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Directeur de thse :
Monsieur Pierre TCHORELOFF
Jury
1
2
SERMENT DES APOTHICAIRES
3
REMERCIEMENTS
4
Membres du jury
Merci davoir accept de prsider cette thse. Egalement merci pour les enseignements
que vous mavez apport durant toute cette anne de Master.
A Herv Deviller,
Qui ma encadr durant toute cette anne dapprentissage et qui ma fait entirement
confiance sur le dveloppement de la stratgie de changement des dtergents.
A Muriel Grellet,
De mavoir si bien accueillie durant lt 2014 pour mon stage de fin de 5me anne. Vous
mavez fait dcouvrir et aimer le mtier dassureur qualit.
Ma famille
A mes parents qui mont encourag faire ce que javais envie de faire tout
simplement merci.
A ma sur qui en aura bientt fini avec les tudes, profite encore bien de ta dernire
anne dtudiante.
A mes amis
Un grand merci tous mes amis pharmaciens, qualiticiens et tous ceux que jai
rencontr Bourg.
A Kiki (et son lapin), la Tine, Denis, Jrme, Patrick, Jean-Marc, Mickal, Marie-Claude,
Sandrine, merci pour votre accueil si chaleureux et votre bonne humeur constante.
5
TABLE DES MATIERES
6
SERMENT DES APOTHICAIRES ................................................................................................................... 3
REMERCIEMENTS............................................................................................................................................ 4
TABLE DES MATIERES ................................................................................................................................... 6
LISTES DES FIGURES ....................................................................................................................................10
LISTE DES TABLEAUX ..................................................................................................................................11
ABREVIATIONS ..............................................................................................................................................12
INTRODUCTION .............................................................................................................................................14
PREMIERE PARTIE : LA CONTAMINATION ET LES MOYENS DE LUTTE .....................................16
1 LA CONTAMINATION .......................................................................................................................................... 17
1.1 Les types de contaminants ....................................................................................................................... 17
1.2 Les sources et les vecteurs de la contamination 1,2 ....................................................................... 18
1.2.1 Milieu .............................................................................................................................................................................................. 18
1.2.2 Matire ........................................................................................................................................................................................... 18
1.2.3 Main duvre .............................................................................................................................................................................. 19
1.2.4 Matriel.......................................................................................................................................................................................... 19
1.2.5 Mthode ......................................................................................................................................................................................... 19
2 LA PREVENTION DE LA CONTAMINATION ....................................................................................................... 19
2.1 Le personnel.................................................................................................................................................... 19
2.2 Les locaux et le materiel ........................................................................................................................... 19
2.3 La gestion des flux........................................................................................................................................ 20
3 LE MOYEN DE LUTTE : LE NETTOYAGE 3.......................................................................................................... 20
3.1 Mcanisme du nettoyage 8 ....................................................................................................................... 20
3.1.1 Le pouvoir de mouillage ........................................................................................................................................................ 21
3.1.2 Le dplacement de la salissure : le mcanisme dmulsification, de dispersion, de solubilisation .. 21
3.1.3 Le mcanisme danti-redposition ................................................................................................................................... 22
3.1.4 La tension de surface .............................................................................................................................................................. 22
3.2 Les paramtres influenant le nettoyage ......................................................................................... 23
3.3 Les 10 principes du nettoyage respecter 4 .................................................................................... 24
3.4 Les mthodes de nettoyage...................................................................................................................... 24
3.4.1 Le nettoyage manuel ............................................................................................................................................................... 24
3.4.2 Le nettoyage semi-automatique ........................................................................................................................................ 25
3.4.3 Le nettoyage automatique .................................................................................................................................................... 25
3.5 Les dtergents ................................................................................................................................................ 25
3.6 Les dtergents alcalins .............................................................................................................................. 27
3.7 Les dtergents acides ................................................................................................................................. 27
3.8 Les tensioactifs .............................................................................................................................................. 27
3.9 Les squestrants ou les chlatants ....................................................................................................... 27
DEUXIEME PARTIE : LA VALIDATION DE NETTOYAGE....................................................................28
1 LA POLITIQUE DE VALIDATION DE NETTOYAGE ............................................................................................. 31
1.1 Contexte rglementaire............................................................................................................................. 31
1.2 Contexte qualit ............................................................................................................................................ 31
1.3 Choix de la politique ................................................................................................................................... 32
1.4 Les acteurs de la validation ..................................................................................................................... 32
2 PREREQUIS A LA VALIDATION DE NETTOYAGE 17 .......................................................................................... 33
2.1 Recettes de nettoyage ................................................................................................................................ 33
2.2 Procdure de nettoyage ............................................................................................................................ 34
2.3 Mthodes analytiques ................................................................................................................................ 34
2.4 Formation ........................................................................................................................................................ 35
2.5 Equipements, Produits et matriel de nettoyage .......................................................................... 35
2.6 Critres dacceptation ................................................................................................................................ 36
7
2.6.1 Caractre visuelle propre...................................................................................................................................................... 36
2.6.2 Rgle du millime ..................................................................................................................................................................... 37
2.6.3 Rgle du 10 ppm........................................................................................................................................................................ 37
2.6.4 Calcul selon la dose ltale 50% .......................................................................................................................................... 37
2.6.5 Choix du critre dacceptation ............................................................................................................................................ 38
2.7 Mtrologie ....................................................................................................................................................... 38
2.8 Maintenance ................................................................................................................................................... 39
2.9 Equipements ................................................................................................................................................... 39
3 QUALIFICATION DUN SYSTEME DE NETTOYAGE EN PLACE ......................................................................... 39
3.1 Cahier des charges ....................................................................................................................................... 39
3.1.1 Les spcifications dinstallation ......................................................................................................................................... 39
3.1.2 Les spcifications oprationnelles ................................................................................................................................... 39
3.1.3 Les spcifications de performance ................................................................................................................................... 40
3.2 Analyse de criticit Fonctions/Composants..................................................................................... 40
3.3 Qualification de conception (Design conception : DQ) ............................................................... 40
3.4 Factory Acceptance Test (FAT) ............................................................................................................. 40
3.5 Site Acceptance Test (SAT) ...................................................................................................................... 41
3.6 Qualification dinstallation (QI) ............................................................................................................ 41
3.7 Qualification oprationnelle (QO)........................................................................................................ 41
3.8 Qualification de performance ................................................................................................................ 42
4 DEROULEMENT DE LA VALIDATION 13 ............................................................................................................. 43
4.1 Matrice de groupage Produit(s)/Equipement(s) .......................................................................... 44
4.1.1 Dtermination du produit worst-case ..................................................................................................................... 44
4.1.2 Construction de la matrice produits/quipement(s) .............................................................................................. 46
4.1.3 Avantages et inconvnients dune mthode de groupage 9.................................................................................. 47
