las
plaquetas se adhieren a las estructuras sub-endoteliales que han
quedado expuestas por la lesin; estas producen serotonina y
tromboxano A2, los cuales realizan tres funciones(11):
2.4.2.1 Aumentar la adhesin plaquetaria iniciada.
2.4.2.2 Aumentar la vasoconstriccin.
2.4.2.3 Contribuir a la activacin de los factores de la
coagulacin X y II.
Dependiendo de la magnitud de la ruptura del vaso, las plaquetas
requieren del FvW plasmtico que le permite su adhesin a la matriz sub-
endotelial expuesta. La adhesin de estas plaquetas en la zona de la
lesin vascular va seguida rpidamente por la agregacin de grandes
cantidades de plaquetas para formar el tapn plaquetario, completndose
as la hemostasia primaria(11).

11
2.4.3 Formacin de fibrina
El tercer mecanismo de la hemostasia es la formacin del cogulo
de sangre o hemostasia secundaria. La coagulacin plasmtica o
formacin de fibrina consiste en la trasformacin del fibringeno (soluble)
en fibrina (insoluble), por medio de la trombina, la cual es una enzima
proteoltica que se forma por activacin de la protrombina. La protrombina
y el fibringeno, junto a otras protenas, constituyen los factores de
coagulacin, necesarios para la formacin de fibrina (11).
La coagulacin intensifica la hemostasia iniciada con la
vasoconstriccin y desarrollada por las plaquetas. Los factores de
coagulacin son protenas, la mayora enzimas, de las que se distinguen
tres grupos: factores dependientes de la Vitamina K, factores sensibles a
la trombina y factores de contacto. La transformacin de protrombina a
trombina se considera que ocurre por dos vas, la va intrnseca de la
coagulacin y la va extrnseca de la coagulacin, aunque en realidad
stas interactan constantemente(11).

2.4.4 Fibrinlisis
Este proceso destruye la fibrina formada durante la coagulacin. Se
caracteriza por la activacin de la plasmina a partir de un precursor
inactivo del plasma, el plasmingeno. La accin impulsora que ejerce la
trombina sobre la hemostasia se ve limitada por la misma trombina,
actuando como un seguro, que evita que la hemostasia vaya ms lejos
del hecho de restablecer el vaso daado, prolongndose en el tiempo.
Esta accin limitadora la realiza la trombina activando un receptor que se
encuentra a nivel de la membrana endotelial, denominado
trombomodulina. Desde el momento que la trombina se une a este
receptor, se activa la denominada protena C; potente inhibidor fisiolgico
de la coagulacin(11).

12
2.5 MODELO CLSICO DE LA COAGULACIN
En los aos 60 Davie y Ratnoff propusieron un modelo de
coagulacin que incorporaba una serie de pasos en donde la activacin
secuencial de factores resultaba en la generacin de trombina. En este
modelo, las vas de la coagulacin se dividieron en dos sistemas, el
extrnseco y el intrnseco (Figura 5). De manera comn, ambas vas
activaban al FX, el cual en unin con el cofactor Va y VIIIa, convertan la
protrombina a trombina(13).
Este modelo, denominado tambin cascada de la coagulacin, es
razonablemente bueno para explicar la activacin in vitro de la
coagulacin a travs del tiempo de protrombina (TP) y del tiempo de
tromboplastina parcial activada (TTPa), que corresponden a las vas
extrnseca e intrnseca de la coagulacin, respectivamente. Sin embargo,
en base a los conocimientos generados en los ltimos aos, este modelo
es inadecuado para explicar las vas fisiolgicas de la hemostasia in vivo,
porque no considera la interaccin del sistema con las clulas que
participan en la coagulacin, y es inconsistente con el comportamiento
clnico de la disfuncin de la hemostasia, como puede determinarse por el
hecho de que no hay una relacin entre la va intrnseca y extrnseca, ya
que la activacin del FX por la va extrnseca no compensa la deficiencia
de FVIII y FIX. De hecho, la activacin de la hemostasia por la va
intrnseca in vivo es cuestionable, en base a que la deficiencia de FXII,
quiningeno de alto peso molecular o prekalicrena, no causan tendencia
a la hemorragia; sin embargo, es claro que algunos componentes de la
va intrnseca como son los FVIII y FIX son esenciales para la hemostasia
y su deficiencia resulta en hemofilia(13).

13
 Figura 5. Cascada de la coagulacin. Modelo clsico(12)
Por otro lado, se han reportado procesos fundamentales que rompen
el paradigma del modelo clsico de la coagulacin (13):
2.5.1 La interaccin FVIIa/FT activa no solamente al FX sino tambin
al FIX.
2.5.2 El evento disparador de la hemostasia in vivo es la formacin
del complejo FVIIa/FT.
2.5.3 La trombina activa directamente al FXI en una superficie
cargada. Las plaquetas activadas son el soporte o base para la activacin
del FXI por trombina en condiciones fisiolgicas.
De estas observaciones se ha concluido que es poco probable que
el modelo tradicional de la coagulacin funcione en condiciones
fisiolgicas, por lo que Hoffman y otros investigadores han propuesto una
alternativa denominada modelo celular de la hemostasia (13).

14
2.6. MODELO CELULAR DEL PROCESO DE
COAGULACIN
De acuerdo a este modelo (Figura 6), el proceso de la hemostasia se
realiza sobre una superficie celular y el disparador es el complejo
FVIIa/FT. Sus elementos fundamentales son factor tisular, plaquetas
activadas, clulas endoteliales y mecanismos de control (13).
El FT es una protena de membrana que se expresa en clulas
extravasculares que rodean los vasos sanguneos (fibroblastos, clulas
musculares lisas), endotelio y leucocitos. Es el nico factor de la
coagulacin que normalmente no est presente en la sangre y su sntesis
se encuentra bajo control transcripcional, activndose en respuesta a
trauma, inflamacin y estmulos hormonales(13).
En estudios ms recientes se demostr la importancia del
componente celular en el proceso de coagulacin, donde la coagulacin
se produce en tres etapas interrelacionadas: La fase de iniciacin, que
tiene lugar a nivel de clulas productoras de FT, como fibroblastos o
monocitos, y conlleva la generacin de los factores Xa, IXa y pequeas
cantidades de trombina, suficientes para iniciar el proceso, donde el FVII y
el FT son elementos esenciales. El FVII circula en la sangre
predominantemente como molcula inactiva, y sus funciones, a
concentraciones fisiolgicas, son virtualmente nulas en ausencia de FT, al
expresarse el FT por algn dao en el endotelio e interactuar con el FVII,
ste se activa a FVIIa y se incrementa su actividad en 10 millones. El
complejo FVIIa/FT activa a los FIX y FX. El FXa genera a nivel local
pequeas cantidades de trombina. Existe evidencia que esta fase inicial
se desarrolla a pequea escala en la microcirculacin y fuera de sta en
condiciones fisiolgicas. El FVII, FX y la protrombina, son capaces de
permear al espacio intersticial y pueden ser detectados en la linfa y tejidos
perivasculares(13).

