CAPTULO 10
Patogenia y clnica del cancer
F. X. REAL ARRIBAS, V. ALBEROLA, A. CERVANTES
1. MECANISMOS DE LA ONCOGNESIS
En los ltimos 20 aos, se han acumulado nume-
rosos datos que indican que el cncer es una enfer-
medad gentica en el curso de la cual se acumulan
alteraciones gnicas, heredables o adquiridas, que
conducen eventualmente a trastornos fundamentales
de los procesos de proliferacin, diferenciacin y
muerte celular. Estas evidencias confirman y extien-
den las observaciones anatomopatolgicas de los dos
ltimos siglos, que establecan los conceptos de lesin
preneoplsica y neoplsica como etapas evolutivas de
un mismo proceso biolgico. Asimismo, los avances
genticos complementan las observaciones epidemio-
lgicas, que establecen que la probabilidad de desa-
rrollar los tumores humanos ms frecuentes aumenta
con la edad y es el resultado de la combinacin de fac-
tores heredables (genes de susceptibilidad) y exposi-
ciones ambientales son los que conducen al cncer.
Sin embargo, es necesario considerar que muchos
de los cambios que conducen a la progresin tumor al
son consecuencia de la incapacidad de las clulas
tumorales para establecer una relacin normal con las
clulas del entorno y participar adecuadamente en la
arquitectura tisular.
1.1. Los genes implicados en tumores humanos
Los principales genes implicados en tumores
humanos pueden clasificarse, genricamente, en tres
grupos (Tabla 10-1):
a) Oncogenes, cuyos productos presentan una acti-
vacin excesiva en las clulas tumorales. Estos genes
operan, en general, de forma dominante: la activacin
de uno de los dos alelos es suficiente para que tengan
efecto.
y J. GARCA-CONDE
b) Genes supresores de tumores, cuya inactivacin
funcional se asocia al desarrollo de tumores. Dado que
existen dos alelos de ellos, son necesarias, en general,
alteraciones en ambos alelos para que se pierda su
funcin completamente.
c) Genes implicados en la reparacin del material
gen tico y en el control de la integridad del genoma.
Desde el punto de vista gentico, se comportan como
los gene s supresores, siendo necesaria la inactivacin
de ambos alelos.
La mayora de los sndromes de cncer hereditario
son consecuencia de la transmisin de alelos inactivos
de genes que participan en el desarrollo de tumores.
En estos pacientes, todas las clulas somticas del
organismo presentan un alelo mutado y el desarrollo
del tumor se asocia a la inactivacin del alelo restante.
Este mecanismo, que fue formulado por A. Knudson
como el modelo de los dos golpes, se aplica, entre
otros, a la etiopatogenia del retinoblastoma, la poli po-
sis adenomatosa familiar y el cncer de mama familiar.
Los genes involucrados en el desarrollo tumoral
ejercen un papel importante en las clulas normales y
participan en diversos tipos de funciones, entre las
que se incluyen las siguientes:
a) El control del crecimiento celular. Tiene activi-
dad oncognica: los factores de crecimiento, que pue-
den actuar de forma autocrina o paracrina, ya sobre
las clulas tumorales, ya sobre clulas normales del
estroma (p. ej., clulas endoteliales), los receptores de
factores de crecimiento y las proteasas que contribu-
yen a la progresin del tumor. Entre ellos cabe desta-
car los miembros de la familia del receptor de EGF,
que desempean un papel importante en mltiples
tumores humanos, especialmente los de mama, pul-
mn v sistema nervioso central.
109
110 PATOLOGA GENERAL

Tabla 10-1. PRINCIPALES GENES IMPLICADOS EN TUMORES HUMANOS

Mama,GTPasa
Colon/recto
Linfoma
Glioma
Colon,
Vejiga Funcin
Leucemia
(e.
Estmago,
Leucemia,
Mltiples folicular
de
Fosfatasa
Adhesin
Cinasa
Ciclo
Pncreas,
Piel vejiga,
Reparacin
Receptor
Apoptosis monomrica
Burkitt
mieloide
celular
colon/recto
basocelular),
ovario
endometrio
linfoma
pncreas
Neurofibromatosis
Factor
Pncreas, hepatocarcinoma
de
cabeza
rin pncreas
sndrome
colon/recto,
localizaciones
Tumores
tirosina crnica
dellocalizacin
ADNmeduloblastoma
manto
ytipo
transcripcin,
transcripcin
en que
cinasa9q22
9q34
7p14-p12
7q31
12p12
I 2p22
cuello, adhesin
8q24
melanoma
11p15
mielodisplsico
1p22
pulmn
13q12
7q21
3p22
5q21
3p21
17p13
18q21
10q23
9p21
12q13
se altera
17q21
11q13
13q14
Gen

b) La transmisin de seales intracelulares (Figu-
ra 10-1). Este grupo incluye enzimas con actividad
GTPasa (p. ej., los oncogenes ras), quinasa (p. ej., el
oncogn src) o fosfatasa (es decir, el gen supresor de
tumores PTEN). Funcionan en redes de comunicacin
molecular intracelular como transmisores de las sea-
les extracelulares hasta el ncleo.
c) La comunicacin clula-clula o clula-matriz.
Estos genes participan en el control de la homeostasis
celular y tisular. Entre ellos figuran la E-cadherina y la
beta-catenina.
d) El control de la muerte celular programada. En
este grupo se incluyen gene s proapoptticos, que
actan como oncogenes (p. ej., Bcl-2), y genes anti-
apoptticos (p. ej., Bax) que actan como genes supre-
sores de tumor.
e) Reguladores de la expresin gnica o factores de
transcripcin. Son protenas que regulan la actividad
de genes que, a su vez, pueden ser importantes para el
desarrollo y la progresin de los tumores. Entre ellos
cabe destacar algunos oncogenes, como el c-myc y la
beta-catenina, y genes supresores de tumores, como el
p53.
f) Reguladores de la progresin del ciclo celular
(Fig. 10-2). Este grupo incluye gene s que regulan la
progresin de la fase G1 a la fase de sntesis de ONA
(p. ej., ciclinas D y E) Ygenes que participan en el con-
trol de la mitosis (p. ej., Bub1) (Fig. 10-3).
g) Control de la integridad genmica y reparacin
del AON. Se incluyen los que codifican para p53,
BRCA], BRCA2, ATM (muta do en ataxia telangiecta-
sia) o los implicados en la reparacin de bases mal
apareadas (mutados en cncer colorrectal no polipoi-
deo), entre otros.
Existen datos sobre alteraciones en la estructura de
todos estos genes en algunos tumores. Sin embargo, se
estn acumulando numerosas pruebas que indican que
las alteraciones en la regulacin de la expresin de
gene s cuya estructura es normal tienen tambin un
papel fundamental en el desarrollo y evolucin de las
neoplasias. A estos cambios se les denomina epigenti-
cos, por hallarse por encima de los propiamente estruc-
turales, y entre ellos cabe destacar las alteraciones en la
metilacin del ONA y en la modificacin post-traduc-
cional de las protenas asociadas a ste (histonas).
1.2. Tipos de lesiones del material gentico
Slo en los ltimos 20 aos, gracias a las tcnicas de
AON recombinante, se ha podido establecer la natu-
raleza molecular de muchos cambios genticos que
inicialmente fueron descritos utilizando la aproxima-
cin ms tosca que constituye la citogentica clsica.
Ms recientemente, las tcnicas citogenticas tambin
se han beneficiado de progresos considerables, por
ejemplo la hibridacin genmica comparada o el
cariotipado espectral.
Las alteraciones genticas ms frecuentes descritas
en las clulas tumorales son: a) cambios pequeos en
la secuencia del AON; b) alteraciones cromosmicas
numricas o estructurales y amplificacin gnica; y
c) reordenamientos genticos.
 PATOGENIA y CLNICA DEL CNCER 111

I GrC:- \--_.

Raf
PI3 cinya
AKT
1
1 Bad
MEK1/2 1 Cdk4/cdk6
ciclinas O

----
1 Inhibicin
ERK1/2 de apoptosis

c-fos
NCLEO e c-jun
PROLIFERACiN

Figura 10-1. La ruta de ras. Las protenas Ras estn implicadas en la

sealizacin por receptores con actividad tirosinacinasa, muchos de
los cuales son receptores para factores de crecimiento. Una vez que
el ligando se une al receptor, se produce la dimerizacin de ste, la
Figura 10-2. El ciclo celular eucariota. El ciclo celular est muy bien
fosforilacin de su dominio citoplsmico y el reclutamiento de adap- conservado en las eucariotas. El estudio del ciclo celular en las leva-
tadores, como el Grb, que reconocen el aminocido tirosina fosfori-
duras ha aportado informacin crucial para desvelar el control del
lado. A su vez, estos adaptadores interaccionan funcional mente con
ciclo en clulas de mamferos y de sus alteraciones en procesos neo-
las protenas Ras a travs de protenas, como la 505, que estimulan la
plsicos. Dado que las enfermedades neoplsicas son consecuencia
transicin de Ras-GOP (forma inactiva) a Ras-GTP (forma activa).
de la disregulacin de los procesos de proliferacin y maduracin
Estos procesos se producen en la cara interna de la membrana plas-
celular, numerosos componentes moleculares que participan en el
mtica o en su proximidad. Las protenas Ras activas son capaces de
control del ciclo celular estn implicados en el cncer. En la mayora
interaccionar directamente con una serina/treonina quinasa, denomi-
de clulas eucariotas el control del ciclo se produce principalmente
nada Rafl, que activa la serina/treonina quinasa MEK, que pertenece
a nivel de la progresin de la fase Gl. En esta fase, la clula es parti-
a la familia de MAP cinasas (mitogen activated protein kinases). cularmente sensible a factores extracelulares (tales como factores de
Cuando la MAP cinasa es fosforilada, se transloca al ncleo, donde
crecimiento solubles, seales proporcionadas por la matriz extrace-
fosforila factores de transcripcin que inducen la expresin de otros
lular o por otras clulas) que determinan si la clula sale del ciclo
factores de transcripcin (p. ej., c-fos, c-jun), que pueden a su vez
(GO) o progresa hacia la sntesis de ONA. En la fase Gl se ha defini-
estimular la expresin de otros genes, entre ellos los implicados en la
do, utilizando clulas que proliferan en cultivo, un punto denomina-
transicin Gl-5 del ciclo celular (p. ej., ciclinas O). Tan importante
como la activacin de estas rutas es su desactivacin: la duracin de do R a partir del cual la clula se hace insensible a estos estmulos
externos ya que se ha comprometido a completar un ciclo de divisin
los eventos de fosforilacin tiene implicaciones importantes para
celular. Ello se producir siempre que se superen todos los controles
determinar el efecto final sobre la clula. Las protenas Ras activadas
(checkpoints) que verifican que cada fase del ciclo celular se lleve a
tambin son capaces de estimular la supervivencia a travs de la acti-
cabo correctamente. Los principales puntos de control del ciclo celu-
vacin del enzima fosfatidilinositol-3-cinasa, que fosforila lpidos de
lar tienen lugar en la transicin Gl/5, en G2/M y en M.
la membrana e inhibe la apoptosis a travs del oncogn Akt.

