Universidad de Alcala

Curso de Doctorado

ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS

TIENAMICINA-IMIPENEM

14/06/2011 C.Burgos C. Burgos 1

Tienamicina-Imipenem: Introduccin

Bibliografa Bsica

From Bench to Market, Cabri, W., Fabio, R.

Oxford University Press 2000

Foyes Principles of Medicinal Chemistry Williams, D.A.; Lemke, T. L.

Lippincott Williams and Wilkins 2008

R. B. Silverman The Organic Chemistry of Drug Design and

Drug Action Elsevier Academic Press 2004

14/06/2011 C.Burgos 2
Tienamicina-Imipenem: Introduccin

Introduccin: Antibiticos - lactmicos

3 4
Entidad qumica y farmacologica
N1 2
O H
- Lactama o azetidinona

4 5
5
6 5 S4 6
7
6 S
4
3
3 N
N N
O 7 1 2 O 7 1 2 3
O 8 1 2
Penam
(4-Tia-1-azabiciclo[3.2.0] Cefem
Carbapenem
heptano-7-ona) (5-Tia.1-azabiciclo[4.2.0]
(1-azabiciclo[3.2.0]
oct-2-en-8-ona)
hept-2-en-7-ona)

R H
N 6 5 R H
S N S
O
N O
O 2 N
COOH OH O
NHR COOH
6 5
Penicilinas 3
En general obtenidas S Cefalosporinas
N
por semisntesis O
COOH
A partir de 6-APA
14/06/2011 C.Burgose Imipenen
Tienamicina 3
 PENICILINA

LA PENICILINA NORTEAMERICANA.(1941-)

H H
N
S CH3
O
N CH3
O
OH
O
G bencilpenicilina

N. 14/06/2011 C.Burgos
A. Meyers, Happy Accidents Arcade publishing 2007 pag 74-5 4
Tienamicina-Imipenem: Introduccin

Penicilinas Naturales

R Denomin.
R H H
N
S CH3 G Bencilpenicilina
O
N CH3
O
OH V Fenoximetilpenicilina
O O

Obtencin del 6-APA: la Biotecnologa

penicilin acilasa H
H soportada H2N
H S CH3
N sobre polmero
S CH3 CH3
N
O CH3 O
N
O OH
OH O
O 6-APA

14/06/2011 C.Burgos 5
Tienamicina-Imipenem: Introduccin

Introduccin: Antibiticos - lactmicos

3 4
Entidad qumica y farmacologica
N1 2
O H
- Lactama o azetidinona

4 5
5
6 5 S4 6
7
6 S
4
3
3 N
N N
O 7 1 O 7 1 2 3
2 O 8 1 2
Penam
(4-Tia-1-azabiciclo[3.2.0] Cefem
Carbapenem
heptano-7-ona) (5-Tia.1-azabiciclo[4.2.0]
(1-azabiciclo[3.2.0]
oct-2-en-8-ona)
hept-2-en-7-ona)

R H
N R H
S N S
O
N O
O N
COOH OH O
NHR COOH
Penicilinas
S Cefalosporinas
En general obtenidas N
por semisntesis O
COOH
A partir de 6-APA
14/06/2011 C.Burgose Imipenen
Tienamicina 6
 PENICILINA CUBIERTA DE PEPTIDO GLICANO

NAM NAG

OH OH
O O
HO O
H3 C O HO OH
NH NH
O O
O OH
CH3 CH3

N-acetyl N-acetyl
muramic acid glucosamine

14/06/2011 C.Burgos 7
 Tienamicina-Imipenem: Introduccin

Cadena de peptido
Cadena de peptido
Cadena de peptido Cadena de peptido
D-Ala D-Ala
O
Cadena de peptido O Me
H O
N Gly
Me Gly N
NH H2N N
Me H H
Me N O
H CO2-
+ +
+ O O NH3 OH NH3
OH NH3

Ser ENZ Lys Ser ENZ Lys

Ser ENZ Lys
PBP
PBP
Cadena de peptido

R H H O
N
S CH3 H S CH3
H
O N CH3 Gly
N CH3 R H2N
O N
OO H O
O + O +
OH O NH3 O NH3
Enzima bloqueada:
SER ENZ Lys SER ENZ Lys Pared no funcional
PBP

