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INTRODUCCIN
Las enfermedades monognicas se conocen tambin como enfermedades
hereditarias mendelianas; se producen por alteracin de un solo gen, de ah su
nombre. En la actualidad se conocen ms de 6 000 enfermedades; alrededor de 1%
de los nios nacidos vivos presentan alguna.
Este tipo de enfermedades se pueden clasificar segn su patrn hereditario. Cuando
la madre es portadora y el padre no presenta la mutacin, cada uno de sus
descendientes varones tendr 50% de probabilidad de manifestar la enfermedad y
50% de probabilidad, si es mujer, de ser portadora del gen.
En caso de que el padre sea el afectado y la madre sea normal, todos los
descendientes varones sern normales porque el padre slo les puede transmitir su
cromosoma Y; sin embargo, todas las descendientes mujeres sern portadoras, ya
que recibirn el cromosoma X paterno.
Cuando el padre es el afectado y la madre slo es portadora, 50% de las hijas sern
portadoras heterocigotas, mientras que el otro 50% ser homocigota, por lo que
estarn afectadas; 50% de los descendientes varones ser normal y el otro 50%
estar afectado dado que recibe el alelo de la enfermedad de su madre
Ciertas enfermedades importantes estn causadas por genes recesivos ligados al
cromosoma X, por ejemplo, la hemofilia y la enfermedad de Duchenne, descritas a
continuacin.
Los rasgos producidos por un gen pueden considerarse dominantes o recesivos.
Para que un rasgo dominante se exprese, basta con una sola copia del gen para
que ese rasgo est presente. Por el contrario, un rasgo recesivo, aportado por un
cromosoma autosmico, solo se expresa cuando estn presentes las dos copias del
gen para ese rasgo. Si no existen dos copias, lo que ocurre es que se expresa el
gen que no es para este rasgo. Las personas con una copia de un gen anormal para
un rasgo recesivo (y que, por tanto, no padecen la enfermedad) se denominan
portadoras. En el caso de los rasgos codominantes, ambas copias de un gen se
expresan hasta cierto punto. Un ejemplo de rasgo codominante es el grupo
sanguneo. Si una persona tiene un gen que codifica el grupo sanguneo A y otro
gen que codifica el grupo sanguneo B, la persona tendr ambos grupos sanguneos
(grupo AB).
Las personas que tienen un mismo gen pueden resultar afectadas en diferente modo.
Hay dos conceptos que explican estas diferencias: la penetrancia y la expresividad.
Tanto la penetrancia como la expresividad pueden variar: las personas con el gen pueden
tener o no tener el rasgo, y en las personas que tienen el rasgo, puede variar su
expresividad.
PATRONES DE HERENCIA
Muchos trastornos genticos, sobre todo los que involucran rasgos controlados por
mltiples genes o los que son muy sensibles a factores ambientales, no tienen un
patrn hereditario evidente. No obstante, algunos trastornos producidos por un solo
gen responden a patrones caractersticos, especialmente cuando la penetrancia es
alta y la expresividad es total. En tales casos, los patrones pueden identificarse
basndose en que el rasgo sea dominante o recesivo o el gen est ligado al
cromosoma X o est localizado en un cromosoma mitocondrial.
Enfermedades dominantes
En general, los siguientes principios se aplican a las enfermedades dominantes
determinadas por un gen autosmico dominante:
Enfermedades recesivas
Los siguientes principios suelen aplicarse a las enfermedades recesivas
determinadas por un gen autosmico recesivo:
Enfermedades dominantes
En general, los siguientes principios se aplican a la expresin de enfermedades
dominantes determinadas por un gen dominante ligado al cromosoma X:
Si la madre es portadora y el padre tiene genes normales, cualquier hijo varn tiene un 50%
de probabilidad de recibir el gen anormal de la madre (y desarrollar el trastorno). Cualquier
hija tiene un 50% de probabilidad de recibir un gen anormal y otro normal (convirtindose
en portadora) o un 50% de probabilidad de recibir dos genes normales.