15
 La Fase de Amplificacin se traslada a la superficie de las plaquetas,
que son activadas por la trombina generada y acumulan factores y
cofactores en su superficie; en esta fase las plaquetas expresan en su
superficie fosfolpidos de carga negativa como la fosfatidilserina, los
cuales sirven como base para la activacin del FX y mayor sntesis de
trombina. La trombina recluta plaquetas y retroalimenta de manera
positiva al sistema, al activar a los FV, FVIII y FXI. El complejo FIXa/VIIIa
se ensambla en la superficie plaquetaria y genera grandes cantidades de
FXa, evento que genera ms trombina. Finalmente, en la Fase de
Propagacin, las proteasas se combinan con los cofactores en la
superficie plaquetaria promoviendo la generacin de grandes cantidades
de trombina que favorecen la formacin de fibrina y su ulterior
polimerizacin para constituir un cogulo estable (13,14).
La fase de propagacin tambin se caracteriza por la activacin del
sistema de retroalimentacin negativa a travs de la activacin de la
antitrombina III, sistema de protena C y S y del inhibidor del FT. Los
mecanismos de control del proceso de coagulacin son: el inhibidor de la
va de FT; la protena C; la antitrombina y los glucosaminoglicanos de la
pared vascular(13).
El nuevo modelo celular de la hemostasia complementa y enriquece
el modelo tradicional, en donde el papel de las clulas era exclusivamente
el de ofrecer una superficie portadora de fosfatidilserina que serva para
armar a los complejos procoagulantes(14).

16
 Figura 6. Modelo Celular de la Coagulacin (15)

2.7. PAPEL DEL FvW EN LA HEMOSTASIA

En contraste con la mayora de los otros factores de coagulacin, en
la hemostasia, el FvW funciona como una protena adhesiva que se une a
varios ligandos que son componentes esenciales del proceso
hemosttico(1).
Cumple funciones tanto en la hemostasia primaria como en la
hemostasia secundaria, las cuales son(6):
2.7.1 En la hemostasia primaria (Figura7); el FvW se fija a la
GPIb/IX para iniciar la adherencia plaquetaria al subendotelio. Tras la
adherencia, la activacin plaquetaria ocasiona la exposicin del receptor
integrina GPIIb/IIIa a travs del cual el FvW y el fibringeno median la
agregacin plaquetaria.

17
 Figura 7.Hemostasia primaria(16)
2.7.2 En la hemostasia secundaria (Figura8), es una protena
transportadora del cofactor FVIII. El FvW se fija al FVIII y lo estabiliza; en
consecuencia, niveles bajos del FvW o una fijacin defectuosa del FvW al
FVIII disminuye los niveles del FVIII debido a que la protena C activada
acelera su degradacin proteoltica.
Las manifestaciones clnicas de la EvW derivan de las funciones
mencionadas de esta glicoprotena(6).

Figura 8. Funcindel FvW en la Hemostasia secundaria(17)

2.8. LA ENFERMEDAD DE von WILLEBRAND (EvW)

La EvW es el trastorno de la coagulacin de carcter hereditario ms
comn en los seres humanos, aunque tambin puede ser adquirido como
consecuencia de otras condiciones mdicas. Se debe a una deficiencia
cualitativa o cuantitativa del FvW(18).

18
 La EvW es transmitida en forma autosmica dominante, y en menor
frecuencia, recesiva. Existe adems, una forma adquirida asociada a la
formacin de auto anticuerpos contra el FvW asociadas a distintas
situaciones y a diversas patologas. En general, se asume que el nmero
de pacientes sintomticos que requiere tratamiento es de 100 individuos
por milln(2).
Su prevalencia en la poblacin humana vara dependiendo del
enfoque utilizado para definir el diagnstico. En dos grandes estudios
prospectivos epidemiolgicos, se ha encontrado que hasta el 1% de una
poblacin predominantemente peditrica, manifiesta sntomas y signos de
laboratorio de EvW(1,19). La prevalencia en mujeres es aproximadamente el
doble de la documentada en varones, probablemente, debido al potencial
nico de menorragia entre las mujeres(1).
Las manifestaciones de la enfermedad son sangrados cutneos
mucosos (epistaxis, sangrado de las encas, sangrado de otras mucosas,
equimosis, sangrado en procedimientos dentales, etc.). Su diagnstico
depende por completo de las pruebas en el laboratorio de coagulacin y
su clasificacin exige estudios especiales (como la determinacin de los
multmeros del FvW). Es importante clasificar el tipo ya que esto tiene
importancia para elegir el tratamiento. El tratamiento en la mayora de las
veces es con desmopresina, solo en los casos ms severos se realiza
aplicacin de FVIII rico en FvW(6).

2.9. CLASIFICACIN DE LA ENFERMEDAD DE von

WILLEBRAND
La publicacin ms reciente de las recomendaciones oficiales de la
Sociedad Internacional sobre Trombosis y Hemostasia (ISTH) respecto a
la clasificacin de la EvW se realiz en el 2006 (2).

19
 Existen tres tipos de EvW:

2.9.1. Tipo 1
Deficiencia cuantitativa parcial. Incluye el 70-80% de todos los
pacientes que padecen EvW, presentan descenso de las concentraciones
antignicas. Es un dficit cuantitativo del FvW en el plasma. A menudo el
dficit no es mucho, por lo tanto suelen pasar desapercibidos la mayora
de los casos (1).

