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Quim. Nova, Vol. 27, No.

4, 655-660, 2004

PRODUTOS NATURAIS COMO CANDIDATOS A FRMACOS TEIS NO TRATAMENTO DO MAL DE

Divulgao
ALZHEIMER

Cludio Viegas Junior, Vanderlan da Silva Bolzani e Maysa Furlan


Instituto de Qumica, Universidade Estadual Paulista Jlio de Mesquita Filho, CP 355, 14801-970 Araraquara - SP
Carlos Alberto Manssour Fraga* e Eliezer J. Barreiro
Faculdade de Farmcia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, CP 68006, 21941-590 Rio de Janeiro - RJ

Recebido em 28/7/03; aceito em 20/10/03; publicado na web em 27/05/04

NATURAL PRODUCTS AS CANDIDATES FOR USEFUL DRUGS IN THE TREATMENT OF ALZHEIMERS DISEASE.
Alzheimers disease (AD) is a progressive neurodegenerative pathology with severe economic and social impact. There is currently
no cure, although cholinesterase inhibitors provide effective temporary relief of symptoms in some patients. Nowadays drug
research and development are based on the cholinergic hypothesis that supports the cognition improvement by regulation of the
synthesis and release of acetylcholine in the brain. There are only four commercial medicines approved for treatment of AD and
natural products have played an important role in the research for new acetylcholinesterase inhibitors.

Keywords: Alzheimers disease; acetylcholinesterase; natural products.

INTRODUO associadas s funes mentais superiores, particularmente o crtex


frontal e o hipocampo, so aquelas mais comprometidas pelas alte-
A doena de Alzheimer: impacto social e fisiopatologia da raes bioqumicas decorrentes de DA1,3,4. Dentre as causas mais
doena evidentes da gnese da doena esto a ocorrncia de deposio
extracelular de peptdeo -amilide (derivado do precursor amilide
A doena de Alzheimer (DA) uma desordem neurodegenerativa, de protena APP) em plaquetas senis e a formao errtica de
de grande impacto scio-econmico, responsvel por ca. 50-60% do neurofibrilas intracelulares (contendo uma forma anormal,
nmero total de casos de demncia dentre pessoas acima dos 65 anos1. fosforilada, de uma protena associada a microtbulos - TAU)1,4. Todo
Esta patologia afeta cerca de 1,5% da populao em idade entre 65- este processo resulta em perda da funo neuronal e dano sinptico,
69 anos, 21% entre 85-86 e 39% acima dos 90 anos, acometendo com subseqente comprometimento da memria, da coordenao
aproximadamente 15 milhes de pessoas em todo o mundo. motora e do raciocnio, alm de perda da capacidade cognitiva e
Nos Estados Unidos, considerada um dos principais proble- demncia.
mas de sade devido ao enorme impacto causado ao indivduo, fa- Em nvel celular, a DA est associada reduo das taxas de
mlias, sistema de sade e sociedade como um todo, uma vez que acetilcolina (ACh) no processo sinptico, diminuindo a neuro-
metade dos pacientes so internados em instituies de sade. O res- transmisso colinrgica cortical, alm de outros neurotransmissores
tante recebe tratamento em casa, envolvendo em seu cuidado, fami- como noradrenalina, dopamina, serotonina, glutamato e substncia
liares, parentes e amigos. Invariavelmente, o acompanhamento do P em menor extenso5,6. Estudos mais recentes demonstraram ocor-
paciente traz um enorme stress emocional, psicolgico e financeiro rncia de reduo do nmero de receptores nicotnicos e muscarnicos
s famlias, uma vez que o tratamento caro e o paciente perde gra- (M 2) de ACh, muitos dos quais localizados nas terminaes
dualmente suas funes motoras e de aprendizado, passando a colinrgicas pr-sinpticas, havendo preservao dos receptores
no reconhecer os familiares mais prximos2. muscarnicos (M1 e M2) ps-sinpticos1,2.
Cientistas estimam que cerca de 4 milhes de pessoas possuem
esta doena e que sua incidncia duplica a cada 5 anos, aps os 65 Biossntese, hidrlise e funo da acetilcolinesterase
anos de idade2. Alm disso, 4 milhes de americanos possuem 85
anos ou mais e, no pas mais industrializado do mundo, este grupo A acetilcolina biossintetizada a partir da acetil-coenzima A
etrio um dos segmentos da populao que mais cresce, devendo (acetil-CoA) e colina por ao da enzima colina-acetiltransferase
atingir pelo menos 19 milhes de indivduos no ano de 2050, dos (Esquema 1)7 .
quais metade poder desenvolver alguma forma de DA2. Um estudo
recente estima que o custo anual do tratamento de um paciente com
DA leve de U$ 18.408,00, U$ 30.096,00 para DA moderada e
U$ 36.132,00 para um paciente com DA severa2.
O processo degenerativo progressivo das funes psicomotoras
e cognitivas, descrito inicialmente pelo patologista alemo Alois
Alzheimer em 1907, dura cerca de 8,5-10 anos, desde o aparecimen-
to dos primeiros sintomas clnicos at a morte. As regies cerebrais Esquema 1. Reao de biossntese de acetilcolina (ACh)

