rEVISIN

Vas de sealizacin mTOR y AKT en epilepsia

Csar R. Romero-Leguizamn, Jos A. Ramrez-Latorre, Laura Mora-Muoz, Alejandro Guerrero-Naranjo

Introduccin. La va de sealizacin AKT/mTOR es un eje central en la regulacin celular, especialmente en las enfermeda- Grupo de Investigacin en
Neurociencia NEUROS. Escuela
des neurolgicas. En la epilepsia, se ha evidenciado su alteracin dentro de su proceso fisiopatolgico. Sin embargo, an de Medicina y Ciencias de la Salud.
no se han descrito todos los mecanismos de estas rutas de sealizacin, las cuales podran abrir la puerta hacia nuevas Universidad del Rosario. Bogot,
Colombia.
investigaciones y estrategias teraputicas, que finalmente permitan desarrollar tratamientos efectivos en enfermedades
neurolgicas como la epilepsia. Correspondencia:
Dr. Csar Ramn Romero
Objetivo. Revisar las asociaciones existentes entre las rutas de sealizacin intracelular de mTOR y AKT en la fisiopatologa Leguizamn. Grupo de Investigacin
de la epilepsia. en Neurociencia NEUROS. Escuela
de Medicina y Ciencias de la Salud.
Desarrollo. La epilepsia es una enfermedad neurolgica con un alto impacto epidemiolgico en el mundo, por lo cual es Universidad del Rosario. Sede Quinta
de sumo inters la investigacin de los componentes fisiopatolgicos que puedan generar nuevos tratamientos farmaco- de Mutis. Carrera 24, n. 63C-69.
Bogot DC, Colombia.
lgicos. En esta bsqueda se han involucrado diferentes rutas de sealizacin intracelular en neuronas, como determi-
nantes epileptgenos. Los avances en esta materia han permitido incluso la implementacin de nuevas estrategias tera- E-mail:
cromeroleguizamon@gmail.com
puticas exitosas y que abren el camino hacia nuevas investigaciones.
Aceptado tras revisin externa:
Conclusiones. Mejorar los conocimientos respecto al papel fisiopatolgico de la va de sealizacin mTOR/AKT en la epi- 26.04.16.
lepsia permite plantear nuevas investigaciones que ofrezcan nuevas alternativas teraputicas para el tratamiento de la
enfermedad. El uso de inhibidores de mTOR ha surgido en los ltimos aos como una alternativa eficaz en el tratamiento Cmo citar este artculo:
Romero-Leguizamn CR, Ramrez-
de algunos tipos de epilepsias, pero es evidente la necesidad de seguir en la bsqueda de nuevas terapias farmacolgicas Latorre JA, Mora-Muoz L, Guerrero-
involucradas en estas vas de sealizacin. Naranjo A. Vas de sealizacin mTOR
y AKT en epilepsia. Rev Neurol 2016;
Palabras clave. AKT. Epilepsia. Esclerosis tuberosa. Fisiopatologa. mTOR. Rutas de sealizacin celular. Tratamiento. 63: 33-41.

2016 Revista de Neurologa

Introduccin gran importancia, pues se presenta aproximadamen-

La va de sealizacin AKT/mTOR, eje central en
procesos de regulacin celular, est involucrada en
el desarrollo de trastornos del sistema neurolgico.
Las alteraciones en sus mecanismos de accin se han
evidenciado en mltiples patologas, y la epilepsia
es una de las ms estudiadas. Entre ellas se encuen-
tran la displasia cortical focal, los espasmos infanti-
les, el estado epilptico, la epilepsia del lbulo tem-
poral, el dao cerebral traumtico y la esclerosis
tuberosa, entidad cuyo agente causal se halla ligado
al desajuste de la va mTOR [1]. A pesar de que se
han evidenciado nexos entre las distintas patologas
mencionadas, es necesario esclarecer sus mecanis-
mos fisiopatolgicos en profundidad. Aun as, se
han desarrollado frmacos dirigidos a actuar sobre
esta va, entre ellos, la rapamicina y sus raplogos
(anlogos de la rapamicina), cuyo fin ltimo es in-
hibir la accin de mTOR [2].
Aspectos epidemiolgicos
La epilepsia es un trastorno neurolgico crnico de
te en 50 millones de personas alrededor del mundo
[3]. Contribuye al 0,5% de la carga mundial de mor-
bilidad [3,4]. Su prevalencia en la poblacin general
es de 4-10/1.000 personas, y es mayor en los pases
de desarrollo intermedio y bajo (7-14/1.000 perso-
nas). En el mundo se diagnostican 2,4 millones de
casos de epilepsia anualmente. Su incidencia oscila
entre 30 y 50/100.000 personas [3].
En Amrica Latina y Caribe, la prevalencia de la
epilepsia es de 17,8/1.000 habitantes (rango: 643,2/
1.000 habitantes), con un promedio anual de mor-
talidad de 5.871 defunciones [5]. La tasa de mortali-
dad por sexo es mayor en hombres, 1,27/100.000
habitantes, lo que contrasta con el 0,8 en las muje-
res. Por edades, es mayor en el grupo de los adultos
mayores (2,28 en ambos sexos) [5].
La prevalencia en Colombia es de 11,3/1.000 ha-
bitantes (rango: 9,2-13,8/1.000 habitantes). El sn-
drome epilptico de mayor frecuencia es el sinto-
mtico o criptognico parcial (80%) [6]. Debido a la
epilepsia, el pas pierde anualmente 5,25 aos de
vida ajustados en funcin de la discapacidad por
cada 1.000 personas [7].