The Organic Chemistry of

Drug Design and Drug Action
R. B. Silverman 2ED
14/06/2011 C.Burgos Elsevier Academic Press 2004 8
Tienamicina-Imipenem: Introduccin

Comparacin de la estructura penicilina-peptidoglicano en crecimiento

O H
H N H
O COOH
N S Me
H
R Me Penicilina

O
Me H
N H
H acil-D-Ala-D-Ala
O COOH
N Me
H
Peptidogli

OO H
H
Me H
NN HH
H
OO COOH
COOH The Organic Chemistry of
NN S Me Me Drug Design and Drug Action
HH
Me R. B. Silverman 2ED
R
Peptidogli Elsevier Academic Press 2004
14/06/2011 C.Burgos 9
Tienamicina-Imipenem: Introduccin

RESISTENCIA A BETA LACTAMASAS

TRES VIAS DE RESISTENCIA BACTERIANA A BETA LACTAMAS:

A) MODIFICACION DE PBPs EN LA ZONA DEL RECEPTOR
B) MODIFICACION DE LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANAS
C) PRODUCCION DE BETA LACTAMASAS

R H H
N
S CH3
R H H CH3
N CH3 O
S O HN CH3
CH3 H H S OH OH
O R H R
N CH3 N NH OH
S CH3 N
O O O
O O H
OH O N CH3 O
O
OH O O OH
OH
O

ENZIMA

14/06/2011 C.Burgos 10
ACCION DE LA BETA LACTAMASA
Tienamicina-Imipenem: Estructura

Estructura
CH2 reemplaza a S

OH Grupo amino
8R NH2 OH
5R nucleoflico N
6S NH2
S
N S
O N
COOH O
Olefina endocclica COOH

Imipenem
Tienanicina

1.Estructura zwitterionica
2. 1-Hidroxietil en
3. 5 y 6 en trans
Aislada de Streptomyces cattleya
4. Tres centros esteregenicos contiguos
en 1974 por Merk Sharp and Dohme
5. Agrupamiento cistamina en 3
Amplio espectro (P. aeruginosa)
Resistente a -lactamasas
Muy inestable
14/06/2011 C.Burgos 11
Tienamicina-Imipenem: Famacologa y Farmacocintica

OH H
NH2 OH
N
O
S
N S
N
O
COOH O
COOH Mucho ms estable
Inactivo frente a P.aeruginosa
Tienanicina N-acetil derivado

Muy inestable dependiendo de

la concentracin OH
N
H2N
NH2
COOH S
N
O Mucho ms estable
S COOH
H + Activo frente a P.aeruginosa
N Imipenem
O Metabolizado por DHP-1
COONa
renal
Cilastatina
Primaxin
Inhibidor de DHP-1
renal
R.W. Ratclife et al J. Org. Chem. 1989, 54,653
14/06/2011 C.Burgos 12
Tienamicina-Imipenem: Estructura

OH OH
8R NH2 N
5R NH2
6S
S S
N N
O O
COOH COOH

Tienanicina Imipenem

Desde su descubrimiento, su sntesis supuso un gran desafio

Fue imposible describir un mtodo de fermentacin a escala economicamente
rentable: Los productos que se encuentran en mercado son obtenidos
por sntesis total

14/06/2011 C.Burgos 13
Tienamicina-Imipenem

14/06/2011 C.Burgos 14
Tienamicina-Imipenem

14/06/2011 C.Burgos 15
Tienamicina-Imipenem: Sntesis del racmico de tienamicina

Sintesis del racmico de tienamicina por Merck

OH OR
4
NH2 OR
5 NR
6 3
S
N S N O
O 7 1 2 N O
COOH O
(COOPNB)2 3
1 4

OR
4
3 SO2Cl
N
2 NH 1 C
O
5 O
OAc
Azetin-2-ona 4 sustituida Construccin de 5
Introduccin de 1-hidroxiEt
Sntesis en multietapas

Johnston et al J. Am. Chem. Soc 1978, 100, 313.