2.9.2. Tipo 2
Deficiencia cualitativa causada por un FvW funcionalmente anormal.
Corresponde a los casos con dficit cualitativo de FvW que depende de
alteraciones estructurales moleculares. En este grupo se distinguen
distintos subtipos (1):
2.9.2.1 Subtipo 2A: incluye casos con mltiples mutaciones en la
molcula del FvW que presentan deficiencia de los multmeros mayores
del FvW, lo que origina un dficit de unin del FvW con la GPIb de la
membrana de las plaquetas.
2.9.2.2 Subtipo 2B: comprende un reducido nmero de casos (el
20% de los de tipo 2 que presentan el FvW plasmtico con disminucin
de los multmeros de alto peso molecular, como consecuencia de una
incrementada capacidad de unin con la GPIb. El FvW del plasma se fija
a la GPIb de las plaquetas circulantes (lo que en situacin normal no
ocurre), por lo que el receptor plaquetario no est disponible para unirse
al FvW expuesto en los lugares del subendotelio vascular
desendotelizado. Como resultado de las interacciones plaquetarias
anormales, estos pacientes a menudo presentan trombocitopenia leve a
moderada.
2.9.2.3 Subtipo 2M: se caracteriza por un FvW con estructura
multimrica normal que es incapaz de fijarse al subendotelio y, en
consecuencia, no se puede activar el lugar de unin a la GPIb plaquetaria
o, aunque se puede fijar al subendotelio, el lugar de unin a la GPIb no se
activa.

20
 2.9.2.4. Subtipo 2N: es una variante de la EvW que se caracteriza
por la deficiente formacin del complejo FvW FVIII, que es necesario
para la estabilizacin y sobrevivencia normal del FVIII en la circulacin,
por lo que los pacientes que sufren este proceso, presentan dficit del
FVIII con funcionamiento plaquetario normal. Cinco mutaciones han sido
halladas en los enfermos con tipo 2N, afectando a los primeros 272 aa de
la molcula de FvW, que es donde residen los lugares de unin al FVIII. A
menudo este tipo de EvW se presta al diagnstico errneo con hemofilia
A leve o de portador de hemofilia, debido al dficit del FVIII, por la
imposibilidad de unirse a su molcula estabilizadora.
Una de las caractersticas para diferenciar a un hemoflico de un
paciente que padece EvW tipo 2N es que los pacientes con EvW tipo 2N
muestran una reduccin de la actividad del FVIII mientras que la
concentracin de FvW es normal; adems, el patrn de herencia es
autosmico. Tambin hay pacientes que se diagnostican errneamente
como EvW tipo 1 con actividad de FvW entre 35 y 50 % normal, mientras
que la actividad del FVIII:C se encuentra desproporcionadamente
disminuida y puede tratarse de EvW 2N.
Los dos primeros trabajos que describieron este padecimiento fueron
realizados en Francia por Mazurier, y por Nishino (1), en pacientes
femeninas de la regin de Normanda con datos clnicos y de laboratorio
propias de hemofilia A moderada, haciendo referencia al lugar en donde
describieron los casos lleva el nombre de 2N.Posteriormente surgieron
otros grupos en Francia, Estados Unidos, Alemania, Espaa, Italia,
Inglaterra, Holanda, Israel y Japn que muestran la universalidad del
padecimiento y que informan prevalencias variables de 0,8 a 9,1 % en
varones y de 2,9 a 25 % en mujeres con deficiencia de FVIII:C. Existen
trabajos posteriores en Australia, Brasil y Eslovenia, en los que no se
menciona prevalencia pero s presencia de esta afeccin en esos pases.

21
2.9.3. Tipo 3
En la que existe una ausencia virtual de la protena del FvW (1). Es la
forma ms grave, debido a que no existe FvW en el subendotelio, en el
plasma, ni en las plaquetas. Su prevalencia es 1-5 casos por milln de
habitantes. Los datos sobre la alteracin molecular del FvW disponible
hasta el momento indican grandes defectos genticos que impiden la
expresin de la protena. En varios casos, se han hallado deleciones
completas o parciales del gen que codifica la sntesis del FvW (1).
Enfermos del tipo 3 han presentado inhibidor frente al FvW y se ha
postulado que la delecin predispone a su aparicin (1).
En la Figura 9 se muestran el monmero de la protena de FvW las
localizaciones de las mutaciones, para dar resultado a cada uno de los
tipos y subtipos de la enfermedad.

Figura 9. Localizacin de las mutaciones en los Tipos de EvW (20)

2.10. ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND ADQUIRIDA

Adems de los defectos congnitos que forman parte de la EvW
hereditaria, hay formas adquiridas de la enfermedad de von Willebrand
(EvWadq). Es un sndrome raro, similar en el cuadro clnico y de
laboratorio a la forma hereditaria, pero sin evidencias de historia personal
o familiar de hemorragia y sin mutaciones en la protena.

22
 Frecuentemente no es reconocida, es errneamente clasificada
como EvW hereditaria y es secundaria a sndromes linfoproliferativos
(48%), mieloproliferativos (15%), enfermedades cardiovasculares (21-
46%) o malignas (5%), desrdenes autoinmune (2%) o, menos
frecuentemente, hipotiroidismo, uremia, infecciones o ingesta de drogas;
en algunos casos no se detecta ninguna enfermedad de base (21).
Los posibles mecanismos fisiopatolgicos son: inhibicin de la
funcin mediada por auto anticuerpos, depuracin aumentada mediada
por auto anticuerpos, degradacin por protelisis aumentada, destruccin
mecnica del FvW bajo condiciones de alto shear stress, adsorcin
selectiva de los multmeros de alto peso molecular, adsorcin no selectiva
del FvW(21).
El diagnstico es complejo y difcil, dada la heterogeneidad de los
mecanismos subyacentes. Es importante considerar las enfermedades a
las que puede asociarse, para poder sospechar su existencia (21).

2.11. FvW Y GRUPO SANGUNEO ABO

La estructura de los carbohidratos es similar a la del FVIII, pero el
FvW contiene adems estructuras relacionadas al grupo sanguneo ABO.
El FvW maduro contiene 10 y 12 sitios de N y O glicosilacin. La N-
glicosilacin facilita la multimerizacin; la O-glicosilacin tendra menor
relevancia en el ensamble y secrecin(22).
La vida media del FvW es de 8-12 horas, los restos de cido silico
(O-glicosilacin) promueven la protelisis por ADAMTS 13, modulada
adems por los N-glicanos del dominio A2 y por los determinantes del
grupo sanguneo ABO . La ABO- glicosiltransferasa no es funcional en los
individuos del grupo O, lo cual favorecera la depuracin del FvW; por lo
tanto los individuos del Grupo Sanguneo O tienen menor concentracin
plasmtica del FvW (20-30%menos)(22), lo cual se debe tener en cuenta a
la hora de diagnosticar una deficiencia cuantitativa del FvW.