4.2 Dtermination du critre dacceptation............................................................................................ 48
4.3 Justification des points de prlvements ........................................................................................... 49
4.4 Les mthodes de prlvements .............................................................................................................. 50
4.4.1 Les mthodes directes ............................................................................................................................................................ 50
4.4.2 Les mthodes indirectes........................................................................................................................................................ 51
4.5 Validation des dures de stockage des quipements ................................................................... 51
4.5.1 Temps de latence entre la fin de production et le dbut de nettoyage ........................................................... 51
4.5.2 Temps de latence entre la fin du nettoyage et le dbut de la production ..................................................... 51
4.6 Le systme documentaire ......................................................................................................................... 52
4.6.1 Le protocole de validation .................................................................................................................................................... 52
4.6.2 La procdure de nettoyage................................................................................................................................................... 52
4.6.3 Le rapport de validation ........................................................................................................................................................ 53
5 LA REVALIDATION DE NETTOYAGE .................................................................................................................. 53
TROISIEME PARTIE : APPLICATION AU PROJET DE CHANGEMENT DAGENT DE
NETTOYAGE ....................................................................................................................................................55
1 MISE EN SITUATION............................................................................................................................................ 56
2 LA GESTION DE PROJET ...................................................................................................................................... 57
2.1 Les acteurs....................................................................................................................................................... 58
2.2 Les tapes de la gestion de projet ......................................................................................................... 58
2.2.1 La phase dopportunit .......................................................................................................................................................... 58
2.2.2 La phase de Faisabilit ........................................................................................................................................................... 58
2.2.3 La phase de Conception ......................................................................................................................................................... 59
2.2.4 La phase de Ralisation ......................................................................................................................................................... 59
2.2.5 Mise en exploitation ................................................................................................................................................................ 59
3 LE PROJET DE REMPLACEMENT DES DETERGENTS ........................................................................................ 61
3.1 La phase dopportunit ............................................................................................................................. 61
3.2 La phase de faisabilit ............................................................................................................................... 61
3.2.1 Lanalyse de risque................................................................................................................................................................... 62
3.2.2 Ltude comparative des dtergents ............................................................................................................................... 64
3.2.3 Essai de nettoyage .................................................................................................................................................................... 67
3.3 Les diffrents scenarii imagins ............................................................................................................ 70
3.4 La dcision du Comit Projets ................................................................................................................ 73
4 LA CONCEPTION DU PROJET DE REMPLACEMENT DES DETERGENTS.......................................................... 73
8
4.1 Encadrement du changement ................................................................................................................ 73
4.2 Les tests prliminaires la validation de nettoyage ................................................................... 74
4.3 Lagrment du fournisseur et sa certification ................................................................................ 75
4.4 La mise jour documentaire .................................................................................................................. 76
4.5 La stratgie de la revalidation de nettoyage .................................................................................. 77
4.6 La planification des essais de revalidation de nettoyage .......................................................... 77
5 CONCLUSION ........................................................................................................................................................ 78
BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................................................................79
ANNEXES ..........................................................................................................................................................81
9
LISTES DES FIGURES
Figure 1 : Diagramme 6M reprsentant les sources de contamination ..................................18
10
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 2 : Grille de cotation de la toxicit des principes actifs ................................................44
Tableau 9 : Liste des critres pour classer les projets Stratgiques ........................................57
Tableau 10 : Liste des critres pour classer les projets Prioritaires ........................................57
11
ABREVIATIONS
AFNOR : Association Franaise de Normalisation
AQ : Assurance Qualit
CA : Critre d'acceptation
CQ : Contrle Qualit
DC : Demande de Changement
DP : Dviation Planifie
PA : Principe Actif
12
UP : Unit de Production
13
INTRODUCTION
14
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Introduction
Aujourdhui, le mdicament est lun des produits les plus contrls et les plus
scuriss dans un secteur industriel o la rglementation est toujours plus exigeante.
Lobjectif de la qualit est alors de garantir une efficacit et une scurit pour le
patient. Pour rpondre cette demande, lindustrie pharmaceutique a su sadapter et
lever son niveau qualit en passant par des tapes de contrle qualit, dassurance de
la qualit et maintenant de matrise des risques. A cela sajoute la politique de
qualification et de validation qui permet la maitrise du procd de fabrication des
produits ainsi que la validation du nettoyage qui permet la matrise des contaminations
pouvant altrer la qualit du produit.
Ainsi, dans cette perspective, nous devons identifier et matriser tous les risques
de contamination. Le nettoyage occupe donc une position cl dans cette lutte contre les
risques de contaminations : chimique, microbiologique et particulaire des mdicaments.
La qualit du produit fini va dpendre notamment du niveau dassurance de la qualit
du procd de nettoyage.
Par consquent, lopration de nettoyage doit faire lobjet dune validation
conformment aux exigences rglementaires nationales, europennes et mondiales.
Enfin, la troisime partie dtaillera le travail que jai ralis dans le projet de
remplacement des dtergents utiliss dans le processus de nettoyage sur le site de
production dAbbott Healthcare SAS Chtillon sur Chalaronne, site ddi la
production de formes sches (comprims nus, pelliculs et glules). Cette stratgie de
changement est base sur la consilience de la rglementation avec la connaissance du
procd de nettoyage.
PREMIERE PARTIE : LA CONTAMINATION
ET LES MOYENS DE LUTTE
16
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
1 LA CONTAMINATION
La contamination quelle soit croise ou particulaire est la bte noire des industriels
en pharmacie. Tout au long de sa production et de son conditionnement, le mdicament
peut tre expos diffrentes sources de contaminants pouvant provenir du procd de
fabrication lui-mme ou de lenvironnement de fabrication. Des moyens de lutte sont
donc mis en place pour matriser ces contaminations et garantir la qualit et la scurit
du mdicament qui sera mis sur le march. Concernant le nettoyage, il faut prter une
attention toute particulire aux matriels et quipements de nettoyage car ils ne
doivent pas tre une source de contamination supplmentaire.
La contamination croise est dfinie dans les BPF comme la libration incontrle de
poussires, gaz, vapeurs, arosols ou organismes partir des matires premires et des
produits en cours de fabrication, des rsidus provenant du matriel et des vtements
des oprateurs. 12
On peut distinguer 2 types de contamination croise 1 :
Cette contamination particulaire fait lobjet dun comptage particulaire. Pour une taille
de particules donnes, il existe un nombre maximal de particules par unit de volume
en fonction du classement de la zone de travail.
17
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
1.2.1 MILIEU
1.2.2 MATIERE
Les matires premires utilises pour la fabrication des mdicaments peuvent tre
elles-mme une source de contamination particulaire ou microbiologique. Leau utilise
au cours du procd de fabrication ou du nettoyage peut apporter des contaminants
dans lquipement et dans le lot de fabrication. Les emballages des matires premires,
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
des mauvaises conditions de stockage, des manipulations sans protection sont autant de
sources de contamination des matires. Les produits utiliss pour le nettoyage ne
doivent pas non plus tre source de contamination.
Le personnel est une source trs importante de contamination. Une personne met par
minute de 100 000 particules au repos jusqu 30 millions en forte activit.
1.2.4 MATERIEL
1.2.5 METHODE
La gestion des flux dans les zones de production est trs importante pour limiter la
contamination des produits et des locaux. Chaque flux, humain et matriel, doit tre
dfini par la technique de la marche en avant. Cela permet de rduire le risque de
contamination.
2 LA PREVENTION DE LA CONTAMINATION
A partir du diagramme dIshikawa prcdent (figure 1), il est relativement facile
dimaginer des moyens de prvention pouvant tre mis en place pour lutter contre la
contamination. Le tout doit reposer sur un Management de la contamination, le 6me
M , qui permet de grer tout le systme dassurance de la qualit.
2.1 LE PERSONNEL
Le personnel est lun des points cl de cette prvention. Les BPF leur consacrent mme
un chapitre entier : le chapitre 2.
Il est crit que la mise en place et la maintien dun systme dassurance qualit
satisfaisant, de mme que la qualit de la fabrication des mdicaments, reposent sur
lensemble du personnel . Le personnel doit tre correctement form et qualifi pour
raliser toute opration qui est spcifique son poste de travail.
Selon le chapitre 3 des BPF, les locaux et le matriel doivent tre situs, conus,
construits, adapts et entretenus de faon convenir au mieux aux oprations
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
effectuer. Leur plan, leur agencement, leur conception et leur utilisation doivent tendre
minimiser les risques d'erreurs et permettre un nettoyage et un entretien efficaces
en vue d'viter les contaminations, dont les contaminations croises, le dpt de
poussires ou de salets et, de faon gnrale, toute atteinte la qualit des produits.
Dans la conception des flux de circulation, il faut distinguer les flux de matires et de
personnels : en aucun cas les flux de matires premires et de produits finis ne doivent
se croiser. La rgle gnrale est dappliquer la rgle de la marche en avance. Un systme
de gradients de pression croissants au fur et mesure que lon se rapproche des zones
les plus critiques doit tre mis en place pour protger le produit.
