Nefritis Lúpica PAPER 1

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2012 Revista Nefrologa. rgano Oficial de la Sociedad Espaola de Nefrologa
Guas S.E.N.
Diagnstico y tratamiento de la nefritis lpica

Documento de consenso del Grupo de Enfermedades Autoinmunes Sistmicas (GEAS)
de la Sociedad Espaola de Medicina Interna (SEMI) y de la Sociedad Espaola
de Nefrologa (S.E.N.)
Guillermo Ruiz-Irastorza1, Gerard Espinosa2, Miguel A. Frutos3, Juan Jimnez-Alonso4,
Manuel Praga5, Lucio Pallars6, Francisco Rivera7, ngel Robles-Marhuenda8,
Alfons Segarra9, Carlos Quereda10
1
Unidad de Investigacin de Enfermedades Autoinmunes. Servicio de Medicina Interna.
Hospital Universitario Cruces. UPV/EHU. Barakaldo. Bizkaia
2
Servicio de Enfermedades Autoinmunes Sistmicas. Hospital Clnic. Barcelona
3
Servicio de Nefrologa. Hospital Carlos Haya. Mlaga
4
Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen de las Nieves. Granada
5
Servicio de Nefrologa. Hospital 12 de Octubre. Madrid
6
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Son Espases. Palma. Mallorca
7
Seccin de Nefrologa. Hospital General. Ciudad Real
8
Servicio de Medicina Interna. Hospital La Paz. Madrid
9
Servicio de Nefrologa. Hospital Vall d'Hebron. Barcelona
10
Servicio de Nefrologa. Hospital Ramn y Cajal. Madrid
Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35
doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11298
INTRODUCCIN
La nefritis lpica afecta a ms de la mitad de los pacientes pacientes con nefritis lpica, el Grupo de Enfermedades Au-
con lupus eritematoso sistmico (LES). Su presencia autoinmunes Sistmicas (GEAS) de la Sociedad Espaola de
menta la mortalidad y la morbilidad, entre otros motivos por Medicina Interna (SEMI) y la Sociedad Espaola de Nefro-
el riesgo de enfermedad renal crnica con necesidad de tra- loga (S.E.N.) han constituido un equipo de trabajo parita-
tamiento sustitutivo en alrededor de un 25% de los pacien- rio para la elaboracin de un documento de consenso tras
tes. La nefritis lpica se diagnostica en nuestro medio en una revisin crtica de la literatura.
mujeres en la tercera dcada de la vida y es la primera cau-
sa de enfermedad sistmica con afectacin renal secunda-
ria1. Aunque en las ltimas dcadas se han hecho notables MTODOS
avances en el diagnstico y tratamiento, hay muchos aspec-
tos que necesitan un acuerdo entre diferentes especialistas. Ambas Sociedades cientficas propusieron cinco repre-
sentantes, que tuvieron una primera reunin en Barcelo-
Con el objetivo de consensuar los temas fundamentales rena el 17 de junio de 2010. En ella se elabor un listado
lacionados con el diagnstico, tratamiento y seguimiento de de los temas concretos que deban cubrirse, y se encarg
cada uno de los cinco bloques en los que se agruparon a
una pareja de autores constituida por un miembro de cada
Correspondencia: Guillermo Ruiz Irastorza
Unidad de Investigacin de Enfermedades Autoinmunes. Sociedad cientfica. Tras la revisin de la literatura y la
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Cruces. elaboracin de un borrador inicial por parte de cada uno
UPV/EHU. Barakaldo. Bizkaia. de los grupos de trabajo, se procedi a la discusin gene-
r.irastorza@euskaltel.net ral de cada una de las partes en dos reuniones plenarias
1
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Guillermo Ruiz-Irastorza et al. Diagnstico y tratamiento de la nefritis lpica
llevadas a cabo en Madrid los das 16 de septiembre de 1. DIAGNSTICO, DEFINICIONES Y CRITERIOS

2010 y 9 de febrero de 2011, en las que se consensuaron
las recomendaciones finales entre los 10 miembros del 1.1. Clasificacin
grupo. Tras la revisin de contenidos, el manuscrito final
fue discutido va correo electrnico y acordado por todos Propuestas
los autores.
La nefritis lpica se debera clasificar segn clases
El formato elegido para la elaboracin del documento fue histolgicas definidas en 2003 por la International
el de recomendaciones basadas en la evidencia publica- Society of Nephrology (ISN) y la Renal Pathology
da, evaluada segn el sistema GRADE 2-4 (tabla 1). Tras Society (RPS) (NG).
las recomendaciones se aporta, para cada una de ellas, un
resumen de la literatura en la que se han basado. El estudio histolgico requiere tcnicas de microscopio
ptico e inmunofluorescencia, y se recomienda la mi-
croscopia electrnica (NG).
Tabla 1. Niveles de calidad y grados de recomendacin Se deberan incluir datos cuantificados de actividad y
utilizados en este consensoa cronicidad y describir lesiones vasculares e intersticia-
les (NG).
Nivel de calidad de la evidencia:
Justificacin
A = alto; B = moderado; C = bajo; D = muy bajo
Grado de recomendacin: La nefritis lpica se debe clasificar segn los datos de la biop-
1 = fuerte; 2 = dbil ; NG = no graduado sia renal. Los datos clnicos y analticos habituales no pue-
a
SISTEMA GRADE. Referencias 2-4.
den predecir los hallazgos histolgicos en un alto porcentaje
de los casos. El diagnstico anatomopatolgico es clave para
Tabla 2. Clasificacin de la nefritis lpica segn ISN/RPS (2003)
Clase I. Nefritis lpica mesangial mnima: glomrulos normales con microscopia ptica, pero mnimos depsitos mesangiales en inmunofluorescencia
Clase II. Nefritis lpica proliferativa mesangial: hipercelularidad y expansin mesangial leve, en la microscopia ptica, con depsitos mesangiales
en la inmunofluorescencia; puede haber depsitos subepiteliales o subendoteliales en inmunofluorescencia o en microscopia electrnica
Clase III. Nefritis lpica focala: lesiones en <50% de los glomrulos con lesiones de tipo endocapilar o extracapilar, con depsitos subendoteliales,
con o sin afectacin del mesangio. Pueden existir lesiones activas (A) o crnicas (C), por lo que se subdividen en:
- Clase III (A): lesiones activas (nefritis lpica proliferativa focal)
- Clase III (A/C): lesiones activas y crnicas (nefritis lpica proliferativa focal y esclerosante)
- Clase III (C): lesiones crnicas inactivas con cicatrices (nefritis lpica esclerosante focal)
Clase IV. Nefritis lpica difusab: lesiones en >_50% de los glomrulos, con depsitos difusos subendoteliales, con o sin alteraciones mesangiales.
Pueden tener lesiones A o C. Adems, las lesiones pueden ser segmentarias (S: cuando >_50% de los glomrulos afectados tienen menos de la mitad
del ovillo con lesiones) o globales (G: cuando >
_50% de los glomrulos afectados tienen ms de la mitad del ovillo con lesiones)
En esta clase se incluyen los depsitos en asas de alambre. Se subdivide en:
- Clase IV-S (A): lesiones segmentarias activas (nefritis lpica proliferativa segmentaria difusa)
- Clase IV-G (A): lesiones globales activas (nefritis lpica proliferativa global difusa)
- Clase IV-S (A/C): lesiones segmentarias activas y crnicas (nefritis lpica esclerosante y proliferativa segmentaria difusa)
- Clase IV-G (A/C): lesiones globales activas y crnicas (nefritis lpica esclerosante y proliferativa global difusa)
- Clase IV-S (C): lesiones segmentarias crnicas (nefritis lpica esclerosante segmentaria difusa)
- Clase IV-G (C): lesiones globales crnicas (nefritis lpica esclerosante global difusa)
Clase V. Nefritis lpica membranosa: engrosamiento de la membrana basal glomerular con depsitos inmunes de forma global o segmentaria
en la vertiente subepitelial de la membrana basal; se puede asociar con expansin mesangial. Puede aparecer en combinacin con las clases III o IV.
Tambin puede tener un avanzado grado de esclerosis. Muy similar a las formas idiopticas en las fases iniciales
Clase VI. Nefritis lpica esclerosada: con afectacin de ms del 90% de los glomrulos, sin actividad residual
a
Proporcin de glomrulos con lesiones activas o esclerosadas.
b
Proporcin de glomrulos con semilunas y/o necrosis fibrinoide.
2 Nefrologia 2012;32(Suppl.1)1-35
establecer el pronstico y planificar el tratamiento. La clasi- nifestaciones clnicas y especialmente en el pronstico7,8. Tam-
ficacin vigente es la propuesta de forma conjunta por la ISN bin hay que resaltar que las lesiones renales en la nefritis l-
y la RPS en 20035. En ella se diferencian seis clases segn el pica no son estticas y puede haber transiciones entre las dis-
estudio con microscopio ptico, inmunofluorescencia y mi- tintas clases, bien de forma espontnea o bien tras el
croscopio electrnico (tabla 2). tratamiento. Por otro lado, puede existir un cierto solapa-
miento entre ellas en cualquier momento de la evolucin9. De
Esta clasificacin ha demostrado poseer una buena reproduci- forma complementaria hay que indicar los grados de activi-
bilidad interobservador6 y hay una buena correlacin entre los dad y cronicidad, cuantificados segn los parmetros expues-
datos clnicos e histolgicos (tabla 3). El principal problema tos en la tabla 4. Finalmente, los pacientes con LES pueden
es la diferenciacin entre las Clases IV-S y IV-G, es decir, la tener otras lesiones renales no recogidas en la clasificacin
importancia de las lesiones globales y segmentarias en las ma- ISN/RPS, que se resumen en la tabla 5.
Tabla 3. Correlaciones clnico-patolgicas
Nefritis lpica Datos clnicos y analticos
Clase I. Nefritis lpica mesangial mnima Creatinina srica normal y analtica urinaria sin alteraciones. Hallazgo casual
Clase II. Nefritis lpica proliferativa mesangial Creatinina srica normal, con microhematuria o proteinuria no nefrtica
Si aparece sndrome nefrtico, descartar podocitopata
Clase III. Nefritis lpica focal Proteinuria y hematuria