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C.R. Romero-Leguizamn, et al
Figura 1. Componentes especficos de los complejos mTORC1 y mTORC2;
ntense los que son comunes a los dos en gris oscuro.
Las vas mTOR y AKT
mTOR (mammalian target of rapamycin) es una se-
rina treonincinasa que constituye el eje central de
una compleja red de sealizacin intracelular encar-
gada, mediante el reconocimiento de una amplia va-
riedad de seales ambientales, de regular varias fun-
ciones celulares, como el crecimiento, la prolifera-
cin, la supervivencia y el metabolismo celular.
En mamferos, mTOR se ensambla junto con otros
componentes protenicos en dos complejos diferen-
tes, mTORC1 y mTORC2. Estos complejos compar-
ten la subunidad cinasa mTOR, la cual est consti-
tuida por una porcin de repeticiones HEAT (hun-
tigtin, elongation factor 3, una subunidad de PP2A y
TOR1), que participan en interacciones protena-
protena; dos dominios FAT (FAT y FAT-C); un do-
minio FRB (FKBP12-rapamycin binding); un domi-
nio regulador negativo o dominio represor; y el do-
minio cataltico [8,9]. Adicionalmente, mTORC1 y
mTORC2 comparten dentro de sus componentes a
Deptor (DEP domain containing mTOR interacting
protein), inhibidor de mTOR [10]; mLST8 (mam-
malian lethal with sec thirteen protein 8), esencial
para el funcionamiento de mTORC2, pero no de
mTORC1 [8]; y el complejo Tti-Tel2, el cual contri-
buye al ensamblaje y estabilizacin de los comple-
jos mTOR [11].
Los componentes especficos de cada complejo
de mTOR son los que proveen la diferencia funcio-
nal entre ambos. Por una parte, mTORC1 se ensam-
bla junto con Raptor (regulatory associated protein
of mTOR), el cual posee sitios de acoplamiento para
motivos TOS (TOR signaling motif ) de los sustra-
34
tos; y PRAS40, el cual se acopla a Raptor inhibiendo
la actividad mTOR, y DEPTOR, el cual se une al
motivo FAT inhibiendo la actividad de mTOR. La
rapamicina se une al complejo FKBP12 y, por una
interaccin alostrica, causa la inhibicin de mTOR
por el acoplamiento de FKBP12 al motivo FRB y, por
ende, el resultado de la unin FKBP12 y la rapami-
cina es la inhibicin de mTOR [8,9]. El complejo
mTORC2 contiene tres subunidades especficas para
este complejo: Rictor (rapamycin insensitive compa
nion of mTOR), el cual provee sitios de acoplamien-
to para sustratos; mSin1, necesario para el ensamblaje
del complejo mTORC2 [12]; y Protor1/2, poten-
ciador de la estimulacin sobre GSK1 [9]. Existen
elementos comunes y otros particulares tanto de
mTORC1 como de mTORC2 (Fig. 1).
La capacidad de esta va de sealizacin de sen-
sar estmulos mitgenos, la condicin nutricional
del organismo, el estado energtico y el estrs celu-
lar, y de responder de acuerdo con el estado meta-
blico de las clulas, le confiere gran importancia y
la hace objeto de gran inters en el campo clnico e
investigativo, lo que es adicional a los efectos se-
cundarios que puede llegar a tener a nivel neuronal
sobre los mecanismos de neuroproteccin y neuro-
toxicidad [13]. Tambin es importante sealar que
mTOR sirve de nodo de convergencia para los est-
mulos que producen cambios sinpticos permanen-
tes entre neuronas, como la potenciacin a largo
plazo y la depresin a largo plazo, mediados por la
regulacin de mTOR en la iniciacin de las activi-
dades traslacionales de las neuronas causadas por
la activacin de receptores de glutamato [14].
El complejo mTORC1 integra las seales de al
menos cinco nutrientes celulares, a saber: factores
de crecimiento, estrs genotxico, estados energti-
cos, oxgeno y aminocidos. Excepto por los amino
cidos, las cuatro vas restantes actan a travs de
los tuberous sclerosis complexes 1 and 2, es decir,
TSC1 (hamartina) y TSC2 (tuberina), los genes des-
cubiertos en la esclerosis tuberosa. Los estmulos
mitgenos tienen la facultad de activar el funciona-
miento de mTORC1 mediante las vas PI3K-Akt y
Ras-Erk-RSK. Por ejemplo, los factores de creci-
miento se asocian intracelularmente a estas dos vas
de sealizacin. Por un lado, los factores de creci-
miento y algunas hormonas (por ejemplo, el factor
de crecimiento pseudoinsulnico 1 y la insulina) es-
tn asociados a acciones intracelulares que desen-
cadenan la activacin de AKT. Por otro lado, estos
receptores tambin estn asociados a factores in-
tracelulares que activan la va ERK-RAS. Estos re-
ceptores inician una cascada de sealizacin intra-
celular al unirse a receptores tirosincinasas ubica-
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 Vas de sealizacin mTOR y AKT en epilepsia