Este neurotransmissor encontrado no crebro e nas junes


*e-mail: cmfraga@pharma.ufrj.br, URL: http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio neuromusculares, compondo parte do sistema nervoso parassimptico.
656 Viegas Jr. et al. Quim. Nova

Seus efeitos incluem a contrao dos msculos lisos, dilatao dos Alternativamente, dados farmacolgicos em modelos animais de-
vasos sanguneos e regulao da taxa de batimentos cardacos; no c- monstraram que o bloqueio dos auto-receptores M2 ps-sinpticos
rebro est envolvido nas sinapses associadas ao controle motor, me- (Figura 2) acarreta o aumento dos nveis de ACh, e a conseqente
mria e cognio7. Sua atividade e permanncia na fenda sinptica so melhora do dficit cognitivo. Entretanto, a despeito de um grande
reguladas por hidrlise catalisada pela acetilcolinesterase (AChE), que nmero de antagonistas M2 terem sido relatados, poucos mostraram
regenera a colina, seu precursor. O stio ativo da AChE composto por seletividade frente a outros subtipos de receptores muscarnicos12.
uma trade cataltica composta por resduos de aminocidos serina (Ser-
200), histidina (His-440) e glutamato (Glu-327) (Figura 1). O meca-
nismo de hidrlise de AChE envolve o ataque nucleoflico da serina ao
carbono carbonlico da ACh, gerando um intermedirio tetradrico
estabilizado por ligaes de hidrognio, o qual produz colina livre e
serina acetilada. Ao final, a hidrlise do grupo acetila da serina pela
gua recupera o stio cataltico da enzima8 .