En ocasiones: sndrome nefrtico, hipertensin y aumento de creatinina srica
La progresin hacia la insuficiencia renal depende del porcentaje de glomrulos afectados
Puede evolucionar hacia clase IV
Clase IV. Nefritis lpica difusa Es la forma ms frecuentemente biopsiada

Hematuria, proteinuria, sndrome nefrtico, insuficiencia renal, hipertensin arterial
Se asocia con ttulo elevado de anti-ADNn e hipocomplementemia
Puede evolucionar hacia insuficiencia renal
Clase V. Nefritis lpica membranosa Proteinuria o sndrome nefrtico con funcin renal normal con hipertensin y microhematuria
En general, escasa actividad inmunolgica
Clase VI. Nefritis lpica con esclerosis Deterioro progresivo de funcin renal, asociado con proteinuria y sedimento normal
Tabla 4. Lesiones activas o crnicas
Lesiones activasa
- Glomerulares
1. Hipercelularidad endocapilar con o sin infiltracin leucocitaria y disminucin de luces capilares
2. Cariorrexis y necrosis fibrinoide
3. Semilunas celulares
4. Trombos hialinos (agregados intraluminales inmunes) y asas de alambre (depsitos subendoteliales en microscopia ptica)
5. Infiltracin leucocitaria glomerular o rotura de la membrana basal glomerular
- Tbulo-intersticiales
1. Infiltracin clulas mononucleares
Lesiones crnicasb
- Glomerulares
1. Esclerosis glomerular (segmentaria o global)
2. Semilunas celulares
- Tbulo-intersticiales
1. Fibrosis intersticial
2. Atrofia tubular
a
Actividad: cada variable se punta de 0 a 3+. La necrosis fibrinoide y las semilunas pueden alcanzar 6 puntos cada una de ellas. Mxima puntuacin: 24.
b
Cronicidad: cada variable se punta de 0 a 3+. Mxima puntuacin: 12.
Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35 3
Tabla 5. Otras lesiones renales en el lupus eritematoso sistmico
Tipo Caractersticas clnicas y analticas

Nefritis tbulo-intesticial Infiltrado intersticial, lesiones tubulares
Depsitos en la membrana basal tubular
Coexisten con lesiones glomerulares
Se asocian con mala evolucin
Pueden ser la nica manifestacin renal de LES: disfuncin tubular
Enfermedad vascular Vasculitis: depsitos en la pared vascular, con necrosis fibrinoide. Mal pronstico
Microangiopata trombtica: trombos vasculares asociados
a anticuerpos antifosfolpido (anticuerpos anticardiolipina o anticoagulante lpico)
Nefroangiosclerosis: asociadas a hipertensin y otros factores de riesgo vascular
Podocitopata Sndrome nefrtico con fusin de podocitos sin depsitos inmunes

ni otros datos clsicos de nefritis lpica
Evolucin similar a la nefropata por cambios mnimos idioptica
LES: lupus eritematoso sistmico
1.2. Indicaciones de biopsia y rebiopsia renal pronstico, y c) planificar el tratamiento10. Se debe llevar
a cabo de forma preferente, o incluso urgente, segn la
Propuestas gravedad del cuadro clnico, con las precauciones habi-
tuales11. Las indicaciones de una primera biopsia renal en
Los pacientes con LES que presenten proteinuria, he- pacientes con LES se indican en la tabla 6. Si los pacien-
maturia, sedimento activo o insuficiencia renal debe- tes tienen proteinuria <0,5 g/24 horas y sedimento inac-
ran ser sometidos a biopsia (NG). tivo la biopsia renal no est indicada, pero se deben vigi-
lar los datos clnicos y analticos cada seis meses o cada
La realizacin de una segunda o de sucesivas biopsias tres en caso de aumento mantenido de anticuerpos anti-
slo estara indicada si los hallazgos van a determinar ADNn y/o hipocomplementemia. Estos intervalos se pue-
un cambio en el tratamiento o en el pronstico (NG). den acortar segn criterios clnicos o analticos.
Justificacin Las indicaciones de una segunda biopsia son ms debati-