Las enfermedades causadas por genes mitocondriales anormales son casi siempre
transmitidas por la madre, porque, generalmente, el padre no transfiere el ADN
mitocondrial a su descendencia. Por lo tanto, todos los hijos de una madre afectada
tienen el riesgo de heredar la anomala, pero por lo general, los hijos de un padre
afectado no presentan este riesgo. No obstante, no todas las enfermedades
mitocondriales estn causadas por genes mitocondriales anormales (en algunas de
ellas, los causantes son genes del ncleo celular que afectan a las mitocondrias).
Por tanto, el ADN del padre puede contribuir a la aparicin de algunas
enfermedades mitocondriales.
A diferencia del ADN del ncleo celular, la cantidad de ADN mitocondrial anormal
vara de una clula a otra en todo el organismo. Por ello, un gen mitocondrial
anormal en una clula no significa necesariamente que exista una enfermedad en
otra clula. Incluso cuando parezca que dos personas tienen la misma alteracin de
un gen mitocondrial, la expresin de la enfermedad puede ser muy diferente en
ambas personas. Esta variacin dificulta el diagnstico y hace que las pruebas
genticas y el asesoramiento gentico sean complicados cuando se trata de hacer
pronsticos en pacientes con alteraciones genticas mitocondriales probadas o
sospechadas.
Hemofilia
La hemofilia es una coagulopata crnica, congnita, hereditaria al cromosoma X;
as, los varones presentan la enfermedad y las mujeres son las portadoras. Esta
enfermedad se caracteriza por la presencia de hemorragias tanto internas como
externas debido a la deficiencia funcional cuantitativa de algn factor de
coagulacin. Los factores de coagulacin son un grupo de protenas responsables
de activar el proceso de coagulacin. Se han identificado 13 factores (I, II,XIII),
los cuales actan en cascada, es decir, uno activa al siguiente. Cuando hay carencia
o dficit de algn factor de coagulacin, la sangre tarda ms tiempo en formar el
cogulo y, aunque llegue a formarse, no es consistente por lo que la hemorragia no
se detiene.
Tipos de hemofilia
Esta patologa se clasifica segn la deficiencia de la actividad del factor de
coagulacin. Existen slo dos tipos de hemofilia heredada: la hemofilia A
caracterizada por la deficiencia en el factor VIII de coagulacin, y la hemofilia B, que
afecta al factor IX. Tanto el factor VIII como el IX se encuentran slo en el
cromosoma X. Dependiendo del nivel de factores de coagulacin de la sangre se
han diferenciado tres niveles de gravedad de la hemofilia: grave, moderada y leve
(cuadro 21-4). Cuanto ms grave sea el nivel de hemofilia, ms hemorragias se
presentarn. El nivel de actividad de los factores de coagulacin depender del tipo
de mutacin. As, las mutaciones que den lugar a cambios muy pequeos como
mutaciones puntuales, pequeas delecciones o inserciones todas ellas de tipo sin
sentido (aparicin de un codn correspondiente a un aminocido distinto) generarn
una protena con mayor funcionalidad y son las encontradas en pacientes de
hemofilia moderada o leve, que aquellos que han sufrido grandes mutaciones como
inversiones o translocaciones o las anteriormente mencionadas de tipo sin sentido
(aparicin de un codn de parada que produce la interrupcin temprana de la
sntesis del FVIII)
las cuales producirn una hemofilia A grave. En general se da este patrn; sin
embargo, se han dado casos en los que una misma mutacin puntual en diferentes
pacientes da lugar a distintos niveles; se cree que podra deberse a otras
mutaciones todava no detectadas.
Hemofilia grave
Las personas con hemofilia por lo general se diagnostican durante el primer ao de
vida; sin el tratamiento profilctico correcto presentan hemorragias internas
frecuentes, cerca de una o dos a la semana, en su mayora en los msculos o las
articulaciones.