Figura 2. Viso esquemtica da hiptese colinrgica e localizao dos


receptores muscarnicos. Adaptada da Ref. 12

A observao inicial de que os antagonistas muscarnicos tipo


escopolamina produziam dficits na memria de curta durao levou
proposta de que o dficit colinrgico na DA era predominantemen-
te de natureza muscarnica. Entretanto, este ponto de vista foi altera-
do por uma srie de evidncias, incluindo estudos autoradiogrficos
e histoqumicos de autpsia de tecido cerebral, alm de estudos em
imagens cerebrais em pacientes, que demonstraram a perda especfi-
Figura 1. Viso do stio ativo da AChE e dos resduos de aminocidos que
ca de receptores nicotnicos em maior extenso que de muscarnicos
constituem a trade cataltica
na DA 10,13,14.
Atualmente, existem muitas evidncias indicando que substn-
Terapia Colinomimtica da doena de Alzheimer cias moduladoras de receptores nicotnicos afetam o aprendizado e a
memria. A nicotina e outros agonistas nicotnicos podem melhorar
O fundamento da hiptese colinrgica est relacionado capaci- as funes cognitiva e psicomotora, enquanto que antagonistas nico-
dade de frmacos potencializadores da funo colinrgica central tnicos causam deficincia na cognio. Alm disso, a incidncia da
induzirem melhora do perfil cognitivo e, tambm, de alguns efeitos DA em fumantes menor que em no-fumantes, o que pode se rela-
comportamentais oriundos pela doena. Vrias alternativas terapu- cionar ao aumento dos nveis de expresso dos receptores nicotnicos
ticas foram avaliadas no intuito de corrigir o dficit colinrgico em da ACh (nAChRs) observados no crebro de fumantes. Assim sen-
portadores de DA. Algumas estratgias inicialmente empregadas do, moduladores nicotnicos podem apresentar efeitos agudos e cr-
envolveram a utilizao ou substituio de precursores de ACh, e.g. nicos na funo cognitiva, dentre os quais pode-se incluir a
colina ou lecitina, as quais entretanto no se mostraram eficientes no neuroproteo13.
incremento da atividade colinrgica central1. Outros estudos investi- Os receptores nicotnicos neuronais (nAChR) so expressos sob
garam o uso de inibidores de acetilcolinesterase (AChE) que redu- vrios subtipos nos mamferos, sendo que os subtipos 42 e 7 so
zam a hidrlise de AChE aumentando, conseqentemente, seu tem- os mais proeminentes e esto presentes em regies ps-, pr-, peri e
po de vida-mdia, e.g. fisostigmina. Recentemente, tm sido explo- extrasinpticas. Os nAChR 7 exercem funes pouco diferencia-
radas abordagens teraputicas envolvendo agonistas especficos de das daquelas dos subtipos 42, com maior permeabilidade para
receptores muscarnicos (M1) e nicotnicos ou antagonistas musca- ons Ca++, dessensibilizao muito mais rpida e diferente perfil
rnicos M21,4. Os avanos obtidos na compreenso da evoluo e das farmacolgico, o qual inclui ativao por colina (Ch) e bloqueio pela
razes moleculares da gnese de DA tm demonstrado que o uso de -bungarotoxina (uma toxina de cobra)14. Devido a sua sensibilida-
inibidores de AChE deve ser a forma mais eficiente de controle da de Ch, os receptores nicotnicos 7 podem ser quimicamente exci-
evoluo da doena1,5,6,10,11. tados mesmo aps o agonista natural, i.e. ACh, ter sido hidrolisado
Outra abordagem teraputica para DA o desenvolvimento de pela AChE. Alm disso, devido a sua alta permeabilidade a ons Ca++,
agonistas diretos de receptores muscarnicos ps-sinpticos M1 (Fi- a ativao dos receptores 7 pode produzir respostas metabotrpicas
gura 2). A estimulao destes receptores demonstrou efeitos de au- nas clulas excitadas, incluindo a liberao de transmissores contro-
mento da cognio em animais. Entretanto, apesar dos esforos no lada por Ca++ e estimulao da transcripo gentica e biossntese
desenvolvimento de ligantes agonistas de receptores M1, muitos dos protica10,13,14.
compostos testados mostraram baixa seletividade, alm de vrios Modernamente, h duas estratgias principais sendo aplicadas
efeitos colaterais devidos ativao de iso-receptores muscarnicos para equilibrar o dficit colinrgico em portadores de DA: inibio
M3 nos intestinos, bexiga e pulmo (Figura 2). Agonistas de recepto- da degradao da ACh e administrao de agonistas de receptores
res M1 no-seletivos podem, tambm, interagir com receptores M4 e nicotnicos10,13,14 (Figura 3). Os frmacos inibidores de acetilcolines-
M5 no SNC, com conseqncias ainda desconhecidas12 (Figura 2). terase vm sendo, atualmente, a alternativa teraputica mais comu-
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mente empregada por apresentarem melhores resultados no controle fitoqumico de vrias espcies vegetais e de microorganismos, que
