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Anlises do tamanho e forma

das partculas na

INDSTRIA FARMACUTICA

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GERAL
Vrios mtodos analticos existem para caracterizao de produtos manufaturados na indstria
farmacutica. Medidas do tamanho e forma das partculas ou das emulses evidentemente um dos
mtodos mais simples e rpidos e fornece dados qualitativos indispensveis para avaliar o provvel
processo de fabricao e da efetitividade da formulao.

Medida do tamanho e forma faz parte das exigencias precisas dos padres necessrios como base para
a avaliao das possibilidades das tcnicas analticas do tamanho das partculas e os benefcios das
anlises morfolgicas para esta aplicao.

Padres USP <429>, USP <776> e <1058>

Para os dois padres USP [1-2] incluem o


contedo dos padres ISO acima.

Padro USP <1058> [3] cobre o processos IQ


( Qualificao de Instalao), OQ
(Qualificao Operacional) e PQ ( Qualificao
de desempenho).

Os planos de validao IQ-OQ-PQ fornecidos


pela CILAS (figura 1) so usados para instalar
e manter os equipamentos em acordo com o
GMP (Good Manufacturing Practices)
requeridos pelo WHO (World Health
Organization).

Padro 21 CFR Part 11 Figura 1: IQ-OQ-PQ Workbook de


Qualificao
O regulamento 21 CFR Part 11 define as
bases para as assinaturas eletrnicas nos
documentos transmitidos para o FDA (Food
O software SizeExpert est de acordo com os
and Drug Administration) (figura 2).
requerimentos dos padres e vantagens dos
acessos multi-nveis.

Este padro:

-Melhora a troca de informaes


-Melhora as procuras de dados
-Reduz os erros e variaes
-Reduz os custos na gravao dos dados

Figura 2: Acesso a Multi-Nvel com o Sofwatre


SizeExpert
[1] United State of Pharmacopeia : USP <429> Light Diffraction Measurement of Particle Size
[2] United State of Pharmacopeia : USP <776> Optical Microscopy
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[3] United State of Pharmacopeia : USP <1058> Analytical Instrument Qualification www.cilas.com
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Porque analisar a forma e tamanho das partculas ?
Anlises do tamanho das partculas
A maioria dos componentes usados para as propriedades farmacuticas como ingredientes ativos ou
excipientes esto na forma de ps ou emulses.
Dependendo das circunstncias, as distribuies do tamanho das partculas obtidas por difrao de laser
so medidas usando tanto os modos lquido o seco.

Figura 3 e figura 4 mostra as distribuies do tamanho das partculas de um ingrediente ativo,


domperidone, e excipientes, xidos de alumnio e de silcio (alumina e silica) e carbonato de magnsio.

5 6
Histogram Alumina
100
Cumulative curve Silica
5
4 Magnesium carbonate
80
4
Volume (%)

Volume (%)

3
60
3
2
40
2

1 20
1

0 0
0.1 1 10 100 0
Particle size (m) 0.1 1 10 100
Particle size (m)
Figura 3: Distribuio do tamanho de partculas de um Figura 4: Distribuio do tamanho de partculas
ingrediente ativo para excipientes

Propriedades fsicas Fluidez Compressibilidade Compactao

Propriedades Qumicas
Solubilidade Farmaco-cintica Bio-disponibilidade

- Anlises das partculas so necessrias durantes os testes de estabilidade, antes de lanar o material
no mercado
- Um decrscimo no tamanho da partcula durante o teste de estabilidade resulta no aumento do peso em
relao ao aumento da adsoro da umidade
- Armazenamento
prolongado: - Crescimento do cristal e modificao do ingrediente ativo
- Decrscimo do tamanho da partcula resultando um aumento na aglutinao
- Troca do tamanho da partcula no frmaco, impacto negativo na uniformidade

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Em casos especiais tambm possvel medir o tamanho das partculas usando microscopia ptica e a
anlise de imagens
No caso mostrado na figura 5.a, uma emulso concentrada foi cuidadosamente preparada para se obter
gotas separadas e garantir condies corretas para as anlises.