14/06/2011 C.Burgos 16
Tienamicina-Imipenem: Sntesis del racmico de tienamicina

Obtencin de 5 OR

NH
O
5

OAc +OAc CH3

SO2Cl OAc O
N +
N O
C SO2Cl N
SO2Cl N
O O O SO2Cl
O
CH3
O CH3
O
H2O O Pd/C
O
NH
K2HPO4 O 8 atm NH
6 O 5

Rasmussen et al Chem. Rev. 1976, 76, 389

14/06/2011 C.Burgos 17
Tienamicina-Imipenem: Sntesis del racmico de tienamicina

Reaccin de Staudinger R1
R2

H R1 N C
R1 R2 ClO2S O
R2
+
-N
O
N C O ClO2S R1
R2
ClO2S
1,4-dipolo
H
N
O
ClO2S
R1
R2 +
Incremento de v en disolventes polares
N C Influencia de la nucleofilia de la olefina
ClO2S O Ambos productos coexisten

complejo

Rasmussen et al Chem. Rev. 1976, 76, 389

14/06/2011 C.Burgos 18
Tienamicina-Imipenem: Sntesis del racmico de tienamicina

OR OR
NR

N O S
N
O O
3 4 (COOPNB)2

O
CH3
O a) H C
3
H LDA
O a) Hidrlisis
N O
NH O N O
O b) acetona, BF3.Et2O 7 b)Cromatografa LiO
5

OR

8 Adicin por cara endo (9:1)

N O Pobre estereoselecticidad en C8
O
3

R=H (Mezcla de epimeros)

R= COOPNB

14/06/2011 C.Burgos 19
 Tienamicina-Imipenem: Sntesis del racmico de tienamicina

OR OR
NR

OCOOPNB N O S
OCOOPNB OCOOPNB N
O O
Hidrlisis CrO3.py H 3 (COOPNB)2
4
N O NH O
O NH OH
O O
3 8 9

OCOOPNB OCOOPNB
OCOOPNB
S S
NHCOOPNB S NHCOOPNB
NH S NHCOOPNB
NH
O Br2/Et3N NH Br O
10 O 11
NHCOOPNB

CO2PNB Mezcla E/Z que se separa

O por cromatografia
OCOOPNB
CO2PNB E
S
NHCOOPNB
N
O R
(PNBO2C)2

4 R= OH
R= Cl
R=H

14/06/2011 C.Burgos 20
 Tienamicina-Imipenem: Sntesis del racmico de tienamicina

OH
Br-Br
NH2
OR OR
NHR OR NHR Br NHR S
Br N
Br2, Et3N O
S + S COOH
N S N
O N O 1
(COOPNB)2 -
4 O
(COOPNB)2 12 (COOPNB)2
Mezcla de diasteremeros

OR OR
8 NHR NHR OR
NHR
AgF,Py
S S
N N O S
O O -CO2 N
(COOPNB)2 O O
O
13 O OPNB
PNB -O
Separacin del epmero 8s
OR
NHR
a)Isomerizacin (DIPA)
R= CO2PNB S 1
N
O b)Desproteccin
CO2PNB
14

14/06/2011 C.Burgos 21
Tienamicina-Imipenem: Sntesis del racmico de tienamicina

OH
NH2
OPNB
OPNB CO2PNB S
O S N
NHPNB
S CO2PNB O
NHPNB N COOH
O R 1
NH
O (PNBO2C)2
11
4
R= OH
R= Cl
R=H
Br-Br
OR OR
NHR OR NHR Br NHR
Br
S Br2, Et 3N
+ S
N S N
O N O
(COOPNB)2 -
4 O
(COOPNB)2 12 (COOPNB)2

Una muestra se envi a analisis biologico:

Aprox mitad de actividad
Pobre eficiencia en el cierre del anillo
Hoy es considerado un ejercicio acadmico

14/06/2011 C.Burgos 22
Tienamicina-Imipenem: Sntesis formal de Kametani

14/06/2011 C.Burgos 23
Tienamicina-Imipenem: Sntesis formal de Kametani

MeO OCOOPNB
OMe MeO
OMe S
N NHCOOPNB
O N
OMe O NH S
+ + O
N EtO2C CH3 10
-O OMe H3C COOMe NHCOOPNB
15 COOMe
16 PP

N +
-O
OMe

OMe

OR
S
NHR
N S
O
10 NHR

Kametani et al J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2060.