da doena10 sem, entretanto, serem capazes de impedir sua progres- possam fornecer novos modelos de substncias anticolinestersicas.
so em nenhum de seus nveis13,14. Neste sentido, vrias exemplares da biodiversidade tm sido estuda-
Vrios agonistas de receptores nicotnicos encontram-se em fase dos em decorrncia de sua utilizao popular ou de dados etno-bot-
de ensaios pr-clnicos e clnicos, embora j se saiba que seja relati- nicos. Um dos exemplos mais difundidos como fitomedicamentos
vamente difcil seu ajuste de dosagem; em nveis elevados, podem so os extratos de Ginkgo.
causar dessensibilizao de nAChR em maior extenso que o au- A Ginkgo biloba (Ginkgoaceae) uma rvore fssil utilizada h
mento de sua ativao. Outros desafios, ainda insolveis at o pre- sculos na medicina tradicional chinesa para melhoria do estado de
sente momento, consistem no transporte do frmaco at o receptor alerta. Hoje em dia, a ginkco , talvez, o extrato vegetal mais difun-
nicotnico-alvo no crebro e o incremento da seletividade pelo subtipo dido especificamente para aumento da funo cognitiva, sendo seu
de receptor especfico13. uso prevalente especialmente na Europa onde, recentemente, o
Os ltimos avanos realizados no estudo dos receptores nicotnicos German Bundesgesundheit Association aprovou sua utilizao para
permitiram a melhor caracterizao de alguns aspectos relacionados tratamento de demncia15. A maioria das evidncias sugere que a
sua fisiologia, bioqumica e expresso gnica, bem como sua efetiva capacidade de aumento da funo cognitiva est associada ao uso de
participao nos eventos relacionados DA. Adicionalmente, estes um extrato padronizado, o EGb 761. A medida dos efeitos cognitivos
estudos com nAChR permitiram caracterizar uma nova estratgia pos- vem sendo realizada em testes de ateno, aprendizado, memria de
svel para o tratamento de DA, atravs de sua modulao alostrica10,13,14. tempo-curto e tempo de reao e escolha, mas os resultados no so
Moduladores alostricos so substncias que interagem com o recep- reprodutivos interpopulaes. Alm disso, muitos estudos esto pu-
tor atravs de stios de ligao distintos daqueles utilizados pela ACh e blicados em peridicos de circulao restrita, o que dificulta o aces-
pelos agonistas e antagonistas nicotnicos14. Como DA est associada so s informaes; na maior parte dos casos, os experimentos in vivo,
com a reduo da neurotransmisso nicotnica, os moduladores tanto em animais como em humanos, restringem-se a pequeno n-
alostricos so potencializadores da atividade da ACh sobre os canais mero de indivduos, o que compromete uma avaliao conclusiva e
inicos dos receptores nicotnicos. Estas propriedades deram origem abrangente dos resultados15.
a uma nova classe de ligantes de nAChR, os ligantes potencializadores Alguns estudos utilizando pacientes tratados com o extrato pa-
alostricos (APL)10,14. dronizado de Ginkgo biloba e com placebo revelaram que os efeitos
foram comparveis aos obtidos com o donepezil (2), que atualmente
um dos frmacos de escolha para o tratamento da DA15. Aparente-
mente, muitos dos efeitos protetores do SNC associados ao uso cr-
nico de extratos de Ginkgo esto relacionados presena de consti-
tuintes terpnicos e flavonides com propriedades antioxidantes e
antiinflamatrias. Estas substncias podem atuar de diferentes for-
mas, contribuindo para a integridade do tecido neuronal: a) inibindo
a atividade das enzimas superxido-dismutase e monoamina-oxidase,
que contribuem para a gerao de radicais livres no crebro e no
corpo; b) seqestrando radicais livres que poderiam causar dano aos
neurnios e, conseqentemente, retardar as mudanas associadas
idade no crebro e c) reduzindo a liberao de cido araquidnico,
um co-produto txico do metabolismo lipdico, que aparece no cre-
Figura 3. Resumo do processo e das formas de interveno desde a liberao bro logo aps o episdio isqumico15.
at a degradao da ACh. Adaptada da Ref. 10 A necessidade de tornar mais objetivas e menos dispendiosas as
pesquisas por constituintes qumicos de plantas, animais e
Frmacos comerciais para o tratamento da DA microorganismos levou ao desenvolvimento de numerosas tcnicas
de ensaios qumicos e bioqumicos para monitoramento e seleo de
A tacrina (THA, Cognex, 1) foi o primeiro frmaco sinttico extratos, fraes de extratos e substncias puras bio/farmacologica-
aprovado pelo FDA (Food and Drug Administration) nos Estados mente teis. Quanto busca de inibidores de AChE, dois testes
Unidos para uso teraputico, demonstrando efeito moderado, mas bioautogrficos em cromatografia em camada delgada foram recen-
significativo no alvio dos sintomas de DA de intensidade, mdia e temente desenvolvidos16. Marston e colaboradores17 utilizaram um