23
2.12. EvW Y EMBARAZO
El embarazo en mujeres con EvW representa un desafo mdico
especial, que merece una breve mencin. Dado que el FvW es un
reactante de fase aguda; la sntesis de la protena se incrementa durante
el embarazo hasta llegar a concentraciones superiores a 3.0 U/ml (300%)
al trmino de la gestacin en una mujer normal. Si bien en embarazadas
con EvW las concentraciones no se incrementan tanto como en personas
normales, los niveles de FvW llega a alcanzar los valores referencia (2,19).
Con el objeto de garantizar una atencin periparto ideal deberan
medirse las concentraciones de FvW y FVIII durante el tercer trimestre del
embarazo, a fin de prepararse para una posible anestesia peridural y un
parto seguro. Luego del parto las concentraciones del FvW disminuyen
rpidamente y debera advertirse a todas las mujeres con EvW acerca de
la posibilidad de padecer una hemorragia secundaria posparto importante,
dentro de los 5-14 das posteriores al parto (2,19).

2.13. ALTERACIN DE LA COAGULACIN DEL RECIN

NACIDO (RN)
Los procesos hemorrgicos y trombticos del recin nacido son
relativamente frecuentes, sobre todo en el RN enfermo y prematuro. Se
detectan en el 1% de los RN hospitalizados y en ms del 20% en las
Unidades de Cuidados Intensivos (UTI) (23).
El RN presenta peculiaridades en su hemostasia con respecto al
adulto, deben conocerse los valores de referencia para cada edad (Tabla
1)(23).

24
 Tabla 1. Valores hemostticos en el RN(23)

La anamnesis y el examen fsico proporcionan ms informacin para la

orientacin diagnstica y teraputica, complementados por los datos de
laboratorio(23).
El sistema de coagulacin del RN madura hasta los seis meses de
edad. Los niveles fisiolgicamente bajos de pro-coagulantes, fibrinolticos
y protenas anticoagulantes en los RN, complican los procesos quirrgicos
y el cuidado de los neonatos a pretrmino enfermos. Los factores de la
coagulacin circulantes no cruzan la barrera placentaria y los sujetos con
deficiencias hereditarias lo manifiestan en la etapa neonatal. Los niveles
de fibringeno y factores V, VIII y FvW alcanza el valor del adulto al
momento del nacimiento. Todos los otros factores procoagulantes estn
en nivele ms bajos que el adulto, segn sea la edad gestacional. Los
factores que dependen de la vitamina K se atenan adicionalmente en RN
alimentados con seno materno y que no recibieron esta vitamina al
momento de su nacimiento(23). Por lo tanto, hacer diagnstico de una
coagulopata cuando el sistema hemosttico est inmaduro no es
recomendable.

25
2.14. DIAGNSTICO DE LA EVW
La EvW se caracteriza por presentar tres rasgos claves:
antecedentes personales de hemorragia mucocutnea importante;
estudios de laboratorio con un FvW anormal; y que presente
antecedentes familiares del trastorno(24).

2.14.1. Antecedentes de hemorragia

El hallazgo clnico esencial de la EvW es la hemorragia
mucocutnea prolongada y abundante. Con frecuencia se producen
hematomas, epistaxis, hemorragia gingival y de heridas leves; y en
mujeres, menorragia y hemorragia postparto. Tambin se presenta
hemorragia prolongada y abundante tras procedimientos dentales y
quirrgicos. Los nios con EvW tambin pueden presentar hematomas
tras las inmunizaciones de rutina y sangrado gingival tras la cada de los
dientes temporales(25).
Por lo general slo los pacientes con la EvW tipo3 (caracterizada por
ausencia de FvW y niveles bajos de FVIII, inferiores a 0,1 UI/mL [10%])
presentan sangrado msculo-esqueltico espontneo similar al de los
pacientes con hemofilia grave(26).
La clave del diagnstico de la EvW es una cuidadosa valoracin de
los sntomas hemorrgicos, pero esto suele ser difcil en la poblacin
peditrica. A pesar de que los hematomas y la epistaxis son frecuentes en
los nios con EvW, estos sntomas tambin los presentan nios normales.
Adems, los sntomas hemorrgicos se presentan en los nios de manera
diferente a los adultos. Algunos de los sntomas clsicos de la EvW en
adultos, menorragia y hemorragia post-quirrgica, no son prevalentes en
la poblacin peditrica. Los nios con trastornos hemorrgicos pueden no
haber sido intervenidos quirrgicamente o, en el caso de las nias, haber
llegado a la edad de la menarquia; sin embargo, pueden tener sntomas
que causen problemas y precisen tratamiento (27).

26
 Recientemente ha aumentado el inters en el desarrollo de nuevas
herramientas clnicas para cuantificar la hemorragia, y aunque muchos de
estos estudios han sido realizados en adultos, se han desarrollado
herramientas especficas para la poblacin peditrica. Entre estas se
encuentra el Epistaxis ScoringSystem, sistema semi cuantitativo en el que
los nios con epistaxis recurrentes se clasifican como leves o graves (27).

2.14.2 Estudios de laboratorio anormales del FvW

El diagnstico puede ser a veces difcil debido a la variabilidad en los
niveles plasmticos del FvW, especialmente en situaciones en que los
valores del FvW se presentan normales en plasma a pesar de que existan
antecedentes personales o familiares compatibles con la enfermedad. Ello
obliga a la repeticin de las determinaciones de los niveles de FvW
plasmticos en distintos periodos con el fin de confirmar o descartar este
diagnstico. Adems se debe tener presente que, a causa de las
limitaciones de los ensayos y a la heterogeneidad de la enfermedad,
ningn procedimiento de laboratorio es capaz por s solo de detectar
todas las formas de EvW(27).
La evaluacin de laboratorio de la EvW consta de medidas
cualitativas y cuantitativas del FvW y del FVIII y otros parmetros tambin
muy importantes. Los resultados de los individuos afectados son muy
variables, con un rango que oscila entre la ausencia casi completa del
FVIII en la EvW tipo 3 hasta las pequeas disminuciones cuantitativas de
los niveles de FvW y FVIII en la EvW tipo1. Las variantes del tipo2 se
caracterizan por presentar anomalas cualitativas del FvW (27).
Es fundamental que las pruebas de laboratorio de EvW sean
interpretadas por mdicos con experiencia en esta patologa, dada la
heterogeneidad de los resultados. Aunque es importante hacer pruebas
de cribado en el estudio diagnstico de pacientes con posible EvW,
tambin lo es, conocer sus limitaciones(27).