El anlisis gentico de los tumores revela que su
evolucin presenta numerosas analogas con el proce-
so de la evolucin de las especies. Los cambios gen-
ticos pueden producirse espontneamente debido a la
inestabilidad de algunas estructuras qumicas (p. ej.,
la desaminacin de la citosina se produce de forma
espontnea y, si no se repara, da lugar a una sustitu-
cin por una timina), como consecuencia de la accin
de carcingenos endgenos (p. ej., molculas oxidan-
tes como los radicales libres de oxgeno) o exgenos
(p. ej., el benzopireno presente en el humo del tabaco),
o como resultado de errores en la replicacin del ADN
y la divisin celular que no son reparados. Aquellos
cambios genticos que no representen una ventaja
selectiva para la supervivencia de las clulas, y para la
adquisicin de capacidad invasiva o metasttica, no
sern seleccionados. Por ello, la evolucin de los
tumores se produce de forma darwiniana, selectiva, y
el genotipo final slo representa los cambios genticos
que se han consolidado. Aunque los cambios genti-
cos pueden afectar tanto a las regiones codificantes
como a las no codificantes, existe un sesgo importan-
te en el estudio de las primeras, y por tanto se sabe
mucho ms sobre ellas.
1. Cambios pequeos en la secuencia del ADN.
Consisten en la delecin o insercin de uno o unos
pocos nucletidos o en la sustitucin de una de las
bases del ADN por otra. Las deleciones e inserciones
cambian el marco de lectura del ADN y, por tanto,
pueden generar codones de parada prematuros y dar
lugar a protenas truncadas. De entre las sustitucio-
nes, las hay que conducen tambin a un codn de
parada prematura, denominadas nonsense (sin senti-
do); otras conducen a la sustitucin de un aminoci-
do por otro en la protena y se denominan missense
(de sentido errneo); finalmente, otras no ocasionan
cambios en la secuencia proteica: son las llamadas
silentes. Cada vez existen ms evidencias de que
mutaciones localizadas en regiones no codificantes
pueden tener un efecto importante, ya sea modifi-
cando la eficiencia del uso de un exn durante el pro-
cesamieno del ARN mensajero (splicing) o bien modi-
l12 PATOLOGA GENERAL
Cdk4/6 Cdk2 Cdk2
M,L Ciclina A Ciclina E
i~Y;~;~/t
E2F
Rb
---~---+.
\ GG
Rb O
DHRF
(Represin
transcripcional
E2F -. TS
Ciclina A
y desacelilacin (Activador Ciclina E
de histonas) transcripcional)
:gura 10-3. La ruta de Rb. La protena Rb ejerce un papel central en
d control de [a transicin de Gl a S del ciclo celular. La actividad de
:sta protena se regula por fosforilacin. En su forma activa, hipofos-
orilada, la Rb se halla unida a las protenas E2F. Los factores E2Fl-3
on activadores de [a expresin gnica, y Rb reprime la expresin
;nica a travs de dos mecanismos: 1) directamente, al unirse a los
actores E2F; y 2) reclutando protenas con actividad histona desace-
ilasa, cuyo efecto es inducir una conformacin de la cromatina, que
lificulta la expresin gnica, a las regiones de DNA a las cuales estn
midas las protenas E2F. La protena Rb es fosforilada al inicio de Gl,
:uando se forman complejos de cdk4/cdk6-cic[ina D y, ms tarde,
lar cdk2-ciclina E y cdk2-ciclina A. Cuando la Rb est hiperfosfori-
ada, deja de estar unida a los factores E2F, permitiendo entonces la
:xpresin de genes que codifican protenas nececesarias para [a sn-
esis de DNA (p. ej., dihidrofo[ato reductasa, DNA polimerasa). La
lctividad de las quinasas dependientes de ciclinas est determinada
lar su nivel de fosforilacin, por la subunidad reguladora correspon-
liente (ciclina) y por [os niveles y distribucin subcelular de una serie
le protenas inhibidoras que pertenecen a dos familias: INK (p15,
l16, p18 Y p19) Y C1P/KIP (p21, p27 Y p57). Diversos componentes
le esta ruta se ha[lan alterados en la mayora de los tumores huma-
lOS,conduciendo en todos los casos a la inactivacin de la protena
tb. Ello puede producirse por diversos mecanismos: aumento de los
liveles de ciclinas, mutaciones en el gen cdk4, prdida o mutacin
le[ gen Rb, prdidas genticas, mutaciones o metilacin del promo-
or de los inhibidores de cdk, especialmente p 75 Y P 7 6.
kando la eficiencia de la transcripcin gnica, entre
Jtros mecanismos.
2. Alteraciones cromosmicas numricas o estruc-
males. Pueden detectarse con tcnicas citogenticas
:lsicas, e incluyen la prdida o ganancia de cromo-
;omas completos o de fragmentos de cromosomas.
~n muchos tumores hay aneuploida, es decir, la
fotacin gentica es distinta de 2n. Tienden a ganar-
;e cromosomas que contienen oncogenes y a perder-
;e los que contienen gene s supresores de tumores.
~ctualmente, la mejor forma de detectar este tipo de
Ilteraciones es por medio de las nuevas tcnicas de
:itogentica, como son la hibridacin genmica com-
Jarada, la hibridacin in situ sobre cromosomas o
lcleos interfsicos, el cariotipado espectral y la Rx-
~ISH.
Las tcnicas enumeradas anteriormente tambin
meden detectar amplificacin gnica, que es la sobre-
'representacin importante de una regin gnica en el
genoma. Se detecta citogenticamente en forma de
regiones de tincin homognea al analizar las bandas
de los cromosomas o bien en forma de pequeos cro-
mosomas sin centrmero denominados diminutos
dobles. Tambin puede detectarse por otros mto-
dos. Las regiones amplificadas contienen oncogenes,
como es el caso del gen N-myc, en el neuroblastoma, o
del erbB2 en el cncer de mama.
3. Los reordenamientos genticos implican la rotu-
ra de cromosomas y la redistribucin de material
gentico. Son particularmente frecuentes y clnica-
mente relevantes en las leucemias, los linfomas y los
sarcomas. En general, conducen a dos tipos de altera-
ciones: la aparicin de genes hbridos que codifican
para protenas que adquieren nuevas propiedades y
que estn ausentes de los tejidos normales (p. ej., el
producto brc-abl es resultado de la aparicin del cro-
mosoma Filadelfia en la leucemia mieloide crnica) o
la expresin inapropiada de un gen al colocarse la
secuencia codificante bajo el control de una regin
reguladora anormal (p. ej., el gen c-myc y las secuen-
cias reguladoras de los genes de Ig o del receptor de
clulas Ten linfomas).
1.3. La inestabilidad gen tica
Si la evolucin de los tumores requiere que se pro-
duzcan cambios genticos y que luego aquellos que
confieren una ventaja selectiva sean consolidados, es
claro que la adquisicin, en algn momento del pro-
ceso, de mecanismos que promuevan la inestabilidad
gentica podr favorecer el desarrollo de tumores.
Existen amplias pruebas que apoyan esta idea, entre
las cuales est el hecho de que numerosos sndromes
de cncer familiar estn asociados a mutaciones en
genes que afectan a los mecanismos normales de repa-
racin del ADN, facilitando la acumulacin de lesio-
nes genticas (p. ej., ataxia telangiectasia, la xeroder-
mia pigmentosa, el cncer colorrectal hereditario no
polipoideo). Aunque esta hiptesis fue propuesta
hace ya muchos aos, actualmente es objeto de un
nmero considerable de investigaciones.
Los procesos de reparacin del dao gentico
implican esencialmente tres etapas, con independen-
cia del tipo de cambio: reconocimiento de la existencia
de la lesin, sealizacin y activacin de los mecanis-
mos reparadores. Pese a que los genes implicados en
la reparacin del ADN se expresan de forma consti-
tutiva, pueden tambin activarse en respuesta al dao
en el ADN. Su importancia viene apoyada por el
hecho de que estos mecanismos estn muy conserva-
dos evolutivamente desde los organismos procariotas
hasta el hombre.
Las lesiones genticas que hemos descrito antes
como cambios estructurales pequeos pueden ser
consecuencia de defectos en diversos mecanismos de
reparacin del ADN:

- La reparacin por excisin de bases. Participa en
la reparacin de la desaminacin de las citosinas.
- La reparacin por excisin de nucletidos. Los
gene s implicados en ella son responsables de la
xerodermia pigmentosa, asociada a una hipersen-
bilidad a las radiaciones ultra violetas y a tumores
cutneos.
- La reparacin de bases mal apareadas. En ella
participan numerosas protenas, entre las que
cabe destacar las codificadas por los gene s MLHl
y MSH2, que estn mutados en una alta propor-
cin de pacientes con HNPCC. Es caracterstico
de estos sndromes que se asocien a la inestabili-
dad de secuencias repetitivas cortas muy poli-
mrficas denominadas microsatlites.
Las alteraciones cromosmicas numricas y estruc-
turales deben responder a otros tipos de mecanismos
que se hallan perturbados en clulas tumorales. Entre
ellos cabe destacar los que participan en la reparacin
de las roturas del ADN, especialmente las de doble
hebra, y en la segregacin cromosmica durante la
mitosis. Los genes implicados en estos fenmenos
estn menos estudiados, pero la evidencia de su par-
ticipacin en el cncer es muy slida.
En general, los tumores que presentan alteraciones
cromosmicas numricas y estructurales no muestran
alteraciones en los otros mecanismos de reparacin
del ADN, por ejemplo, el de las bases mal apareadas.
Por ello, se ha propuesto que la perturbacin de una
de estas dos vas es suficiente para promover el desa-
rrollo de tumores.
Cabe destacar aqu el papel de los mecanismos de
mantenimiento de los telmeros, las estructuras repe-
titivas terminales de los cromosomas. La persistencia
de los telmeros es muy importante para el manteni-
miento de los tumores y su acortamiento, que se aso-
cia a los procesos de divisin celular en las clulas
somticas, conduce a una importante inestabilidad
cromosmica caracterizada por la fusin cola-cola de
cromosomas.
1.4. Angiognesis, invasin y metstasis
Ms del 90 % de los tumores humanos son carcino-
mas que aparecen en los epitelio s, que carecen de vas-
cularizacin. Tanto en ellos como en el resto de tumo-
res slidos, la capacidad de las clulas tumorales para
promover la neovascularizacin es esencial para el
desarrollo del tumor. Numerosos datos experimenta-
les sugieren que en ausencia de una vascularizacin
adecuada las clulas tumorales pueden persistir en el
organismo durante mucho tiempo sin progresar
(<<clulasdurmientes). El gen p53, uno de los ms fre-
cuentemente alterados en el cncer humano, es capaz
de activarse en respuesta a la hipoxia y as promover la
salida del ciclo o la apoptosis de las clulas (Fig. 10-4).
Su inactivacin facilita la supervivencia en condiciones
PATOGENIA y CLNICA DEL CNCER 113
de hipoxia, frecuentes en los tumores de rpido creci-
miento.
La adquisicin de la capacidad de invadir local-
mente es una propiedad fundamental de los tumores
malignos que se pone de manifiesto claramente al
comparar la supervivencia de los pacientes portado-
res de tumores que infiltran con la de los que no infil-
tran. Esta propiedad requiere de la activacin anor-
mal de proteasas: las metaloproteasas, las catepsinas y
los activadores del plasmingeno y la plasmina son
las principales proteasas implicadas en la progresin
de los tumores y lo hacen a travs de mecanismos
muy diversos: degradacin de la matriz extracelular,
protelisis a nivel de la membrana, activacin de fac-
tores de crecimiento latentes y promocin de la angio-
gnesis, entre otros. En la evolucin de los carcinomas
tiene un papel relevante la adquisicin de un fenotipo
migratorio, parecido al de los fibroblastos normales.
El proceso metastsico tiene implicaciones funda-
mentales desde el punto de vista clnico. Si los tumo-
res no fueran capaces de metastatizar, una proporcin
muy importante de las muertes por cncer sera evita-
ble. Este proceso tiene tambin todas las caracters-
ticas del modelo evolutivo darwiniano. Las clulas
tumorales deben ser capaces, a nivel local, de infiltrar
los endotelios, migrar por el torrente sanguneo,
migrar de nuevo a travs de los endotelios en los teji-
dos diana, crecer e invadir localmente en los rganos
diana. En esta pltora de procesos deben participar un
nmero importante de genes, de los cuales muy pocos
han sido identificados inequvocamente hasta el
momento (Fig. 10-5).
1.5. Los avances moleculares y sus implicaciones
clnicas
Lamentablemente, el espectacular progreso del
conocimiento de los mecanismos bsicos implica-
dos en el desarrollo y progresin del cncer no se ha
traducido todava en un avance similar a nivel clni-
co. Sin embargo, es de prever que en las prximas
dcadas el impacto ser importante a numerosos
niveles:
a) En la identificacin de los individuos con mayor
susceptibilidad gentica a desarrollar tumores.
Aunque los estudios iniciales de los sndromes de
cncer familiar tienden a sobreestimar los riesgos
individuales, el conocimiento de los genes responsa-
bles de estas patologas est teniendo un notable
impacto en la identificacin de los individuos suscep-
tibles, el descarte de los que no son portadores y la
implantacin de nuevas estrategias para el segui-
miento de los individuos con mayor riesgo. Estos sn-
dromes slo representan una fraccin muy baja de
todos los tumores y es probable que otros genes de
susceptibilidad mucho ms prevalentes en la pobla-
114 PATOLOGA GENERAL

Oncogenes Estrs celular Dao genmico

.
(p. ej.,
----------d,t"m,
..
1';'0';"
..
Ach.,do ~ow,

l
p53

Activacin p53

Wt

mut

I t
f

/1'"
SEALIZACiN DIRECTA ACTIVACIN TRANSCRIPClONAL

Sensor de ciclo

!
celular o apoptosis
Ciclo celular Ciclo celular
Apoptosis
Bax
p21 IGF-BP
Apoptosis mdm2
14.3.30
~

Figura 10-4. El papel de p53 y sus alteraciones en tumores humanos. p53 es un factor de transcripcin cuyo papel ms importante es actuar como
sensor de situaciones de diverso tipo de estrs. En clulas normales, p53 es prcticamente indetectable. En respuesta al estrs (p. ej., dao del ADN,
hipoxia, activacin inapropiada de oncogenes como ras o myc), el gen p53 es activado por fosforilacin y estabilizacin, sus niveles aumentan y
p53 activa la expresin gnica funcionando como un tetrmero. La forma como el estrs activa p53 no est clara. La activacin inadecuada de
oncogenes conduce a la expresin de p14ARF, que bloquea mdm2, que a su vez estimula la degradacin de p53. De esta manera, se bloquea la
degradacin de p53 y aumentan los niveles de la protena. De entre los genes diana de p53 estn los que codifican para protenas que conducen
a una parada del ciclo celular (p. ej., p21), que participan en la reparacin del ADN y protenas que activan la apoptosis. As, se piensa que cuan-
do la lesin celular es irreparable, p53 activa la apoptosis. Las alteraciones del gen p53 en tumores conducen a la prdida del gen o a mutaciones
que tienen un efecto dominante (los tetrmeros que contienen monmeros normales y mutados no son funcionales). Por ello, la mutacin de un
solo alelo tiene ya efectos sobre la clula.

cin general, pero que confieren riesgos menores de
desarrollar la enfermedad, sean identificados en el
futuro. El impacto de su estudio a nivel individual
est por determinar.
b) En el diagnstico del cncer. El mejor estudio
diagnstico sigue siendo el examen anatomopatolgi-
co. El desarrollo de nuevas tecnologas de anlisis glo-
bal del transcriptoma (conjunto de genes expresados) o
del proteoma (conjunto de protenas expresadas)
podra, en el futuro, conducir a un diagnstico ms ob-
jetivo de los tumores y, especialmente, de su subclasifi-
cacin. Ello conducir al reconocimiento de una diver-
sidad an mayor de los tumores. Esta nueva
clasificacin tendr importantes implicaciones prons-
ticas puesto que, presumiblemente, las nuevas tecnolo-
gas nos permitirn subdividir grupos histolgicamen-
te homogneos de tumores provenientes de pacientes
cuya evolucin es diversa en grupos molecularmente
diversos de tumores provenientes de pacientes cuya
evolucin ser ms homognea.
c) En el tratamiento del cncer. El impacto deber
producirse a varios niveles. En primer lugar, una
mejor subclasificacin de los tumores sobre la base de
su evolucin tendr un efecto considerable sobre el
manejo clnico de los pacientes. Por otra parte, es de
prever que un mejor conocimiento de las bases mole-
culares de la enfermedad conduzca al desarrollo de
nuevos frmacos antitumorales cuya actividad est
definida por su capacidad para inhibir procesos bio-
qumicos cruciales para la evolucin de los tumores.
La reciente identificacin de un inhibidor selectivo de
la actividad quinasa de la protena de fusin bcr-abl,
que tiene actividad antitumoral, en pacientes con leu-
cemia mieloide crnica, es el primer ejemplo de un
frmaco de diseo. Este ejemplo nos lleva tambin a
reconocer con humildad que la naturaleza darwiniana
de la evolucin del proceso neoplsico probablemen-
te conducir a la aparicin de clones celulares tumo-
rales resistentes.
Un aspecto crucial es el desarrollo de estrategias
que permitan acelerar la evaluacin de nuevos frma-
cos antineoplsicos con el objetivo de identificar aque-
llos que son activos en pacientes con cncer. El desa-
rrollo de mejores modelos de animales genticamente
 PATOGENIA y CLNICA DEL CNCER 115

1 2

~
Invasin
Tejido normal Proliferacin
Angiognesis

Colonizacin a
distancia
Infiltracin
vascular

Crecimiento a
distancia

Figura 10-5. La progresin tumora!. Las alteraciones en la proliferacin celular no son suficientes para producir neoplasias malignas. stas requie-
ren la neoformacin de vasos a nivel del tumor, as como que las clulas tumorales adquieran una serie de habilidades: invasin (p. ej., degrada-
cin de la lmina basal), migracin transendotelial (paso al torrente circulatorio y extravasacin en rganos diana), crecimiento de los depsitos
metastsicos. Para que todas estas etapas puedan completarse con xito, las clulas tumorales estn sometidas a un proceso de seleccin que se
asemeja al concepto darwiniano de la evolucin. En l participan de forma importante tanto alteraciones moleculares heredables como cambios
no heredables, o epigenticos, que implican la regulacin anormal de la expresin gnica. Factores de crecimiento, factores angiognicos, mol-
culas de adhesin, proteasas y protenas de la matriz, entre otros, tienen un papel relevante en varias de estas etapas.