Enfin, la filtration de lair ainsi que son renouvellement doit permettre de garantir la
qualit de lair au contact de la matire.
- les souillures les plus petites sont les plus difficiles liminer car elles possdent
une meilleure adhrence par rapport aux plus grosses,
- plus la surface est rugueuse, et plus le nettoyage sera difficile (incrustation des
souillures).
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
Le mouillage peut tre considr comme la premire tape de laction dun dtergent.
Cette facult de dcrochage des salissures provient de laction des tensio-actifs prsents
dans la formule des dtergents.
Les tensio-actifs migrent aux niveaux des interfaces eau/souillure o existe les
interactions et augmente langle de contact entre la salissure et la surface o elle est
dpose. Ainsi, les tensions inter faciales sont rduites ce qui entraine le dcollement de
la souillure.
Le tensioactif possde une forte affinit pour les souillures organiques grce ses
proprits physicochimiques. La souillure est fractionne puis mulsionne et/ou
solubilise. Cela permet la formation de micelles qui emprisonnent les souillures dans la
solution de lavage (figure 3).
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
Une fois la souillure carte du substrat, le rle du produit dtergent est dviter que
cette salissure ne se redpose sur le support : cest le mcanisme danti-redpostition.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
- laction chimique : elle est apporte par lutilisation dun agent de nettoyage
donn. Cette action sera dpendante du dtergent choisi et de son dosage. Dans
certains cas, on peut nettoyer sans dtergent (ex : btahistine).
Ces quatre paramtres sont runis dans le cercle de Sinner (figure 5). Ces paramtres
sont interdpendants et sont la cl dun nettoyage russi. Il faut donc trouver le meilleur
quilibre possible entre ces quatre facteurs.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
6. Le procd de nettoyage doit commencer dans la zone la plus critique (qui est la
plus sensible la contamination) pour se terminer dans la zone la moins critique.
8. Il faut raliser le nettoyage dune zone dans le sens des flux dair.
10. Il faut toujours respecter les rgles de scurit lors des oprations de nettoyage
pour limiter les risques pour loprateur, les risques pour le mdicament et les
risques pour lenvironnement.
Les produits dtergents sont en gnral dangereux et nocifs pour lhomme, il est donc
prfrable de rduire au maximum lintervention de lhomme par lautomatisation du
nettoyage des quipements. De plus, le nettoyage automatique permet de pallier la
variabilit inter-oprateur qui existe lors des nettoyages manuels.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
Lquipement est dmont puis les pices sont transfres jusqu la laverie. A laide
doutils valids (lingettes, couvillons, brosses, ), les pices des quipements sont
nettoyes grce laction mcanique gnres par les oprateurs.
Ce mode de nettoyage est trs intressant pour les petites pices ou les zones difficiles
nettoyer qui ne seraient pas accessibles par dautres moyens.
Lquipement est nettoy sans dmontage pralable : cest le nettoyage en place (NEP)
ou cleaning in place en anglais. Loprateur nintervient pas dans le nettoyage, il est
seulement prsent pour sassurer du bon droulement du nettoyage et vrifie les
donnes brutes qui sont enregistres sur un rapport papier ou une supervision.
Pour ce type de nettoyage, il faut que des installations de lavage soient prsentes
lintrieur des locaux et que des buses de nettoyage soient prsentes lintrieur de
lquipement. Ce sont des installations lourdes et coteuses mais elles permettent
dobtenir la meilleure reproductibilit de nettoyage et diminuent les risques pour les
oprateurs.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
- des cots lis la mise en uvre du dtergent qui doivent tre raisonnables. La
dose de dtergent de la solution de lavage doit tre optimale sous peine davoir
des cots de nettoyage importants (cot dachat des dtergents, consommation
importante en eau, temps de nettoyage allong).
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Premire partie : la contamination et les moyens de lutte : le nettoyage
Il est adapt pour le nettoyage des souillures organiques notamment les matires
grasses (graisses, huiles,). Les produits les plus caustiques (pH plus proche de 14)
sont utiliss pour le nettoyage automatique, des produits pH plus proche de 10 seront
prfrs pour le nettoyage manuel. Les dtergents alcalins les plus souvent utiliss
contiennent de lhydroxyde de sodium, de lhydroxyde de potassium ou des carbonates
de potassium.
Le pH de ces dtergents est infrieur 4. Ils sont utiliss pour le nettoyage des
souillures de nature minrale. Ils agissent en dissolvant les dpts minraux. En
fonction de la concentration utilise, ces dtergents peuvent tre plus ou moins
corrosifs. Il faut donc des quipements de protection individuels adapts pour protger
les oprateurs. Ils contiennent le plus souvent de lacide phosphorique, de lacide
nitrique ou de lacide chlorhydrique dilu.
Ce sont des structures amphiphiles avec une partie hydrophile et une partie lipophile.
Laddition de ces tensioactifs dans les solutions dtergentes permet de diminuer la
tension superficielle de leau en crant des structures micellaires autour de la souillure.
Ce sont des composants qui apportent lagent nettoyant toutes ces proprits
dtergentes : mouillage, le mcanisme de dcollement de la souillure et mcanisme
danti-redposition.
Ils sont ajouts dans les solutions dtergentes pour viter la formation des dpts
minraux.
Ils sont utiles dans les rgions o leau est dure et charge en minraux. Ils amliorent la
qualit de leau ce qui rend le dtergent plus efficace. En effet, un dtergent a une
meilleure action pour une eau avec un titre hydrotimtrique (duret) compris entre 5 et
15 (valeur optimale tant de 8Th).
Les plus souvent utiliss sont lEDTA Ethylne Diamine Ttractique et les
phosphonates.10
27
DEUXIEME PARTIE : LA VALIDATION DE
NETTOYAGE
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Etat des
lieux
Nature de la Nature de la
surface et tat contamination
Quantit rsiduelle
tolre
Objectif
atteindre
Nettoyage
Choix du Mode de
dtergent nettoyage
Dfinition
Fixer les paramtres de nettoyage du nettoyage
Essais
Procdure Bilan
29
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
La validation est une exigence rglementaire mais elle doit tre galement une
dmarche volontaire de lindustrie pour garantir la qualit, la scurit et la matrise des
procds industriels. Un nettoyage efficace est la cl de lassurance de la qualit du
produit. Un nettoyage inefficace peut conduire un produit frelat par du produit du lot
prcdent, de lagent de nettoyage ou par dautres matires trangres introduites ou
gnres par le procd de nettoyage. Quelle que soit la source de la contamination ou la
configuration de linstallation, il est ncessaire de veiller ce que la procdure de
nettoyage puisse faire face aux exigences de la tche. La validation de nettoyage est le
moyen de confirmer la reproductibilit et lefficacit dune procdure de nettoyage.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Les BPF exigent que les oprations de nettoyage soient valides en vue de confirmer
lefficacit de la procdure de nettoyage. Les teneurs limites en rsidus, produits de
nettoyage et contamination microbienne doivent logiquement tre fixes en fonction
des matriaux et des produits utiliss. Ces limites doivent pouvoir tre atteintes et
vrifies. 12
31
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Sur les sites pharmaceutiques multi-produits, comme cest le cas pour la plupart des
industries, le matriel est parfois ddi certains produits mais en majorit il est non
ddi.
Dans ce dernier cas, il faut donc faire un choix en termes de stratgie de validation pour
organiser la production en fonction de la validation de nettoyage.
La mthode de groupage est trs utilise dans lindustrie pharmaceutique. Cest un outil
puissant qui permet de diminuer le nombre dessais de validation en groupant certains
produits ou certains quipements. Il existe donc deux grands types de groupage : le
groupage matriel et le groupage produit. La base du groupage est dutiliser le concept
worst-case ou pire des cas.
Lassurance qualit tient un rle central car elle se charge dapprouver toute la
documentation ncessaire la validation de nettoyage : modes opratoires de
nettoyage, protocoles et rapports de la validation de nettoyage.