das, por dos motivos: las posibles complicaciones y las
La biopsia renal es obligada en todos los pacientes con dudas acerca de su influencia para el manejo de los pa-
LES y datos de afectacin renal como aumento de crea- cientes 12. No se recomienda repetir la biopsia renal si el
tinina, disminucin de filtrado glomerular, proteinuria, paciente tiene una buena evolucin o alcanza un grado de
hematuria y sedimento activo. La presencia de hematuria respuesta adecuada13. No obstante, existen otras situacio-
aislada hay que interpretarla con cautela por la posibili- nes en las que estara indicado repetir la biopsia renal14
dad de contaminacin vaginal, infeccin urinaria, tumo- (tabla 7).
res, antecedentes de tratamiento con ciclofosfamida o
bien por hematuria familiar. La biopsia renal aporta in-
formacin imprescindible para: a) identificar la clase se- Tabla 7. Indicaciones para repetir la biopsia renal
gn la clasificacin ISN/RPS; b) ayudar a establecer un
- Aumento o reaparicin de proteinuria, sndrome nefrtico
o sedimento activo, especialmente si la primera biopsia
es una clase no proliferativa
Tabla 6. Indicaciones de biopsia renal - Aumento de creatinina srica o evolucin inexplicada
hacia la insuficiencia renal
- Proteinuria confirmada >_0,5 g en orina de 24 h o cociente
- Refractariedad para tratamientos inmunosupresores
protenas/creatinina en muestra matutina > _0,5 o cociente
>
_0,5 calculado en orina de 24 horas o sedimento activo - Incertidumbre respecto al grado de actividad/cronicidad de lesiones
(microhematuria/leucocituria /cilindruria) renales, para decidir tratamiento
- Deterioro inexplicado de funcin renal - Sospecha de nefropata no relacionada con lupus
1.3. Variables clnicas y de laboratorio La proteinuria se debera determinar en orina de 24

horas, aunque para el seguimiento se considera vlido
Propuestas el cociente protenas/creatinina en la orina de primera
hora de la maana (NG).
Los pacientes con nefritis lpica deberan tener registra-
dos los datos clnicos y analticos habituales en pacientes Justificacin
crnicos, especificando las variables implicadas en el
desarrollo de complicaciones cardiovasculares (NG). Aunque los datos histolgicos son imprescindibles en la eva-
luacin de la nefritis lpica, es necesario recoger un mnimo
La evaluacin de la afectacin renal y de la actividad in- de datos clnicos y analticos, tanto en la fase inicial como
munolgica se debera realizar, al menos cada tres meses, en la de seguimiento. En la tabla 8 se indica un esquema
mediante la determinacin de creatinina, proteinuria, orientativo de los parmetros y la frecuencia de los mismos
anti-ADNn, C3 y C4 (NG). tras el diagnstico de nefritis lpica y en los dos primeros
Tabla 8. Variables analticas propuestas para el seguimiento de pacientes con nefritis lpica
Meses
Inicial 1er 2 3er 4 5 6 9 12 15 18 21 24
Hemograma X X X X X X X X X X X X X
Estudio de
coagulacin bsico X X X
Glucosa X X X X X X X X X X X X X
Urea X X X X X X X X X X X X X
Creatinina y filtrado
glomerular X X X X X X X X X X X X X
Albmina X X X X X X X X X
Perfil lipdico X X X X X X X
Ac anti-ADNn X X X X X X X X X X X
Ac anti-Ro (SSA)1 X X X
Ac anti-La (SSB)1 X X X
Ac anti-RNP1 X X X
Factor reumatoide1 X X X
Inmunoglobulinas X X X
Ac anti-Sm1 X X X
Ac anti-C1q 2 X X X
Complemento
(C3 y C4) X X X X X X X X X X X
Anticoagulante lpico,
aCL y anti-B2GPI
(IgG e IgM)3 X X X
25 (OH) D3 X X X X
PTH X X X
TSH X
Proteinuria 24 h
o cociente Pr/Cr
en orina X X X X X X X X X X X X X
Sedimento urinario X X X X X X X X X X X X X
Cultivo de orina4 X
Ecografa abdominal4 X
aCL: anticardiolipina; anti-B2GPI: anti-beta2 glicoprotena 1; Ac: anticuerpos

1: No es preciso determinar de nuevo estos anticuerpos si ya era conocida su positividad o negatividad antes del diagnstico de nefritis lpica.
S se recomienda su determinacin al menos anual en todos los pacientes con LES.
2: No estn disponibles en la mayora de centros.
3: No es necesario repetir los anticuerpos antifosfolipdicos en el momento del diagnstico si ya eran positivos de forma persistente previamente.
4: Segn indicacin clnica.
aos de seguimiento. Dependiendo de las caractersticas de Tabla 9. Criterios de respuesta

cada paciente y de la fase de la enfermedad, los parmetros
y la frecuencia de su recogida deben individualizarse, te-
niendo en cuenta que el paciente va a requerir un segui- - Respuesta parcial: en pacientes con proteinuria basal >_3,5
miento de por vida. g/24 h, descenso de proteinuria <3,5 g/24 h. En pacientes con
proteinuria basal <3,5 g/24 h, reduccin de la proteinuria en
Existe un cierto debate acerca de cmo determinar la >50% en comparacin con la inicial. En ambas situaciones
proteinuria. Aunque el gold standard es la cuantifica- estabilizacin (25%) o mejora de filtrado glomerular respecto
cin en orina de 24 horas, la determinacin del cociente
a valores iniciales
protena/creatinina, bien en orina de 24 horas o bien en
muestra matutina, puede ser igual de til en la evalua-
- Respuesta completa: filtrado glomerular >_60 ml/min/1,73 m2
cin inicial y en el seguimiento 15. En un trabajo reciente
se defiende que la determinacin del cociente protena/cre- (o descenso a valores iniciales o 15% del valor basal en aquellos
atinina en orina de 12 horas recogida en el perodo noctur- con filtrado glomerular <60 ml/min/1,73 m2), proteinuria <
_0,5 g/24 h,
no es el mejor mtodo para detectar recidivas renales y para sedimento inactivo (<_5 hemates, <
_5 leucocitos, 0 cilindros
monitorizar respuestas al tratamiento16, pero cabe tener en hemticos) y albmina srica >3 g/d
cuenta el problema de la recogida de orina. En nuestra opi-
nin, el cociente protena/creatinina en orina de primera
hora de la maana es un buen mtodo para evaluar la evo-
lucin de la proteinuria, si bien en fases iniciales es conve-
niente la determinacin en orina de 24 horas. No hay datos
acerca de la utilidad de la microalbuminuria como marca- dado que puede verse interferida por la recogida de la
dor de afectacin renal en la nefritis lpica, aunque puede muestra de orina y en los pacientes que han recibido ci-
tener valor como marcador de riesgo cardiovascular. clofosfamida no indica necesariamente actividad infla-
matoria. Sin embargo, los cilindros hemticos y los
Entre los marcadores serolgicos de actividad destacan tres: hemates dismrficos son muy especficos de dao
anti-ADNn, C3 y C4. Adems, los anti-C1q son muy espec- glomerular.
ficos de actividad renal, pero no estn disponibles para la
prctica clnica en la mayora de los centros. Es muy raro que
exista actividad inmunolgica si todos ellos son normales17. 1.5. Criterios de recidiva renal
Aunque se ha estudiado el valor diagnstico y pronstico de
otros biomarcadores, ninguno ha llegado a demostrar sufi- Propuesta
ciente sensibilidad y especificidad para ser incorporados en
la prctica clnica18. Algunos pacientes pueden tener anticuer- Las recidivas que aparecen en pacientes que han al-
pos anticitoplasma del neutrfilo (ANCA) circulantes, sin canzado una respuesta se deberan evaluar por la apa-
significacin clnica especfica19. ricin de proteinuria, aumento de creatinina, cambios
en el sedimento urinario y, en general, presencia de ac-
tividad inmunolgica (NG).
1.4. Criterios de respuesta parcial y completa
Justificacin
Propuestas
Tampoco existe unanimidad respecto a los criterios de re-
Las respuestas se deberan evaluar segn criterios de cidiva renal, que tambin se basan en los cambios de
respuesta parcial o completa (NG). creatinina, proteinuria y sedimento urinario respecto a
sus valores basales. Las recidivas se suelen acompaar,
Las respuestas se basan en la evolucin de la creatini- aunque no necesariamente, de disminucin del comple-
na, proteinuria y sedimento urinario respecto a los va- mento y aumento del ttulo de anti-ADNn. En los casos
lores basales (NG). de recidivas graves puede haber deterioro de funcin re-
nal. Los criterios de recidiva renal ms aceptados se de-
Justificacin tallan en la tabla 10.
No hay definiciones estndar de los patrones de respues- Cuando exista un fracaso teraputico (falta de respuesta
ta a los tratamientos, aunque todos se basan en datos ana- o recidiva), es importante descartar falta de cumplimien-
lticos elementales20. Los criterios ms utilizados, que di- to del tratamiento, especialmente en pacientes jvenes
viden la respuesta en parcial y completa, se detallan en que pueden tener problemas de adaptacin a las enfer-
la tabla 9 21. La inclusin de la hematuria es discutible, medades crnicas 22.
Tabla 10. Criterios de recidiva
Recidiva leve Recidiva moderada Recidiva grave