dos en las membranas celulares [15]. Esta unin

provoca la autofosforilacin de estos receptores en Figura 2. Ruta de sealizacin intracelular del complejo mTOR/AKT.
su dominio intracelular, seguida de la unin y fosfo-
rilacin de IRS-1 (insulin receptor substrate 1) y, con-
secuentemente, la activacin de la clase I de PI3K
(phosphoinositide 3-kinase), una cinasa que fosfo
rila a PIP2 (phosphatidylinositol 4,5 biphosphate) y
forma PIP3 (phosphatidylinositol 3, 4, 5 triphospha-
te). Este ltimo posee la facultad de unirse a PDK1
(phosphatidylinositol dependent kinase 1) y Akt (pro-
tein kinase B), y provoca su movilizacin hacia la
membrana celular, lugar donde se facilita que PDK1
fosforile a Akt en el residuo de treonina 308. PTEN
(phosphatase and tensin homolog) es una fosfatasa
que antagoniza la funcin de PI3K [8,9,15,16].
MTORC2 interviene en la va Akt-mTORC1 me-
diante la fosforilacin directa del residuo de serina
473 de Akt, Los sitios de fosforilacin de Akt desen-
cadenan la completa activacin de esta cinasa. Sin
embargo, en estudios con mutaciones en serina 473
de Akt, se ha comunicado que la falta de fosforila-
cin en este residuo slo afecta la fosforilacin de
algunos de los sustratos de Akt, como FoxO1/3,
pero no de otros, como TSC2 (tuberina) y GSK3 (gly AKT. La activacin de AKT acopla la va mTOR a
cogen synthase kinase 3). las molculas PIP, que desempean un papel muy
La actividad de Akt dentro de la va Akt-mTORC1 importante en el trfico intracelular y la activacin
permite la activacin de mTORC1 principalmente de receptores y canales inicos [18]. La hiperacti
por distintos mecanismos que han sido objeto de vacin de la va PIK3-AKT ha sido implicada en
extenso estudio. En primer lugar, Akt tiene la facul- una gran cantidad de cnceres. As como los genes
tad de fosforilar a TSC2 (tuberina). TSC2 posee una PIK3-AKT pueden considerarse oncogenes, el gen
actividad GAP (GTPase activator protein) cuando PTEN se considera un supresor de tumores [18].
se heterodimeriza con TSC1 (hamartina), lo que le
permite actuar sobre la GTPasa Rheb (Ras homolog Funcin de PTEN
enriched in brain), provocando su inactivacin al
promover la conversin de Rheb-GTP (forma acti- Como vimos antes, la inactivacin de la va PIK3-
va) a Rheb-GDP (forma inactiva). Cuando Rheb se AKT se debe principalmente a la regulacin de las
encuentra unido a GTP, es capaz de provocar la ac- molculas PIP. La activacin de PTEN produce una
tivacin de mTORC1 [8,9]. En segundo lugar, Akt disminucin en la activacin de la va AKT-mTOR,
posee la facultad de fosforilar a PRAS40 e inactivar cuya activacin aumenta la sntesis de protenas, la
su funcin inhibitoria sobre mTORC1 [8,17]. proliferacin y el crecimiento celular. Se ha obser-
vado que las mutaciones en PTEN producen la hi-
Activacin e inactivacin de AKT peractivacin de la va AKT-mTOR, lo cual produ-
mediante el eje AKT-PIK3-PTEN ce graves alteraciones en el desarrollo y el funcio-
namiento del sistema nervioso [19]. Por ejemplo, la
La activacin de este eje requiere la participacin delecin del gen PTEN produce cambios en la la-
de PIK3 y PTEN, cuyas funciones sobre las molcu- minacin del cerebelo, la corteza y el hipocampo,
las PIP2 y PIP3 son antagonistas. La PIK3 fosforila similares a los que se observan en la esclerosis tu-
PIP2 a PIP3, y PTEN hace la reaccin reversa. PIP3 berosa debido a la activacin de la va mTOR cau-
recluta AKT a la membrana y hace que los sitios sada por mutaciones en el complejo TSC1/TSC2
de fosforilacin puedan ser accesibles a las cinasas [19]. Las alteraciones en PTEN pueden generar
PDK que fosforilan los residuos treonina308 y seri- cambios en la morfologa neuronal, los cuales pue-
na473, activando as AKT (Fig. 2). El aumento de den ser bloqueados con rapamicina [20]. La prdi-
PIP3 produce la activacin de AKT, mientras que da de funcin de PTEN produce cambios proepi-
varios tipos de fosfatasas, como la PP2A, inactivan lpticos en general, derivados de un aumento en la