32
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Le service HSE va galement tre impliqu pour vrifier que tous les moyens sont mis
en uvre pour ne pas soumettre les oprateurs de nettoyage des risques scurit Lors
des dmontages et lavages des pices des quipements, lergonomie du poste de travail
doit tre adapte. De mme, ils sont en charge de sassurer de la disponibilit des EPI
ncessaires.
La logistique est aussi implique dans la validation de nettoyage : il faut organiser les
plannings de production pour raliser la validation de nettoyage en fonction des dlais
fixs dans le plan de validation. Il faut donc que la validation de nettoyage nimpacte pas
ngativement engagements pris pour mettre les produits sur le march.
A partir de ces essais, des tests de recettes de nettoyage peuvent tre raliss sur des
quipements pilotes. Ensuite, une ou plusieurs recettes de nettoyage sont testes sur les
quipements de production. Cette tape permet de mettre au point la mthode de
nettoyage et de loptimiser au maximum. Le personnel de production doit tre impliqu
dans la rdaction de la mthode de nettoyage. Il faut utiliser lexprience du terrain et la
connaissance des oprateurs qui ont lhabitude de raliser le nettoyage pour tablir la
recette de nettoyage.
Une fois la recette de nettoyage dfinie, elle pourra alors tre valide. Il faut savoir
quune fois que la recette de nettoyage est valide, il nest plus possible de modifier les
paramtres sans passer par une tape de revalidation qui est encadre par une
demande de changement. Il faut donc prendre le temps de dfinir la recette et ne pas se
prcipiter. Il est mme possible de raliser des nettoyages dits blanc avant ceux de
validation. Ces essais serviront de justification au choix des paramtres des recettes de
33
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
nettoyage. Lors de ces nettoyages, des prlvements de vrification sont raliss pour
librer les quipements et sassurer de labsence dimpact sur la qualit du produit fini.
Avant de dbuter la validation, une revue de cette procdure doit imprativement tre
faite. En effet, il faut avoir lesprit que la validation de nettoyage sappuie sur la
procdure de nettoyage pour dmontrer que le nettoyage est suffisant et efficace. Il faut
donc sassurer que la procdure de nettoyage est assez prcise et complte. Il faut
notamment avoir le dtail des temps de nettoyage, la quantit et le dosage de la solution
nettoyante utiliser et les tempratures de lavage.
Les mthodes analytiques pour la recherche des rsidus chimiques (principe actif, agent
de nettoyage, produits de dgradation) devront tre valides, de mme que les
mthodes de prlvements (par eaux de rinage ou par couvillonnage).
Cette validation doit permettre de sassurer de la fiabilit les rsultats des analyses.
- Linarit
- Spcificit (pour les mthodes spcifiques)
- Exactitude
- Limite de dtection
- Limite de quantification
- Rptabilit
- Taux de recouvrement/dextraction
- Stabilit des solutions
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
La valeur du critre dacceptation ne doit en aucun cas tre ajuste par rapport aux
paramtres de la mthode. Le choix de la mthode analytique doit se faire en fonction de
la sensibilit de celle-ci et de la quantit maximale de produit tolr aprs le nettoyage.
2.4 FORMATION
Concernant les agents de nettoyage, les fournisseurs doivent tre agrs par lentreprise
au regard de leur systme dassurance de la qualit qui doit tre certifi. Pour cela, les
fournisseurs doivent tre audits.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Chaque industriel peut fixer librement la valeur des limites maximales rsiduelles
tolrables, elle doit cependant tre dtermine de manire scientifique et tre
documente.
Le premier critre dacceptation est le critre visuel : lquipement doit tre propre et
sec aprs le nettoyage. Dans le cas des produits dgageant une odeur forte (produit
base dextrait de plantes, par exemple), lquipement ne doit pas dgager dodeur
particulire.
Si ces critres ne sont pas remplis, aucun prlvement pour analyses de validation de
nettoyage ne pourra tre effectu.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Le principe de cette rgle est que le produit suivant (produit B) le nettoyage ne doit pas
tre contamin au-del de 1/1000 de sa dose thrapeutique par le produit prcdent
(produit A).
Le principe de cette rgle est que lon ne doit pas retrouver plus de 10 parties du produit
prcdent (produit A) dans 1 million de parties du produit suivant (produit B).
En plus de ces formules de calculs empiriques, dautres formules peuvent tre utilises.
Cest la mthode de calcul de la MACO (Maximum Allowable Carryover), prenant en
compte la posologie des produits, les formes pharmaceutiques, les tailles de lot et les
donnes toxicologiques.
Cette mthode de calcul est utilise pour les calculs des rsidus de matires premires,
produits intermdiaires et les agents de nettoyage.
La premire tape consiste calculer le niveau acceptable administr par jour, lADI
(Acceptable Daily Intake).
= 50 0,0005
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
O :
NOEL est la No Observed Effect Dose, soit le niveau o aucun effet nest observ (en g/kg
de poids corporel/jour)
DL50 est la dose ltale pour 50% de la population, exprime en g/kg en poids corporel
ADI est lAcceptable Daily Intake, soit le niveau acceptable administr par jour (en g/kg
de poids corporel/jour)
Sf est le facteur de scurit (voir prcdemment)
Bs reprsente la plus petite taille de lot de tous les produits tudis (en kg ou L)
Cette mthode est utilise pour les calculs des rsidus de matires premires, produits
intermdiaires et les agents de nettoyage.
Les limites rsiduelles maximales rsiduelles doivent tre dtermines par au minimum
deux mthodes de calcul. Sachant que chaque formule de calcul donne un rsultat
diffrent, ce sera le seuil le plus restrictif qui sera choisi.
Quand la sensibilit de la mthode analytique nest pas suffisante par rapport au rsultat
du calcul du critre dacceptation, certains industriels choisissent le seuil de
quantification comme limite. Cette approche nest pas accepte car la mthode
analytique doit tre choisie et elle doit sadapter la valeur du critre dacceptation.
Sil nest pas possible doptimiser la mthode analytique, il sera possible dutiliser une
mthode non spcifique (par exemple la mthode du COT).
2.7 METROLOGIE
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
2.8 MAINTENANCE
2.9 EQUIPEMENTS
Toutes les utilits utilises par les procds de nettoyage doivent tre qualifies et
valides : boucle deau, air comprim process, vapeur propre,
Le systme de nettoyage en place doit avoir le statut qualifi. Les tapes de qualification
sont dcrites dans le paragraphe suivant.
Le cahier des charges inclut les spcifications du besoin utilisateur. On retrouve une
description du projet ainsi que la fonctionnalit du systme.
La dfinition du cahier des charges et la description des besoins utilisateurs sont trs
importantes car ce sont sur ces spcifications que sera bas lexercice de qualification.
Dans cette catgorie, il est important de dcrire avec prcision les exigences en termes
de conception (dimension de lquipement, matriaux, rugosit, traabilit des
matriaux, ), de spcifications documentaires (plan, instruction de montage, langue,
) ou autre (ergonomie, rglementaire, scurit, )
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Afin de dfinir les tests raliser durant les tapes de commissioning (FAT, SAT) et de
qualification (QI, QO, QP), il faut identifier les fonctions et les composants critiques du
systme de nettoyage en place.
Pour cela, lquipement est dcoup en fonction puis pour chaque fonction, on identifie
les composants. Pour cela, il faut saider du plan du systme.
A lissue de ltape de la construction, des tests rception usine (FAT) peuvent tre
raliss.
Ces tests permettent un contrle prcoce de la conformit des organes et/ou des
fonctionnalits. Pour un systme de nettoyage en place (en gnral non standard), ces
tests permettent de limiter les risques de non-conformit lors des tapes de
qualification. Ainsi, il peut tre intressant de drouler le maximum de tests cette
tape.