hemates/campo en sedimento de <5 a >15, Si la creatinina basal es: Si la creatinina basal es:
con >
_2 hemates dismrficos en campo de <2 mg/dl, de 0,2-1 mg/dl <2 mg/dl, de >1 mg/dl
gran aumento >
_2 mg/dl, de 0,4-1,5 mg/dl >
_2 mg/dl, de >1,5 mg/dl
y/o y/o y/o
aparicin de >_1 cilindro hemtico, Si el cociente Pr/Cr es: un cociente Pr/Cr >5
leucocituria (sin infeccin urinaria), o ambos <0,5, de > _1
0,5-1, de > _ 2, pero con incremento absoluto inferior a 5
>1, de 2 veces con cociente Pr/Cr <5
2. GENERALIDADES TERAPUTICAS que efectos adversos como osteoporosis, osteonecrosis, dia-

betes, infecciones graves, cataratas o enfermedad cardiovas-
2.1. Corticoides cular no aparecen o lo hacen de forma infrecuente con dosis
7,5 mg/da, en tanto que se multiplican de forma exponen-
Propuestas cial a partir de dosis superiores a 10 mg/da26-28.
Se recomienda, dada la morbilidad asociada, el uso de En pacientes con LES, estudios observacionales ponen de
corticosteroides orales en las dosis y tiempo menores manifiesto que la prednisona es una causa importante de dao
posible (1B). orgnico irreversible29-31, con un incremento del riesgo asocia-
do de fracturas osteoporticas, necrosis avascular, cataratas,
En las formas graves, se recomienda la utilizacin de enfermedad coronaria y eventos cerebrovasculares30. Por el
pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1.000 mg) contrario, los pulsos de metilprednisolona no se han relacio-
al inicio del tratamiento y como terapia adyuvante du- nado con ninguna de estas complicaciones. Otros estudios de
rante la fase de induccin (1B). cohortes han establecido la asociacin entre la dosis mxima
de prednisona y las trombosis32, as como entre la duracin
Se recomienda que, con independencia de la dosis de del tratamiento esteroideo y la presencia de placas carotde-
inicio, el descenso de prednisona sea rpido, hasta as33 o de cardiopata isqumica34 en pacientes con lupus.
alcanzar una dosis de mantenimiento no superior a
5 mg/da, valorando incluso su suspensin segn la En cuanto a la eficacia en pacientes con nefritis lpica, y a falta
actividad de la enfermedad (1C). de comparaciones directas, en los diferentes ensayos clnicos pu-
blicados se observan resultados similares al utilizar pautas de in-
Justificacin duccin de 1 mg/kg/da de prednisona21,35,36 o de 0,5 mg/kg/da37,38
e incluso inferiores39. Aadir pulsos de metilprednisolona, tanto
La prednisona oral es el tratamiento de base habitual en la nefri- al inicio del tratamiento37,38 como durante toda la fase de induc-
tis lpica. Est claro desde hace aos que el tratamiento combi- cin38, puede mejorar el pronstico a largo plazo, sin mayor inci-
nado con inmunosupresores es ms eficaz que la monoterapia con dencia de efectos adversos. En cuanto a las dosis de metilpredni-
corticoides23. Sin embargo, no existen estudios comparativos con solona que deben utilizarse, datos recientes sugieren que dosis
diferentes dosis de prednisona. De hecho, la frmula de 1 inferiores a 1.000 mg/da son igual de efectivas en brotes graves
mg/kg/da slo se encuentra avalada por la costumbre. de lupus con una menor frecuencia de infecciones asociadas40.
Desde el punto de vista farmacolgico, la relacin de los En definitiva, no existen datos que sustenten de forma indis-
efectos, tanto beneficiosos como adversos, con la dosis de cutible el tratamiento de induccin de la nefropata lpica con
prednisona no es en absoluto lineal. Diferentes dosis activan dosis elevadas de prednisona, es ms, resultados indirectos
diferentes vas, con importantes diferencias en la potencia y sugieren que dosis inferiores pueden ser igual de eficaces.
velocidad de la accin antiinflamatoria, as como en los efec- Asimismo, la asociacin de pulsos de metilprednisolona au-
tos indeseables, la mayora de los cuales tiene que ver con menta la potencia del tratamiento sin incrementar los efectos
mecanismos genmicos24. A partir de 30 mg/da los efectos adversos. Por otro lado, disponemos de evidencias slidas
genmicos son mximos, con un incremento de la participa- que apuntan a que los corticoides producen efectos adversos
cin de los efectos no genmicos (mayor rapidez y potencia) graves, con una importante asociacin con el desarrollo de
a partir de dosis por encima de 100 mg/da25. dao irreversible y de enfermedad cardiovascular en pacien-
tes con lupus. Los efectos adversos de la prednisona son do-
Estudios observacionales y ensayos clnicos, la mayora con sis-dependientes, y, a largo plazo, claramente relacionados
la inclusin de pacientes con artritis reumatoide, muestran con dosis superiores a 5 mg/da.
2.2. Hidroxicloroquina 2.3. Antiproteinricos
Propuestas Propuestas
Recomendamos que los pacientes con LES reciban hi- Recomendamos que los pacientes con nefritis lpica, pro-
droxicloroquina a largo plazo si no existen contraindi- teinuria y/o hipertensin arterial reciban frmacos blo-
caciones. La presencia de nefropata lpica, remisin queantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona
mantenida o embarazo no debe condicionar la retirada (SRAA) (1B).
de la hidroxicloroquina (1B).
Se recomienda la prdida de peso en pacientes obesos
Recomendamos que la monitorizacin de los efectos por su efecto beneficioso sobre la proteinuria y la pro-
adversos incluya un examen oftalmolgico anual, es- gresin de la enfermedad renal (1C).
pecialmente a partir de una dosis acumulada de hidro-
xicloroquina de 1.000 g (1C). Justificacin
Justificacin El incremento mantenido en la eliminacin de protenas en