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C.R. Romero-Leguizamn, et al
excitabilidad y en las conexiones y las eficacias si-
npticas [19].
Igualmente, los factores de crecimiento pueden
desencadenar la activacin de la va Ras, la cual cul-
mina en la activacin de Erk (extracellular signal
regulated kinase) y RSK (ribosomal S6 kinase), ci-
nasas que fosforilan directamente a TSC2 inhibien-
do su funcionamiento y, por tanto, permitiendo la
activacin de mTORC1 [8,17].
Se han realizado distintos estudios que postulan
diferentes formas de activacin de mTORC1 me-
diante la funcin de Rheb. En primer lugar, se ha
postulado que Rheb interacta directamente con el
dominio cataltico de este complejo y promueve su
actividad [21]. En segundo lugar, se ha demostrado
que Rheb es capaz de unirse a FKBP38 impidiendo
su unin a mTORC1. FKBP38 es una protena, per-
teneciente a la misma familia que FKBP12, la cual
interacta con el dominio FKB de mTOR e inhibe
su funcin [22,23]. Finalmente, se ha demostrado
que Rheb activa la funcin de PDL1 (phospholiase
D1), una enzima involucrada en la produccin de
cido fosfatdico, el cual es capaz de unirse al domi-
nio FKB de mTOR, activndolo, tal vez al competir
por la unin a este domino con inhibidores endge-
nos de mTOR [23,24].
El estado nutricional en el que se encuentre el
organismo en los mamferos tambin contribuye a
generar estmulos que pueden activar la funcin de
mTORC1. La presencia de aminocidos causa la ac-
tivacin de las Rag GTPasas [25]. Estas funcionan
como heterodmeros, y estn en su conformacin
activa cuando RagA/B est unido a GTP y RagC/D
unido a GDP, y en su conformacin inactiva cuando
RagA/B se une a GDP y Rag C/D a GTP [17]. Estu-
dios en torno a la funcin de las Rag GTPasas indi-
can que la funcin de stas radica en unirse al com-
plejo mTORC1 y promover su movilizacin hacia
las endomembranas de los lisosomas en las clulas,
lugar donde se encuentra anclado Rheb [25,26]. Por
tanto la interaccin de Rheb y mTORC1 se facilita.
Se ha descrito que la sealizacin desencadenada
por la presencia de aminocidos se inicia en el lumen
lisosmico, lugar donde se acumularan los ami-
nocidos provocando la activacin de la v-ATPasa,
la cual interacta con un complejo protenico de-
nominado Ragulator. El Ragulator posee actividad
GEF (guanine nucleotide exchange factor) sobre las
Rag GTPasas, y facilita su activacin y su funcin
sobre mTORC1 [26,27].
Adicionalmente, se ha establecido relacin entre
las protenas Vps34 y MAP4K3 con la presencia de
aminocidos, que generan un efecto regulador po-
sitivo sobre la funcin de mTORC1. Las vas MAP
36
cinasas y mTOR se acoplan a travs de la activacin
de las cinasas PIK3 mencionadas por las cinasas de
la va MAPK [17].
El estado energtico de las clulas se puede tra-
ducir tambin en efectos positivos y negativos so-
bre la funcin de mTORC1. En los momentos en
los que las clulas se encuentran con niveles dismi-
nuidos de energa, como la inanicin y la escasez de
nutrientes, el ATP no se debe consumir en procesos
que requieran mucho gasto energtico, como los
desencadenados por la va mTOR [17]. Debido a
esto, las clulas cuentan con mecanismos que per-
miten censar los niveles de trifosfato de adenosina
(ATP) e inhibir la funcin de mTOR cuando esta
moneda energtica escasee. As, cuando la propor-
cin de monofosfato de adenosina (AMP) aumenta
con respecto a la cantidad de ATP, se estimula la ac-
tivacin de LKB1, cinasa que se encarga de fosforilar
y activar a AMPK (AMP activated protein kinase).
AMPK fosforila a TSC2, en este caso, favoreciendo
la actividad del complejo TSC1-TSC2 y causando
la inhibicin de mTORC1. Se ha demostrado que