Si les tests de FAT ont t raliss selon les mmes rgles et avec le mme formalisme
que pour des tests de qualification, leurs rsultats pourront, pour certaines fonctions ou
certains organes, tre pris en compte pour la qualification (QI et QO) de certains organes
difficilement contrlables aprs montage et pour lesquels lassurance est donne que la
livraison et linstallation sur site nont pas dimpact sur le rsultat du test.
Il est trs important de ne pas laisser le fournisseur raliser seul les tests. Par ailleurs,
les tests raliser doivent tre revus et valids par lutilisateur.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Les tests de rception sur site (SAT) peuvent tre raliss par les quipes dingnierie
du site et le constructeur.
Dans les mmes conditions que dcrites ci-dessus dans les FAT, ils pourront tre pris en
compte pour la qualification du systme.
La QI consiste vrifier :
- les interfaces
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Cette tape vise dmontrer que lapplication du procd tel quattendu (combinaison
des lments critiques et paramtres standard du procd) dlivrera un produit
rpondant toutes les spcifications qualit ainsi que tous les autres besoins
utilisateurs identifis dans lURS.
Des prrequis lexcution de la QP doivent tre tests afin de vrifier que les
procdures dutilisation dont la maintenance de premier niveau, de nettoyage ainsi que
la formation des oprateurs sont effectives.
La QP peut se faire sur des lots dessai qui seront dtruits aprs fabrication ou bien sur
des lots commerciaux dont la libration sera dpendante de lapprobation du rapport de
qualification de performance.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Une fois que les quipements sont qualifis, que les procdures sont approuves et que
le personnel est form, la validation de nettoyage peut dbuter.
4 DEROULEMENT DE LA VALIDATION 13
Rappelons que lobjectif de la validation de nettoyage est la dmonstration que le
procd de nettoyage a t efficace et reproductible pour satisfaire le(s) critre(s)
dacceptation (dont la formule de calcul a t dtaille prcdemment). Pour cela,
classiquement, la validation de nettoyage est ralise sur 3 essais conscutifs.
Ce nombre de trois essais est entr dans la routine de validation mais les rflexions
actuelles sur la validation de nettoyage tendent laisser penser que ce nombre de trois
ne serait pas pertinent.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Sur les sites produisant un seul produit, il est possible de raliser un groupage entre les
quipements pour rduire leffort de la validation de nettoyage : seuls les quipements
dfinis comme les plus critiques pour le nettoyage feront lobjet de la validation de
nettoyage. Cette validation couvrira le nettoyage des quipements les moins critiques.
Sur les sites multi-produits, si les quipements ne sont pas ddis, alors la
rationalisation de leffort de validation est possible en utilisant une mthode de
groupage : cela permet de diminuer le nombre des essais de validation. Pour cela, il faut
crer une matrice de groupage quipement(s)/produit(s).
Lapproche matricielle permet didentifier les conditions les plus critiques cest--dire
o le nettoyage est le plus difficile. Pour cela, il faut crer une matrice regroupant les
produits nettoyer et les quipements mis en jeu dans la fabrication des produits et
dterminer le worst-case produit qui subira leffort de la validation de nettoyage.
Pour chaque critre, une grille de cotation est construite pour classer les produits selon
un score de criticit : toxicit, solubilit et nettoyabilit.
TOXICITE :
Une classification des produits actifs par toxicit (dfinie par la dose ltale 50 chez le
rat) est ralise comme dcrit ci-dessous.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
SOLUBILITE AQUEUSE :
NETTOYABILITE :
Une classification des principes actifs par difficult de nettoyage (facilit dlimination
par rapport la mthode choisie) et selon lexprience acquise.
A partir de ces informations, les produits sont valus et classifis du moins critique au
plus critique. Le produit des trois notes donne la note globale au principe actif.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
B 1470 3 13 2 Facile 2 12
D 1087 3 5 2 Facile 2 12
Ce tableau permettra ensuite de raliser un classement par criticit des produits. En cas
dgalit, le produit ayant la DL50 la plus leve sera choisi en priorit, vient ensuite le
critre de nettoyabilit puis la solubilit aqueuse.
1 E 24
2 D 12
3 B 12
4 C 12
5 A 4
Pour construire cette matrice, on prend en compte tous les quipements utiliss pour
fabriquer et conditionner les produits fabriqus sur le site de production.
Ces quipements, en contact avec le produit ou un des composants, sont lists dans le
tableau.
Pour simplifier la construction, il est possible de considrer que tous les produits
peuvent tre comprims sur une mme presse en considrant la surface la plus leve
parmi les presses disponibles sur le site ; de mme pour les lignes de conditionnement.
Cette stratgie de groupage des produits doit rester simple raliser. Il faut bien
sassurer que le groupage des produits est possible, cest--dire que pour un quipement
donn, il nexiste quune procdure de nettoyage pour tous les produits. Si ce nest pas le
cas, cest--dire quil existe plusieurs mthodes de nettoyage pour un quipement
donn, il faut dfinir un produit worst-case pour chaque mthode de nettoyage
existante.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
De plus, sil nest pas possible dobtenir toutes les donnes ncessaires au scoring de
certains produits ou bien quil est difficile de dfinir un produit worst-case , il est
prfrable de raliser la validation de nettoyage sur chacun des produits.
A Couvert par B
B N1
D Couvert par E
N2
E
Avantages Inconvnients
Rduit le nombre dessais raliser lors Risque de surnettoyage des produits non
des validations worst-case
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Avantages Inconvnients
Pour cela, il faut donc crer de nouvelles matrices de critres dacceptation produit par
produit en considrant tout le train dquipement pour la fabrication du produit.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Les points de prlvements doivent tre dfinis pour chaque quipement laide
dexperts connaissant parfaitement lquipement nettoyer. Ils sont justifis
scientifiquement. La justification des points de prlvements doit tre base sur un
rationnel pertinent et doit tre effectue sur les surfaces les plus reprsentatives de
lquipement.
Les prlvements doivent tre effectus sur les surfaces des quipements propres en
contact avec le produit.
En fonction de ces critres, on peut dfinir les parties les plus reprsentatives de
lquipement qui seront prleves dans le cadre de la validation de nettoyage.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
- Celles qui sont considres les plus difficiles nettoyer pour la recherche de
contaminations chimiques (dtergent et/ou principe actif)
Concernant les pices dont la surface en contact avec le produit est ngligeable et les
pices ddies, on peut justifier quelles ne font pas de recherche de principe actif car on
peut justifier quil ny a pas de risque de contamination croise.
Lorsque le nettoyage des pices est ralis en machine laver, les pices sont places
sur des paniers selon des plans de charge valids. Le choix des points de prlvement
doit tenir compte des critres dcrits plus haut mais chaque panier doit tre reprsent
(dans la mesure du possible) par au moins une pice qui sera prleve pour une
recherche de contaminant chimique et/ou microbiologique.
Pour cette technique, la surface prlever doit tre de taille connue. Un swab (sorte de
coton tige), est imprgn dun solvant dextraction puis est appliqu sur la surface de
lquipement pour rcuprer les rsidus suite au nettoyage.
La technique dessuyage de la surface doit tre dcrite dans une procdure de faon
obtenir une bonne efficacit et reproductibilit dans la mthode de prlvement.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Cette mthode se rapproche de la mthode par swabbing mais elle est utilise pour la
recherche de contaminants microbiologique. Lcouvillon permet daccder des zones
impossibles daccs avec une boite contact. Lcouvillon est ensuite mis dans un milieu de
culture favorable la croissance bactrienne.
En effet, plus le temps est long, et plus les salissures peuvent coller sur les surfaces ce
qui rend plus difficile leur dsincrustage. De plus, ce temps dattente peut favoriser la
croissance microbienne.