Hemofilia moderada
Las personas con hemofilia moderada, rara vez tienen sangrado espontneo; sin
embargo, tienen hemorragias prolongadas despus de un traumatismo
relativamente menor; por lo regular se diagnostican antes de los cinco o seis aos;
la frecuencia de los episodios de sangrado vara de una vez al mes a una al ao.
Hemofilia leve
Las personas con hemofilia leve no presentan sangrados espontneos, pero s
hemorragias anormales despus de cirugas y extracciones dentales; la frecuencia
de sangrado puede variar desde una vez al ao a una vez cada 10 aos. A menudo
no se realiza el diagnstico hasta pasados varios aos de vida. En cualquier
persona con hemofilia, los episodios de sangrado suelen ser ms frecuentes en la
infancia y la adolescencia que en la edad adulta. Cerca de 10% de las mujeres
portadoras tienen riesgo de hemorragia y por tanto son portadoras sintomticas,
aunque los sntomas suelen ser leves. Cerca de uno de cada 5 000 varones nace
con ese trastorno. No puede contagiarse o transmitirse, se trata de una enfermedad
hereditaria que se transmite de padres a hijos y sucesivas generaciones; sin
embargo, existen excepciones en las que se producen mutaciones espontneas en
individuos sin antecedentes en el historial familiar. Se considera que alrededor de
30% de los pacientes hemoflicos padecen la enfermedad presumiblemente por la
adquisicin de una mutacin de novo, ya que no existen antecedentes familiares.
Hemofilia A
Esta enfermedad se caracteriza por la deficiencia de la actividad del factor VIII, cuyo
gen tiene 186 kb de longitud. Este gen es uno de los ms largos conocidos hasta el
presente; contiene 26 exones y 25 intrones y se localiza en la regin distal del brazo
largo del cromosoma X a nivel de la banda Xq28. La mayora de los exones son
pequeos, tan slo unos pocos cientos de nucletidos de longitud a excepcin de
los exones 14 y 16; el exn 14 tiene 3 kb de longitud. ste codifica para el dominio
B de la protena FVIII. Este gen produce un RNAm de 9 kb. Los intrones 1 y 22 son
notablemente grandes y presentan repeticiones de secuencia, las cuales se
presentan en otros lugares del cromosoma X. Estas regiones repetidas se
encuentran envueltas en dos inversiones intracromosmicas. Despus del clonado
del gen del FVIII, numerosos estudios detectaron mutaciones causales de la
hemofilia A grave, moderada o leve, incluyendo casi todo tipo de mutaciones. Las
inversiones en este gen representan cerca de 45% de las mutaciones en el FVIII,
causantes de hemofilia A grave. Se trata de una disrupcin del gen ocasionada por
una inversin que separa a los exones 1-22 de los exones 23-26 (alrededor de 500
kb). Esta inversin es el resultado de una recombinacin homloga
intracromosmica, debida a la presencia de las secuencias repetidas mencionadas
con anterioridad, denominadas F8A. Dos de estas secuencias F8A se encuentran
presentes en el brazo q del cromosoma X situado corriente arriba del gen del factor
VIII y otra dentro del intrn 22 del gen. Esto hace que se puedan producir dos tipos
de inversin: proximal o distal, dependiendo de cul de las dos repeticiones situadas
corriente arriba se recombine, aunque ambas van a tener un fenotipo de hemofilia
grave, ya que esta divisin va a impedir generar una protena funcional. Entre ambas
variantes se ha calculado que cerca de 80% corresponde a la inversin distal y 20%
a la proximal (figura 21-1). La protena madura del factor VIII de coagulacin tiene
2 332 residuos de aminocidos, con un peso molecular de 265 000 daltons y se
expresa con un pptido seal de 19 aminocidos. La protena tiene dominios de
estructura repetitivos A y C, adems de un nico domino largo B (figura 21-2