14/06/2011 C.Burgos 24
Tienamicina-Imipenem: Sntesis formal de Kametani

EtOOC COOEt
OMe
+
N O
-O OMe N R
15 EtOOC COOEt
Nitriloxido

N +
-O
R
O
O
S
O S O Cl
O H2N-OH Cl Cl Cl
OH R NH
+
R Cl R N
H OH
Cl
+ Base R
R NH +
N
OH O

Kametani et al J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2060.

14/06/2011 C.Burgos 25
Tienamicina-Imipenem: Sntesis formal de Kametani

MeO
OMe MeO
OMe OCOOPNB
N
O N S
OMe O NHCOOPNB
+ +
N NH S
-O OMe EtO2C CH3 O
H3C COOMe
15 10 NHCOOPNB
COOMe
16 PP

PtO2,AcOH
OH
N + OH NH OMe OMe
-O 2
OMe H3C NH OMe
OMe O
OMe COOMe 18
17(mezcla de epmeros) trans (10%)

OCOOPNB OR OR
OMe AcOH/H2O H S
NHR
NH OMe NH O N S
O O O
18 9 10 NHR

Kametani et al J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2060.

14/06/2011 C.Burgos 26
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

14/06/2011 C.Burgos 27
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

OH OH OH
H NH2 H
5
4 H Si
3 O S
6 6
S
N NH NR S
O 7 1 2 COOPNB O
O N2
COOH
1 19 20

I
CO2Bn
NR BnO2C
O NH2
21

1- Obtencin de la azetidinona yodada

2- Elongacin de la cadena e introduccin
del sust. con esterioquimica correcta Patentada por Christensen en 1979
3-Precursor de la ciclacin Utiliza L-asprtico como plantilla quiral

Salzmann, T. N.; Ratcliffe, R. W.; Chistensen, B. G.; Bouffard, F. A. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6163.

14/06/2011 C.Burgos 28
 Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

OH
I H Si
S
NR
O NR S
21 O
CO2Bn 20
CO2Bn a)tBuMgCl a)NaBH4 O
BnO2C
NH SO2CH3
NHTMS b)HCl, H2O O NH
b) MsCl O
22 23
Alto rto, alta p.optica

I Si
a)NaI/Acetona S
NR
O NR S
b)TBDMSCl 21 Si O
S
+-
Li
24
S
25

Si Si
S S H
+-
Li
S O
H HS SH
S S H
S H H
25

14/06/2011 C.Burgos 29
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

OH
OH I H Si
H 4
NH2 S
5 NR
6 3 NR
S O S
N 21 O
O 7 1 2 20
COOH
1

I Si La introduccin de 25 supone la introduccin

S de un formilo que va a constituir el C3
NR de tienamicina
O NR S
21 Si O
S
+-
Li
24
S
25

Si Si
S S H
+-
Li
S O
H HS SH
S S H
S H H
25

14/06/2011 C.Burgos 30
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

OH
Introduccin esteroselectiva del resto de hidroxietilo I H Si
S
NR
Anlogo a cloruro de cido O NR S
21 O
20
H3C O
O
N Si
Si
S Si S
N S
NR S + NR S
Li NR S O
O LDA -O
24 26

OH
H 5R Si Slo trans: Mas estable
K-selectride 8R S
6S
NR S
O

20
Alto estereocontrol en la Separacin de epmeros (9:1)
formacion de los tres centros El epmero se oxida (swern) y
estereognicos recicla

14/06/2011 C.Burgos 31
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

OH
H
OH OH O
OH
H H H
Si SiMe3 OH NH
S COOPNB
O N2
NR O NR
NR S H2O2 O
O O 19
O
20 27 28
O
N N OH
N H N
N N
CDI
NR O
O

Nu-
OH (generalmente no se aisla)
H
O

NH
O N2 COOPNB Precursor de la ciclacin por
insercin de carbeno
19

Masamune et al Angew.Chem. Int. Ed. Engl 1979, 18, 72.

14/06/2011 C.Burgos 32
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

O
OH
H N N OH
OH N H
N N
CDI N
NR O
O NR O
28 O

Semejante a un cloruro de cido

OH O
H HN
O N N
N N +CO2
+
NR N H
O
O
28
OH
H N
O N

NR O O
O
28
HN
N

Staab et al Chem. Ber. 1962, 95, 1275.