AMPK tambin es capaz de fosforilar directamente
a Raptor, favoreciendo su unin a protenas 14-3-3 y
su disociacin del complejo mTORC1 [17,26].
Gran relevancia se ha otorgado al papel que po-
see la va de sealizacin mTOR ante situaciones de
estrs celular. Por una parte, se ha evidenciado que
situaciones de hipoxia influyen en gran medida en
el funcionamiento de mTORC1, debido a que regu-
lan al alta la expresin de REDD1, componente que
ha demostrado promover el funcionamiento del
complejo TSC1-TSC2, causando la inhibicin co-
rriente debajo de mTORC1 [26,28]. Por otra parte,
tambin se ha demostrado que condiciones de hi-
poxia generan la inhibicin de mTORC1 por medio
de la activacin de AMPK, debido a que la falta de
oxgeno provoca una disminucin del metabolismo
oxidativo y, por tanto, una disminucin de la obten-
cin de ATP por la va aerobia. Esto causa que se
recurra a obtener energa por medios mucho menos
eficaces que la fosforilacin oxidativa, y que la pro-
porcin de AMP con respecto a ATP aumente [8].
El dao a la cadena de doble hlice de ADN pro-
voca, en condiciones normales, la activacin del
protector del genoma p53, el cual activa Sesn1/2,
encargado de promover la funcin de AMPK y, por
tanto, la consiguiente inhibicin de la funcin de
mTORC1 [26,29].
La activacin de mTORC1 conlleva la activacin
e inactivacin de una amplia variedad de procesos
celulares, tanto anablicos como catablicos. Entre
los mejor descritos se encuentran la estimulacin
de la expresin de ARNm, ARNr y ARNt, y su co-
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rrespondiente papel en la sntesis de protenas y el
crecimiento y proliferacin celular [9], la regulacin
de procesos metablicos como la adipogenia, la li-
pogenia y la expresin de genes involucrados en el
metabolismo de la glucosa [9,26], la promocin del
metabolismo mitocondrial [17,30], la regulacin de
la biognesis lisosmica [30] y la inhibicin de la
autofagia [26]. Es importante destacar que mTORC1
posee la capacidad de ejercer su funcin sobre los
procesos celulares antes mencionados, no slo so-
bre el proceso traduccional, sino tambin sobre la
expresin gnica transcripcional [30].
La funcin de mTORC2 no se encuentra tan bien
caracterizada como el papel de mTORC1. Recientes
estudios indican que mTORC2 podra responder a
estmulos desencadenados por factores de creci-
miento, mediante un mecanismo que involucra la
asociacin a ribosomas [31]. Se conoce tambin que
mTORC2 sirve de cinasa para la activacin de prin-
cipalmente tres sustratos [9]: Akt, SGK1 (cinasa que
fosforila e inhibe, junto con Akt, a FoxO1/3 e impi-
de su funcin proapoptsica) y PKC , el cual parti-
cipa en la remodelacin del citoesqueleto de actina
en las clulas.
En el cerebro, se ha vinculado la va mTOR con
funciones importantes, como la regulacin de la ex-
presin de genes que codifican para canales inicos
de potasio [32], el control de la plasticidad sinptica
[33], la regeneracin axonal y la morfologa dendr-
tica [34]. Adems, mTOR podra coordinar la con-
ducta alimenticia en respuesta a la sealizacin ge-
nerada por la leptina en el hipotlamo [34] (Fig. 2).
Relacin con la epilepsia
La esclerosis tuberosa es una de las primeras pato-
logas descritas cuya etiologa est directamente re-
lacionada con la va mTOR y la epilepsia. Descrita
por primera vez en 2002, varios estudios coincidie-
ron en que el complejo TSC1/TSC2 regulaba la va
de sealizacin de mTOR [35-37].
La esclerosis tuberosa est causada por la inacti-
vacin de los genes supresores de tumores TSC1
(locus 9q34) o TSC2 (locus 16p13.3). Estos genes,
llamados tambin hamartina y tuberina, actan ne-
gativamente en la sealizacin de mTOR. Ante la