Cette dure doit tre suffisamment longue pour permettre de stocker les quipements
durant de longues priodes dinutilisation (par exemple, durant les arrts de production
de la fermeture estivale) sans que cela noblige faire nouveau un deuxime nettoyage
avant leur utilisation.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Lexcution de la validation est ensuite ralise sur la base dun protocole approuv et
par du personnel form.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
5 LA REVALIDATION DE NETTOYAGE
Tout changement pouvant avec un impact sur ltat valid du nettoyage doit faire lobjet
dune demande de changement, en particulier :
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Deuxime partie : la validation de nettoyage
Une analyse de risque est alors ralise pour dfinir le primtre de la revalidation.
Toute revalidation doit faire lobjet de documents approuvs dont un rapport statuant
sur ltat valid du nettoyage.
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TROISIEME PARTIE : APPLICATION AU
PROJET DE CHANGEMENT DAGENT DE
NETTOYAGE
Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
1 MISE EN SITUATION
La mission du dpartement Dveloppement Industriel est dapporter son support aux
missions concernant des changements sur le site. Ainsi, quand le projet de
remplacement des dtergents a t voqu par le service Performance, il a t de la
charge du dpartement de soccuper de ce projet et dtudier les diffrents scenarii
imaginables pour implmenter ce changement.
Ma mission au sein du service a t dvaluer le projet, la fois dun point de vue qualit
concernant leffort de revalidation de nettoyage ncessaire, mais galement dun point
de vue conomique en mesurant les cots et dlais des diffrents scenarii envisags.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
2 LA GESTION DE PROJET
Chez Abbott, la gestion de projet est un processus part entire de lentreprise. Il
concerne lensemble des projets Stratgiques et Prioritaires du site quils soient local ou
global. La formalisation de ce processus est la garantie du bon droulement du projet et
de sa russite. Il existe chez Abbott une procdure interne qui va vous tre dcrit dans
les paragraphes suivants.
Lensemble des projets sont dfinit selon 5 critres pour les classer en projet
Stratgique ou Prioritaire.
Une fois cette classification ralise, lensemble des autres projets qui ont un rsultat
infrieur ou gal 8 sont prioriss laide des 2 critres suivants :
3 Facile
F Facilit de mise en uvre
1 Difficile
3 Rapide ET fort
G Gain 2 Rapide ET faible
1 Moyen terme
Tableau 10 : Liste des critres pour classer les projets Prioritaires
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
Un comit de pilotage des projets est cr, constitu de la Management Team, anim par
le coordinateur performance et projet.
Le comit de pilotage des projets sert prendre les dcisions sur les projets
Stratgiques et Prioritaires du site qui sont au-del du champ de responsabilit du chef
de projet et des responsables hirarchiques directement impacts par les projets.
Il permet de grer le portefeuille des projets en validant les passages des phases
dOpportunit et de Faisabilit (elles seront dtailles ultrieurement dans le
paragraphe 2.2.).
Le comit de pilotage des projets se runit mensuellement et saide des outils suivants :
Aprs validation de la phase dopportunit par le COMIL, une quipe projet est tablie
pour la phase de faisabilit. Lobjectif de cette phase est danalyser les besoins lis aux
objectifs du projet et dimaginer les scenarii en rponses. Pour chaque scnario, il faut
tablir un macro planning, estimer le cot global (investissement et cot projet), le
retour sur investissement et valuer les diffrents risques (qualit, production et HSE)
lis au projet. Il est aussi demand au chef de projet de faire des recommandations
quant au choix du scnario. Au final, un planning de la phase de conception doit tre
labor.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
A la fin de cette phase, le comit de pilotage des projets approuve la fiche de faisabilit
et choisit le scnario le plus adapt au contexte.
Compte tenu de ces informations, le comit de pilotage des projets valide le passage du
projet en phase de ralisation.
Cette gestion permet didentifier en temps rel les cueils possibles et de prendre les
mesures correctives adquates.
La fin du projet est formalise par ltablissement dun contrat de fin de projet entre le
chef de projet et le ou les utilisateur(s).
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
Les objectifs de rduction des cots fixs pour 2014 sont trs importants. Pour y
parvenir, tout un ensemble de projets ont t imagins pour rduire les cots sur le site.
Ainsi, une opportunit de rduire les cots sur les consommables en changeant de
fournisseur a t identifie. Dans notre cas, le remplacement de 3 agents de nettoyage
Ecolab par des produits quivalents Anios nous permet de faire 50% dconomie sur
le prix dachat des dtergents, soit 70 k par an.
Ce projet sintgre galement dans la stratgie Abbott de dual sourcing au niveau des
fournisseurs. Valider deux fournisseurs de produits de nettoyage permet Abbott dtre
en position de force et de pouvoir challenger les deux fournisseurs pour obtenir les
meilleures offres de prix.
De plus, ce projet est novateur car notre connaissance, il nest pas commun de
remplacer les dtergents une fois que la validation initiale est finalise sur un site de
production.
Un lment de contexte de ce projet est de remplacer les produits par des produits
quivalents afin de minimiser limpact sur la validation de nettoyage. Cependant, il
est de mon travail de montrer quel point les dtergents sont quivalents afin de
btir la stratgie de revalidation de nettoyage adquate.
Le comit de pilotage des projets est compos dun reprsentant des services suivants :
Direction du site, Dveloppement Industriel, Direction Qualit, Performance, Direction
HSE et Directeur de production.
Les risques identifis pour ce projet sont davoir des cots de validation suprieurs
lconomie dachat des dtergents et de gnrer des anomalies lies des problmes
lors des essais de nettoyage qui entraineraient un blocage des quipements et un
impact sur lOTIF (On Time In Full), donc sur la livraison des commandes aux clients.
Le projet est dfini comme un projet Prioritaire site. Lopportunit de ce projet ayant
t valide par le comit projets, nous avons continu par la phase de faisabilit.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
Le deuxime objectif de cette tape a t de dfinir pour chacun des scnarii, les cots et
dlais de ralisation. Tout cela a t ralis pour que le comit projets puisse prendre
une dcision sur la ralisation ou non du projet.
Nous avons ralis ce quon appelle une analyse prliminaire de risque (APR). Cest un
outil trs pratique en dbut de projet, qui permet didentifier de manire simple les
situations dangereuses. Pour chaque risque, lanalyse consiste identifier le(s) cause(s),
le(s) consquence(s) et les contrle(s) dj mis en place. Au fur et mesure de
dveloppement de notre analyse de risque, nous avons pu mesurer le(s) risque(s)
rsiduels en les classant en risque matris et risque matriser par la mise en
place dactions prventives (tudes raliser ou revalidation de nettoyage).
Le site tant un site multi-produit avec des quipements non ddis, la validation de
nettoyage nest pas ralise sur tous les principes actifs. Certains principes actifs sont
dfinis comme worst-case et cest eux qui feront lobjet de la validation de nettoyage.
Cest ce quon appelle le groupage produit. De plus, lorsquil existe des quipements
pour lesquels la configuration est semblable et pour lesquels les procdures de
nettoyage sont identiques, une justification permet de pouvoir grouper les parties ou
pices dquipement similaire. Cela permet de simplifier leffort de validation en
neffectuant la validation uniquement sur lquipement reprsentatif de lensemble.
Comme il a t choisi de ne pas modifier les recettes de nettoyage, les facteurs temps,
temprature et action mcanique ne vont pas tre modifis. Laction chimique, cest--
dire laction apporte par le dtergent va tre la seule source de changement dans la
recette de nettoyage.
Les risques qualit vont jouer sur ltat valid des mthodes de nettoyage et donc
sur la qualit du produit fini. Pour identifier les risques, il faut reprendre un un les
critres demands pour la validation de nettoyage. Les critres remplir sont les
suivants :
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
Pour chaque risque identifi, les causes et consquences de chacun sont identifies. Sil
existe un moyen de matriser le risque, une mesure du risque rsiduel sera faite.
Si le risque rsiduel est maitris, il est considr quil ny a pas de risque changer le
dtergent Ecolab par le dtergent Anios.