orina se considera un factor de riesgo adicional para la
Una reciente revisin sistemtica ha puesto de manifies- progresin de la enfermedad renal48. Ya que los estudios en
to que el uso de antipaldicos aumenta la supervivencia nefritis lpica son limitados, se pueden considerar extra-
en pacientes con lupus, con una reduccin de la mortali- polables los efectos beneficiosos del bloqueo del SRAA en
dad a largo plazo superior al 50%41. Un estudio de cohor- enfermedades glomerulares crnicas y en glomerulonefri-
tes publicado posteriormente ha confirmado estos datos tis diabtica49,50. Entre ellos se incluyen los inhibidores de
y adems ha mostrado un efecto dependiente del tiempo la enzima conversora de la angiotensina II (IECA) o los
de tratamiento42. Otros efectos destacables del tratamien- bloqueantes de los receptores de la angiotensina (ARA).
to antipaldico son la proteccin frente al dao orgnico La accin antiproteinrica de estos frmacos es indepen-
y las trombosis y la prevencin de brotes de actividad diente del descenso de la presin arterial51. En determina-
lpica41. dos pacientes sin deterioro del filtrado glomerular se pue-
den conseguir reducciones adicionales de proteinuria con
En el terreno especfico de la nefritis lpica, tres estudios tratamientos que combinen IECA/ARAII, prestando estre-
retrospectivos apuntan a la utilidad de los antipaldicos cha atencin a la presencia de efectos adversos sobre el fil-
como tratamiento adyuvante. En una cohorte de 29 pacien- trado glomerular y la posible hiperpotasemia. No se dispo-
tes con nefritis membranosa tratados con micofenolato ne de informacin acerca de posible beneficio adicional
mofetilo, el porcentaje de remisin fue superior en los que sobre la proteinuria del aliskiren solo o asociado con
recibieron hidroxicloroquina (64% frente al 22%; p = ARAII.
0,036)43. Un segundo estudio de casos y controles analiz
los factores asociados con la remisin prolongada44 y en- Recientemente, el estudio prospectivo multitnico LUMINA
contr que un 94% de los pacientes en remisin prolonga- ha concluido que el tratamiento de pacientes lpicos con
da recibieron hidroxicloroquina frente al 53% de los con- IECA retrasa el desarrollo de nefritis evaluada mediante biop-
troles (p = 0,01). Por ltimo, un anlisis retrospectivo de sia renal52. La probabilidad de mantenerse libres de afectacin
206 pacientes con nefropata lpica ha mostrado que el tra- renal a 10 aos fue del 88,1% para quienes recibieron IECA
tamiento previo con hidroxicloroquina se asocia con un frente al 75,4% de los que no los recibieron (p = 0,0099). El
descenso de la progresin a insuficiencia renal en estadio grupo tratado con IECA present, adems, un menor porcen-
5, trombosis, enfermedad cardiovascular, infecciones y taje de proteinuria y/o de nefritis lpica, valorada mediante
muerte45. De forma ms reciente, un estudio en el seno de biopsia renal, que el grupo no tratado (7,1% frente al 22,9%;
la cohorte prospectiva LUMINA ha puesto de manifiesto p = 0,016). Se necesitan estudios prospectivos a largo plazo
que los pacientes con nefritis lpica en quienes se asoci de la administracin de IECA/ARA para aclarar las dudas so-
hidroxicloroquina al tratamiento sufrieron un menor desa- bre su perfil de eficacia y seguridad en pacientes con diferen-
rrollo de dao renal (hazard ratio 0,29; intervalo de con- tes tipos y estadios de nefritis lpica.
fianza [IC] 95%, 0,13-0,68)46.
La obesidad se contempla como un factor de riesgo en la
Dado su mejor perfil de seguridad, se recomienda la hidro- progresin de las nefropatas crnicas. Cinco estudios con-
xicloroquina sobre la cloroquina41. Aunque la frecuencia trolados muestran que prdidas de peso logradas por dife-
de maculopata es baja, aumenta a partir de dosis acumu- rentes intervenciones se asocian con descensos de protei-
ladas de 1.000 g, por lo que se recomienda una revisin of- nuria medias de hasta 1,7 g. Los anlisis de metarregresin
talmolgica previa al uso del frmaco y posterior vigilan- muestran, que con independencia de los cambios en la pre-
cia activa con periodicidad anual41,47. sin arterial, cada kg de prdida de peso en obesos con pro-
teinuria permite estimar un descenso medio de la proteinu- grupo bloqueantes del SRAA seran, por tanto, la primera op-
ria en 110 mg53. cin por sus efectos antiproteinricos, renoprotectores y anti-
hipertensivos. Sin embargo, algunos pacientes podrn reque-
rir combinaciones de varios frmacos entre los que se
2.4. Riesgo cardiovascular e hipertensin arterial encuentran diurticos y calcioantagonistas.
Propuestas Las cifras de presin arterial que se deberan alcanzar en pa-

cientes con nefritis lpica podran ser similares a las que ac-
Se recomienda evaluar el riesgo cardiovascular e in- tualmente estn recomendadas para otros grupos de alto ries-
troducir medidas no farmacolgicas y farmacolgicas go cardiovascular, como pacientes con nefropata diabtica,
que disminuyan la propensin a presentar arterioscle- y es deseable no sobrepasar los 130/80 mmHg. Para asegurar
rosis acelerada (1B). estos objetivos puede ser de utilidad la monitorizacin ambu-
latoria de la presin arterial (MAPA).
Se recomienda el control preciso de la presin arterial,
ya que disminuye la incidencia de eventos cardiovas- El tabaquismo se ha constatado como un factor de riesgo adi-
culares y mejora la supervivencia renal (1B). cional que predice la aparicin del primer evento cardiovas-
cular en pacientes con LES61, sobre todo en pacientes de raza
Justificacin negra62.
Est bien establecido que los pacientes con LES presentan