modificados de los diversos tumores humanos podra
contribuir significativamente a tal fin.
d) En la prevencin primaria del cncer. Los estu-,
dios de epidemiologa molecular comienzan a arrojar
luz sobre el papel que desempean algunos agentes
endgenos y exgenos en el desarrollo de los tumores.
Presumiblemente, el mejor conocimiento de la etiolo-
ga de los tumores, junto con un aumento de los
esfuerzos para educar a la poblacin acerca de los
hbitos de vida saludables, repercutir en un mejor
control del cncer.
e) En la prevencin secundaria del cncer. La
ingente cantidad de marcadores biolgicos que per-
miten detectar las lesiones geno txicas inducidas por
carcingenos sobre los tejidos diana (p. ej., aductos de
ADN), as como de marcadores precoces de desarrollo
de enfermedad, habran de contribuir a la aplicacin
de mejores estrategias de cribado aplicando tcnicas
menos invasivas. Los avances moleculares, asociados
a importantes avances en las tcnicas de imagen,
podran contribuir decisivamente en esta direccin.
Ante estas perspectivas, es obvio que el onclo-
go del siglo XXI deber poseer una formacin amplia
y una perspectiva ms global del cncer como un pro-
blema gentico, toxicolgico, sociolgico y mdico.
2. EPIDEMIOLOGA DEL CNCER
El estudio de la frecuencia y distribucin del cncer
entre diferentes grupos de poblacin y de los factores
que influyen en sus variaciones permite, por una
parte, la identificacin y cuantificacin de los factores
de riesgo individual o ambiental y, por otra, sirve para
establecer medidas de prevencin, o aportar conoci-
mientos en los mecanismos de la carcinognesis.
2.1. Epidemiologa descriptiva
La aproximacin a la epidemiologa del cncer con-
siste, en primer lugar, en la descripcin de su frecuen-
cia en trminos de distribucin geogrfica, edad y
sexo de los pacientes afectados, as como de cualquier
cambio de incidencia de la enfermedad en el tiempo.
Las medidas de frecuencia ms utilizadas son: inci-
dencia, prevalencia y mortalidad. Estas medidas se basan
116 PATOLOGA GENERAL
en tres datos fundamentales: a) nmero de individuos
afectados (pacientes con determinada enfermedad
vivos en un momento determinado; casos nuevos;
pacientes fallecidos); b) poblacin total en riesgo; y
c) perodo de tiempo de observacin.
La tasa de incidencia es una medida directa de la
posibilidad de desarrollo de una neoplasia, y se expre-
sa como:
N.Ode casos de cncer en un ao x
x 100 000 habitantes
Poblacin total viva
La tasa de mortalidad se define como:
N.Ode pacientes fallecidos en un ao x
x 100 000 habitantes
Poblacin total viva
Las causas de muerte se extraen, por lo general, de
los certificados de defuncin y dependen en gran
medida de factores demogrficos y de la disponibili-
dad de mtodos diagnsticos.
En los estudios epidemiolgicos, la tasa de mortali-
dad identifica los cnceres de mal pronstico. Por otro
lado, observando su evolucin en el tiempo se puede
evaluar el impacto de las medidas de prevencin y
tratamiento en la poblacin general.
La tasa de prevalencia se define como:
N.Ode personas con cncer en un momento
determinado
Poblacin total viva en ese momento
Esta tasa aumenta con la incidencia y duracin de
la enfermedad, y disminuye con la mortalidad y la
curacin. Suele utilizarse para planificar los servicios
de salud, ya que es un clculo del volumen de pacien-
tes con enfermedad.
2.2. Epidemiologa analtica
La epidemiologa descriptiva permite generar hi-
ptesis acerca de factores etiolgicos del cncer.
Identificado un supuesto factor de riesgo, el estudio y
comparacin de poblaciones o individuos, expuestos
o no, sirve para verificar dicha hiptesis.
Los mtodos utilizados para esta verificacin
son:
a) Estudios de casos y controles. Se trata de estu-
dios retrospectivos en donde, partiendo de
pacientes diagnosticados de un determinado
cncer (casos) y de la poblacin sana (control), se
analiza la exposicin previa a un determinado
factor de riesgo carcinognico.
b) Estudios de cohortes. Se trata de estudios pro-
pectivos, en donde se identifica una poblacin
expuesta a factores de riesgo y otra que no lo
est. Estas poblaciones se someten a una obser-
vacin en el tiempo, con el fin de estudiar en
ellas la aparicin de un determinado tumor.
2.3. Datos epidemiolgicos
En EE.UU. se diagnostican cada ao aproximada-
mente un milln de nuevos casos de cncer. En
Espaa, en el ao 1985 las tasas de mortalidad por
cncer se situaban en 175.4 y 110.4 por 100 000 en
hombres y mujeres, respectivamente. Esto representa
como en la mayor parte de los pases desarrollados, la
segunda causa de mortalidad.
La neoplasia ms frecuente es el cncer de pulmn,
que supone el15 % de los casos y el 28 % de las muer-
tes por cncer. En los hombres, los tumores con mayor
incidencia y mortalidad son el cncer de pulmn,
prstata y colon; en la mujer es el de mama, seguido
del de colon y de pulmn.
2.4. Factores etiolgicos
Los factores ambientales son los responsables de la
diferente incidencia de tumores en los distintos pa-
ses, y se calcula que causan entre el 75 y el 80 % de
todos los cnceres. En la Tabla 10-2 se muestran los
factores ambientales y el tipo de tumor con el que se
relacionan. El anlisis de estos tumores permite llegar
a la conclusin de que las neoplasia s ms frecuentes
son potencialmente evitables.
El tabaco y los factores de la dieta se relacionan con
el 35 y 50 %, respectivamente, de todos los casos de
cncer, en tanto que los factores ocupacionales slo
son responsables del 5 % de las neoplasias.
El anlisis de algunos tipos de cncer permite valo-
rar la importancia de los estudios epidemiolgicos:
a) Hepatocarcinoma. Es uno de los tumores ms
frecuentes en los pases en vas de desarrollo. La
incidencia es de 40/100 000 por ao en reas de
alto riesgo (Asia), mientras que slo alcanza
4/100000 en Europa y Amrica. La distribucin
geogrfica se superpone a la de la hepatitis,
admitindose que el 80 % de hepatocarcinomas
se asocian a hepatitis B.
b) Melanoma. Su incidencia vara entre 15/100000
en reas de riesgo (Australia, frica del Sur) y
slo 0.2/100 000 en pases de bajo riesgo Gapn).
El mayor factor determinante es la exposicin al
sol. Existen formas raras con predisposicin
familiar en las que es posible identificar lesiones
precursoras, como el nevus displsico.
El xeroderma pigmentado, una enfermedad
hereditaria caracterizada por la incapacidad de
reparar las lesiones inducidas en el ADN por la
 PATOGENIA y CLNICA DEL CNCER 117

Tabla 10-2. CAUSAS AMBIENTALES DE CNCER

Leucemia/linfoma
Leucemia
Intestino
Carcinoma
Prstata
Pulmn
Tipo Sndromes
de cncer
Linfoma
Mama
Vejiga
Hgado
Pulmn,
Sarcoma
Linfoma
Bronquios,
Esfago
Boca, de
de de cuello
ynohodgkiniano,
yurinaria
colon
linfoproliferativos
piel, hgado
Burkitt,
Kaposi
(benigno)
pleura,
estmago
nohodgkiniano
faringe, de
esfago, clulas
uterino
piel,
carcinoma
peritoneo
de Tpartes
alto
laringe blandas
enasofarngeo
grado
hgadode malignidad
Schistosoma
Aflatoxina
Alcohol haematobium Agente Vas biliares
Leucemia, vejiga urinaria
Exposicin ambiental
Andrgenos anablicos u ocupacional Pulmn,
Mltiples boca, faringe,
lugares esfago, vejiga urinaria, pncreas
Agentes microbiolgicos

luz ultravioleta, predispone al melanoma y a
otros tumores de la piel.
c) Cncer de mama. Su incidencia vara entre
100/100000 Y 20/100 000 en las reas de alto y
bajo riesgo, respectivamente. Diversos estudios
concluyen que la enfermedad benigna en la que
hay hiperplasia asociada con atipia incrementa
el riesgo de cncer de mama. De igual modo,
hay una fuerte correlacin entre el consumo de
grasas en la dieta y la incidencia y mortalidad
por cncer de mama.
d) Cncer de pulmn. La relacin entre el tabaco y
el cncer de pulmn es una de las ms docu-
mentadas en los estudios epidemiolgicos. La
exposicin ocupacional al asbesto y al uranio
constituye un factor de riesgo aadido.
3. SNDROME TUMORAL
EXTENSiN DE LOS TUMORES
3.1. El sndrome tumoral
Las manifestaciones clnicas de los tumores pueden
ser mltiples y variadas. Derivan de la localizacin y
extensin del tumor primitivo o de las metstasis a
distancia. Sin embargo, la existencia de un tumor
maligno avanzado no implica necesariamente la pre-
sencia de sntomas. Por ejemplo, los tumores de colon
pueden evolucionar durante aos sin manifestacio-
nes, hasta que la erosin de la mucosa provoca una
rectorragia, o el cierre de la luz intestinal produce una
obstruccin intestinal. Tambin la existencia de mets-
tasis heptica puede cursar sin manifestaciones en
una etapa inicial de la enfermedad, hasta que el
parnquima sano funcionante queda reducido de tal
modo que se compromete la funcin heptica y apa-
recen sntomas derivados de ella.
Los tumores pueden producir sntomas por tres
mecanismos: el efecto de masa que ejercen mediante
la invasin o compresin de estructuras anatmicas;
la liberacin de sustancias activas en el mbito local o
en el sistmico (que da lugar a los llamados sndromes
paraneoplsicos) y, por ltimo, los efectos psicol-
gicos y sociales que se producen tras el diagnstico de
una enfermedad neoplsica incurable. La Tabla 10-3
resume las manifestaciones clnicas de los tumores
segn sus mecanismos de produccin.
118 PATOLOGA GENERAL
Tabla 10-3. MANIFESTACIONES CLNICAS
DEL CNCER, SEGN LOS MECANISMOS POR LOS
QUE SE PRODUCE
A. Efecto de masa
1. Invasin u ocupacin de los tejidos sanos circundantes.
Ej.: Insuficiencia heptica en el hepatocarcinoma.
Insuficiencia medular en neoplasias hematolgicas.
2. Compresin de estructuras vasculares sanguneas
o linfticas y rganos tubulares.
Ej.: Sndrome de obstruccin de la vena cava superior.
Atelectasia por obstruccin bronquial.
Oclusin intestinal.
Ictericia obstructiva.
Uropata obstructiva.
Edema venoso o linfedema.
3. Compresin, invasin o distensin de las estructuras
nerviosas.
Ej.: Sndrome de hipertensin endocraneal.
Sndrome de compresin medular.
Plexopata, radiculopatas o neuropatas.
B. Sndromes paraneoplsicos
1. Endocrinos.
2. Neurolgicos.
3. Cutneos.
4. Hematolgicos.
5. Hepticos.
6. Osteoarticulares.
7. Renales.
8. Fiebre.
9. Inmunodepresin.
10. Anorexia y caquexia.
C. Efectos psicosociales
1. Miedo al dolor, al sufrimiento y a la muerte.
2. Miedo al tratamiento (mutilacin, toxicidad de frmacos'
y radiaciones).
3. Inadaptacin y ansiedad.
4. Sensacin de separacin y abandono.
3.2. Efectos de masa de los tumores
Es el mecanismo por el que los tumores suelen dar
la mayora de sntomas asociados. Puede tener lugar:
3.2.1. A travs de diferentes procesos, como la
extensin local que provoca la proliferacin de un
tumor, es decir, por invasin u ocupacin de los tejidos
sanos circundantes. Los tumores seos primitivos, y
ms frecuentemente la metstasis seas, sustituyen el
tejido esqueltico de sostn provocando fracturas
patolgicas. Si la mdula sea es invadida por tejido
neoplsico de estirpe hemopoytica (leucemias y lin-
fomas), o por un tumor slido, tiene lugar un cuadro
de insuficiencia medular panmieloptstica. Del mismo
modo, en el hepatocarcinoma el parnquima heptico
funcionante es sustituido por tejido neoplsico hasta
que se produce una insuficiencia heptica. Tambin
por un mecanismo similar, el carcinoma de clulas
alveolares de pulmn produce un compromiso de la
oxigenacin en los alvolos afectados.
3.2.2. El efecto de masa puede tambin manifestar-
se por la compresin de estructuras vasculares san-
guneas o linfticas y rganos tubulares. De este
modo, los tumores que afectan a las estructuras
mediastnicas (linfomas y cncer de pulmn) pueden
producir un sndrome de obstruccin de la vena cava
superior. Los tumores pelvianos (tero, crvix, prsta-
ta, vejiga y recto) pueden afectar a las estructuras vas-
culares de los miembros inferiores, dando lugar a
edema venoso o linftico. Cuando comprimen o inva-
den los urteres se origina un cuadro de uropata obs-
tructiva. Si los tumores del tracto digestivo (estmago,
colon y pncreas) se extienden hacia el hilio heptico
-como ocurre tambin con los tumores de las vas
biliares- se producir una ictericia obstructiva por
compresin del rbol biliar. En el cncer broncopul-
monar, la obstruccin de un bronquio principal por
tejido neoplsico da lugar a una prdida de volumen
o atelectasia del pulmn dependiente de l, y provoca,
por tanto, un trastorno en el intercambio de oxgeno.
De modo similar, el cncer de colon puede producir
una oclusin intestinal debida al tumor primitivo, o a
la presencia de una carcinomatosis peritoneal. En
casos extremos, la invasin de los vasos sanguneos
puede alterar su integridad y originar hemorragias.
3.2.3. Otra consecuencia del efecto de masa consis-
te en la compresin, invasin o distensin de las estructu-
ras nerviosas. Cuando el crecimiento tumoral tiene
lugar en los lmites inextensibles de la cavidad cra-
neal, se produce un sndrome de hipertensin endo-
craneal con cefalea, vmitos y, en su caso, disminu-
cin del nivel de consciencia o convulsiones. Si el
fenmeno compresivo se ejerce a nivel de la mdula
espinal por una metstasis vertebral, que se introduce
o infiltra en el conducto raqudeo, habr una paraple-
ja o paraparesia, con manifestaciones sensitivas y del
sistema nervioso autnomo. Cuando se afecta una
raz neural o un nervio perifrico, los sntomas sern
los de una radiculopata o una neuropata perifrica.
El dolor es una manifestacin frecuente del cncer;
con frecuencia, se debe a compresin o distensin de
troncos o estructuras nerviosas.
Las manifestaciones sealadas en los prrafos ante-
riores suelen presentarse en estadios avanzados de la
enfermedad tumoral. Puesto que el pronstico de un
tumor suele ser desfavorable cuando se diagnostica
en una situacin avanzada, es de vital importancia
para el paciente que el mtodo sea capaz de sospe-
char la existencia de una enfermedad neoplsica en
su fase ms inicial, a travs de una serie de signos o
sntomas de alarma. La Sociedad Americana del
Cncer ha divulgado ampliamente siete signos que
suscitan la sospecha diagnstica de un tumor. stos
son: 1) modificacin en los hbitos de defecacin o de
miccin, como estreimiento o alteraciones asociadas
con la miccin; 2) lesiones o lceras cutneas que no
cicatrizan; 3) hemorragias o secreciones sin causa apa-