27
2.14.3 Pruebas Generales en el laboratorio de Hematologa
2.14.3.1 Hemograma. El hemograma completo puede ser
totalmente normal en individuos con EvW pero puede existir una anemia
por deficiencia de hierro a consecuencia de la prdida crnica de sangre;
la EvW tipo 2B con frecuencia se asocia a trombocitopenia leve (28).
2.14.3.2 Crasis Sangunea. Puede estar normal lo cual no descarta
la presencia de la EvW en un paciente, pero con niveles de FvW menor a
35 % ya puede verse un TTPa ligeramente prolongado (28).
2.14.3.3. Tiempo de Sangra. Puede ser prolongado; sin embargo,
esta prueba tiene una sensibilidad y especificidad bajas, y pacientes con
EvW conocida pueden tener un tiempo de sangra normal, dependiendo
como se realiza la prueba, si est correctamente estandarizada o si la
realiza una persona idnea(28).
El tiempo de sangra es un mtodo agresivo y poco reproducible, y
no debera seguir formando parte de la investigacin rutinaria en los nios
con posible EvW(28).
Recientemente se ha evaluado un nuevo sistema de anlisis en el
estudio diagnstico de la EvW, el PFA-100, un equipo que mide el tiempo
de obturacin por medio de un tampn plaquetario, de una superficie que
simula un vaso sanguneo in vitro, el cual ha mostrado una sensibilidad
alta para la EvW (con un rango entre 71 y 97%); sin embargo, como es
una prueba global de hemostasia, su especificidad es baja. En
consecuencia, el PFA-100 puede desempear un papel como prueba de
cribado, pero el costo del equipo y de las determinaciones es muy alto,
por lo tanto la prueba de tiempo de sangra, bien estandarizada da una
idea in vivo, de cmo se encuentra la funcionalidad plaquetaria del
paciente(28).

2.14.4. Las Pruebas de Laboratorio especficas de EvW

2.14.4.1. Antgeno de FvW (FvW:Ag): la medicin de la cantidad
del antgeno del FvW presente en plasma(28).
2.14.4.2. La Actividad del FvW o Cofactor de Ristocetina
(FvW:RCo):mide la afinidad del FvW por la GPIb de la plaqueta (28).

28
 2.14.4.3. El ensayo de fijacin de colgeno del FvW (FvW:CB):
muy til en los subtipos en los que han perdido los multmeros de alto
peso molecular(2 A y la mayora de los 2B). Se determina utilizando la
tcnica de ELISA. En aquellos laboratorios en los que no se pueda
realizar el anlisis multimrico del FvW, la tcnica del FvW:CB podra
ayudar a discriminar rpidamente entre la mayora de los tipos 2A y el tipo
2M, siempre y cuando la ratio FvW:RCo/FvW:Ag se encuentre
disminuido(28).
2.14.4.4 La actividad procoagulante del FVIII (FVIII:C): en el
contexto de la EvW, tiene inters para valorar la deficiencia secundaria de
esta protena, bien debida a la disminucin del FvW, su protena
transportadora y protectora o por anomala molecular de esta ltima, que
le impide unirse adecuadamente a la primera, como sucede en el tipo 2N.
Por ello, desde un punto de vista terico, debe realizarse si el TTPa se
encuentra prolongado. Su titulacin tambin es de inters para valorar si
existe o no desproporcin entre el FVIII y el FvW (28).
2.14.4.5. RIPA: el ensayo de aglutinacin plaquetaria inducida por
ristocetina (RIPA). A diferencia del FvW:RCo (que evala la interaccin
entre el FvW del paciente y las plaquetas fijadas con formalina), el ensayo
RIPA evala la sensibilidad de las plaquetas de los pacientes en dosis
bajas de ristocetina y es particularmente til para identificar individuos con
EvW tipo2B. En estos casos la membrana plaquetaria est sobrecargada
con FvW mutante de alta afinidad, por lo que una concentracin baja de
ristocetina (inferior a 0,6mg/mL) ocasiona una aglutinacin plaquetaria (28).
2.14.4.6. Prueba de deteccin de multmeros: el FvW circula en
plasma como una mezcla heterognea de multmeros; los multmeros de
APM son los ms activos hemostticamente, ya que contienen los puntos
de fijacin plaquetaria ms activos y de manera caracterstica estn
ausentes en algunas formas de EvW tipo2. El perfil del peso molecular del
FvW se evala habitualmente con la electroforesis de protenas en gel de
poliacrilamida con sodio-dodecil-sulfato (EPPA-SDS) (Figura 10), tcnica
complicada y poco disponible. Recientemente se ha intentado simplificar y

29
mejorar la objetividad de este ensayo mediante la combinacin de
mtodos de deteccin quimio-luminiscentes no radioactivos con anlisis
densitomtricos de las bandas de los multmeros (28).

APM

BPM

Figura 10. Patrn Multimrico(5)

Los niveles plasmticos normales del FvW son aproximadamente de
1U/mL (100%, corresponden a 10 mg/mL, aproximadamente) con un
amplio rango en la poblacin de entre 0,5 y 2U/mL. (50200%). Estas
variaciones estn influenciadas por varios factores genticos y
ambientales(28).
El nico factor gentico adicional asociado con la enfermedad es el
grupo sanguneo ABO; los niveles del FvW y FVIII en individuos con grupo
sanguneo O son inferiores en un 25% a los individuos con grupo
sanguneo A, B o AB. Se cree que esta diferencia se debera a la
ausencia de glicosilacin (y posterior estabilizacin) del FvW en individuos
con grupo sanguneo O.