una incidencia de arteriosclerosis ms elevada que la pobla- 2.5. Gastroproteccin
cin general54,55, as como un mayor riesgo de presentar infar-
to agudo de miocardio34. Esto se debe probablemente a la Propuesta
suma de diversas causas, algunas comunes a la poblacin ge-
neral (edad, hipertensin, hipercolesterolemia, tabaquismo) y Se recomienda utilizar gastroproteccin en aquellos
otras relacionadas con factores genticos, estado inflamato- pacientes con enfermedad ulcerosa o hemorragia gas-
rio crnico y tratamientos recibidos. En pacientes con nefri- trointestinal previa y en los tratados de forma conco-
tis lpica, ms del 40% de las muertes, tanto a corto como a mitante con corticoides y antiinflamatorios no esteroi-
largo plazo, se deben a causas cardiovasculares56. deos (1B).
En esas circunstancias, el riesgo de presentar arteriosclerosis Justificacin

y cardiopata isqumica va a influir tanto en la cantidad como
en la calidad de vida, por lo que resulta imprescindible reali- Los glucocorticoides en monoterapia incrementan en
zar una evaluacin del riesgo cardiovascular en pacientes l- muy pequea medida el riesgo de complicaciones diges-
picos, de cara a modificar la dieta, eliminar hbitos nocivos tivas (sangrado o perforacin) 63. Un caso diferente es el
(tabaquismo, sedentarismo, elevada ingesta de sal) e iniciar uso concomitante de prednisona y antiinflamatorios no
intervenciones farmacolgicas. La alteracin del perfil lipdi- esteroideos, que se asocia con un riesgo 12 veces supe-
co, con frecuencia presente en pacientes lpicos con placas rior de toxicidad gastrointestinal 63. Por otro lado, la su-
de ateroma en las cartidas, se asocia de forma estrecha con presin crnica de la acidez gstrica no est libre de efec-
la dosis acumulada de corticosteroides57. El estudio LASER tos adversos, ya que puede interferir en la absorcin de
mostr que los pacientes con LES e historia de cardiopata is- hierro, calcio y vitamina B12, as como incrementar la co-
qumica eran de mayor edad, con mayor frecuencia hombres lonizacin del tracto digestivo alto por enterobacterias y
y haban recibido terapia con corticosteroides o azatioprina Clostridium 64,65. Por tanto, su utilizacin no debe ser in-
en dosis mayores que los que no tenan antecedentes de en- discriminada.
fermedad coronaria58. La hipercolesterolemia debe ser tratada
de forma enrgica con independencia de la correccin de las
posibles causas. 2.6. Proteccin sea
Optimizar el control de la presin arterial enlentece o frena Propuestas

la progresin de la enfermedad renal crnica y, adems, dis-
minuye el riesgo de eventos cardiovasculares59. El dao tbu- Se recomienda que los pacientes en tratamiento con cor-
lo-intersticial crnico est presente en pacientes con enferme- ticosteroides reciban suplementos orales de calcio y vi-
dad renal crnica y proteinuria. El control de la proteinuria tamina D, siempre que no exista contraindicacin (1A).
con losartn, diurticos y dieta sin sal se asocia con una me-
nor excrecin de marcadores de dao tubular y con mejora Se recomienda la administracin de bifosfonatos
del filtrado glomerular y de la proteinuria60. Los frmacos del como prevencin de osteoporosis y fracturas en ma-
yores de 50 aos, o de menor edad si presentan una se discuten las repercusiones fisiolgicas y clnicas de este
historia de fracturas (1A). dficit en pacientes con LES, algunos autores han sugerido
una relacin inversa entre concentraciones de 25 (OH) D3 y
Se recomienda la determinacin regular de los niveles la actividad de la enfermedad lpica, as como con un incre-
circulantes de 25 (OH) D3 y su correccin en caso de mento del riesgo cardiovascular70.
dficit (1C).
En pacientes posmenopusicas y en hombres mayores de 50
Se recomienda la prevencin del hiperparatiroidismo aos que vayan a recibir corticoides durante ms de tres me-
secundario en pacientes lpicos con insuficiencia re- ses se recomienda la administracin de bifosfonatos (tabla
nal (1C). 11). En mujeres premenopusicas y en hombres menores de
50 aos las recomendaciones son menos contundentes, ya que
Justificacin los riesgos de fracturas no estn bien definidos. Adems, los
riesgos de los bifosfonatos a largo plazo y los efectos adver-
La presencia de osteopenia y osteoporosis representa un pro- sos sobre posibles gestaciones exigen cautela. En este grupo
blema serio para los pacientes con LES de ambos sexos. Los se recomienda el uso de compuestos de menor vida media,
anlisis de los factores de riesgo son complejos, puesto que como alendronato, en aquellos pacientes que reciban dosis de
los estudios incluyen pacientes de perodos muy diferentes prednisona iguales o superiores a 7,5 mg/da68.
con pautas de tratamiento variadas. En concreto, es difcil de-
terminar el papel exacto de los corticosteroides en la prdida Asimismo, se recomiendan otras actuaciones como el cese
de masa sea de adultos con lupus, ya que la edad, el peso y del tabaquismo, la limitacin de la ingesta diaria de alco-
la menopausia son factores de riesgo adicionales66,67. hol y la realizacin de medidas seriadas de la densidad mi-
neral sea. No obstante, en pacientes con filtrado glomeru-
En esta lnea, una reciente revisin sistemtica del American lar menor de 50 ml/min se deben cuantificar de forma
College of Rheumatology recomienda, con mximo nivel de regular los niveles de hormona paratiroidea (PTH), ya que
evidencia, la administracin de suplementos de calcio oral el hiperparatiroidismo secundario puede estar presente. En
(1.000-1.500 mg/da) y preparados de vitamina D a pacientes esta lnea, el control de fsforo srico mediante dieta ade-
que van a recibir tratamiento con corticosteroides durante cuada, quelantes orales del fsforo y frmacos que supri-
ms de tres meses68. Es ms, los niveles de 25 (OH) D3 deben man la secrecin de PTH, como calcitriol o paricalcitol,
determinarse de forma regular en pacientes con lupus, ya que pueden ser utilizados con controles analticos peridicos
el dficit de esta vitamina es muy frecuente, debido a diver- que prevengan tanto la aparicin de hipercalcemia como de
sos factores entre los que destaca la fotoproteccin69. Aunque excesiva supresin paratiroidea71.
Tabla 11. Posibles opciones teraputicas: prevencin/tratamiento de la osteopenia/osteoporosis inducida

por glucocorticoides en pacientes adultos
Elemento Producto Cundo Dosis Comentarios Posibles EA
Calcio Carbonato de calcio Dosis P >7,5 mg/da 1.250 mg Dividir a lo largo

Hipercalcemia
del da coincidiendo Litiasis
con comidas estreimiento
Citrato clcico Dosis P >7,5 mg/da 1.500 mg Puede tomarse en ayunas
Vitamina D Vitamina D2 Si niveles de 50.000 U semana Asociar a suplementos
25 (OH) D3 <20 ng/ml durante 8 semanas de calcio