14/06/2011 C.Burgos 33
 Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

OH
H
O
OH
H Si
S NH
O N2 COOPNB
NR S
O 19
20
O OH
OH H
N N O
N H N
N N
CDI NR
NR O COOPNB
O
O CO2PNB
+2 29 Resto nu-
Mg
El siguiente proceso va a OH CO2-
requerir el NH libre H 2
a) Hidrlisis O

NH
b) HO2C-C6H4-SO2N3 O N2 COOPNB

19

Masamune et al Angew.Chem. Int. Ed. Engl 1979, 18, 72.

14/06/2011 C.Burgos 34
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

OH
H
O

NH
O N2 COOPNB

19

R1 O
R1 O
O
O N2
O O
R2
R2 S +
N N N
R

14/06/2011 C.Burgos 35
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

OH
H
O

NH
O N2 COOPNB

19
OH
OH OH H
H H O
O O
NH
NH NH O N - COOPNB
COOPNB O N COOPNB N +
O
N +
-
19

O O R O
S +
N N N - COOPNB
R
O O
O O S
S NH
N N R
- N
R R H
14/06/2011 COOPNB
C.Burgos 36
O
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

OH OH
OH H H 4
NH2
OH H O 5
6 3
H O S
O Rh(OAc)2 N + N
NH .. COOPNB
O H COOPNB O 7 1 2
NH O COOH
O N2 COOPNB -N2 OH
H 1
19 O

N .. COOPNB
O H
OH
OH H
H
NHCO2PNB
OPO(OPh)2 HS
O N
N O
O
COOPNB OPNB
O
31 32 Enolfosfato

OH OH
H NHCO2PNB OH NHPNB
H NHCO2PNB H
S
S
N OPO(OPh)2 S 1
N OPO(OPh)2 N
O H O
OPNB O
OPNB OPNB
-O O
O
33

Christensen et al Tetrahedron Lett. 1980, 21, 31.

14/06/2011 C.Burgos 37
 Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-asprtico. Sntesis de Christensen

OH OH
OH H
I H Si SiMe3 H
S OH
NR NR
O NR S O NR O
21 O H2O2
O O
20 27 28
O OH
OH H
N N O
N H N
N N
CDI NR
NR O COOPNB
O
O CO2PNB
+2 29
Mg
OH CO2-
H 2
a) Hidrlisis O

NH
b) HO2C-C6H5-SO2N3 O N2 COOPNB

19
Elaboracin del anillo de 5
Miembros compleja

14/06/2011 C.Burgos 38
Tienamicina-Imipenem: Una aproximacin semi-sinttica

14/06/2011 C.Burgos 39
 Tienamicina-Imipenem: Una aproximacin semi-sinttica

OH OH
H2N OH H 8R NHR
5R S H 5R
6R Cl O 6s
N S
NH N
O NR N2 COOBn O
COOBn O
O COOH

Ester benclico del 6-APA 38 19

Tienanicina

Elaboracin de C8
Degradacin hasta 38
Construccin de 19

Karady et al. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6765.

14/06/2011 C.Burgos 40
 Tienamicina-Imipenem: Una aproximacin semi-sinttica

+
OH
N O H
O
H N
+
H2N 5R S HNO2, HCl N N S N
S NH
6R O O N2 COOBn
N N N
O O O 19
COOBn COOBn COOBn
34

O
-N2 S
H
Me N
O N O
N COOBn
+ +
H3C H N N 35
S O S
-
H
N Me N
ZnCl2 O O
COOBn COOBn
N O
+ H
Migracin de H favorecida sobre alquilo N H3C S
H S
Se puede incrementar la proporcin de cetona -O N
utilizando un cido de Lewis Me N O
O COOBn
COOBn
Muller et al. Fortschr. Chem.Forsch. 1966, 7, 128. 36
14/06/2011 C.Burgos 41
Tienamicina-Imipenem: Una aproximacin semi-sinttica

O OH
OH
H3C S DIPA-BH3 H3C S H
TBDMSCl O
N N
O Mg(OCOCF3)2 O NH
COOBn COOBn O N2 COOBn
36 37
Mezcla 96:4 19
O

TBDMSO OBn
OTBDMS
N2 OH
H3C Cl 39
a)
O
NTBDMS
O NH
b) Desproteccin O N2 COOBn
38
19