30
 Debido a la variabilidad de los niveles del FvW (particularmente
entre individuos de grupo sanguneo O) y la ocurrencia de ciertos
sntomas hemorrgicos en la poblacin general; puede ser difcil
diferenciar un paciente afectado de EvW tipo 1 de un individuo no
afectado(28).
Para evaluar la EvW tambin deben considerarse los factores
ambientales, entre los cuales adquiere gran importancia el estrs y las
hormonas. Los niveles plasmticos de FvW y FVIII aumentan entre dos y
cinco veces durante el estrs fisiolgico, como en el caso del sncope o el
ejercicio; los niveles del FvW y FVIII fluctan durante el curso del ciclo
menstrual y con la influencia de los anticonceptivos orales y el embarazo.
Se han observado tambin variaciones relacionadas con la edad: los
neonatos presentan niveles ms altos que los adultos, aunque muchos
laboratorios no declaran rangos normales especficos para cada grupo de
edad(28).
Pueden observarse bajos niveles de FvW/FVIII relacionados con
hipotiroidismo. Otros trastornos en los que la EvW se adquiere a travs de
la generacin de anticuerpos contra el propio FvW, incluyen una variedad
de enfermedades linfoproliferativas y mieloproliferativas, as como
gamapatas monoclonales de significado indeterminado. En los casos en
los que las pruebas de FvW y FVIII muestran una reduccin por debajo
del rango normal, deben realizarse estudios adicionales a fin de
determinar el tipo de la enfermedad(28).
Los coeficientes FvW:RCo/FvW:Ag, FvW:CB/FVW:Ag y
FVIII:C/FvW:Ag pueden ser de ayuda a la hora de orientar una forma
variante(Figura11). As por ejemplo, un FvW:RCo/FvW:Ag<0,5-0,7 orienta
a la existencia de una forma variante 2A, 2B o 2M; y ante un
FVIII:C/FvW:Ag descendido puede orientar a una forma 2N, precisando la
comprobacin con otras pruebas adicionales, incluso el estudio
gentico(28).

31
 NIVEL II

1)Historia de 2) Niveles de 3) Historia

Sangrado(positivo) FvW (reducido) Familiar
(presente)

NIVEL I

NIVEL II

DIAGNSTICO MOLECULAR

Figura 11. Algoritmo diagnstico para EvW(29)

Aproximadamente 80% de los pacientes presentarn el tipo 1 de la

enfermedad, en el que se presenta una reduccin cuantitativa de leve a
moderada del nivel normal de FvW (niveles de FvW entre 0,05 y 0,5

32
U/mL; rango normal: 50 200 %). Cuando la relacin entre el FvW:CoR y
el FvW: Ag es consistentemente <0,6, existe una posibilidad considerable
para el tipo 2 de la enfermedad y deber realizarse un anlisis del perfil
de multmeros del FvW(28).
Debe efectuarse la prueba de RIPA para definir la presencia de los
tipos 2A, 2B 2M de la enfermedad. La prueba de unin al colgeno
tambin se ha utilizado para caracterizar a las variantes del tipo 2 de la
enfermedad. En los casos en los que un bajo nivel aislado de FVIII indica
la presencia del tipo 2N de la enfermedad, deben realizarse estudios de
unin al FVIII y/o de genotipo del FvW (28).

33
 El papel actual de las pruebas de gentica molecular para el
diagnstico de la EvW sigue siendo limitado. Adems de confirmar un
diagnstico del tipo 2N de la enfermedad mediante la identificacin de
mutaciones en los exones 18-24 y, posiblemente, consolidar un
diagnstico del tipo 2B 2M de la enfermedad por medio del estudio de
las secuencias del exn 28, la realizacin de estas pruebas an no es
provechosa para el diagnstico habitual, es decir, todava no est claro si
cualquier estrategia de gentica molecular podra mejorar las pruebas de
diagnstico actualmente disponibles, sin embargo, estudios recientes
ofrecen nuevas y eficaces tcnicas diagnsticas basadas en la gentica
molecular(28).
Todos estos factores deben tenerse en cuenta al interpretar los
resultados de las pruebas de laboratorio del FvW y en consecuencia la
mayora de los mdicos solicita al menos dos tipos de pruebas para
confirmar o descartar el diagnstico de EvW (28). En la Tabla 2, se muestra
como se presenta cada prueba en los diferentes tipos de EvW.
Actualmente la determinacin de la Actividad del Factor de FvW est
desplazando a la actividad del cofactor de ristocetina (FvW:RCo) que
mide la capacidad del FvW de aglutinar las plaquetas en presencia de
ristocetina, determinada por agregometra, un mtodo laborioso y de alto
coeficiente de variacin, pero que hasta hoy en da es el gold estndar.La
determinacin de la actividad del FvW es un mtodo inmunoturbidimtrico
que utiliza un anticuerpo monoclonal contra el sitio de unin a plaquetas
(GPIb) de la molcula de FvW. Este epitope reconocido por el anticuerpo
se expresa cuando la estructura multimrica es la adecuada, es decir, que
estn presentes los multmeros de APM con un coeficiente de variacin
menor a 5%, puede realizarse en equipos automatizados(coagulmetros)
o en lectores de ELISA en forma semiautomtica. Es muy til para
aquellos laboratorios que no poseen agregmetros y adems, es un
mtodo menos laborioso y ms rpido que la determinacin de FvW:RCo,
con muy buena reproducibilidad(28).

34
Tabla 2. Resultados de Laboratorio comunes relacionados con los diversos
tipos de EvW(1)

2.15 ANTECEDENTES FAMILIARES

La mayora de los casos de EvW son hereditarios, y los
antecedentes familiares de hemorragia intensa son frecuentes. Sin
embargo, algunas formas de la enfermedad presentan una penetracin
incompleta de los sntomas hemorrgicos y por ello muchos mdicos no
consideran que la ausencia de antecedentes familiares sea un criterio de
exclusin (especialmente en la EvW tipo 1). La enfermedad se hereda
como un rasgo dominante en el tipo 1 y en las variantes cualitativas de los
tipos 2A, 2B y 2M. Por el contrario, el poco frecuente tipo 2N y el grave
tipo 3, presentan un patrn de herencia recesivo (28).

35
2.16. DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LA EvW
Segn manifestaciones clnicas:

2.16.1 Sangrado Mucocutneo

Es propio de trombocitopenias, disfuncin plaquetaria, EvW (en este caso
es muy tpico el sangrado excesivo tras extracciones dentales),
telangectasia hemorrgica hereditaria(27).
2.16.1.1 Hemartros, hematuria, hemorragias intramusculares,
intracerebral y retroperitoneal:hemofilias graves A y B, dficit graves de
factor VII, X o XII, EvW tipo 3, y afibrinogenemia (27).
2.16.1.2 Metrorragia en mujeres adolescentes y adultas
(descartando patologas genitales): enfermedades tiroideas, EvW,
leucemia, trombocitopenia, insuficiencia renal (27).