Hipercalcemia, hipercalciuria,
Vitamina D2 Si niveles de 25 (OH) D3 entre 20-25 ng/ml 50.000 U cada 1-2 meses Asociar a suplementos de calcio litiasis renal, HTA
Calcifediol Si niveles de 25 (OH) D3 <20 ng/ml 0,266 mg oral cada 7 a 30 das Ms segura que la vitamina D2
Calcitriol Ante IRC 0,25 g cada 24-48 h Controlar producto Ca x P
Bifosfonatos Alendronato Osteopenia 70 mg semana Gestacin no contraindicada Sntomas GI

Osteonecrosis de mandbula
Risedronato Osteopenia/Osteoporosis 5 mg/da o 150 mg una vez al mes Gestacin y lactancia contraindicadas Nefrotoxicidad si ClCr < 35 ml/min
Zoledrnico Osteoporosis posmenopusica 4 o 5 mg i.v. anual Osteoporosis, fracturas Pancitopenia,
Fracturas fibrilacin auricular
Calcitonina Calcitonina Fracturas posmenopusicas 200 U/da /nasal Posiblemente efectiva Dolor en el punto de inyeccin
o 100 U s.c. en fracturas vertebrales Rinorrea
No til en otras fracturas
Hormona paratiroidea Teriparatide Osteoporosis 20 mg s.c. da Efectiva en fracturas vertebrales Cefalea, mareos
humana Enfermedad sea adinmica

P: prednisona; GI: gastrointestinal; IRC: insuficiencia renal crnica; ClCr: aclaramiento de creatinina; EA: efectos adversos.
2.7. Proteccin ovrica y anticoncepcin hormonal te lpico que reciben tratamiento estrognico78. En conse-
cuencia, la presencia de anticuerpos antifosfolpido se debe
Propuestas considerar una contraindicacin para la administracin de an-
ticonceptivos que contengan estrgenos.
Se recomienda no sobrepasar una dosis acumulada de
10 g de ciclofosfamida, para minimizar el riesgo de to-
xicidad ovrica (1C). 2.8. Vacunaciones y profilaxis infecciosa
Se recomienda la utilizacin de anlogos de GnRH para Propuestas

preservar la funcin ovrica de mujeres mayores de 35 aos
si la dosis de ciclofosfamida prevista supera los 10 g (1C). Se recomienda completar los calendarios de vacunacin
acordes con la edad y evitar las vacunas con virus vivos
Se desaconseja el empleo de anticoncepcin con conte- o atenuados en momentos de inmunosupresin (1B).
nido estrognico en mujeres con nefropata lpica ac-
tiva o con anticuerpos antifosfolpido (1C). Se recomienda adelantar la vacunacin de pacientes
que vayan a recibir agentes biolgicos deplecionantes
Justificacin de linfocitos B antes de su uso (1B).
Una reciente revisin72 establece un riesgo del 50% de amenorrea Justificacin

permanente en mujeres mayores de 32 aos que recibieron una do-
sis acumulada superior a 8 g/m2. Sin embargo, otros autores han Se deben extremar las precauciones para evitar en lo posible la
publicado cifras inferiores al 15%37,73. En cualquier caso, la toxici- aparicin de infecciones por grmenes oportunistas, que pue-
dad ovrica producida por ciclofosfamida est claramente determi- den presentarse con ms frecuencia en un contexto de en-
nada por la dosis acumulada y por la edad de la paciente. Las mu- fermedad activa e inmunosupresin enrgica, sobre todo
jeres que reciben dosis acumuladas superiores a 10 gramos de en fases de tratamiento de induccin. El hbito de reco-
ciclofosfamida, particularmente si son mayores de 30-35 aos, de- ger en la historia inicial las vacunas recibidas a lo largo
ben considerarse de alto riesgo para sufrir una menopausia precoz72. de la vida es recomendable, a fin de programar un calen-
dario vacunal tentativo79. Las infecciones pueden verse fa-
Los anlogos de GnRH (leuprolide), administrados por va in- vorecidas por el estado de inmunosupresin farmacolgi-
tramuscular de forma mensual, son eficaces para disminuir la ca o por el dficit inmune asociado con la enfermedad
incidencia de amenorrea. Un reciente metanlisis que inclua lpica. Entre ellos se consideran los dficits congnitos o
estudios, en su mayora observacionales, en mujeres con lu- adquiridos de inmunoglobulinas y complemento y la dis-
pus y diferentes tipos de cncer tratadas con ciclofosfamida, minucin de la funcin esplnica, con un mayor riesgo de
concluy que la probabilidad de mantener la fertilidad era un infecciones por grmenes encapsulados y Salmonella.
68% mayor (riesgo relativo 1,68; IC 95%, 1,34-2,1) con el uso
de leuprolide74. Sin embargo, esta diferencia no fue significa- La eficacia de los programas de vacunacin en pacientes
tiva en ninguno de los tres estudios analizados que incluan a con enfermedades inflamatorias crnicas (artritis reuma-
mujeres con LES. La dosis total de ciclofosfamida adminis- toide, vasculitis, lupus) ha mostrado tasas de respuesta
trada no se especifica en la mayora de los estudios. Aunque comparables, o ligeramente reducidas, a las obtenidas en
se ha sugerido que el uso de leuprolide puede incrementar el controles sanos. Sin embargo, el tratamiento con frma-
riesgo de trombosis o empeorar la actividad lpica, los efec- cos antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa
tos adversos observados han sido leves y escasos75. (TNF) y, en mucha mayor medida, con rituximab, se han
asociado con respuestas inmunolgicas inadecuadas a va-
La seguridad de los anticonceptivos orales con contenido estrog- cunas frente al virus de la gripe y el neumococo. En cam-
nico en mujeres con LES se ha investigado en dos ensayos clni- bio, la respuesta a la vacunacin antitetnica, en idnticas
cos recientes76,77. En ambos estudios no se observ un incremento circunstancias, no se ha visto alterada. Por tanto, se reco-
de la actividad lpica en pacientes en tratamiento anticonceptivo, mienda programar las vacunaciones con al menos cuatro
sin embargo, se excluyeron de forma expresa mujeres con activi- semanas de antelacin al tratamiento con rituximab o es-
dad grave. Por tanto, no se puede asegurar que los anticoncepti- perar seis meses para vacunar tras su administracin79.
vos estrognicos no empeoren casos de nefritis lpica activa.
Los estudios especficos de vacunacin en pacientes lpicos
Por otro lado, los escasos episodios trombticos registrados son limitados80. Se ha sugerido que determinadas vacunas han
se produjeron en pacientes con anticuerpos antifosfolpido, actuado como factores desencadenantes de brotes de activi-
incluso a niveles bajos76,77. Un estudio poblacional reciente ha dad lpica, aunque esta sospecha se basa en series de casos
mostrado la multiplicacin del riesgo de accidentes cerebro- con bajo nivel de evidencia. La tabla 12 resume las recomen-
vasculares en mujeres menores de 50 aos con anticoagulan- daciones de vacunacin en pacientes con nefritis lpica79.
Tabla 12. Recomendaciones de vacunas en pacientes con lupus eritematoso sistmico
Nios Adultos Viajes Tipo de vacuna Notas