prdida de este complejo, la va mTOR se hiperacti-
va y causa la aparicin de la epileptogenia. La ex-
presin de canales inicos, el aumento de tamao
de los somas y de las espinas dendrticas, la altera-
cin de las propiedades de las sinapsis glutamatr-
gicas, as como la formacin de hamartomas, son
algunos de los efectos producto de la desinhibicin
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Vas de sealizacin mTOR y AKT en epilepsia
de este complejo, efectos similares a los ya descritos
con la prdida de PTEN [2,38]. Adicionalmente,
desde el punto de vista clnico, suelen ser epilepsias
de difcil control con crisis muy recurrentes, espe-
cialmente en nios de temprana edad y cuya cali-
dad de vida se ve alterada dado el deterioro cogniti-
vo que conlleva en estos pacientes y que se ha llega-
do a relacionar con trastornos del espectro autista y
retraso mental [39].
Si bien se ha centrado la explicacin de la epilep-
sia mediante la esclerosis tuberosa, existen otras ti-
pologas en las que no se ha elucidado claramente
su relacin con mTOR. Dentro de ellas destacan la
displasia cortical focal, los espasmos infantiles, el
estado epilptico, la epilepsia del lbulo temporal y
el traumatismo craneoenceflico [38].
La displasia cortical focal es una malformacin
del desarrollo cerebral, asociada a epilepsias de dif-
cil tratamiento. Existen tres tipos de displasia corti-
cal focal. El subtipo IIb (clulas en globo) presenta
relacin con mTORC1 y es el que ms se relaciona
histopatolgicamente con la esclerosis tuberosa, en
parte a esto se debe el gran inters en su estudio
[1,38]. Este trastorno evidencia un incremento en la
expresin de pS6, as como de PDK1, sustratos de
mTORC1 importantes en la sntesis proteica [40].
Esto sugiere una hiperactivacin en la va de seali-
zacin PI3K/Akt, posible explicacin de la patologa
de la epilepsia presente en esta enfermedad [41].
Los espasmos infantiles son un tipo de crisis epi-
lptica, descritos como contracciones musculares
ya sea en extensin o en flexin. Pertenecen a la
trada del sndrome de West, junto con el retraso
psicomotor y el patrn electroencefalogrfico de hip
sarritmia. Existe una estrecha relacin de comorbi-
lidad entre los espasmos infantiles y las TORopatas
a nivel molecular [42]. Esto conllev la utilizacin
de la rapamicina en modelos experimentales en
roedores resistentes a la vigabatrina o a la hormona
adrenocorticotropa, lo que demostr su efectividad
al modular la actividad de mTORC1 [43]. Adicio-
nalmente, modelos animales han demostrado que
el tratamiento con rapamicina no slo es capaz de
disminuir los espasmos preexistentes y los dficits
cognitivos a largo plazo, sino que tambin puede
suprimir los espasmos en su fase aguda, descartan-
do la necesidad de una exposicin crnica a este
medicamento [1].
En la epilepsia del lbulo temporal, la rapamici-
na ha demostrado efectos antiepilpticos. Entre ellos
destacan la reduccin de la prdida neuronal, en la
etapa temprana, as como la aparicin de la fibra
musgosa neuronal, en la etapa tarda (MFS). Sin em-
bargo, este dato no ha sido comprobado en todos
37
C.R. Romero-Leguizamn, et al
Figura 3. Mecanismos bsicos implicados en la epileptogenia.
los estudios, al establecer que la rapamicina no es
un tratamiento universal en este fenmeno [44].
En el modelo de estado epilptico, la reduccin
del MFS y la frecuencia de las convulsiones espon-
tneas son el principal mecanismo protector que
ejercen los inhibidores de mTOR. Modelos experi-
mentales de induccin de estado epilptico por
cainato y pilocarpina son los que mejor evidencian
resultados de los inhibidores de mTOR sobre esta