2.16.2 Hemofilia
La Hemofilia A y B son coagulopatas hereditarias recesivas ligadas
al cromosoma X causadas por la deficiencia o ausencia del FVIII y FIX,
respectivamente. Dependiendo de la concentracin de actividad
coagulante del FVIII o FIX, la hemofilia puede clasificarse como grave
(<1% de la actividad normal del factor), moderada (1-4%) o leve (5-25%).
En contraste con la hemofilia, la EvW tipo 1 se hereda de manera
autosmica dominante y la EvW tipo 3, de manera autosmica recesiva (27).
La EvW se diferencia clnicamente de las hemofilias por presentar
principalmente equimosis y petequias superficiales, as como hemorragias
mucocutneas, a diferencia de las hemorragias articulares, hematomas y
hemorragias profundas que caracterizan a las hemofilias. Sin embargo, en
los casos severos de EvW tipo 3, la sintomatologa es similar a la de las
hemofilias(27).

2.16.3 Sndrome de Bernard Soulier

Es un trastorno autosmico recesivo que cursa con hemorragias
causadas por deficiencia o disfuncin de la GP Ib-IX. La deficiente

36
adhesividad plaquetaria a la pared de los vasos se demuestra por la falta
de agregacin con ristocetina(30).
Si solo se estudia la adhesin plaquetaria y la agregacin con
ristocetina, se puede diagnosticar de manera equivocada como sndrome
de Bernard Soulier a un paciente con EvW. La diferencia slo se puede
establecer al estudiar la actividad de coagulacin del FVIII (VIII:C), el FVIII
antignico y la unin del FVIII al FvW(30).

2.16.4 Tromboastenia de Glazmann

Es un trastorno recesivo autosmico que se caracteriza por un
recuento plaquetario normal, tiempo de sangra alargado y casi nula
retraccin del cogulo. En este trastorno existe deficiencia de los
receptores GPIIbIIIa de la membrana plaquetaria, por lo cual no se
produce la agregacin plaquetaria(31).
Se clasifica en tipo I y tipo II. El tipo I que es el ms frecuente, ms o
menos el 70% de los casos, las GPIIbIIIa prcticamente estn ausentes.
En esta patologa, las plaquetas no se pueden ligar al fibringeno, al FvW
y a la fibronectina, porque les falta el receptor fisiolgico y ello, no se
produce la agregacin plaquetaria. El tipo II se distingue por que la
cantidad de GPIIbIIIa est reducida entre 5 y 25%, pero no ausente, lo
que permite cierto grado de retraccin del cogulo, pero no suficiente para
soportar una agregacin plaquetaria normal (31).

2.17. TRATAMIENTO DE LA EvW

El objetivo del tratamiento en la EvW es corregir los defectos de la
hemostasia. Corregir las anormalidades en la hemostasia primaria
(adhesin y agregacin plaquetaria ) y los defectos de la hemostasia
secundaria. El tratamiento debe cohibir la hemorragia o prevenirla en caso
de un procedimiento quirrgico.
A diferencia de la hemofilia, la profilaxis regularmente no se utiliza en
los pacientes con EvW , porque usualmente las hemorragias son menos
severas. Sin embargo en los pacientes con EvW tipo 3 que tienen

37
hemorragias ms graves y presentan hemartrosis recurrentes, lo que
ocasiona, igual que la hemofilia artropatas. Por lo tanto, puede estar
indicado en estos pacientes la profilaxis. La eleccin del tratamiento
depende del subtipo de la EvW y la naturaleza de la ditesis hemorrgica.
(Tabla 3). Hay dos tratamientos de eleccin en la EvW: la desmopresina
( DDAVP ) y la terapia transfusional con productos sanguneos. Entre los
tratamientos adyuvantes estn los inhibidores de la fibrinlisis, las
preparaciones de estrgenos-progestgenos orales y las fibrinas
adhesivas(32).
Tabla 3. Medidas Teraputicas de la EvW(32)

38
2.17.1. Desmopresina (DDAVP)
Es un anlogo de la vasopresina u hormona antidiurtica (ADH) que
genera la liberacin de FVW desde las clulas endoteliales, aumentando
de 2 a 5 veces su valor basal 45 minutos despus de su administracin
intravenosa, por 6 a 8 horas(33).
Se puede administrar tratamiento con DDAVP a los pacientes con el
Tipo 1 de la EvW y con hemorragias. Algunos pacientes con el Tipo 2A
pueden tambin responder a su uso. No se puede administrar con DDAVP
a aquellos pacientes con los Tipos 2B o 3 de la EvW que sufren
hemorragias: los pacientes con el Tipo 2B pueden desarrollar
agregaciones plaquetarias peligrosas in vivo y en los pacientes con el tipo
3, el FvW no se elevar en respuesta a la DDAVP. La pauta habitual de
DDAVP es una dosis previa a la ciruga (0,3 g/kg), aunque
ocasionalmente puede ser necesario administrar nuevas dosis en
postoperatorio(33).
Los mecanismos por los que consigue aumentar los niveles del FvW
y FVIII no son bien conocidos. Debido a que el almacenamiento de FvW
en el endotelio vascular es limitado, el uso prolongado o demasiado
frecuente de DDAVP conlleva una disminucin progresiva de la respuesta
clnica(33).
Efectos secundarios: aunque la DDAVP constituye una herramienta
fundamental para el manejo perioperatorio de la EvW, no est exenta de
efectos secundarios. En la mayora de los pacientes, estos se limitan a la
aparicin de enrojecimiento facial y sensacin de calor. Estos efectos se
supone son originados por la liberacin sistmica de prostaciclinas por
DDAVP (33).
Dado que DDAVP es un anlogo de la ADH, presenta un potente
efecto antidiurtico, con el consiguiente riesgo de hiponatremia, debido a
la estimulacin renal de los R V2 de la nefrona, lo que induce reabsorcin
de agua libre, provocando una intoxicacin acuosa que puede incluso
originar convulsiones.