rente; 4) aparicin de ndulos en la mama o en cual-
quier otro lugar; 5) disfagia o alteraciones de la diges-
tin; 6) cambios de coloracin o de tamao en una
yerruga o lunar; y 7) tos o disfona persistentes.
3.3. Sndromes paraneoplsicos
Son sntomas o signos producidos a distancia del
tumor o de las metstasis. Esta caracterstica los dife-
rencia de las manifestaciones clnicas por invasin u
obstruccin del tumor primario, de las metstasis o
de las manifestaciones por extensin regional. Los sn-
dromes paraneoplsicos se desarrollan en una mino-
ra de tumores, pero tienen la importancia de ser en
ocasiones el primer signo de la enfermedad.
3.3.7. Mecanismos de produccin de los
sndromes paraneoplsicos
Son los siguientes:
a) Produccin de protenas activas, como hormo-
nas, factores de crecimiento, citocinas, protenas
oncofetales (AFP), inmunoglobulinas o enzimas.
b) Mecanismo inmunitario: autoinmunidad, inmu-
nocomplejos y supresin inmunitaria.
c) Mecanismo de produccin de un receptor ect-
pico o bloqueo de hormonas inactivas produci-
das por el tumor.
d) Mecanismo del contacto prohibido, en el que
se liberan enzimas u otros productos que nor-
malmente no circulan pero que ante la vascula-
rizacin anormal del tumor o la alteracin de las
membranas, permiten reacciones antignicas u
otras manifestaciones txicas.
Las manifestaciones clnicas paraneoplsicas se
expresan como sndromes endocrinos, neuromuscu-
lares, cutneos, hematolgicos, renales, gastrointes-
tina les, y simplemente como fiebre, alteraciones
metablicas, hipertensin-hipotensin, amiloidosis,
osteoartropata hipertrfica pulmonar, fascitis pal-
mar y artritis. Los tumores en los que con mayor fre-
cuencia aparecen en los cuadros paraneoplsicos son
el carcinoma microctico de pulmn, los linfomas, y
los cnceres de mama, ovario, rin y aparato digesti-
"0. A continuacin se describen los sndromes para-
:-.2oplsicos ms frecuentes, junto con sus manifesta-
~iones clnicas.
: .].2. Sndromes paraneoplsicos
en doerin os
los sndromes paraneoplsicos endocrino s son los
estn mejor caracterizados. En ellos se pueden
'::".e
?recisar los criterios que definen estos cuadros:
~I aumento de los niveles de hormona; 2) reduccin
'::e los niveles de hormona tras la extirpacin del
rumor o de sus tratamiento; 3) persistencia de la ele-
PATOGENIA y CLNICA DEL CNCER 119
vacin hormonal tras la extirpacin del rgano nor-
mal que segrega la sustancia; 4) gradiente arteriove-
noso hormonal en el lecho vascular tumor al; y 5)
demostracin de que las clulas tumorales in vitro sin-
tetizan y segregan esta hormona. La elevacin hormo-
nal puede ser utilizada como un marcador de recada.
El tratamiento es importante para controlar las mani-
festaciones clnicas propias del exceso de hormonas y
para evitar el crecimiento autocrino del tumor. A con-
tinuacin se describen los ms frecuentes.
3.3.2.1. Hormona del crecimiento
Se ha detectado en pacientes con cnceres pulmo-
nares, gstricos y carcinoides. La osteoartropata
hipertrfica, puede deberse a este mecanismo. Se han
detectado casos de acromegalia en tumores carcinoi-
des y bronquiales.
3.3.2.2. ACTH y sndrome de Cushing.
Los pacientes con ACTH ectpica presentan hi-
popotasemia y alcalosis metablica. Al coincidir con
frases avanzadas de la enfermedad, no suele dar tiem-
po al desarrollo de caractersticas externas del sndro-
me de Cushing. Los altos niveles de cortisol originan
diabetes, hipertensin, atrofia y debilidad muscular.
El tumor que se asocia con ms frecuencia a este pro-
ceso es el cncer de pulmn. Slo el 5 % de los cnce-
res de pulmn desarrollan sndrome de Cushing, y un
15 % de los sndromes de Cushing son de causa tumo-
ral ectpica. Tambin aparece en timoma, carcinoides
y tumores derivados de la cresta neural.
3.3.2.3. Secrecin inapropiada de hormona
an tidi urtica
El tumor ms frecuente asociado a este cuadro es
el carcinoma microctico de pulmn. Cursa con hipo-
natremia y sndromes neurolgicos producidos por
intoxicacin acuosa, que deben hacer descartar la
existencia de metstasis cerebrales. Adems, existe
hiposmolaridad en plasma, aumento de la osmolari-
dad urinaria y excrecin continuada de sodio.
3.3.2.4. Hipercalcemia
Aproximadamente ella % de los pacientes con cn-
cer tiene hipercalcemia, y del 10 al 15 % no coincide
con metstasis seas. Se asocian a hipercalcemia el
cncer de mama (15 %), el cncer de pulmn (10 %) Y
el mieloma mltiple (> 50 %). Un grupo de estos
pacientes tiene una hipercalcemia por mecanismo
hormonal y no por metstasis seas, particularmente
en cnceres de pulmn, cabeza y cuello y esfago.
Este mecanismo se debe a un pptido relacionado con
la PTH y a ciertas citocinas (IL-l, PGE).
3.3.2.5. Gonadotrofinas
La elevacin de gonadotrofinas produce gineco-
mas tia en varones, oligomenorrea en mujeres preme-
nopusicas y pubertad precoz en nias. En nios con
hepatoblastoma se ha sugerido el diagnstico de este
120 PATOLOGA GENERAL

tumor ante la existencia de una pubertad precoz. Se
ha observado hipertiroidismo en casos de elevacin
de ~-HCG. La elevacin de ~-HCG aparece en pacien-
tes con tumores terminales de testculo no seminoma-
toso en el carcinoma y cncer de pulmn no microc-
tico.
3.3.2.6. Hipertiroidismo
Se han detectado cantidades superiores a las nor-
males de hormona ectpica estimuladora del tiroides,
sin signos expresivos de clnica de hipertiroidismo.
3.3.2.7. Secrecin ectpica de prolactina
Aparece en raros casos de cncer de pulmn y
rin; del estudio de tres casos, slo uno present
galactorrea, que se corrigi con la reseccin del tumor.
3.3.2.8. Hipoglucemia
Aparece en sarcomas y en el hepatoma. Los signos,
adems de la hipoglucemia, son de tipo neurolgico
(agitacin, estupor, coma).
3.3.2.9. Sndromes paraneoplsicos neurolgicos
Aparecen en el1 % de los pacientes con cncer. Es
importante su diagnstico debido a que, en ocasiones,
es una manifestacin precoz y orienta hacia el diag-
nstico de cncer. No se debe confundir con un fen-
meno neurolgico compresivo aunque, en ocasiones,
la evolucin inicial del trastorno neurolgico puede
ser ms grave que la del propio tumor. Su etiopatoge-
nia puede deberse a una infeccin oportunista de
virus del grupo Papova, como en la leucoencefalopa-
ta multifocal progresiva y en la neuropata motora
subaguda. Otro mecanismo es el autoinmunitario. Se
han hallado autoanticuerpos circulantes frente a clu-
las de Purkinje, ncleo neuronal (Anti-Hu), anticito-
plasma de clulas ganglionares de la retina. En la
Tabla 10-4, tomada de Graus, se resumen los sndro-
mes paraneoplsicos neurolgicos, con las zonas
afectadas, y el cncer con el que coinciden ms fre-
cuentemente.
3.3.2.10. Sndromes paraneoplsicos hematolgicos
Implica a las clulas hematolgicas, a las inmuno-
globulinas y a la coagulacin de la sangre.
3.3.2.11. Poliglobulia
Aparece en el 10-20 % de pacientes con hemangio-
ma cerebeloso, en el 1-5 % de cnceres renales y, con
menor frecuencia, en hepatoma y tumores suprarre-
nales. En la mayora de estos tumores se encuentra un
aumento de eritropoyetina. La eritrocitosis paraneo-
plsica debe considerarse en el diagnstico diferencial
de las poliglobulias.
3.3.2.12. Eritoblastopenia
En la mitad de los pacientes se asocia a timoma. Se
han descrito casos de base autoinmune asociados a

Tabla 10-4. SNDROMES NEUROLGICOS PARANEOPLSICOS

Linfoma.
Pulmn
Cncer
Pulmn,
Ovario, Mielina.
rea Axn.
Pulmn. Motoneurona.
Msculo.
Plexo
Mdula.
Prstata.
Axn
C. mientrico.
Microvasculitis
afectada
(1).
mieloma.
Purkinje
Hipocampo.
Ganglios
Ganglio terminal?
Ganglionar.
Presinapsis.
Hodgkin.
mama, posteriores.
vegetativo.
pulmn, Hodgkin. Neuroblastoma.
Entidad
Pulmn
Mdula. (1).
Ganglio
Encefalomielitis.
Eaton-Lambert. raqudeo posterior.
Neuropata sensitivomotora.

(1) Cncer microctico de pulmn .

Modificado de F. Graus y j. Damau. Medicina Interna, 1989, YII; 319-348.

anticuerpos antinucleares, paraproteinemia y anemia
hemoltica autoinmune, o, en raros casos, a anticuer-
pos antieritropoyetina.
3.3.2.13. Anemia hemoltica autoinmune
Se asocia a leucemia linftica crnica (10 %) y, en
menor proporcin, al cncer de ovario y los linfomas.
La anemia incide en un cuadro con las caractersticas
de hemlisis extravascular regenerativa. La hemlisis
se debe a anticuerpos calientes de tipo IgG, Coombs
directo positivo; son ms raros los anticuerpos fros de
tipo IgM.
3.3.2.14. Anemia hemoltica microangioptica
Es una manifestacin poco frecuente, que suele aso-
ciarse con adenocarcinomas productores de mucina,
como el cncer gstrico, o en pacientes con heman-
giomas, en los cuales se ejerce una lesin traumtica
sobre los hemates. Se caracteriza por un cuadro con
anemia, esquistocitosis y reticulocitosis, hiperbili-
rrubinemia no conjugada, hemoglobinuria con sideri-
nuria y trombocitopenia asociada a CID.
3.3.2.15. Granulocitosis
Un grupo importante de reacciones leucemoides
aparece en tumores sin infiltracin de la mdula sea.
Los tumores en los que coincide ms frecuentemente
son el cncer gstrico, bronquial o pancretico, el
melanoma, la enfermedad de Hodgkin, ellinfoma de
clulas grandes y los tumores del sistema nervioso. Es
posible que el mecanismo se encuentre relacionado
con la produccin de factores de crecimiento hemato-
poytico.
3.3.2.16. Eosinofilia
Se define por un aumento de eosinfilos superior
a 700/1lL. Aparece en el20 % de pacientes con enfer-
m~dad de Hodgkin, posiblemente por accin de la
IL-5. Tambin aparece en los sndromes mieloproli-
ferativos y en el cncer de pulmn. No se asocia con
manifestaciones clnicas relacionadas con la eosinofi-
lia.
3.3.2.17. Trombocitosis
En un tercio de los cnceres aparece un aumento de
las plaquetas superiores a 400 000/1lL. En el diagns-
tico, debe considerarse la posibilidad de un proceso
inflamatorio, episodios hemorrgicos, dficit de hie-
rro y postesplenectoma. La trombocitosis no suele
producir complicaciones clnicas; en un grupo de
casos, coincide con un aumento de IL-6.
3.3.2.18. Coagulacin intravascular diseminada
Los tumores que se asocian ms frecuentemente
::on CID son los adenocarcinomas productores de
mucina, como el cncer gstrico y pancretico, cncer
je pulmn, prstata, colon y la leucemia aguda pro-
'11ieloctica. El cuadro clnico se puede presentar de
iorma aguda y crnica. Las pruebas ms caracters-
seas para el diagnstico son el alargamiento del tiem-
PATOGENIA y CLNICA DEL CNCER 121
po de tromboplastina parcial, del tiempo de protrom-
bina y de trombina, la reduccin de la cifra de plaque-
tas, el aumento de dmero D y la presencia de mon-
meros de fibrina solubles.
3.3.2.19. Sndrome paraneoplsico asociado a para-
protenas
Pueden inhibir la agregacin de los monmeros de
fibrina, del factor VIII y del factor X y originar proble-
mas hemorrgicos o trombticos. La hiperviscosidad
es consecuencia de un aumento de IgM o de la poli-
merizacin de IgA o IgG; causa manifestaciones como
consecuencia del espesamiento de la sangre y la ralen-
tizacin circulatoria: cefalea, mareos, acfenos y vrti-
gos.
3.3.2.20. Sndromes paraneoplsicos cutneos
Se desarrollan coincidiendo, precediendo o con
posterioridad al diagnstico de ciertos tumores. En la
Tabla 10-5 se muestran los cuadros o lesiones ms fre-
cuentes y el tumor en el que aparecen.
3.3.2.21. Hepatopata paraneoplsica
Se caracteriza por la alteracin, en ocasiones rever-
sible, de las pruebas de funcin heptica sin existencia
de metstasis. Aparece elevacin de la fosfatasa alca-
lina, hipocolesterolemia, alargamiento del tiempo de
protrombina y hepatoesplenomegalia, que desapare-
cen con la extirpacin del tumor. Se asocia ms fre-
cuentemente con el hipernefroma y se relaciona con
un posible depsito de amiloide o con hipervasculari-
zacin heptica. Es importante diagnosticar este cua-
dro y no confundido con la existencia de metstasis
hepticas.
3.3.2.22. Osteoartropata hipertrfica pulmonar
Es un cuadro caracterizado por dedos en palillo
de tambor, periostitis de los huesos largos y en oca-
siones poliartritis que recuerda a la artritis reumatoi-
de. Este cuadro suele preceder en varios meses al
diagnstico del tumor. Aparece de forma casi selecti-
va en el adenocarcinoma de pulmn, con una fre-
cuencia del 12 %; es muy raro en el cncer microcti-
co de pulmn.
3.3.2.23. Nefropata paraneoplsica
Slo deben considerarse como tales las lesiones glo-
merulares y la obstruccin por productos derivados
del tumor. El cuadro paraneoplsico glomerular
estriba en un sndrome nefrtico con proteinuria
masiva. La enfermedad de Hodgkin es el tumor ms
frecuentemente asociado con este cuadro; en menor
proporcin se asocian los linfomas no-hodgkinianos
de grado intermedio y alto de malignidad. La nefro-
sis lipoidea en pacientes con enfermedad de
Hodgkin deriva de un dficit de la funcin de los lin-
focitos T; en los linfomas no-hodgkinianos se identi-
fican depsitos de inmunoglobulinas, que sugieren
un depsito de inmunocomplejos. Las lesiones rena-
122 PATOLOGfA GENERAL