leve. Entretanto, sua aplicao tem sido limitada devido aos srios corante azico para identificar a atividade da AChE sobre o acetato
efeitos colaterais, como a hepatotoxicidade, que tm forado os pa- de 1-naftila; no outro caso, Rhee et al.18 preconizaram a utilizao
cientes a descontinuarem o tratamento5. Alm da tacrina, atualmente de 5,5-ditiobis-(cido 2-nitrobenzico) (reagente de Ellmann) para
outros trs frmacos esto sendo comercializados nos EUA e Euro- a visualizao da atividade enzimtica. Aparentemente, o nico in-
pa: donepezil (2, Aricept), rivastigmina (3, Exelon) e, por ltimo, conveniente da utilizao do reagente de Ellmann o limite de
a galantamina (4, Reminyl). Dentre estes, as substncias 1, 2 e 4 deteco visual pois, em ambos os casos, formam-se halos de inibi-
so inibidores reversveis da AChE, sendo que a galantamina (4) o brancos sobre placa corada de azul (teste de Marston et al.17) e
um produto natural, recentemente aprovado pelo FDA, que est ser- amarelo (teste de Rhee et al.)16.
vindo de prottipo para desenvolvimento de novos frmacos Um estudo recente com plantas brasileiras19 utilizou o ensaio
anticolinestersicos3,5. bioautogrfico de Rhee et al. e o ensaio de Ellmann em micro-
placa18,20, para identificar extratos que poderiam conter substncias
Busca por novos candidatos de origem natural para o inibidoras da AChE. Foram estudados 58 extratos de 30 espcies de
tratamento da DA diversos gneros vegetais, dos quais os autores consideraram os re-
sultados de inibio maior ou igual a 50% como critrio de seleo
A diversidade estrutural dos IAChEs conhecidos e a possibilida- para o fracionamento qumico. A partir do trabalho de triagem,
de de se explorar modos de ao distintos tm estimulado o estudo Paullinia cupana (guaran), Amburana cearensis (cumaru) e Lippia
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sidoides foram as espcies que demonstraram os melhores resulta- Os resultados obtidos com a huperzina A estimularam Orhan et
dos, inibindo de 65-100% da atividade enzimtica, em ambos os al.24 a estudarem outras 5 espcies de Lycopodium, procura de ou-
bioensaios. No caso do guaran, foi evidenciado um efeito positivo tro metablitos inibidores de AChE. Aps uma avaliao preliminar
de incremento de memria aps a administrao aguda e crnica; o dos extratos pelo ensaio de Ellmann20, o extrato das partes areas de
fracionamento bio-guiado dos extratos de A. cearensis e L. sidoides L. clavatum foi selecionado e o fracionamento bio-guiado resultou
levou ao isolamento de 12 cumarinas at o momento19, demonstran- no isolamento da -onocerina (12a). Os resultados da atividade
do a utilidade e praticidade deste tipo de ensaio para a bioprospeco anticolinestersica demonstraram que a -onocerina (IC50= 5,2 m)
de novos frmacos anticolinestersicos. foi melhor que o donepezil (2) nas concentraes de 1 e 3 mg/mL e
A galantamina (4) um alcalide isolado de vrias espcies ve- praticamente equipotente na concentrao de 5 mg/mL, embora no
getais da famlia Amaryllidaceae e mostrou-se um inibidor da AChE tenha atingido a potncia da galantamina em nenhuma dose testada.
de ao longa, seletivo, reversvel e competitivo, cujos efeitos tera- Alguns alcalides triterpnicos foram isolados de Buxus hyrcana,
puticos permanecem mesmo aps o trmino do tratamento9. O ex- como a homomoenjodaramina (13) e a moenjodaramina (14), os quais
celente perfil teraputico de 4, que caracterizou um grande avano mostraram-se promissores inibidores de AChE25. Desta mesma fa-
no planejamento de frmacos para o tratamento de DA, decorrente mlia, Buxus papillosa forneceu outros trs alcalides esteroidais
de seu mecanismo de ao duplo, como inibidor da AChE e como inibidores seletivos de AChE: cicloprotobuxina C (15),
APL nos receptores nicotnicos cerebrais10,11. A galantamina (4) atua ciclovirobuxeina A (16) e ciclomicrofilina A (17) 26.
ligando-se ao stio ativo da AChE cerebral e ainda estimula os recep-
tores nicotnicos pr- e ps-sinpticos os quais podem, ento, au-
mentar a liberao de neurotransmissores como ACh e glutamato,
estimulando diretamente a funo neuronal21.
Outro alcalide isolado de Eucharis grandiflora
(Amaryllidaceae), a sanguinina (9-O-desmetilgalantamina, 5), mos-
trou-se 10 vezes mais ativo que a prpria galantamina em ensaios in
vitro. A busca por outras substncias inibidoras de AChE (IAChE)
nesse gnero vegetal levou ao isolamento de outros dois derivados
ativos da galantamina, a 11-hidroxigalantamina (6) e a epinorgalan-
tamina (7). Outro padro estrutural de alcalides, tipo-licorina, foi
isolado desse gnero, cujos constituintes mais ativos foram a
oxoassoanina (8), a assoanina (9) e a pseudolicorina (10)9.