39
 A esta situacin presentan ms riesgo aquellas personas cuyos
mecanismos de regulacin del equilibrio hidroelectroltico estn
comprometidos o no totalmente desarrollados (33).
Se han descrito una serie de factores que predisponen a la aparicin
de efectos secundarios como son: peso <10 kg, menor edad,
administracin intravenosa de lquidos hipotnicos, vmitos, dosis
mltiples de DDAVP y aumentos endgenos de ADH por estrs. El riesgo
es ms alto en los lactantes y nios pequeos y tambin en ancianos; otro
factor importante es la administracin intravenosa postoperatoria de
fluidos hipotnicos(33).
Otros efectos secundarios observados son: Hipertensin arterial,
cefalea, angioedema y leve taquicardia. Debido a estos efectos
secundarios se ha limitado el uso de la DDAVP en nios. Otra
complicacin que se ha relacionado con la infusin de DDAVP es la
aparicin de infarto agudo de miocardio (IAM). En una revisin realizada
por MANNUCCI Y LUSHER (34) en 1.989, no apareci diferencia
significativa en el nmero de IAM o fenmenos trombticos entre los
pacientes que haban recibido DDAVP y los que no, aunque se debe
prestar atencin a pacientes con evidencia clnica o de laboratorio de
aterosclerosis coronaria o cerebral(33).
El factor ms importante para evitar el efecto secundario ms
frecuente (hiponatremia) es un adecuado manejo hidroelectroltico tanto
durante la ciruga como en el postoperatorio inmediato (35).

2.17.2. Concentrados de FVIII rico en FvW

Es el tratamiento apropiado para pacientes que no responden a la
DDAVP o que necesitan ciruga. Los concentrados de FVIII que contienen
cantidades sustanciales de FvW son: Alphanate, Koate HP, y Haemate
P, siendo este ltimo uno de los ms usados(36).
Los concentrados de FVIII altamente purificadosmonoclonales y
recombinantesno pueden ser usados en el tratamiento de la EvW
porque carecen de FvW(36).

40
 Todos estos concentrados se elaboran de plasma analizado contra el
VIH y virus de la hepatitis, y son tratados con mtodos de inactivacin
viral. Sin embargo, igual sigue existiendo un riesgo de contagio de virus
desconocidos y de priones, protenas que causan la Enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob (vCJD)(36).

2.17.3. Crioprecipitados
Aquel crioprecipitado que se analiza contra virus pero no recibe
inactivacin viral, es tambin rico en FvW. Debido a la posibilidad que sea
menos seguro que los concentrados inactivados viralmente, su uso no es
recomendado(34).
Cualquier concentrado apropiado puede ser usado para tratar a
pacientes con los Tipos 1 y 2A de la EvW, si no se encuentra disponible la
DDAVP o su uso no da una respuesta clnica adecuada o no es bien
tolerado por el paciente(34).

2.17.4. Antifibrinolticos
Se utiliza normalmente el cido tranexmico y cido -aminocaproico.
Ambos son cidos gamma amino carboxlicos anlogos de la lisina, y
actan por inhibicin de la fibrinlisis mediante inhibicin de la conversin
de plasmingeno a plasmina, la que acta rompiendo la fibrina y de esta
manera previene la formacin de la red de fibrina y la estabilizacin del
cogulo(34).
El cido -aminocaproico se usa intravenoso a una dosis inicial de
100 a 150 mg/kg, seguido de una infusin de 10 a 15 mg/kg/hora. El 90%
se excreta por la orina en las prximas 4-6 horas. El cido tranexmico es
7 a 10 veces ms potente que el -aminocaproico, por lo que puede ser
usado a bajas dosis; con una dosis inicial de 10 mg/kg seguido de 1
mg/kg/hora. El 90% se excreta por orina a las 24 horas de su
aplicacin(34).

41
2.17.5. Estrgenos
Los estrgenos han demostrado aumentar las concentraciones del
FvW. Este efecto se piensa que es debido a una estimulacin directa de la
clula endotelial, ya que los estrgenos administrados a las clulas
endoteliales en cultivo han demostrado incrementar la sntesis de FvW.
Debido a sus efectos secundarios, las indicaciones de estrgenos se
limitan a menorragias moderadas y a casos de ciruga selectiva (34).

2.17.6. Concentrados plasmticos y plaquetarios

En un porcentaje muy importante de enfermos de tipo 3 y de tipo 1
con concentracin de FvW plaquetario disminuida o disfuncional, el
tratamiento con concentrados plasmticos, aunque consiga que las
concentraciones y la estructura multimrica del FvW en el plasma
alcancen la normalidad; no consigue detener la hemorragia. Se ha
demostrado que esto ocurre por la ausencia del FvW plaquetario. En
consecuencia, ante una situacin de hemorragia grave resistente al
tratamiento con concentrados plasmticos, est indicado aplicar
teraputica adicional con concentrado de plaquetas (34).
Un efecto secundario del tratamiento sustitutivo es la aparicin de
anticuerpos anti-FvW en una proporcin de enfermos de tipo 3. En esta
situacin, ante hemorragias graves que no responden a la infusin de
concentrados plasmticos y corticoides, el paciente puede tener que ser
tratado con intercambio plasmtico, con inmunoabsorcin extracorprea o
con infusiones de gammaglobulina(34).

42
CAPTULO 3. MARCO METODOLGICO
Se realiz una revisin bibliogrfica exhaustiva de artculos
cientficos, a travs de la bsqueda en bases de datos como Scielo,
Pudmed, y en revistas cientficas como Journal of Thrombosis and
Haemostasis y BloodJournal, a fin de recabar informacin completa y
actualizada sobre la Enfermedad de von Willebrand, su fisiopatologa y
diagnstico.

43
CAPTULO 4. DISCUSIN Y RESULTADOS

CONCLUSIONES
La EvW es el trastorno hemorrgico ms comn, sin embargo su
complejidad hace difcil su diagnstico eficiente. El conocimiento de la
estructura del FvW y sus funciones en la hemostasia primaria y
secundaria ayuda a la correcta clasificacin de la enfermedad, lo cual es
indispensable para un tratamiento exitoso.
El modelo celular de la hemostasia abre un nuevo horizonte para el
entendimiento de la coagulacin y explica los eventos que se suceden en
la hemorragia crtica aguda no controlada de diferente etiologa,
incluyendo la EvW. Este modelo celular de la coagulacin constituyo una
herramienta til para dilucidar el mecanismo fisiopatolgico de la EvW.
Debido a las dificultades diagnsticas, se ha diseado una tcnica
de secuenciacin directa que permite el anlisis de todos los exones e
intrones del FvW convirtindose en una herramienta rpida para
incorporar en la rutina de un laboratorio de alta complejidad, pero poco
accesible en la mayora de los laboratorios de nuestro medio, debido a
esto es necesaria la idoneidad del profesional bioqumico y mdico,
utilizando todos los datos que aportan las pruebas generales y
especficas, cobra gran importancia en el diagnstico de la enfermedad de
von Willebrand.

44
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