Tabla 10-5. LESIONES PARANEOPLSICAS DERMATOLGICAS

Enfermedad/lesin Definicin Tumor asociado

A. Lesiones pigmentarias
y queratsicas
Enfermedad de Bazex.
Acantosis nigricans.
Sndrome de Sweet. Fiebre, neutrofilia, placas mltiples cutneas y
Signo de Leser-Trelat.
B. lesiones eritema tosas
Eritema giratum repens
Eritemaa necrtico rea de eritema vesiculoso y erosivo, que afecta
migratorio (glucagonoma)
Enrojecimiento.
Dermatitis exfoliativa.
Hiperqueratosis con costras y prurito de predo- Cabeza y cuello, digestivo y pulmn.
minio en palmas y plantas.
Hiperqueratosis e hiperpigmentacin, especial- Cncer gstrico y tumores abdominales.
mente en axila, cuello, flexuras y regin ano-
genital, producida por TGF-I3(*).
Neoplasias hematolgicas. Carcinomas diver-
dolorosas, infitrado neutrfilo drmico. Posi- sos.
ble secrecin de linfocinas tipo IL-l.
Aparicin sbita de lesiones mltiples seborrei- Adenocarcinomas digestivos y linfomas.
caso Producida porTGF-I3.
Eritema progresivo y cambiante formando ima- Mama y pulmn.
gen de cebra, de localizacin en el tronco,
con costras y pruritos.
Cncer de islotes pancreticos.
a reas periorificiales e intertriginosas.
Frecuente estomatitis.
Enrojecimiento episdico de cara y cuello pro- Carcinoide. Carcinoma mdula de tiroides.
ducido por serotonina y otros pptidos y vaso-
activos.
Eritema progresivo seguido de descamacin. Linfomas T cutneos. Enfermedad de Hodgkin.

les que aparecen en los carcinoma s son similares a la
glomerulonefritis membranosa inducida por inmu-
nocomplejos. Ello insina un depsito de complejos
antgeno-anticuerpo circulantes en el glomrulo
renal.
3.3.2.24. Fiebre
Coincide con ciertos tumores como la enfermedad
de Hodgkin, el hipemefroma, el hepatoma y el sarco-
ma osteognico. La fiebre se presenta sin otra causa
que la justifique, fundamentalmente una infeccin, y
desaparece con la extirpacin o control teraputico del
tumor. La causa de la fiebre es la liberacin de un pir-
geno por parte del tumor (procedente de clulas de
Kupffer, ganglios linfticos) que acta sobre el hipot-
lamo y origina una disregulacin de la temperatura.
Es importante distinguirla de la provocada por los
procesos infecciosos que con frecuencia afectan a los
enfermos con cncer.
3.3.2.25. Inmunodepresin
Los pacientes con cncer, especialmente aquellos
que se encuentran en estadios avanzados, presentan
alteraciones de la inmunidad celular y humoral. La
extensin del proceso tumoral se asocia con el grado de
inmunodepresin. Dependiendo de la alteracin
inmunitaria subyacente, tendrn lugar diferentes tipos
de infeccin. As, los pacientes con inmunodepresin
celular, presentarn ms frecuentemente infecciones
por hongos y microbacterias, mientras que se detecta-
rn infecciones bacterianas por grmenes capsulados
en los que el dficit es de la inmunidad humoral.
3.3.2.26. Anorexia y caquexia
Uno de los problemas ms caractersticos que se
asocian al cncer es la prdida de peso, asociada con
anorexia, que provoca un cuadro progresivo de ema-
ciacin o caquexia. Las causas de caquexia en cada
paciente individual son multifactoriales y complejas.
La anorexia y la disminucin de la ingestin intervie-
nen sin duda en este proceso. Adems, la tercera parte
de los pacientes con cncer tiene un balance nitroge-
nado negativo, con un aumento del gasto energtico
en reposo. El tamao de la masa tumoral tiene rela-
cin con la alteracin del estado clnico y la intensidad
de las manifestaciones generales. La consideracin de
sndrome paraneoplsico es evidente cuando la resec-
cin del tumor corrige la anorexia. Por otra parte, hay
que destacar el papel de las citocinas producidas por
linfocitos y macrfagos, que, como respuesta al proce-
so neoplsico, van a producir graves alteraciones
metablicas. El TNF-a., los interferones y la interleuci-
na-l producen, en animales, un cuadro similar al de la
caquexia del cncer. Estas citocinas inhiben la activi-
dad de la lipoproteinlipasa y de otras enzimas lipog-
nicas en el tejido graso, con la consiguiente disminu-
cin de las reservas perifricas. Intervienen tambin
en el metabolismo del hepatocito, induciendo un
incremento de la gluconeognesis y el recambio de
glucosa, adems de mltiples alteraciones lipdicas y
protenicas. Estos efectos, combinados con la anorexia
y la disminucin de la ingesta, producirn una inten-
sa caquexia y, como consecuencia, la muerte del
paciente. Algunos tumores segregan productos como

la bombesina o la serotonina, capaces de contribuir
directamente al proceso de caquexia. Hay que desta-
car la similitud existente entre la caquexia del cncer y
la generada por el virus de la inmunodeficiencia
humana. La interaccin del VIH con las clulas del
sistema inrnunitario produce una respuesta y secre-
cin de citocinas parecida a la observada en pacientes
con cncer. El carcinoma microctico de pulmn, el
cncer gstrico y el cncer de pncreas son los tumo-
res en los que se presentan estas manifestaciones con
mayor intensidad.
3.4. Efectos psicolgicos y sociales
El diagnstico de cncer tiene diversas implicacio-
nes psicosociales. Entre ellas se encuentran el miedo al
dolor, al sufrimiento y a la muerte, que se asocian con
frecuencia al temor a los efectos no deseados del tra-
tamiento (mutilacin, toxicidad de las radiaciones o
los frmacos). La incertidumbre del paciente ante su
propio futuro suele generar inadaptacin y ansiedad,
que pueden convertirse en la particular sensacin de
separacin y abandono del mundo, que sufren sobre
todo los enfermos terminales. Adems, hay que tener
en cuenta la complejidad de la respuesta familiar fren-
te a la enfermedad, junto con la respuesta del propio
paciente. Al mdico se le plantea un reto emocional,
por lo que debe abordar con profesionalidad las cues-
tiones derivadas de estos aspectos y ofrecer al pacien-
te y a su familia una cuidadosa atencin, adems de
un tratamiento especfico de su enfermedad.
4. El DIAGNSTICO DE EXTENSiN
DE lOS TUMORES
La evolucin de un paciente con cncer incluye una
serie de pasos que van desde la confirmacin histopa-
tolgica, que establece propiamente el diagnstico,
hasta la seleccin de una estrategia teraputica ade-
cuada. La eleccin del tratamiento se basa en la infor-
macin que se tiene acerca de la extensin del tumor y
de los factores clnicos o biolgicos de inters prons-
tico. La determinacin del estadio de un paciente con
cncer implica el estudio de la extensin anatmica
del tumor en el plano local y regional, as corno la
deteccin de metstasis a distancia.
Para la mayora de los tumores existe un acuerdo
internacional sobre clasificacin, segn una serie de
criterios validados. stos son: rgano de origen y tipo
histolgico, tamao del tumor primitivo y grado de
extensin local (T), localizacin y extensin de las
metstasis ganglionares regionales (N) y metstasis a
distancia (M). Una vez establecido el TNM en un
determinado tumor, se procede a la clasificacin por
estadios. La Tabla 10-6, presenta corno ejemplo con-
-::reto,la clasificacin del cncer gstrico por estadios,
PATOGENIA y CLNICA DEL CNCER . 123
Tabla 10-6. CLASIFICACiN DEL CNCER GSTRICO
POR ESTADIOS TNM DE LA UICC (1987)
T1 Tumor que invade la lmina propia o submucosa.
T2 Tumor que invade la muscular o la subserosa.
T3 Tumor que penetra la serosa (peritoneo visceral), pero sin
invasin de las estructuras adyacentes.
T4 Tumor que invade una de las siguientes estructuras adya-
centes al estmago: bazo, colon transverso, hgado, diafragma,
pncreas, pared abdominal, suprarrenal, rin, intestino delga-
do o retroperitoneo.
NO Ausencia de adenopatas metastsicas.
N1 Metstasis en los ganglios linfticos perigstricos a una dis-
tancia mxima de 3 cm del tumor primitivo.
N2 Metstasis en los ganglios linfticos perigstricos a ms de
3 cm del tumor primitivo, o en los ganglios ubicados a lo largo
de las arterias gstrica izquierda, heptica comn, esplnica o
celiaca.
MO Ausencia de metstasis a distancia.
M1 Metstasis a distancia. Se consideran MT, adems de las
metstasis viscerales por diseminacin hematgena, las adeno-
patas cardiales supradiafragmticas y las del hilio heptico,
antes consideradas como N3.
ESTADIOS
lA T1 NO MO
lB T1 NO-1 MOT2 NO MO
11 T1N2M0T2N1M013NOMO
lilA T2 N2 MOT2 N1 MOT4 NO MO
IIIB 13 N2 MOT4 N1 MO
IV T4 N2 MO, cualquier M1
corno los criterios TNM de la Unin Internacional
contra el Cncer. Las clasificaciones segn el estadio
TNM ayudan a determinar el tipo de tratamiento y el
pronstico de un determinado paciente; adems, faci-
litan la comunicacin entre los profesionales, sobre
todo en lo referente a unificar criterios o agrupar
pacientes de similares caractersticas en el estudio de
nuevos factores pronsticos o nuevas estrategias tera-
puticas.
El desarrollo de la biologa molecular ha propiciado
un conocimiento ms profundo de los mecanismos de
progresin del cncer. La incidencia de ciertos factores
biolgicos en la valoracin pronstica del cncer es
una realidad cada vez ms evidente en la medicina
actual. As, la determinacin de mutaciones o la
amplificacin de ciertos oncogenes, el grado de ploi-
da, la actividad proliferativa medida por la incorpo-
racin de timidina tritiada o el porcentaje de clulas
en fase de sntesis, la presencia de receptores hormo-
nales o de factores de crecimiento, van incorporndo-
se a la evaluacin pronstica de los pacientes oncol-
gicos. Su comparacin con criterios anatmicos
clsicos, corno los del sistema TNM, ayudarn a esta-
blecer su importancia real.
124 PATOLOGA GENERAL
5. El PRONSTICO EN El CNCER
Pronosticar, en trminos amplios, significa hacer
una previsin de futuro. En el caso que nos ocupa, el
pronstico es la conjetura que el mdico hace sobre el
curso de una enfermedad, con todas las eventualida-
des posibles, y sobre su desenlace. El juicio pronstico
ha ido variando a lo largo de la historia de la medici-
na. En tiempos en que el curso de la enfermedad (lo
que llamamos su evolucin natural) apenas poda
modificarse por no existir tratamientos eficaces, el jui-
cio pronstico quedaba prcticamente limitado a esta-
blecer en el tiempo el previsible desenlace de la enfer-
medad. Con frecuencia, la consideracin ms elevada
de la capacitacin profesional del mdico por parte
de pacientes y familiares dimanaba de su acierto en el
juicio pronstico sobre la fecha de la muerte, cuando
muchas veces este acierto era el fruto de una adivina-
cin debida o no a su experiencia clnica, pero nunca
estaba asentado en criterios objetivos y por tanto
reproducibles, que son los que caracterizan al mtodo
cientfico.
Actualmente, el juicio pronStico se ha convertido
en un ejercicio clnico dotado de rigor cientfico cuyo
inters se proyecta a distintos niveles:
1. Sobre el paciente y sus familiares, por la im-
portancia que puedan tener las previsiones futuras
con respecto al desenlace de la enfermedad actual.
2. A nivel teraputico, ya que el diferente compor-
tamiento evolutivo de una misma enfermedad segn
el grupo pronstico que se le asigne puede condicio-
nar la eleccin del tratamiento. El grado de riesgo
evolutivo de la enfermedad que se trata en un pacien-
te determinado puede justificar en unos casos la elec-
cin de tratamientos poco agresivos o costosos y con
mejor tolerancia mientras que en otros obligar a ele-
gir teraputicas ms intensas asumiendo riesgos de
toxicidad.
3. En la investigacin de la eficacia de nuevos tra-
tamientos. Cuando se investiga una opcin teraputi-
ca para una enfermedad en una poblacin heterog-
nea, y por tanto con factores pronsticos diferentes, es
necesario hacer un reconocimiento previo de los mis-
mos. Cuando se compara con otra opcin teraputica
aplicada a otro grupo de poblacin con el mismo pro-
ceso, es necesario que los factores pronsticos estn
distribuidos de forma similar en ambos grupos. Esto
se lleva a cabo en los ensayos aleatorizados (donde
los pacientes son distribuidos al azar entre ambas
opciones) mediante una estratificacin pronstica
previa, que asegura una distribucin equiparable de
subgrupos pronsticos. Por otro lado, cuando genera-
lizamos el tratamiento al resto de la poblacin enfer-
ma, la previsin de obtener unos resultados similares
slo se cumplir si el riesgo evolutivo es similar. El
conocimiento y el correcto anlisis de los factores pro-
nsticos es, pues, fundamental en la investigacin de
nuevas opciones teraputicas.
El parmetro de mayor inters sobre el que se pro-
nuncia el pronstico se refiere al desenlace de la enfer-
medad o supervivencia (pronstico quod vitam). Esta
puede referirse a un grupo de individuos afectados
por una enfermedad o a un sujeto aislado (pronstico
individual). En el primer caso, se pueden definir cur-
vas de supervivencia de una enfermedad concreta
que sirven de referencia para el pronstico individual.
Si la prediccin de la supervivencia es importante,
no lo es menos en la prctica clnica el poder predecir
el curso evolutivo de la enfermedad en cuanto a recu-
peracin funcional (restitutio ad integrum), complica-
ciones, cronicidad del proceso y posibles recadas, ya
que todo ello condiciona el tratamiento. Todos aque-
llos datos que nos suministran informacin sobre la
evolucin de la enfermedad reciben el nombre de fac-
tores pronsticos. Su conocimiento permite definir con
mayor precisin la historia natural de la enfermedad.
Tradicionalmente, los factores pronsticos se han
agrupado en diferentes apartados:
1. Factores pronsticos dependientes del paciente.
Se obtienen en la anarnnesis y exploracin fsica, y se
refieren fundamentalmente a aspectos sintomticos
de la enfermedad, como la gravedad, cronicidad y
extensin del proceso. Otros factores pronsticos cl-
sicos de este apartado son la edad, el sexo, el estado
inmunitario y el estado de nimo (trastornos psicol-
gicos). Mencin especial merece el estado general o
performance status (PS), que se refiere a la capacidad
del enfermo para valerse por s mismo y que se cuan-
tifica en diferentes escalas. En algunas enfermedades,
como las tumorales, el PS guarda una estrecha rela-
cin con el pronstico en pacientes al menos con cn-
cer avanzado.
2. Factores pronsticos relacionados con la enfer-
medad. Actualmente se dispone, en numerosos pro-
cesos patolgicos, de parmetros pronsticos propor-
cionados en general por estudios de laboratorio y
tcnicas de imagen, relacionados unas veces con la
extensin de la enfermedad (p. ej., las neoplasias) y
otras con el grado de lesin tisular (enfermedad coro-
naria) o de la alteracin funcional (hgado, rin), etc.
3. Factores pronsticos relacionados con el trata-
miento. La respuesta al tratamiento se considera un
factor pronstico de primera magnitud en determi-
nadas enfermedades. La resistencia o no de un ger-
men a un determinado antibitico puede condicio-
nar la evolucin del proceso, al igual que ocurre con
la resistencia a un citosttico en el caso de una enfer-
medad tumoral. Actualmente se intentan identificar
factores pronsticos de respuesta al tratamiento.
Estos factores, llamados predictivos de respuesta, son
tambin en muchos casos factores pronsticos de
superYi\'encia.