Les rsultats de lanalyse de risque sont dtaills dans lannexe 1. Lanalyse de risque
montre que les risques HSE sont matriss. Il ny aura pas de mesures spcifiques
prendre lors du changement de dtergents, celles existantes tant suffisantes. Du point
de vue qualit, les risques de contamination microbienne des quipements sont
matriss par le choix de ne pas modifier les procdures de nettoyage. Il en est de mme
pour le visuellement sec puisque les temps de schage ne vont pas tre modifis.
Ainsi, avant de pouvoir utiliser les dtergents sur les quipements de production, il est
impratif davoir les rsultats de la compatibilit des principes actifs avec les
dtergents. Ceci permet de sassurer que le contact du principe actif avec le dtergent ne
gnre pas de produits de dgradation qui seraient toxiques pour lhomme. Si un
produit de dgradation est form, il faut dfinir un critre dacceptation selon la toxicit
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
Enfin, les mthodes analytiques et les mthodes de prlvements devront tre valides
au pralable de la validation de nettoyage pour garantir que les prlvements par
couvillonnage sont possibles et que la mthode du COT pourra tre utilise pour
quantifier les rsidus de dtergents dans les prlvements.
Les rsultats de cet essai de nettoyage ont t satisfaisants car les critres dacceptation
pour les rsidus de principe actif et de dtergent ont t respects.
Dautres essais sur les autres quipements seront raliser afin davoir des donnes
supplmentaires pour la matrise du risque de rsidus pour les autres principes actifs.
Peut-on dire que des produits sont quivalents et comment le dmontrer? Peut-on
parler de remplacement lidentique comme pour les quipements ? Voici les questions
que nous avons d nous poser pour le remplacement des dtergents.
Les dtergents sont de savants mlanges de composs chimiques, brevets par les
industries chimiques qui les produisent. Ainsi, il est impossible de connatre la
composition prcise de ces produits. Nanmoins, la majorit des dtergents sont base
de deux catgories de produits :
Il nest donc pas possible de dire que deux dtergents sont identiques dans leur
formulation. Deux dtergents ne seront jamais identiques, car mme sils sont composs
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
Nous devons donc les comparer selon dautres critres qui sont le reflet de leur
efficacit et de leur performance. Pour cela, nous avons dcid de comparer le pH et la
tension de surface des dtergents pour des concentrations dutilisation identiques.
Le deuxime paramtre compar est la tension de surface des dtergents. Elle est le
reflet de la capacit du dtergent dcrocher et mettre en suspension les salissures
dans la solution de lavage. Plus la tension de surface est basse, meilleure est lactivit
dtergente du produit.
Anios nous a propos deux produits pour remplacer le dtergent Ecolab CIP92, le
Kophanios SP2 et le Kophanios SP3. Les gammes de pH peuvent tre considres
comme quivalentes, les produits Kophanios tant mme un peu plus alcalins que le
CIP92.
Par contre, nous avons prfr choisir le Kophanios SP3 compte-tenu de sa tension de
surface 1%, plus proche de celle du CIP92. De plus, les produits Kophanios prsentent
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
lavantage dtre non moussant en eau du rseau et en eau dminralise. Ceci est un
avantage car les produits seront plus facilement limins lors des rinages
automatiques.
Le produit propos par Anios est un produit qui a un pH trs proche du produit Ecolab.
La tension de surface est plus basse sur celle du CIP90 donc le produit Anios prsente
un pouvoir dtergent au moins quivalent celui du produit Ecolab.
Le Kophanios Maxi Plonge est plus moussant mais comme ce produit est utilis pour un
nettoyage manuel et que les pices sont rinces jusqu disparition de toutes traces
visibles de solution de lavage, ceci ne constitue pas un inconvnient.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
LAniocide BA prsente un caractre plus acide avec une tension de surface qui est plus
basse que celle du CIP72. Les caractristiques auraient tendance nous faire penser que
lAniocide BA est un dtergent qui est plus efficace que le CIP72.
Afin davoir des donnes sur la performance des dtergents, nous avons dcid
deffectuer un essai de nettoyage en grandeur nature sur un quipement de production.
Nous avons dcid de nous placer dans des conditions de pire des cas. Cest--dire que
nous avons dcid deffectuer lessai sur un principe actif dfini comme worst-case dans
la procdure de validation de nettoyage. Le choix sest donc port sur leprosartan,
molcule classe comme la plus difficile nettoyer.
En effet, comme toute la configuration de lusine, cest un quipement qui est conu de
manire gravitaire. Au niveau 3 se situe les stations de chargement des poudres et des
solutions de mouillage. Ce sont des raccordements qui permettent de connecter les
cuves et conteneurs la cuve de mlange situe au niveau infrieur. La cuve de mlange,
situe en partie haute du niveau 2, est raccorde au lit dair fluidis situ en partie basse
du mme niveau. Le grain sch est ensuite dcharg dans un conteneur raccord au
LAF et situ au niveau 1. (cf figure 11).
Cet quipement est nettoy par un mcanisme automatique. Le nettoyage est ralis de
faon gravitaire par des buses de nettoyage situ dans la cuve de mlange, dans le
calibreur en phase humide, dans le lit dair fluidis et dans le calibreur en phase sche.
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nettoyage
Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
Pour encadrer lessai, nous avons ouvert une dviation planifie. Cest un outil qualit
utilis Chtillon qui permet de grer les changements ponctuels ou temporaires
(maximum 30 jours). Dans le systme qualit du site, tout cart par rapport aux
procdures pouvant tre anticip doit ainsi faire lobjet dune demande et dune
approbation pralable par lAssurance Qualit avant son implmentation. La dviation
planifie est un enregistrement qui :
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Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
Cette dviation planifie est enregistre dans une base de donne appele SolTRAQS.
Elle contient les informations suivantes :
Afin de ne pas mlanger les dtergents dans les pompes doseuses, nous avons demand
la maintenance de purger les pompes et de les amorcer avec le Kophanios SP3. La
production a t tenu informe de lessai de nettoyage par la dviation planifie. Les
oprateurs ont droul la recette de nettoyage valide pour le nettoyage de leprosartan
sur la ligne de granulation. Un prleveur du laboratoire de Contrle Qualit est venu
faire les vrifications visuelles ainsi que les prlvements pour la recherche des rsidus
chimiques (principe actif et dtergent).
Il a t dcid avec lAQ que si lquipement tait propre et sec, alors lessai de
nettoyage serait suivi dun second nettoyage valid cest--dire avec le CIP 92. La
conformit de ce second nettoyage (quipement propre et sec, aucune alarme ou
anomalie durant le nettoyage et conductivit de la derrire eau de rinage infrieure 5
S/cm) permet de librer lquipement pour la production sans la ncessit de raliser
des prlvements de vrification.
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Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
Des prlvements pour la recherche des traces de principe actif et de dtergent ont t
raliss par swabs selon la procdure de justification des points de prlvements sur les
lignes de granulation.
Nayant pas de mthode analytique valide pour la recherche du dtergent, nous avons
envoy les prlvements chez Anios car ils ont une mthode analytique valide. Les
rsultats ont montr des valeurs rsiduelles en dtergent bien infrieures notre
critre dacceptation.
Concernant la recherche des rsidus de principe actif, les analyses ont pu tre faites par
notre laboratoire de contrle qualit car la mthode analytique a dj t valide lors de
la validation de nettoyage initiale. Les rsultats ont montr des rsultats infrieurs au
critre dacceptation fix, et du mme ordre de grandeur que ceux retrouvs lors des
essais de validation de nettoyage.
Nous en avons donc conclut que le dtergent Kophanios SP3 est donc aussi efficace que
le dtergent CIP92 pour nettoyer leprosartan sur la ligne de granulation selon la recette
automatise.
Dans ce travail, il est bon dimaginer deux scenarii extrmes et de suggrer des
variantes de ces derniers.
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Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
Ce sont ces deux derniers scenarii qui ont t retenus par le comit projets pour tre
compars.