A zeatina (18), inicialmente descrita como agente indutor de cres-


cimento de plntulas, foi isolada de Fiatoua villosa, cujo extrato
metanlico havia sido selecionado aps triagem para atividade inibi-
tria de AChE27. A substncia pura 18 inibiu a atividade da AChE de
modo dose-dependente com IC50 de 1,09 x 10-4 M 27.
Os glico-alcalides presentes em altas concentraes na casca
da batata (Solanum tuberosum L.) tm sido responsveis por vrios
dos casos de intoxicao alimentar. A observao de pacientes into-
xicados revelou sintomas como confuso mental, depresso e fra-
queza. Estes efeitos foram atribudos inibio da AChE pela -
solanina (19) e -chaconina (20), que correspondem a 95% dos
glicoalcalides presentes em S. tuberosum28.

O estudo de vrias espcies vegetais de uso corrente na medicina


popular chinesa e do Oriente Mdio levou ao isolamento de vrios
alcalides ativos. Exemplo disso foi Huperzia serrata (sinonmia:
Lycopodium serratum), que fornece um ch prescrito h sculos na
China para o tratamento da febre e inflamao. O estudo fitoqumico
dessa planta levou ao isolamento de huperzina A (11), um candidato Culturas de microorganismos, especialmente de fungos de di-
interessante para o tratamento de desordens do SNC e epilepsia, cujo versas famlias e gneros, vm sendo sistematicamente estudadas
efeito diminui a morte neuronal causada por altas concentraes de como importantes fontes na busca por frmacos teis no tratamento
glutamato. um IAChE seletivo, muito potente e o uso sistmico de doenas graves como cncer, malria e infeces bacterianas,
aumenta a liberao de ACh, dopamina e norepinefrina, sendo que o dentre outras.
aumento da concentrao de ACh persiste por at 6 h e praticamente Buscando novos candidatos a frmacos capazes de re-estabele-
no possui ao sobre a butirilcolinesterase plasmtica (BuChE)22,23. cer o sistema de neurotransmisso colinrgica, Otoguro, Kuno et
Dessa mesma planta foi obtida a huperzina P (12), um novo alcalide al.29-31 descobriram novos inibidores de AChE atravs da triagem
tipo-licopodium, entretanto sua atividade foi menor que aquela evi- sistemtica de produtos naturais produzidos por fungos, i.e. arisu-
denciada para a huperzina A (11). gacinas. A partir das culturas WK-4164 e FO-4259 de fungos do
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solo foram obtidas a ciclofostina (21), a arisugacina A (22) e B (23), reoismeros quinolactacina A1 (34) e quinolactacina A2 (35). A ava-
alm das j conhecidas territrems B (24) e C (25) e a ciclopenina liao da atividade anticolinestersica destas substncias revelou que
(26). Dentre estes derivados, as arisugacinas A (IC50= 1,0 nM) e B 35 apresentou atividade inibitria da AChE 14 vezes superior a seu
(IC50= 25,8 nM) no inibiram a BuChE, mesmo em concentraes diastereoismero 34. Seu efeito foi dose-dependente, apresentando
20.000 vezes superiores concentrao de inibio de 50% da ativi- uma IC50= 19.8 M, enquanto que a IC50 de 35 foi de apenas 280 M.
dade da AChE, demonstrando excelente perfil de seletividade. Alm disso, o diastereoismero bioativo 35 mostrou atividade inibi-
J os derivados territrems B e C foram muito menos seletivos, tria competitiva com o substrato e seletiva para a AChE versus
apesar de apresentarem bom perfil de inibio de AChE, i.e. IC50= butirilcolinesterase (BuChE, IC50= 650 M), utilizando-se em todos
7,6 nM e 6,8 nM, respectivamente. A ciclopenina (26) foi a substn- os ensaios a tacrina como padro positivo (IC50 BuChE = 0.006 M,
cia menos ativa desta famlia como inibidor de AChE (IC 50= IC50 AChE = 0,12 M)34.
2040 nM); entretanto, foi bastante seletiva, no inibindo a BuChE
em concentraes at 2000 vezes maiores que sua IC50. Apesar de
muito potente (IC50= 1,3 nM), a ciclofostina (21) foi a substncia
que apresentou menor seletividade, passando a inibir a BuChE em
doses superiores a 35 vezes sua IC5029-32.

Pelo exposto, torna-se evidente a necessidade de se explorar os


produtos naturais oriundos da grande biodiversidade brasileira, como
fonte de inspirao para o planejamento racional de novos candida-
tos a frmacos potentes e seletivos e com baixo perfil de toxicidade,
que permitam o controle da evoluo da doena de Alzheimer.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem a FAPESP, FINEP, CAPES, FAPERJ,


FUJB e ao CNPq pelo apoio financeiro e bolsas concedidas.

REFERNCIAS
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