O O
O O
TBDMSO OBn -O OBn
N2 N2 OBn

2-Diazo-acetilacetato de bencilo

Reduccin suministra una mezcla (96:4) del alcohol deseado

14/06/2011 C.Burgos
y su correspondiente epmero 42
Tienamicina-Imipenem Aproximacin de Reider y Grabowski

14/06/2011 C.Burgos 43
 Tienamicina-Imipenem

Es un hbrido de las sntesis anteriores, utilizando de nuevo el

diazo-enolsilil ter complejo 39, y partiendo del cido L-aspartico.
Se diferencia en que no utilizan un derivado yodado de la -lactama sino de un
acetoxiderivado

14/06/2011 C.Burgos 44
Tienamicina-Imipenem Aproximacin de Reider y Grabowski

TBDMSO OBn
OH
N2
CO2Bn H3C OAc 39
BnO2C
NHTBDMS NH
O
40

OH OH
8s NHR
O 6R
5s
S
NH N
O N2 COOBn O
COOH
19
Tienanicina

Karady et al J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6765.

14/06/2011 C.Burgos 45
Tienamicina-Imipenem Aproximacin de Reider y Grabowski

OH
H3C OAc

COOBn COOH NH
CO2Bn Base H2/Pd/C O
BnO2C 40
NHTBDMS NHTBDMS
NHTBDMS O O
41 42

OH OH
O
LDA, CH3CHO Na2Cr2O7 COOH
H3C COOH H3C COOH DIPA-BH3 H3C

NHTBDMS Mg(OCOCF3)2 NHTBDMS

NHTBDMS O
O O
43a,b 44 43a

OH
H3C OAc
Pb(OAC)4
NH
DMF, AcOH O
40

Karady et al J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6765.

14/06/2011 C.Burgos 46
Tienamicina-Imipenem Aproximacin de Reider y Grabowski

OH
H3C OAc

NH
O
OAc 40
OH AcO OAc

H3C COOH AcO

OAc
OAc
.
Pb

+ Pb(OAC)4
Pb .O R
-CO2
R.
NHTBDMS O R
O 70C
O -Eliminacin
O
43a
OAc
AcO OAc AcO
. Pb OAc .
R.
R-COOH Pb R-OAc + CO2 + Pb(OAC)2 + R
O R O R

O OH O

H3C OAc

NH
O
40

Bacha et al J. Org. Chem. 1968, 33, 83.

14/06/2011 C.Burgos 47
Tienamicina-Imipenem: Aproximacin de Reider y Grabowski

OH
H 4
NH2
5
6 3
S
N
O 7 1 2
COOH
1
O

OH TBDMSO OBn OH OH
H
OAc N2 O
H3C 39
O
NH NH N
O N2 COOPNB O
O COOBn
40 19 45

OH
H
NHCOOPNB
OPO(OPh)2 HS
N
O 1
OBn
O
46 Enolfosfato

14/06/2011 C.Burgos 48
Tienamicina-Imipenem: Aproximacin estereoselectiva de Melillo

14/06/2011 C.Burgos 49
Tienamicina-Imipenem: Aproximacin estereoselectiva de Melillo

Presento 5 patentes alternativas a partir de 1980

que evitaban el uso de la acetoxiazetidinona, no
disponible comercialmente

14/06/2011 C.Burgos 50
Tienamicina-Imipenem: Aproximacin estereoselectiva de Melillo

H NH
Estereoquimica OH
H 4
N
OH invertida 5
6 3
O 8 S
N
COOH
EtOOC COOEt
NH O 7 1 2
COOH
O
47 2 Imipenem

OH OH OH
H H H
O O
NH O
NH N
O COOPNB N2 COOPNB O
O
COOPNB
48 19 31

H NH
OH OH
H NHCOOPNB H N

S 1 S
N N
O O
OPNB OPNB
O O
33 2

14/06/2011 C.Burgos 51
 Tienamicina-Imipenem: Aproximacin estereoselectiva de Melillo