Desde el punto de vista metodolgico, la identifi-
cacin de un factor pronstico se hace mediante estu-
dios comparativos de curvas de supervivencia (o de
porcentaje de respuestas al tratamiento) de los
pacientes en los que se da este factor frente a aque-
llos que no lo presentan (anlisis de una variable
pronstica individual o univariante). Una vez identi-
ficadas las variables individuales se procede,
mediante mtodos estadsticos complejos (anlisis
multivariante), a definir las variables de mayor peso
descartando aquellas que slo dan una informacin
redundante
Aunque en ocasiones un factor pronstico tiene
por s mismo suficiente peso para condicionar la evo-
lucin de la enfermedad, lo habitual es establecer
una clasificacin pronstica (buen pronstico, inter-
medio o mal pronstico) con arreglo a la agrupacin
de diversos factores (ndice o score pronstico). En
los ltimos aos han proliferado estos ndices pro-
nsticos que pueden variar incluso dentro de una
misma enfermedad. El mdico debe saber elegir
aquellos que estn validados por estudios que pro-
porcionen el mejor grado de evidencia (ensayos ale-
atorizados).
Un aspecto importante del pronstico es el que
hace referencia a la informacin. El paciente ejerce
cada vez con mayor frecuencia su derecho a estar
informado sobre su enfermedad no slo en cuanto al
diagnstico, sino tambin en lo referente a la previsi-
ble evolucin de la misma. Cuando la informacin
recabada hace referencia a la supervivencia, el mdico
debe de ejercerla necesaria cautela porque, a pesar de
la introduccin de una metodologa con gran rigor
cientfico en el pronstico, la prediccin individual
puede tener un gran margen de variabilidad y
muchas veces es preferible extrapolar a nivel indivi-
dual los parmetros que proporciona la evolucin de
una poblacin con la misma enfermedad y similares
factores pronsticos (porcentajes de curaciones,
medianas de supervivencia, ndices de recadas, etc.).
No hay que olvidar que, en ltimo trmino, es difcil
predecir antes de conocer la respuesta al tratamiento y
que la prudencia obliga muchas veces a no precipitar-
se en adelantar un juicio pronstico.
PATOGENIA y CLNICA DEL CNCER 125
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1. CONCEPTO
La inflamacin constituye un mecanismo de defensa
que pone en marcha el organismo cuando existe una
agresin tisular. Su finalidad es, en primer lugar,
detener la agresin y, en segundo trmino, repararla.
Se trata, por tanto, de un fenmeno bsicamente
local.
El aspecto central de la reaccin inflamatoria es la
destruccin del agente agresor y del tejido daado.
Ello se lleva a cabo gracias a un conjunto de clulas y
de sustancias denominadas, respectivamente, media-
dores celulares y mediadores qumicos de la inflamacin.
2. MEDIADORES DE LA INflAMACIN
2.1. Mediadores celulares
]. 7. 7. Fagocitos
Las principales clulas implicadas en la respuesta
inflamatoria son los fagocitos, cuya caracterstica defi-
nitoria es su capacidad para introducir en su interior
material particulado y destruirlo. Existen dos tipos de
fagocitos, los granulocitos o polimorfonucleares neutrfi-
los y los monocitos. Estos ltimos, cuando abandonan
la circulacin, se integran en los tejidos convirtindo-
se en macrfagos. Las clulas fagocitarias se caracteri-
zan por poseer receptores para los factores quimiotc-
ticos, para las opsoninas (por ejemplo, para la regin
Fc de las inmunoglobulinas, y para el C3b) y para
algunas sustancias de las membranas bacterianas (lec-
tinas). Poseen tambin ligandos para las molculas de
adhesin de las clulas endoteliales. Sus grnulos y
lisosomas estn dotados de enzimas y otras sus tan-
CAPITULO
, 11
Inflamacin
J. GONZLEZ MACAS y C. FARIAS LVAREZ
cias bactericidas. Son capaces de producir radicales
libres del oxgeno.
Los neutrfilos son los primeros fagocitos que acu-
den el foco inflamatorio. Desarrollan una fagocitosis
de alcance limitado (bacterias, inmunocomplejos), en
la que no colabora el sistema inmunitario celular. Son
propios de las inflamaciones agudas. A diferencia de
los monocitos, no tienen capacidad para reproducirse
ni para volver a sintetizar sus enzimas una vez utili-
zadas, por lo que, una vez que se liberan stas, pier-
den su funcin y mueren en el foco inflamatorio.
Los monocitos y los macrfagos desarrollan funcio-
nes fagocitarias ms complejas, en las que con fre-
cuencia intervienen los linfocitos T. Son indispensables
para la eliminacin de restos tisulares y para la muer-
te de grmenes intracelulares. Adems de sustancias
directamente implicadas en los fenmenos destructi-
vos, sintetizan otras de diferente significado funcional
como citocinas y factores de crecimiento (IL-l, TNF).
Se encuentran en las inflamaciones crnicas, en las
que pueden revestir diversas formas (clulas epite-
lioides, clulas multinucleadas gigantes, etc.).
2.7.2. Otros leucocitos
a) Los eosinfilos desempean un papel poco claro,
pero se sabe que son especialmente eficaces en la
lucha contra los parsitos, sobre todo contra hel-
mintos, en cuya superficie liberan su contenido
enzimtico. Estn tambin implicados en las
reacciones inflamatorias alrgicas.
b) Los basfilos contienen en sus grnulos aminas
vasoactivas (los mastocitos o clulas cebadas cons-
tituyen su equivalente tisular). Tambin estn
implicados en las reacciones inflamatorias alr-
gIcas.
127
128 PATOLOGA GENERAL
c) Los linfocitos son responsables del componente
inmunitario que, con frecuencia, aunque no
siempre, existe en la inflamacin. Tras su activa-
cin, los linfocitos T producen 1L-2,que adems
de actuar sobre los propios linfocitos T, acta
sobre los macrfagos, cuya actividad estimula.
Producen, adems, diversas citocinas.
2.1.3. Plaquetas
Aunque no son propiamente clulas, las incluimos
aqu porque desempean un papel de gran trascen-
dencia en la inflamacin, ya que actan muy pronto.
Con la lesin tisular producida por el agente nocivo
iniciador de la inflamacin, se lesiona el endotelio.
Como consecuencia de ello, las plaquetas se adhieren
a l. El proceso va seguido de agregacin plaquetaria.
La activacin de las plaquetas da lugar a la aparicin
de factores vasoactivos (histamina y derivados del
cido araquidnico) y quimiotcticos (CSa, por libe-
racin de proteasas que actan sobre el complemen-
to). Con ello se pone en marcha la atraccin de leuco-
citos.
2.1.4. Clulas endoteliales
Como se acaba de sealar, la lesin del endotelio es
probablemente el fenmeno inicial. Pero la clula
endotelial no slo interviene de forma pasiva, sino
tambin activa: a) determina un aumento de permea-
bilidad, al modificar su citoesqueleto como respuesta
a diversos agentes, de forma que se retrae aparecien-
do espacios entre las clulas vecinas; b) contribuye al
desarrollo de vasodilatacin, al desviar en tal sentido
el equilibrio entre los factores vasodilatadores (PGh,
NO) Yvasoconstrictores (endotelina, PAF) que produ-
ce; c) expresa molculas de adhesin celular, para faci-
litar la fijacin de los leucocitos, y d) altera el sistema
hemosttico local (disminucin de trombomodulina y
del activador tisular del plasmingeno). La mayor
parte de estos fenmenos son inducidos por citocinas
(1L-l, TNF), aun cuando intervienen adems otros
mediadores de la inflamacin.
Las clulas endoteliales estn tambin implicadas
en la fase reparativa de la inflamacin, en la que pro-
liferan, formando cordones de clulas que acaban
constituyendo los vasos de la zona reparada al apare-
cer luz en su interior
2.1.5. Fibroblastos
En la fase reparativa aparecen en el foco inflamato-
rio diversas sustancias quimiotcicas para los fibro-
blastos, as como otras que estimulan su proliferacin
y actividad. Los fibroblastos regeneran la matriz extra-
celular, sintetizando tanto protenas fibrilares (colge-
no, elastina, reticulina) como sustancia amorfa (com-
puesta por glicoprotenas y proteoglicanos).
2.2. Mediadores qumicos
Los factores humorales que intervienen en la infla-
macin pueden clasificarse, de acuerdo con su proce-
dencia, en tisulares y plasmticos.
2.2.1. Factores tisulares
Pueden encontrarse almacenados en las clulas y
liberarse en el momento en que se produce la infl-
macin, o ser sintetizados de novo durante la misma.
2.2.1.1. Mediadores almacenados en las clulas
a) Mediadores almacenados en los grnulos
Aminas vasoactivas. La histamina se encuentra
almacenada en los grnulos de los mastocitos.
los basfilos y las plaquetas, liberndose bajo
el estmulo de las anafilotoxinas (fragmen-
tos CSa, C4a y C3a del complemento). En la
anafilaxia, una forma especial de inflamacin
de la que es especialmente tpica, se libera por
accin de los anticuerpos 19B. Otra amina
vasoactiva es la serotonina, que en el ser huma-
no se encuentra en las plaquetas, pero no en el
basfilo ni en el mastocito.
Enzimas. Son fundamentalmente proteasas
(colagenasa, elastasa). Los grnulos contienen
tambin lisozima y mieloperoxidasa.
Lactoferrina. Fija el hierro, lo que resulta perju-
dicial para las bacterias.
b) Neuropptidos. El primer neuropptido descrito
fue la sustancia P.
2.2.1.2. Mediadores sintetizados de novo
a) Radicales libres de oxgeno. Un radical libre es una
molcula o un tomo con un electrn desempare-
jado. Durante la fagocitosis tiene lugar el deno-
minado estallido respiratorio (aumento brusco del
consumo de oxgeno), que los genera. Se produce
en primer trmino el radical aninico superxido
(O; el punto representa el electrn desempareja-
do), poco liposoluble y, por tanto, poco difusible.
ste se transforma en perxido de hidrgeno (HzOz),
que no es un radical libre, pero que es amplia-
mente difusible y que se incluye entre las espe-
cies reactivas de oxgeno -ROS, reactive oxigell
species-, trmino que tambin engloba los radica-
les libres de oxgeno. El HzOz a su vez, se trans-
forma en radical hidroxilo (ORo) si est presente
un metal de transicin en forma reducida (hierro
ferroso). El paso inicial en la produccin de radi-
cales libres se debe a la enzima NADPH. Otro
radical es el hipoclorito (OHCl), a cuya produccin
contribuye la mieloperoxidasa.

Los radicales libres son muy reactivos; su for-
macin constituye un proceso crucial en la
defensa frente a los grmenes.
b) xido ntrico (NO). Es un gas de hemivida corta
que se produce a expensas de la l-arginina, por
actuacin sobre ella de la enzima NO sintetasa.
Existe una forma de NO sin tetas a constitutiva,
que da lugar a una produccin basal de NO, y
otra inducible, que produce mayores cantida-
des. Las clulas endoteliales poseen la forma
constitutiva, y el NO que sintetizan acta sobre
la fibra muscular lisa, relajndola y promovien-
do vasodilatacin (de hecho, originariamente se
denomin factor de relajacin endotelial). Los
macrfagos y los neutrfilos poseen la forma
inducible; cuando se activan (inflamacin), el
NO producido contribuye al efecto bactericid.a
y tumoricida de estas clulas. En grandes cantI-
dades, el NO es txico, y parece ser responsable
del dao endotelial que determinan algunas
citocinas (TNF) cuando se encuentran en ex-
ceso.
c) Derivados de los fosfolpidos (Fig. 11-1). La actua-
cin de la fosfolipasa A2 sobre los fosfolpidos
de membrana da lugar a la produccin de una
serie de sustancias vasoactivas (prostaglandinas,
prostaciclina, tromboxano, leucotrienos, factor
activador de plaquetas o PAF). Tienen adems
efecto quimiotctico.
d) Citocinas y factores de crecimiento. So~ polippti-
dos producidos por distintos tipos de clulas
que activan o modulan la actividad de otras
clulas. Muchas de estas sustancias tienen varias
funciones y, a su vez, una misma funcin puede
ser desarrollada por varias de ellas. Por otro
lado, algunas modifican la produccin o el efec-
to de otras. En definitiva, las citocinas y los fac-
tores de crecimiento constituyen un complejo
cido graso insaturado
Fosfolpidos . ~
de membrana
___ FO_S_fO_1
i_p_as_a_A_2~((CidO araqu idniCO\
Lisofosfolpidos
Figura 11-1. Mediadores
INFLAMACiN 129
entramado de interacciones, por lo que el estu-
dio aislado de una o uno de ellos proporciona
una visin muy parcial.
Aunque son muchas las citocinas y los factores de
crecimiento implicados en la inflamacin, tres de ellos
(interleucina 1 o IL-1, factor de necrosis tumoral o
TNF e IL-6), producidos por los macrfagos, parecen
los principales protagonistas. La IL-1 y el TNF tienen
muchas propiedades comunes. Sus efectos son con
mucha frecuencia aditivos, e inducen cada una de
ellas la sntesis de la otra. Los aspectos de la inflama-
cin en que intervienen son numerosos: facilitan la sali-
da de los leucocitos de la mdula sea, estimulan la
expresin de molculas de adhesin celular en las clu-
las del endotelio, tienen efectos quimiotcticos, poten-
cian la actividad bactericida de los leucocitos, facilitan
la produccin de otros mediadores solubles de la infla-
macin (incluidas otras citocinas) y tienen un efecto
procoagulante sobre el endotelio. Adems estn impli-
cadas en la respuesta sistmica del organismo a la
inflamacin. La IL-6 est muy relacionada con las ante-
riores. Sin embargo, parece que tiene ms trascenden-
cia en la respuesta sistmica que en la local.
Junto con las citocinas citadas intervienen otras. Por
ejemplo, el GM-CSF y la IL-3 estimulan la produccin
de granulocitos y macrfagos en la mdula sea. La
IL-8 posee efectos quimiotcticos (es el antiguo factor
quimiotctico de los neutrfilos) y angiognicos, y es
un potente activador de los neutrfilos.
2.2.2. Factores plasmticos
2.2.2.1. Sistema de contacto
Est integrado por una serie de protenas plasmti-
cas, caracterizadas por actuar mediante un sistema de
amplificacin en cascada. Varios componentes se acti-
van sucesivamente, de tal forma que el componente
de un paso determinado activa un gran nmero de
Ciclooxigenasa ~ Prostag'andinas y
/~----------.... tromboxanos
5-Lipooxigenasa
Leucotrienos
Acetiltransferasa
-------- ....
~~ PAF
(1iso PAF)
---A-c-i -1
h-id-ro-'-a-sa--
de la inflamacin derivados de los fosfolpidos.
130 PATOLOGfA GENERAL