Il a alors fallu valuer les cots et dlais de ralisation de ces deux scenarii. Pour cela,
nous avons commenc par estimer le cot et le temps ncessaire pour la ralisation de
toutes les tudes prliminaires la validation de nettoyage. Dans ces tudes, il y a les
tudes de compatibilit des principes actifs avec les dtergents et la validation de la
mthode analytique pour la recherche des dtergents Anios.
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Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
En comparant avec lconomie dachat sur les dtergents qui est de 70 000, lconomie
finale nest plus que de 20 000. Sachant que dans le meilleur des cas, le remplacement
de tous les dtergents prendra au minimum 2 ans, cette conomie sera perdue dans les
cots lis la validation de nettoyage.
Le cot des tudes prliminaires tant trs important, nous avons imagin une nouvelle
stratgie. En effet, en regardant en dtail les volumes de dtergents consomms, nous
nous sommes aperus que le dtergent CIP 92 est celui qui est le plus utilis sur le site.
Il reprsente lui seul 100 000 des 131 000 dpenss chaque anne pour lachat des
dtergents. La rduction dachat de son quivalent , le Kophanios SP3 tant de -50%,
lconomie serait de 50 000.
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Lconomie dachat des dtergents tant envisage pour lanne 2014, il a t dcid de
choisir une stratgie qui serait la plus rapide mettre en place pour raliser des
conomies substantielles tout en garantissant la conformit avec nos exigences qualit.
Pour cela, un macro planning des grandes tches a t tabli. Cela permet de se donner
des dlais et davoir une perspective sur les actions raliser. Ceci permet de pouvoir
planifier la disponibilit des diffrentes personnes impliques dans le projet. Chaque
personne donne une estimation du nombre de jour par mois quelle peut consacrer au
projet. Si ce nombre de jour nest pas suffisant par rapport la charge de travail requise,
le chef de projet peut faire remonter cette information au comit projet pour prioriser
certains projets au dtriment dautres moins urgents et ainsi permettre de respecter le
planning.
La matrise des changements est trace dans le logiciel SolTRAQS et son processus est
formalis dans une procdure de matrise des changements.
Elle se rsume par : la liste de tous les impacts du changement, la dfinition des macro
tches rsultantes et lattribution des responsabilits.
La demande de changement se cre par louverture dune tche dite tche parent. Dans
la tche, il faut dcrire la stratgie du changement et slectionner les services affects.
De plus, il faut rpondre trois questions qui permettent dvaluer le niveau de risque
du changement.
La premire tape est donc dfinir ce qui est impact par le changement (quipement,
composant, processus, procd de fabrication, ). Dans notre cas, le changement
impacte le procd de nettoyage. Dans le cas du changement dun agent de nettoyage, la
procdure indique les services approbateurs de la dviation : HSE, Production et/ou
Fonctions Support, Assurance Qualit et Validation.
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Nous essayons danticiper la ralisation de ces analyses. En effet, tant que nous naurons
pas ces rsultats, nous ne pourrons pas raliser dessais de revalidation de nettoyage
car cette tape est un prrequis pour la validation du nettoyage.
De plus, nous allons devoir tester la compatibilit du Kophanios SP3 avec les principaux
matriaux de nos quipements de production. Les matriaux dfinis comme
reprsentatifs de nos quipements sont linox et le silicone. Aprs avoir convenu avec
Anios que ces analyses seraient leur charge, nous leur avons fourni les matriaux et
attendons les rsultats.
Les dtergents sont dfinis comme des consommables critiques par notre procdure de
classification des consommables. Pour passer commande et pouvoir rceptionner le
dtergent, nous devons donc agrer Anios pour le Kophanios SP3.
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Le fait dintroduire le Kophanios SP3 nous oblige mettre jour toute la documentation
relative aux procds de nettoyage.
Les critres dacceptation pour les dtergents sont calculs selon la formule de NOEL
base sur la toxicit puis sont exprims en mg/0,01m, en appliquant la formule
suivante :
Avec :
Sachant que la DL50 par voie orale chez le rat du Kophanios SP3 est de 3 283 mg/kg, le
critre dacceptation est de 2,257mg/100cm.
Nous devrons galement mettre jour les procdures de nettoyage. Chaque procdure
devra tre mise jour ds la fin des essais de revalidation. Tous les documents faisant
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Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
mention du CIP92 devront tre mis jour par le propritaire du document pour ajouter
le Kophanios SP3.
Le CIP 92 est utilis pour le nettoyage automatis ce qui comprend le lavage en machine
laver et le nettoyage en place des quipements.
La planification de la production est trs complexe car elle est ralise un mois
lavance. Il faut donc savoir lavance quelle va tre la production planifie pour
pouvoir programmer les essais dans le planning. De plus, pour pouvoir comparer les
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Troisime partie : application au projet de changement dagent de nettoyage
5 CONCLUSION
Le projet est actuellement dans le dbut de sa phase de conception. La phase de
faisabilit a t relativement longue avant darriver la finaliser et avoir une dcision
du comit Projets.
En effet, ce projet est assez atypique dans son origine. Choisir de changer les dtergents
pour une raison de rduction des cots lorsque la validation de nettoyage est
pratiquement termine nest pas commun. La raction du personnel a t relativement
rticente car la validation de nettoyage est un travail qui est long et qui ncessite
beaucoup dnergie. Ce changement de dtergent, qui ne change pas le travail de
nettoyage en routine demander beaucoup defforts pour son implmentation. Il ma
fallu beaucoup de tnacit et de persuasion pour impliquer les quipes et montrer
lintrt du projet.
De plus, cest un projet qui implique beaucoup de services sur le site. Il ma fallu savoir
tre patiente dans lavancement du projet en fonction de la disponibilit du personnel et
savoir fdrer les quipes qui ont des objectifs diffrents du mien.
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Validation de nettoyage dans lindustrie pharmaceutique : cas pratique dun projet de changement dagent de
nettoyage
BIBLIOGRAPHIE
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validation, Th D Pharm, Lille, 1995
15. J.P. Vanhooydonck, Validation de nettoyage : un point cl des BPF, S.T.P. Pharma
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16. Comptoir de la droguerie. Schma du Cercle de Sinner. [En ligne]. 2010 janvier
[consult le 15/10/2014] Consultable lURL : http://www.comptoir-
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http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm, [consult le
23/10/2014]
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ANNEXES
Qualit :
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=> Couple
Eprosartan/Kophanios
Formulation SP3 : aucun risque
diffrente du A raliser : tests de compatibilit pour rsiduel, risque qualit
Kophanios SP3 Prsence de produits de chaque principe actif : quantification de la matris (formation de
Incompatibilit des dgradation non identifis, formation des produits de dgradation du produits de
par rapport au
principes actifs potentiellement toxiques principe actifs (< 0,1%)
CIP 92 dgradation < 0,1%)
avec le Kophanios aprs le nettoyage
engendrant une
SP3 : formation de
raction physico- => Contamination de
produits de
chimique entre le lquipement, risque => Risque qualit
dgradation
principe actif et patient maitriser pour tous les
lagent de autres couples
nettoyage PA/dtergents
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Risque organisationnel :
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HSE :
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Universit Bordeaux 2
U.F.R. SCIENCES PHARMACEUTIQUES
DIPLOME DETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Anne Universitaire 2013/2014
Nom : BARICAULT
Prnom : Ameline
Rsum :
Ainsi, dans la deuxime partie, nous pourrons traiter de la validation de nettoyage qui
occupe une place stratgique pour assurer lefficacit et la reproductibilit du procd
de nettoyage. Nous nous intresserons aux tapes pralables raliser avant la
validation et aux tapes de validation proprement parl.
Membres du jury :
Membres extrieurs :
Mr Herv Deviller, Responsable Qualification/Validation/Mtrologie, Abbott Healthcare
SAS (Chtillon s/ Chalaronne)