OH

COOH
NH
Bn Bn O
O N NH 47
Ph NH2
EtOOC COOEt EtOOC COOEt EtOOC COOEt

H 49
H3C O CH3 Bn O
Bn H NH OH
N O NaCNBH4 HCl(c)
O O EtOOC O
EtOOC

50 COOEt 51 COOEt NHBn.HCl

cis-reduccin COOH
O 52
O
O H2/PdO2/C CH3OH, AcOH OH NH2
Resolucin
O COOMe
NHBn
D(+)-10CSA NH2 COOH
COOH
COOH
53 (SSR) 54 55
OH

a)DCC
COOH
b)NaOH NH
O
47
14/06/2011 C.Burgos 52
Tienamicina-Imipenem: Aproximacin estereoselectiva de Melillo

OH
H
O

NH
O N2 COOPNB

19

O OH
OH OH H
N N O
N N
N N
COOH CDI NH
NH O COOPNB
NH O
O O CO2PNB
47 +2 56
Mg
CO2-
2
OH
OH
DEAD, Ph3P, HCOOH H O
O
p C12H25-C6H4-SO2N3 NH
R. Mitsunobu O N2 COOPNB
NH
O COOPNB
57 19

14/06/2011 C.Burgos 53
 Tienamicina-Imipenem: Aproximacin estereoselectiva de Melillo

OH
H
OH O
OH
H H
O O NH
O N2 COOPNB
DEAD, Ph3P, HCOOH
NH NH
COOPNB O COOPNB 19
O
56 R. Mitsunobu 57
H
O
EtO2C H O
O
N N
CO2Et NH
O COOPNB
Ph Ph
P + Ph
O P Ph
PhPh
H
EtO2C EtO2C O
- H
N N N N
NH
Ph P + CO2Et Ph P + CO2Et O COOPNB INVERSION
Ph Ph Ph Ph

HCOOH
O O
C
H
Varasy et al J. Org. Chem. 1987, 52, 4235.
14/06/2011 C.Burgos 54
Tienamicina-Imipenem: Aproximacin estereoselectiva de Melillo

H NH
OH
H 4
N
5
6 3
S
N
OH O 7 1 2
COOH
O
COOH 2 Imipinem
EtOOC COOEt
NH
O
47

OH OH
OH H
H H
O
OPO(OPh)2
O N
NH N
O N2 COOPNB O O
COOPNB OPNB
O
19 31 Enolfosfato
32

H NH
OH
OH O NH H N
H NHCOOPNB
H S
S N
N 1 O
O OPNB
OPNB O
O 2
14/06/2011 33 C.Burgos 55
Tienamicina-Imipenem:Conclusin

Dos generaciones de qumicos de Merck han estado

Implicados en el desarrollo de mtodos de sntesis industrial

El resultado ha sido un increble nmero de compuestos y de procesos,

Aunque quizs el ms viable, nunca ha sido patentado

14/06/2011 C.Burgos 56
Tienamicina-Imipenem:Conclusin

OH TBDMSO OBn OH OH
H
OAc N2 O
H3C 39
O
NH NH N
O N2 COOPNB O
O COOBn
40 19 45

(Nipon Soda)
OH
H H
N H
OPO(OPh)2 HS
N NPNB
O 2
OBn
O
46 Enolfosfato b) Pd/C, H2

14/06/2011 C.Burgos 57
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados

OH
NH2 OH
N
S NH2
N S
O N
O O
HO O
HO H2N
Tienanicina COOH
Imipenem
S
H
OH N
Me O
COONa
disposicin
S
N Cilastatina
O
O
HO
OH N OH
Me O Me N
NH2
S S
N N
O N O
O H
O
HO HO
14/06/2011 C.Burgos
Meropenem 1-Metilimipenem 58
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados

OH
H H Me N
NH2 OTBS OH
H H Me Me
S
N
O CO2H OCOtBu
O NH CN NHTs
HO O

1-Metilimipenem

OH
Me Me
OH
OCH2OMe
OCOtBu
N
Ts 70

Intermedio clave generado por una reaccion

de yodoamidacin Obtencin de la aziridina 70
Apertura con CN-
Ciclacin a la azetidinona

Kang, S. H.; Kim, M.; Ryu, D. H. Synlett 2003, 1149-1150

14/06/2011 C.Burgos 59
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados

OH
Me
Obtencin de la aziridina
OCOtBu
N
Ts 70

R1 I R1
I
R2 R1
NIS R1
R2 R2
R2 O N HO N
O NH O N H
CCl3 CCl3 CCl3

CCl3 CCl3

HN O HN O
R R

R + H R + H
I I

Bongini, A; Cardillo, G.; Orena et al J. Org. Chem. 1986, 51, 4905-4910.