Para este tipo de imagem , um processamento digital (figura 5.b) envolve utilizar o thresholding para
converter a imagem em preto e branco. Uma seleo de filtro foi usada e aplicada para selecionar
partculas isoladas e excluir aglomerados. Neste exemplo o filtro aplicado deixou a maioria das
partculas selecionadas.

a) b)
Figura 5: Processamento de uma imagem de micro-emulso usada em
cosmticas
a) imagem original b) imagem processada
16

14 O tamanho das gotas desta emulso foram


determinadas atravs de 1049 partculas. A
12 distribuio do tamanho de partculas
correspondente esta na figura 6.
Volume (%)

10

8
Os dimetros tpicos desta distribuio mono-
modo e mono-dispersa so as seguintes:
6

4
D10 = 7.1 m, D50 = 11.7 m, D90 = 16.6 m

0
0.1 1 10 100 1000 Figura 6: Distribuio do tamanho das partculas em
Particle size (m) uma micro-emulso

[2] Rheology modification in mixed shape colloidal dispersions. Part I: Pure components
Soft Matter, Volume 3, p. 11451162, (2007)
[3] Rheology modification in mixed shape colloidal dispersions. Part II: Mixtures
Soft Matter Volume 4, p. 337348, (2008)
[4] The influence of pigment particle shape on the in-plane tensile strenth
properties of kaolin-based coating layers info.particle@cilas.com
Tappi Journal Volume 5, N12 (2006) www.cilas.com
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Anlises morfolgicas
Uma das caractersticas morfolgicas importantes das
partculas , por exemplo, a viscosidade intrnsica de
uma soluo , que influencia o comportamento
tixotrpico de uma soluo viscosa [6].

A figura 7 mostra as trocas do tamanho baseadas na


razo do aspecto para partculas com concentraes e
volumes constantes. Esta representao demonstra um
rpido aumento na viscosidade intrnsica quando as
partculas possuem uma anisotropia forte na forma.
Esta propriedade pode causar um impacto significante
nas formulaes de cremes ou pomadas.

O fenmemo da Compactao est diretamante


relacionado aos parmetros do tamanho e forma das
partculas. (figura 8). O controle destes parmetros Figura 7: Influncia da forma na
viscosidade intrinsica
permite otimizar o processo de compactao e
fabricao [7-9].

c)
a) b)
Figura 8: Observaes microscpicas de uma amostra com formas
no homogneas

Como analisar ?
Faixa do tamanho das partculas
Distribuio do tamanho das partculas entre 0.1 a 50 m.
O D50 geralmente est entre 1 e 500 m.

Modo lquido Modo seco


Lquido : gua Freqencia de Vibrao : 45 - 55 Hz
Agente dispersante : Igepal Amplitude : 45 - 55 %
Ultrasom : 60s durante a disperso Presso do ar : 100 - 500 bars
Modelo Matemtico : Fraunhofer

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Anlise do tamanho de partculas no modo lquido
Lquido : gua
Agente Dispersante : Igepal
Ultrasom : 60s

Dimetro da distribuio do tamanho das partculas mostradas na figura 9 :

- D10 = 1.99 m
- D50 = 11.39 m
- D90 = 26.12 m

100

4
80
Volume (%)

3
60

2
40

1 20

0 0
0.1 1 10 100
Particle size (m)
Figura 9: Distribuio do tamanho das partculas obtidas no modo lquido

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Anlise do tamanho das partculas no modo seco
Freqencia de Vibrao = 50 Hz
Amplitude = 50 %
Presso do ar : 250 mbars

Dimetro do tamanho da partcula mostrado na figura10 :

- D10 = 52.43 m
- D50 = 146.42 m
- D90 = 286.75 m

100
5

80
4
Volume (%)

60
3

40
2

1 20

0 0
1 10 100 1000

Particle size (m)

Figura 10: Dsitribuio do tamanho das partculas obtidas pelo modo seco

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Parmetro da forma adaptados para anlises morfolgicas
Um exemplo das caractersticas da imagem mostrada na figura 11. Esta imagem foi obtida pelo
microscpio ptico com aumento de x40.

20 m

Figura 11: Imagem caracterstica de uma microsemulso usada em uma indstria cosmtica.

Os parmetro morfolgicos que foram usados para esta aplicao so:

Rinscribed
Esfericidade = Rcirconscribed
Rcirconscribed
Esfericidade
Razo do raio dos crculos inscritos ( inscribed ) e limitados. ( circonscribed )
Neste caso esfericidade = 0.92
Este parmetro permite quantificar o desvio da circularidade a ser quantificada. Rinscribed

Nota
Aglomerados no so esfricos e para estes casos um filtro especial poder ser aplicado.
Por exemplo, um filtro com valor esfrco entre 0.8 e 1 permite remover todas as partculas no esfricas
de uma lista de todas as partculas medidas.

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