molculas del siguiente, lo que tiene un efecto multi- poseen para l los fagocitos, y que est consti-
plicador. Son cuatro sistemas: el del complemento, el de tuido precisamente por molculas de adhesin
la coagulacin, el de la jibrinlisis y el de las cininas. Se leucocitaria (CD11b/CD18.). El C3e induce leu-
encuentran basalmente en forma inactiva. La activa- cocitosis por liberacin de neutrfilos desde la
cin se produce cuando una sustancia, denominada mdula sea a la sangre. El CSa activa los leuco-
factor Hageman, entra en contacto (de ah el nombre) citos (produccin de radicales libres, liberacin
con el colgeno del tejido lesionado, que ha quedado de enzimas).
al descubierto por la alteracin del endotelio. El factor
Los componentes del complemento activos en la
Hageman es habitualmente descrito como el factor XII
inflamacin pueden generarse durante la activacin
de la coagulacin, pero tambin activa el sistema de la
convencional del complemento, o por actuacin sobre
fibrinlisis y el de las cininas. La activacin de estos
sistemas acaba activando tambin el sistema del com- sus precursores de las enzimas proteolticas que se
liberan en el proceso inflamatorio.
plemento.
2.2.2.2. Reactantes de fase aguda
a) Sistemas de la coagulacin. La finalidad de su acti-
Durante la inflamacin, el hgado modifica su
vacin es la formacin de cogulos de fibrina,
patrn habitual de sntesis proteica, de forma que dis-
que forma una malla para aislar el foco inflama-
minuye la sntesis de albmina y prealbmina y
torio del resto del organismo. Por otra parte,
aumenta la de otras protenas plasmticas, conocidas
trombosa los vasos digeridos por las enzimas en
en conjunto como reactantes defase aguda. Constituyen
el foco inflamatorio, evitando la hemorragia en
una familia de aproximadamente 30 protenas. Su
esta regin.
comportamiento es muy dispar, ya que unas se elevan
b) Sistema de la jibrinlisis. Tiene como finalidad la
ms de 1000 veces (la protena C re activa [PCR] y la
produccin de plasmina, enzima proteoltica
protena srica asociada al amiloide [SAA]), mientras
que interviene controlando la fibrina, la plasmi-
que otras lo hacen menos de cuatro veces. El papel de
na interviene adems, en otros aspectos de la
los reactantes de fase aguda parece claramente pro-
inflamacin, por activar precursores de diversos
mediadores. tector (inactivadores enzimticos, como la al-antitrip-
sina, la al-quimiotripsina, aTmacroglobulina; compo-
c) Sistema de las cininas. La Figura 11-2 esquema tiza
nentes del sistema de contacto), pero no siempre es
su produccin y destruccin. Las cininas produ-
conocido, como es el caso precisamente de los reac-
cen vasodilatacin y aumentan la permeabilidad
tantes que ms aumentan (PCR, SAA). La SAA es una
vascular. Adems, producen dolor y pueden
apoprotena que forma parte de las HDL3
tener propiedades quimiotcticas.
d) Sistema del complemento. El papel del comple-
mento en la inflamacin es complejo, ya que
interviene prcticamente en todos los pasos de 3. ETIOPATOGENIA
la respuesta inflamatoria. El C3b tiene efectos
opsonizantes: de un lado se une a la partcula La inflamacin puede estar determinada por agen-
que se va a fagocitar, y de otro a un receptor que tes causales de diferente naturaleza: fsicos (trauma-

Precalicrena

Ciningeno de elevado Ciningeno de bajo

peso molecular peso molecular
1 ex"
Calicrena
~ ..
Bradicinina Calidina
(9 aa) (10 aa)

~ .. (enzima convertidora
Cininasall
de la angiotensina) --1~~ "I
v
Productos inactivos

Figura 11-2. Sistema de las cininas.

 INFLAMACiN 131

tismo, excesiva exposicin a los rayos ultravioleta),
qumicos (cidos, bases), vivos (virus, bacterias),
inmunolgicos, etc. En general, hay que decir que
cualquier agente o fenmeno que produce dao tisular es
causa de inflamacin.
La lesin tisular supone un dao de los vasos de la
zona afectada que deja libre la superficie subendote-
lial. Ello da lugar a la activacin de las plaquetas y del
sistema de contacto. Como consecuencia de ambos
fenmenos, se producen o liberan ciertos mediadores
qumicos, que pueden actuar sobre los vasos (promo-
viendo vasodilatacin y aumento de permeabilidad) o
sobre los leucocitos (leucopoyesis, quimiotaxis, opso-
nzacin, fagocitosis, activacin leucocitaria). El resul-
tado es la destruccin y retirada del tejido lesionado y,
si se encuentra en l, del agente agresor. Tras esta pri-
mera fase destructiva, el tejido lesionado se reparar
(fase reparadora). Por otra parte, y aunque la hemos
definido como un fenmeno local, la inflamacin no
deja de implicar al resto del organismo, de manera
que existe tambin una reaccin general del mismo
como respuesta adaptadora que intenta disponer el
medio interno de forma que los aspectos destructivos
y reparadores se desarrollen de la mejor manera posi-
ble. En consecuencia, vamos a considerar sucesiva-
mente la fase destructiva, la reparadora y la reaccin
general.
3.1. Fase destructiva (Fig. 11-3)
3.1.1. Vasodilatacin y aumento de permeabilidad
Para que las clulas y los mediadores qumicos pue-
dan acceder al foco inflamatorio y desarrollar en l su
misin, se ponen en marcha dos modificaciones vas-
culares: vasodilatacin (que, por una parte, permite la

Estmulo inicial

Lesin idotelial
, \
\ ?
l'
I

I
AgregaCit plaq uetaria I
Activacin de la coagulacin I
/
+

Leucopoyticos
Estimuladores MAC

Vasodilatacin Liberacin de leucocitos

Aumento de desde la MO
permeabilidad Marginacin leucocitaria

Salida de leucocitos
al foco inflamatorio

Fagocitosis

Destruccin del germen

y del tejido lesionado

Figura 11-3. Visin secuencial de los fenmenos que integran la inflamacin. (MAC = molculas de adhesin celular; MO = mdula sea).
132 PATOLOGA GENERAL
llegada de una mayor cantidad de sangre, hiperemia, y
por otra, lentifica la circulacin, facilitando el contac-
to de las clulas con la pared del vaso) y aumento de
la permeabilidad (que facilita el paso desde el interior
del vaso al intersticio). El aumento de la permeabili-
dad se debe a una retraccin de las clulas endotelia-
les venulares, que dejan as espacio entre ellas. En la
determinacin de estos cambios vasculares intervie-
nen una serie de sustancias que, por desarrollar esta
funcin, se conocen como vasoactivas. Dada la impor-
tancia de los vasos en el desarrollo de la inflamacin,
se comprende que sta slo puede ocurrir en los teji-
dos vascularizados (y adecuadamente perfundidos:
un tejido gangrenado no puede inflamarse, por lo que
no puede defenderse de una infeccin, y debe extir-
parse).
3.7.2. Aumento de la leucopoyesis
La llegada de las clulas fagocitarias al foco infla-
matorio se ve favorecida no slo por los cambios vas-
culares, sino tambin por otra serie de fenmenos. El
primero de ellos consiste en que, durante la reaccin
inflamatoria, aumenta la produccin de leucocitos en
la mdula sea y su liberacin desde ella.
3.7.3. Marginacin y adherencia leucocitaria
En segundo trmino, en los vasos del foco infla-
matorio tiene lugar un fenmeno de marginacin leu-
cocitaria, o unin de los leucocitos a las paredes de los
vasos, que constituye un paso previo a su posterior
salida al intersticio. Este fenmeno se establece mer-
ced a la existencia, tanto en la superficie de los leuco-
citos como en la de las clulas endoteliales, de las lla-
madas molculas de adhesin celular. La unin de los
leucocitos a la pared vascular tiene lugar en dos
fases. En la primera se establecen uniones laxas que
se deshacen con facilidad. Tras despegarse, los leuco-
citos se desplazan, para unirse otra vez ms adelan-
te. El fenmeno se conoce en conjunto con el nombre
de rodamiento. Las molculas de adhesin que inter-
vienen en esta primera fase son las selectinas. En la
segunda fase, la unin, ms firme, se establece a tra-
vs de las integrinas (CD11jCD18, presentes en los
leucocitos) y de miembros de la superfamilia de las
inmunoglobulinas (ICAM, presentes en las clulas
endoteliales ).
3. 7.4. Quimiotaxis
Los agentes quimiotcticos son sustancias con capa-
cidad para atraer clulas fagocitarias hacia el foco
inflamatorio. Merced a ellas, los leucocito s margina-
dos atraviesan la pared vascular (diapedesis) y se des-
plazan por el intersticio. Los fagocitos los reconocen
porque poseen receptores para ellos. La orientacin
en la que se desplazan los fagocitos viene definida por
un gradiente de concentracin de las sustancias qu-
miotcticas: se desplazan hacia donde sta es mayor.
Son muy numerosos: CSa, leucotrieno B4, PAF, pro-
ductos bacterianos, productos del dao tisular, citoci-
nas (IL-8), etc.
3.7.5. Opsonizacin y fagocitosis
Tras llegar al foco (lo que da lugar al infiltrado leuco-
citario), los leucocito s desarrollan su funcin defensi-
va, que se establece fundamentalmente gracias a la
fagocitosis y a la produccin de sustancias con capaci-
dad destructora. La fagocitosis es el fenmeno en vir-
tud del cual el fagocito hace que pasen a su interior
diversos tipos de materias particuladas, como las bac-
terias. Este fenmeno es facilitado por un proceso de
opsonizacin o recubrimiento de la materia a fagocitar
por sustancias para las que los fagocitos poseen recep-
tores. Dichas sustancias se denominan opsoninas. Se
comportan como tales los anticuerpos y el C3b. La
fagocitosis puede verse tambin facilitada por la pre-
sencia en la membrana de algunos grmenes de recep-
tores para molculas de adhesin leucocitaria.
Finalmente, la partcula queda en el interior del fago-
cito, rodeada de membrana (jagosoma).
3.7.6. Destruccin del agente inflamatorio
Una vez en el interior del fagocito, el microorga-
nismo ingerido sufre la accin de dos tipos de agentes:
los radicales libres de oxgeno y las enzimas contenidas en
los grnulos y los lisosomas. El encuentro entre la par-
tcula fagocitada y estas ltimas se establece cuando el
fagosoma se une al lisosoma. Los radicales libres se
producen durante la formacin del fagosoma. Ambos
tipos de agentes, adems de actuar en el interior del
leucocito, son vertidos al exterior. All lesionan el teji-
do, lo que convierte a la reaccin inflamatoria en un
fenmeno paradjico, en el sentido de que, teniendo
una funcin defensiva, daa al organismo. Sin embar-
go, la destruccin del tejido lesionado puede ser til,
ya que su fluidificacin facilita el acceso a otros
mediadores qumicos y celulares.
3. 7.7. Autoalimentacin y potenciacin
de la inflamacin (Fig. 11-4)
La actuacin de las enzimas y los radicales libres,
as como la de otras sustancias tambin producidas en
los leucocito s (citocinas), hace que se originen en el
foco inflamatorio distintos mediadores (componentes
activados del complemento, ete.) que mantienen y
potencian la inflamacin (Fig. 11-4).
La estimulacin de la produccin de los agentes
efectores del leucocito (enzimas, radicales libres, cito-
cinas) constituye la activacin leucocitaria.