14/06/2011 C.Burgos 60
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados

-
OH
Me

OCOtBu
H H N
+ - OP OP Cl C C N
Br PPh3Br 3
Ts 70
a) Base, ClCH2OMe O

b) Ph3P, K2CO3 Wittig

OCH2OMe
OH OCH2OMe
Mezcla 21:1 cis/trans
Desprotecin y separ de cis P=H
NH +
I
O CCl3 H H
IBr

OCH2OMe
O N
OCH2OMe
CCl3

I
OCH2OMe Se obtiene la trans-oxazolidina
O como un solo esteroismero
N
Cl3C

Kang, S. H.; Kim, M.; Ryu, D. H. Synlett 2003, 1149-1150

14/06/2011 C.Burgos 61
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados

OH
Me

OCOtBu
N
Ts 70
OH
I Me
OCH2OMe
O OCOtBu
N a) HCl, MeOH N
Cl3C b) TsCl Ts 70
c) ClCOtBu
Me
I
O
OP OP
O Cl3C N
N O H
OP
Cl3C O
+ N
Cl3C

Kang, S. H.; Kim, M.; Ryu, D. H. Synlett 2003, 1149-1150

14/06/2011 C.Burgos 62
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados

OTBS
H H Me
OH LiCN OH
Me Me
CO2H
NH
OCOtBu OCOtBu O
N CN NHTs
Ts 70 Mezcla de diasteremeros (7:1)
que se separa

OTBS OTBS
H H Me Me
H H
OTBS PCC
CO2H
NH NH
O O

Proteccin y
Ciclacin a traves de la amida

OH
H H Me N
NH2
S
N
O
O
HO

Kang, S. H.; Kim, M.; Ryu, D. H. Synlett 2003, 1149-1150

14/06/2011 C.Burgos 63
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados

OH
Me O N Estabilidad frente a DHP renal
Permite dosis elevadas y flexibles
S Meropenem
N Infecciones de SNC
O N
O H
HO

OH OH
Me Me
OH
H
+
S N S
N N N
O N N O N
Biapenem H
O O H
-O HO
Lenapenem
Muy soluble en agua

J. R. Edwards et al. J. Antimicrobial Agents 2000, 45, 1

14/06/2011 C.Burgos 64
 Tienamicina-Imipenem: Otros derivados

Derivados absorbibles por via oral

OH +
8R NH3
5R
6S
S
N
O
-O O
V)
VALORES HIDRFILOS-LIPFILOS (
PARA VARIOS FRAGMENTOS ORGANICOS
Fragmento Valor
Tienanicina
C (aliftico) +0,5
Fenilo +2,0
Cl +0,5 Grupos que contribuyen
O2NO +0,2
S 0,0
a rebajar logP
O=C-O (carboxilo) -0,7
O=C-N (amida) -0,7
O (hidroxilo, fenol, eter) -1,0
N (amina) -1,0
O2N (aliftico) -0,85
O2N (aromtico) -0,28
14/06/2011 C.Burgos 65
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados

Derivados absorbibles por via oral

Primeros intentos
OH OH

R1 R1
N N
O O
O O
O Estearasas O
R2 H

R2 lipofilo

14/06/2011 C.Burgos 66
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados

Derivados absorbibles por via oral

Profrmacos en cascada

OH OH
Me
H

S O
N N OMe
O N O
O H O
O O
CS 834
O Sanfetrinem cilexetil
O
O
O
O

J. R. Edwards et al. J. Antimicrobial Agents 2000, 45, 1

14/06/2011 C.Burgos 67
 Tienamicina-Imipenem:Conclusin

A pesar del tiempo transcurrido desde el aislamiento, purificacin

y sntesis de los primeros carbapenem, la investigacin en torno a ellos ha sido
constante no superndose en ningun caso la actividad de las molculas pioneras.

14/06/2011 C.Burgos 68