patologa [1]. Debido a distintos hallazgos, la efica-
cia de la rapamicina no es definitiva, lo que sugiere
la accin de otros agentes moleculares en este pro-
ceso [45].
En el traumatismo craneoenceflico, la adminis-
tracin de rapamicina disminuye el proceso infla-
matorio que se origina. Se reduce la muerte neuro-
nal, el MFS, as como se mejora el rendimiento cog-
nitivo. Debido a la liberacin excesiva de glutamato
durante el estado epilptico o en otro tipo de dao
cerebral, el receptor NMDA media la activacin de
la va de sealizacin PI3K/Akt, lo que conlleva-
ra la liberacin del complejo hamartina/tuberina y
contribuira a una cascada de eventos celulares que
ayudan a este evento [41].
El efecto antiinflamatorio, as como las acciones
sobre el estrs oxidativo, han propuesto la relacin
de mTOR con la crisis de ausencia y las crisis epi-
lpticas posthipoxia neonatal, debido al efecto inhi-
bidor de la rapamicina ante la aparicin de la epi-
leptogenia [38] (Fig. 3).
38
Modelos experimentales: planteamientos
farmacolgicos de la rapamicina
La rapamicina o sirolims es un macrlido deriva-
do de la bacteria Streptomyces hygroscopicus [46].
Inicialmente se describi su actividad antifngica e
inmunosupresora, y posteriormente se caracteriza-
ron sus propiedades inhibitorias sobre mTOR. Por
esta razn, ha sido objeto de extenso estudio como
un posible tratamiento eficaz para mltiples enfer-
medades asociadas con la sobreactivacin de esta
va, tal y como lo es la epilepsia [47].
La rapamicina es parcialmente hidrofbica, una
vez en el citoplasma se une a la protena FKBP12
(FK506 binding protein 12) y ejerce su efecto inhibi-
dor sobre mTOR. Aunque se ha descrito que la ra-
pamicina por s sola puede unirse e inhibir a mTORC1,
se sabe que la presencia de FKBP12 potencia su efec-
to inhibidor. De esta manera, el complejo FKBP12-
rapamicina posee la capacidad de unirse al dominio
FRB de mTOR. Se ha demostrado que esta unin se
da de manera relativamente especfica sobre el com-
plejo mTORC1, genera la disociacin de sus compo-
nentes e inhibe algunas, pero no todas, sus funcio-
nes, hecho que no ocurre con mTORC2 ante el tra-
tamiento agudo con rapamicina [46]. Sin embargo,
se ha demostrado que el tratamiento crnico con
rapamicina obstaculiza el ensamblaje de novo de
mTORC2 en algunos tipos de clulas, y hace poco
efectiva su accin a largo plazo [48].
La mayora de los tratamientos actuales para la
epilepsia poseen un mecanismo de accin que no
desencadena efectos antiepileptgenos ni modifica-
dores de la enfermedad [1]. Por el contrario, frma-
cos inhibidores de la va mTOR, como la rapamici-
na, actan directamente sobre vas de sealizacin
que, como se ha descrito, podran estar involucra-
das directamente con la aparicin, el desarrollo y la
evolucin de la epilepsia o la esclerosis tuberosa, y
no slo arremeter contra la fase sintomtica final de
esta patologa, es decir, las convulsiones [1].
Estudios en modelos animales de epilepsia indu-
cida por pilocarpina han correlacionado la hiperac-
tivacin de la va mTOR con la aparicin de convul-
siones espontneas crnicas, y han demostrado que
el tratamiento con rapamicina es capaz de reducir
la actividad convulsiva y el MFS en ratas. Sin em-
bargo, los efectos benficos del tratamiento con ra-
pamicina slo se evidenciaban durante el tratamien-
to, pero no despus de su suspensin, lo que indica-
ra que sus efectos son transitorios y no perdurables
[49]. Por otra parte, varios estudios han demostra-
do tambin que el tratamiento con rapamicina en
modelos animales posee la facultad de inhibir la epi-
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 Vas de sealizacin mTOR y AKT en epilepsia