Estmulo inicial
Produccin de mediadores
Actuacin de los ieucocitos
~ de crecimiento).
Destruccin del germen
y del tejido lesionado
Figura 11-4. Mantenimiento y potenciacin de la inflamacin
interaccin mediadores qumicosleucocitos.
3.2. Fase reparadora
3.2.1. Control de la destruccin
Ya se ha sealado que, desde el comienzo de la
inflamacin, el sistema de la coagulacin controla la
extensin del proceso. A su vez, el sistema de la coa-
gulacin est controlado por el de la fibrinlisis.
El sistema de las cininas es controlado tanto en su
activador, la calicrena (destruida por el el INH),
como en sus productos, las cininas (destruidas por las
cininasas 1 y II). El del complemento, tambin por el Cl
INH y las C3 convertasas.
Las enzimas liberadas en el foco inflamatorio son
controladas por toda una serie de antienzimas, como
la u]-antitripsina y la uz-macroglobulina.
Los radicales libres de oxgeno se controlan en ml-
tiples niveles: superxido dismutasa, catalasa, glutatin
reductasa, lactoferrina. Un interesante sistema de control
de los radicales libres de oxgeno parece guardar rela-
cin con un conjunto de protenas intracelulares deno-
minadas protenas de estrs o protenas del shock trmico,
del que se sabe que aumenta en situaciones de lesin ti-
sular. Una de sus funciones podra ser la antioxidante.
Los eosinfilos liberan sustancias que destruyen
diversos mediadores, como la histamina (histaminasa)
o los leucotrienos (arilsulfatasa). A su vez, los masto-
citos, que liberan la histamina, producen un factor
quimiotctico para los eosinfilos.
Tambin se establecen mecanismos sistmicos de
control: se estimula la secrecin de cortisol, que inhibe la
sntesis de diversos mediadores (histamina, cininas,
derivados de lpidos de membrana, IL-l), as como la
salida de los neutrfilos del lecho vascular. Por otra
parte se liberan citocinas (IL-4, IL-lO) inhibidoras de las
.:itocinas proinflamatorias.
INFLAMACiN 133
3.2.2. Reparacin
Tras finalizar la fase de destruccin, comienza la de
reparacin, caracterizada por la emigracin y prolife-
racin de las clulas del tejido conectivo. Las clulas
endoteliales dan lugar a los vasos, y los fibroblastos al
tejido intersticial. Los miofibroblastos (hbridos de
fibroblastos y clulas musculares lisas) permiten, por
su contraccin, la aproximacin de los bordes de la
lesin.
Intervienen tambin mediadores qumicos, ya que
la actuacin de estas clulas responde en gran parte a
estmulos humorales (fundamentalmente a factores
La restauracin est tambin sometida a mecanis-
mos de control. Se cuentan entre ellos las chalonas
(producidas por las clulas maduras de una determi-
por la
nada lnea celular para evitar la proliferacin excesiva
de clulas de esa misma lnea), el factor regulador del
crecimiento de los fibroblastos, etc.
3.3. Componente sistmico de la inflamacin
Como se ha sealado antes, aunque la inflamacin
se define como un fenmeno local, no deja de implicar
al resto del organismo. Esta reaccin general debe
interpretarse como una respuesta adaptadora que
intenta disponer el medio interno de forma que los
fenmenos inflamatorio s locales se desarrollen de
forma ptima. La respuesta sistmica a la lesin tisu-
lar ha sido denominada reaccin de fase aguda, y se
debe fundamentalmente a la accin de las citocinas.
Las citocinas, segn se ha sealado ya, influyen
sobre aspectos locales de la inflamacin (estimulan la
expresin de molculas de adhesin celular en las
clulas del endotelio, potencian la actividad bacterici-
da de los leucocitos, facilitan la produccin de otros
mediadores solubles, etc.), pero aqu nos interesa
subrayar su repercusin general. Determinan lo que
acabamos de denominar reaccin de fase aguda, que
est integrada por los siguiente componentes:
a) Fiebre. El aumento de temperatura dentro de los
lmites de la fiebre (no as la hipertermia) parece faci-
litar una serie de funciones celulares.
b) Leucocitosis. En las inflamaciones agudas, tras
una breve fase de disminucin de los leucocitos (leu-
copenia) por marginacin de los mismos, se produce
una leucocitosis (aumento en el nmero de leucocitos
de la sangre) por incremento en la produccin y sali-
da de los neutrfilos de la mdula sea. Su finalidad,
lgicamente, es aumentar el nmero de leucocitos dis-
ponibles.
c) Reactantes de fase aguda. Ya nos hemos referido a
ellos como factores supuestamente beneficiosos, aun-
que el efecto de algunos de ellos se desconoce.
d) Metabolismo intermediario. En la reaccin de fase
aguda se establece un balance nitrogenado negativo,
134 PATOLOGA GENERAL
fundamentalmente a expensas de las protenas mus-
culares. El fenmeno es mediado por las prostaglan-
dinas. Los aminocidos procedentes del msculo son
en parte desaminados, pero en parte son tambin
transferidos a otros rganos (hgado, sistema linfopo-
ytico) para facilitar la sntesis proteica (reactantes de
fase aguda, anticuerpos) y la proliferacin celular.
En cuanto al metabolismo lipdico, hay una dismi-
nucin del depsito de triglicridos en el tejido graso
(inhibicin de la lipoproteinlipasa) y una liberacin
de cidos grasos libres. El consumo de estos cidos
graso s constituye una fuente de energa.
e) Metales. La inflamacin se asocia con frecuencia
con disminucin de los niveles de hierro (hiposidere-
mia). El hierro es un factor esencial para el crecimien-
to bacteriano, y su rpida secuestracin puede actuar
como mecanismo antimicrobiano. Es retenido por los
macrfagos unido a la lactoferrina, que a su vez es libe-
rada por los neutrfilos. Adems, se produce un
aumento de ferritina (protena de almacenamiento
intracelular de hierro).
f) Somnolencia. Las citocinas actan sobre el cerebro
induciendo sueo, que facilita el ahorro de energa.
La astenia puede tener la misma finalidad.
g) Anorexia, de significado desconocido.
h) Eje hipotlamo-hipjisis-suprarrenal. En la reaccin
de fase aguda est estimulada la produccin de corti-
sol. Con ello se cierra un asa de control sistmico de la
inflamacin, al inhibir diversos aspectos de ella.
Como ya se ha comentado las citocinas principal-
mente implicadas en la inflamacin son la IL-l, el TNF
y la IL-6, aunque tambin intervengan otras. No pare-
ce, sin embargo, que todas desempeen el mismo pa-
pel. La fiebre es producida por la actuacin de la IL-l
sobre el centro termorregulador, accin que se desa-
rrolla a travs de las PG. Junto a la IL-l actan tam-
bin otras citocinas. La leucocitosis es inducida por la
IL-l, los factores estimuladores de colonias y el C3e.
La modificacin de la sntesis protenica heptica que
conduce a la produccin de reactantes de fase aguda
se debe principalmente a la IL-6. La protelisis mus-
cular parece fundamentalmente debida a la IL-l que,
como en el caso de la fiebre, actuara a travs de las
prostaglandinas. En las modificaciones del metabolis-
mo lipdico el papel principal parece corresponder al
TNF. De hecho, al TNF se le llama tambin caquectina,
en relacin con el cuadro de caquexia que puede
determinar. La liberacin de lactoferrina por los neu-
trfilos, determinante de la hiposideremia, parece
deberse a la IL-l. La somnolencia parece deberse tam-
bin a la IL-l.
4. F1SIOPATOLOcA y MANIFESTACIONES
Las consecuencias de la inflamacin pueden clasifi-
carse en locales y generales.
4.1. Aspectos locales
4.7.7. Manifestaciones galnicas
Las manifestaciones cardinales de la inflamacin
son habitualmente enunciadas como dolor, tumor,
rubor y calor, y se conocen como manifestaciones
galnicas (de Galeno, s. III d.C), aunque parecen
haber sido descritas por Celso (s. I a.C).
El dolor se debe a que algunos de los mediadores,
como la bradicinina y la histamina, estimulan los
receptores dolorosos (sustancias alggenas). Otros,
como las prostaglandinas, aumentan la respuesta
dolorosa a aqullas. El dolor inflamatorio con fre-
cuencia es pulstil.
El tumor (tumefaccin, en el lenguaje de hoy) se debe
a la acumulacin, en el intersticio del foco inflamato-
rio, de un lquido rico en protenas y en leucocitos,
denominado exudado, procedente de la extravasacin
de lquido plasmtico, como consecuencia del aumen-
to de la permeabilidad vascular (la acumulacin de
lquido en el intersticio se conoce como edema).
Cuando el exudado es muy rico en neutrfilos, se
denomina pus (o exudado purulento), cuyo color
verde se debe a una enzima (mieloperoxidasa) pre-
sente en este tipo de granulocitos.
El rubor (eritema en el lenguaje actual) se debe a la
acumulacin de sangre en los vasos dilatados.
El calor se debe a este mismo fenmeno, contribu-
yendo adems a l el incremento del metabolismo que
tiene lugar en el foco inflamatorio.
A las cuatro manifestaciones comentadas, Galeno
aadi una quinta: la alteracin funcional. La traduc-
cin clnica de esta alteracin funcional es muy varia-
ble, dependiendo de cul sea la funcin del rgano afec-
tado: inmovilidad en la inflamacin articular,
insuficiencia heptica en la hepatitis, insuficiencia res-
piratoria en la inflamacin pulmonar, etc. (La infla-
macin de un rgano determinado suele designarse
aadiendo el sufijo -itis al nombre del rgano; p. ej.,
hepatitis).
4. 7.2. Variabilidad en la expresin clnica
La inflamacin puede manifestarse de forma muy
variable, en funcin de diversos factores. El ms nota-
ble tal vez sea el perfil evolutivo: las inflamaciones
agudas (das) suelen ser muy floridas semiolgica-
mente, mientras que las crnicas tienden a presentar
cuadros indolentes. Influye tambin la localizacin
del rgano inflamado: las manifestaciones galnicas
son detectables fundamentalmente cuando el proceso
afecta a estructuras superficiales; el exudado en un
rgano macizo produce edema, mientras que en las
serosas da lugar a la aparicin de lquido libre (derra-
me pleural, por ejemplo) y en las mucosas a un cuadro
catarral (exudado rico en moco). Influye tambin el

tipo de clulas implicadas en la respuesta inflamato-
ria: los mastocitos (vas respiratorias) pueden dar
lugar a cuadros de tipo anafilctico (asma); los macr-
fagos (hgado, pulmn), a trastornos granulomatosos.
El agente causal puede determinar el tipo de exudado,
que puede ser seroso (rico en albmina, pero pobre en
clulas), fibrinoso (rico en fibrina) o purulento. El pri-
mero indica una reaccin inflamatoria ms suave, y
suelen producido los virus y reacciones autoinmuni-
tarias; el segundo suele estar producido por bacterias,
y tiende a organizarse; el tercero es propio de infeccio-
nes por grmenes pigenos (estreptococos, estafilo-
cocos). Cuando la pus infiltra un tejido, hablamos de
flemn; el flemn tiende a formar un absceso, o colec-
cin de pus alojada en una cavidad producida por la
necrosis del tejido correspondiente. A su vez, el absce-
so tiende a abrirse al exterior mediante el desarrollo
de fstulas. La acumulacin de pus en una cavidad
serosa se denomina empiema.
4.2. Aspectos generales
4.2.7. Inflamacin aguda
4.2.1.1. Manifestaciones de la reaccin de fase aguda
De acuerdo con lo sealado anteriormente, pueden
apreciarse las siguientes manifestaciones clnicas:
a) Fiebre, acompaada de su cortejo: aumento de
la frecuencia cardaca (taquicardia), de la frecuencia
respiratoria (taquipnea), sudoracin, etc.
b) Mialgias, tal vez en relacin con la protelisis
muscular. Por estar mediadas por las prostaglandinas,
ceden con inhibidores de las mismas.
c) Adelgazamiento, por disminucin del tejido adi-
poso. Con el tiempo, junto a la prdida de masa mus-
cular, el adelgazamiento extremo proporciona un
aspecto caquctico. Junto a l, la anorexia y la astenia
constituyen una trada tpica.
d) Somnolencia, en su caso.
Desde el punto de visto analtico, hay que aadir:
a) Leucocitosis, que cursa con aumento de neutrfi-
los (neutrofilia) y aumento en la presencia de formas
celulares jvenes (desviacin a la izquierda).
b) Aumento de los reactantes de fase aguda, lo que,
adems de comprobarse determinndolos individual-
mente (suele determinarse la PCR), da lugar a una
aceleracin de la sedimentacin de los hemates cuan-
do se dispone la sangre anticoagulada en un tubo
capilar. Ello se conoce en clnica como aumento de la
"uelocidadde sedimentacin globular (VSG).
c) Disminucin de los niveles sricos de hierro (side-
remia), con aumento de laferritina.
4.2.1.2. Niveles de gravedad
La intensidad de la repercusin clnica general de la
inflamacin es muy variable. Algunos casos cursan de
INFLAMACiN 135
forma asintomtica; otros presentan manifestaciones
de intensidad moderada.
En ocasiones, debido a un predominio de los efec-
tos nocivos de las citocinas, la repercusin general del
proceso inflamatorio es especialmente intensa, dando
lugar al cuadro clnico conocido como sndrome de res-
puesta inflamatoria sistmica (SRIS). En l la fiebre y sus
manifestaciones acompaantes (taquicardia, taquip-
nea) son ms intensas y, sobre todo, comienzan a apa-
recer signos de disfuncin orgnica (alteracin del
estado mental, disminucin de la Pa02, disminucin
de la diuresis). Puede tener diversos orgenes: infec-
ciones, grandes traumatismos, quemaduras extensas,
pancreatitis aguda grave, etc. El de origen infeccioso
se denomina sepsis.
El cuadro de mayor gravedad tiene lugar cuando
las citocinas (principalmente el TNF, actuando a tra-
vs del NO) producen una alteracin difusa de la
microvascularizacin (dilatacin, aumento de la per-
meabilidad, tendencia procoagulante), lo que clnica-
mente se traduce en una situacin de shock sptico y
fracaso multiorgnico (insuficiencia respiratoria por distrs
respiratorio del adulto, insuficiencia renal, insuficiencia
heptica, coagulacin intravascular diseminada). En su
desarrollo colaboran, junto a las citocinas, otros facto-
res, como el PAF y el CSa.
4.2.2. Inflamacin crnica
En los macrfagos estimulados crnicamente dis-
minuye la secrecin de citocinas. La consecuencia es
que los reactantes de fase aguda no suelen estar tan
elevados en las inflamaciones crnicas como en las
agudas, aunque no deja de haber excepciones.
En las inflamaciones crnicas, las manifestaciones
sistmicas son algo diferentes de las que tienen lugar
en las inflamaciones agudas. Por ejemplo, puede
desarrollarse anemia (en parte por la menor disponibi-
lidad de hierro al ser atrapado por la lactoferrina, en
parte por una disminucin relativa de la eritropoyeti-
na, y, tal vez, tambin por acortarse la hemivida de los
hemates). No suelen estar elevados los neutrfilos en
sangre. En cambio, s pueden estado los linfocitos (lin-
focitosis). En relacin con ello, puede existir una hiper-
gammaglobulinemia por estimulacin mantenida del
sistema inmunitario (esta hipergammaglobulinemia
puede mantener elevada la VSG, aunque los reactan-
tes de fase aguda no estn muy aumentados). Son ms
tpicas la astenia, anorexia, adelgazamiento.
5. EVOLUCiN
Puede tener lugar en dos sentidos: favorable y des-
favorable. La primera, hacia la curacin, puede, a su
vez, desarrollarse sin secuelas (restitutio ad integrum) o
con ellas (cicatriz).
136 PATOLOGA GENERAL
5.1. Evolucin favorable
Las posibilidades de regeneracin del tejido varan
de un caso a otro. Los epitelios (piel y mucosas), que
se encuentran en continua actividad mittica, y los
parnquimas (hgado, rin), que no lo hacen pero
mantienen la capacidad de reproducirse, se regeneran
con facilidad. En cambio, el sistema nervioso y el
msculo esqueltico no tienen capacidad de divisin
celular. Cuando no es posible la restauracin total,
tiene lugar una restauracin incompleta a partir de
clulas no especializadas del tejido conjuntivo, dando
lugar a una cicatriz fibrosa. En el tipo de curacin
influyen otros factores, corno las dimensiones de la
lesin.
5.2. Evolucin desfavorable
La inflamacin puede fracasar en su funcin de
defensa. La consecuencia ms grave es, lgicamente,
el fallecimiento del paciente. Otras veces, lo que ocu-
rre es que la inflamacin se hace crnica.
5.2.1. Fallecimiento (o exitus letalis). Puede deberse
a dos tipos de razones:
a) El agente agresor produce una lesin que el
organismo no puede vencer.
b) La propia reaccin inflamatoria compromete la
vida del paciente. Ello puede ocurrir tanto por
su repercusin local (p. ej., estenosis de las vas
respiratorias por inflamacin de las paredes de
los bronquios) corno por su repercusin general
(caso del shock y el fracaso multiorgnico antes
comentados).
5.2.2. Evolucin a la cronicidad
En ocasiones, la inflamacin crnica se debe sil
plemente a la persistencia del germen (tuberculosi
pero otras veces lo que ocurre es que el proceso infJ
matorio inicial desencadena una alteracin inmunil
ria que perpeta la inflamacin (autoinmunidad). ]
inflamacin crnica tpica se caracteriza por un cOI
ponente exudativo escaso y un componente prolifel
tivo (vascular y fibroblstico) marcado, con aumen
de produccin de tejido conectivo. En el infiltrado le
cocitario escasean los neutrfilos y predominan dal
mente las clulas monocito/macrofgicas. stas
disponen a veces en granulomas (cmulos de macrJ
gos y clulas derivadas de ellas -epitelioides y giga
tes-, rodeadas de linfocitos y clulas plasmtica
Aunque no con mucha frecuencia, la evolucin fir
de la inflamacin crnica puede llegar a la ealeifieaci,
del foco inflamatorio. En ocasiones la inflamacin CI
nica determina una amiloidosis, enfermedad sistmi
debida a la produccin excesiva de un reactante
fase aguda, la SAA, cuyo derivado AA se deposita 1
los tejidos interfiriendo en su funcin.
Conviene sealar que algunos tumores asiente
sobre procesos inflamatorios crnicos (cncer de COl
y colitis ulcerosa; cncer de estmago y lcera gst
ca; tumores de pulmn desarrollados sobre cicatric
tuberculosas) .
BIBLIOGRAFA
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