Tabla. Caracterizacin de los frmacos anlogos de la rapamicina.

Agente no citotxico que retrasa la proliferacin celular e inmunosupresor

(elevado grado de sinergismo administrado junto con ciclosporina) [52]
Rapamicina (sirolims) Absorcin oral pobre y amplia distribucin en los tejidos [53]
Biodisponibilidad sistmica aproximadamente del 15% [52]
Pobre solubilidad acuosa y estabilidad qumica [46]

Es ms polar que el sirolims, con mayor velocidad de absorcin y mayor biodisponibilidad

al ser administrado por va oral [36,54]
Everolims (RAD001) Actividad inmunosupresora (bloquea las seales de transduccin de crecimiento impulsadas en la
respuesta de las clulas T al aloantgeno), con sinergismo al ser administrado junto con ciclosporina [54]
Actividad antiproliferativa y antiangigena [52]

Agente no citotxico que retrasa la proliferacin celular [52]

Temsirolims (CCI-779) Mayor solubilidad en agua que permite su administracin por va intravenosa [36,52]
Actividad antitumoral tanto individualmente como administrado conjuntamente con agentes citotxicos [52]

Estable en solventes orgnicos, soluciones acuosas y a varios niveles de pH [36]

Ridaforolims (Ap23573) Actividad antitumoral [55]
Mayor solubilidad, estabilidad y biodisponibilidad que el sirolims [56]

Posee una vida media menor que la del sirolims, tiene actividad antiproliferativa
Zotarolims (ABT-578)
y menor potencia inmunosupresora sistmica [57]

Inhibidores duales Poseen mayor actividad antiproliferativa que los raplogos, interfieren con la angiogenia
de PI3K/mTOR y, por ende, son ms convenientes para actuar sobre ciertos tumores [38,58]

Son inhibidores duales de mTORC1 y mTORC2, y bloquean la activacin por retroalimentacin de PI3K/Akt [36]
Inhibidores de la cinasa Intervienen en mayor medida sobre el crecimiento y la proliferacin celular que el sirolims,
mTOR ATP competitivos y suprimen la novedosa funcin resistente a la rapamicina de mTORC1 [59]
Pueden tener mayores efectos adversos que el sirolims [38]

leptogenia, que se entiende como la serie de modi-
ficaciones y cambios neuronales que ocurren desde
el momento del ataque neurolgico y conllevan la
aparicin de la primera convulsin espontnea [2,41].
Debido a diversas limitaciones farmacocinticas,
estudios posteriores condujeron a la obtencin e
identificacin de anlogos de la rapamicina (evero-
lims, temsirolims, deforolims, entre otros), co-
nocidos como raplogos [2,50]. stos, si bien poseen
distintas propiedades farmacocinticas que pueden
resultar benficas, como la disponibilidad de vas
de administracin ms cmodas o mayor solubili-
dad en solventes orgnicos, tienen el mismo meca-
nismo de accin de la rapamicina sobre mTOR [2].
Algunos estudios realizados con everolims en pa-
cientes con epilepsias del complejo esclerosis tube-
rosa, asociados a astrocitomas supernumerarios de
clulas gigantes, han demostrado que este medica-
mento pueda ser una alternativa al procedimiento
quirrgico, con una eficacia superior al 45% en la
reduccin de estos tumores [51].
Sin embargo, la obtencin de estos raplogos en-
traa diversas dificultades debido, principalmente,
a que la exitosa unin de la rapamicina al dominio
FRB es bastante sensible a cualquier cambio confor-
macional de su estructura y a que el grado de efectos
adversos de estos frmacos puede llegar a ser bas-
tante elevado, por lo que an muchos de estos rap-
logos continan en estado de prueba [46] (Tabla).
Conclusiones
Aunque la va de sealizacin mTOR ha sido vincu-
lada en la fisiopatologa de las epilepsias de diferen-
tes etiologas a la de la esclerosis tuberosa, an es
necesaria una mayor profundizacin en los aspec-
tos biomoleculares involucrados en el surgimiento
de la enfermedad.
La intervencin farmacolgica, con el uso de in-
hibidores de mTOR, se ha usado en los ltimos aos
como una alternativa eficaz en el tratamiento de las
epilepsias. Aunque los resultados han sido prome-
tedores, es evidente la necesidad de terapias farma-
colgicas selectivas que contribuyan al manejo de
esta enfermedad.

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Signaling pathways mTOR and AKT in epilepsy

Introduction. The signaling pathway AKT/mTOR is a central axis in regulating cellular processes, particularly in neurological
diseases. In the case of epilepsy, it has been observed alteration in the pathophysiological process of the same. However,
they have not described all the mechanisms of these signaling pathways that could open the opportunity to new research
and therapeutic strategies.
Aim. To review existing partnerships between intracellular signaling pathways AKT and mTOR in the pathophysiology of
epilepsy.
Development. Epilepsy is a disease with a high epidemiological impact globally, so it is widely investigated regarding the
pathophysiological components thereof. In that search they have been involved different intracellular signaling pathways
in neurons, as determinants epileptogenic. Advances in this field have even allowed the successful implementation of new
therapeutic strategies and to open the way to new research in the field.
Conclusions. Improving knowledge about the pathophysiological role of the signaling pathway mTOR/AKT in epilepsy can
raise new investigations regarding therapeutic alternatives. The use of mTOR inhibitors, has emerged in recent years as
effective in treating this disease entity alternative however is clear the necessity of continue the research for new drug
therapies.
Key words. AKT. Cellular signaling pathways. Epilepsy. mTOR. Pathophysiology. Treatment. Tuberous sclerosis.

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