Gripe S S - In s.c.
Hepatitis A y B S S S In Ocasionalmente brotes lpicos.
En la actualidad se considera segura
Tos ferina, difteria S - - No estudiada en LES
Ttanos S S S Segura y eficaz
Polio S S - At/In Elegir la inactivada
Haemophylus S - - Cj Recomendada
S. pneumoniae S S - Recomendada
N. meningitis S S - No estudiada en LES
Rabia S S - No estudiada en LES
Varicela, rubola, paperas No No - At NR s recibe inmunosupresn
BCG No No - At Complicaciones infrecuentes
Clera - - No At NR
Fiebre amarilla - - No At No recomendada
Encefalitis japonesa - - S In No estudiada en LES
Salmonella typhi - - No/S At/In No estudiada en LES
In: virus inactivo; At: virus vivo atenuado; Cj: conjugada; s.c.: va subcutnea; NR: no recomendada. Adaptado de ONeill, 2006 y Guidelines for
vaccination 2010.
Antes de iniciar una terapia supresora se debera valorar la general, ser de tres a seis meses, o incluso ms, si el pacien-
presencia de una infeccin activa o latente por Mycobacte- te presenta todava signos de actividad de la enfermedad en
rium tuberculosis. Hasta la fecha, no existen datos para reco- el rin. La segunda, o de mantenimiento de la respuesta, tie-
mendar profilaxis frente a citomegalovirus o virus del grupo ne como objetivo evitar el desarrollo de brotes renales duran-
herpes con frmacos como ganciclovir o aciclovir, si bien el te la evolucin y mantener la mejora conseguida en la fase
riesgo infeccioso por estos virus debera tenerse presente. de induccin. En general, se lleva a cabo con un nivel de in-
Respecto a la profilaxis de Pneumocystis jirovecci con trime- munosupresin menos intenso. Su duracin, y por ende, la del
troprima-sulfametoxazol durante el tratamiento con ciclofos- tratamiento de la nefritis lpica, no est definida, pero en ge-
famida y pese a no existir evidencia precisa, algunos autores neral se mantiene el tratamiento al menos hasta dos aos des-
sugieren su utilizacin en pacientes con enfermedades autoin- pus de establecida la remisin. Adems, es importante que
munes al extrapolar los beneficios logrados en pacientes con todo ello se consiga con los mnimos efectos secundarios.
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en los some-
tidos a trasplante renal (TR), teniendo en cuenta que la pre- El nmero y el tipo de frmacos inmunosupresores empleados,
valencia de colonizacin supera el 10% y puede exacerbarse su dosis y su duracin se deben decidir en funcin de las ma-
en situaciones de inmunosupresin farmacolgica81. En cual- nifestaciones clnicas del paciente, del estado funcional renal,
quier caso, se debe individualizar el riesgo de cada paciente de las caractersticas histolgicas observadas en la biopsia re-
(carga de inmunosupresin, linfopenia, etc.). nal y de la evolucin hacia una respuesta completa o parcial.
3. TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR 3.2. Tratamiento categorizado segn la clase

DE INDUCCIN Y MANTENIMIENTO. histolgica de la biopsia renal
SUSPENSIN DEL TRATAMIENTO
3.2.1. Clase I
3.1. Qu es tratamiento de induccin
y de mantenimiento? Propuestas
El tratamiento de las clases histolgicas ms graves de nefri- Dado que el diagnstico de nefritis lpica clase I es
tis lpica (clases III y IV) y de la clase V se divide en dos fa- nicamente histolgico y no se acompaa de alteracio-
ses82. La primera, o de induccin de la respuesta, tiene como nes clnicas ni analticas, no se debera administrar
objetivo la remisin precoz del brote renal y evitar la evolu- tratamiento inmunosupresor. El tratamiento de estos
cin a la cronicidad. Ello se consigue con un tratamiento in- pacientes debera ser guiado por sus manifestaciones
munosupresor intensivo. Su duracin puede variar pero, en extrarrenales (NG).
La aparicin de proteinuria significativa, sndrome ne- la funcin renal85. La dosis de los glucocorticoides no se es-
frtico o hematuria macroscpica en pacientes diag- pecifica, aunque fue elevada en todos los casos publicados.
nosticados de nefritis lpica clase I obligara a descar- En los pacientes con recidivas se propone el uso de azatiopri-
tar con una nueva biopsia renal procesos glomerulares na en primer lugar, aunque algunos pacientes fueron tratados
asociados o evolucin histolgica a otras clases de ne- con otros inmunosupresores.
fritis lpica (NG).
Justificacin 3.2.3. Clases III (A y A/C) y IV (A y A/C)
La nefritis lpica clase I es un hallazgo exclusivamente ana- 3.2.3.1. Tratamiento de induccin de respuesta
tomopatolgico, ya que los pacientes estn asintomticos
desde el punto de vista clnico y analtico y, por tanto, no Propuestas
presentan ninguna indicacin para la realizacin de una
biopsia renal. En pacientes con nefritis lpica clase III y IV, reco-
mendamos tratamiento con glucocorticoides (1A)
Existen muy pocos estudios en los que se haya valorado la acompaados de una de las siguientes opciones tera-
prevalencia de las clases histolgicas I y II en pacientes con puticas:
LES83. Estos estudios estn basados en la realizacin de biop- - Ciclofosfamida (1B).
sias renales en pacientes sin ningn tipo de manifestacin de - Micofenolato mofetilo (1B) o micofenolato sdico
afectacin renal. Hasta el momento, y a pesar de que algunos con cubierta entrica (2C).
autores consideran la clase I como el estadio inicial de la ne-
fritis lpica, no existe ninguna evidencia a favor de la prcti- Recomendamos que los glucocorticoides se inicien con
ca de una biopsia renal en el momento del diagnstico de LES una dosis de prednisona de hasta 1 mg/kg/da, con una
en pacientes sin signos de afectacin renal, ni de la necesidad dosis mxima de 60 mg/da, si bien se puede optar por
de tratamiento de estos pacientes en presencia de una nefritis dosis inferiores de hasta 0,5 mg/kg/da con uso conco-
lpica clase I84. mitante de pulsos de metilprednisolona (1B).
Sugerimos el uso de pulsos intravenosos (i.v.) de metil-

3.2.2. Clase II prednisolona (250-1.000 mg/da durante 3 das conse-
cutivos) ante la presencia en la biopsia de proliferacin
Propuestas extracapilar o en pacientes con deterioro agudo de la
funcin renal (2C).
El tratamiento inmunosupresor no estara indicado, de
entrada, en pacientes con nefritis lpica clase II. El Para disminuir la dosis acumulada y evitar su conoci-
tratamiento en estos pacientes debera ser guiado por da toxicidad, recomendamos administrar la ciclofosfa-
las manifestaciones extrarrenales (NG). mida en forma de pulsos i.v., mediante uno de los si-
guientes esquemas de administracin:
En presencia de proteinuria significativa (>1-2 g/da - Pulsos i.v. mensuales, de 750 mg/m2 de superficie
a pesar de tratamiento renoprotector) y/o deterioro corporal, durante seis meses consecutivos (1B).
de funcin renal no atribuible a factores funcionales, - Pulsos i.v. quincenales, con una dosis fija de 500
sugerimos que los pacientes reciban tratamiento es- mg, durante tres meses (6 pulsos en total) (1B). Si
teroideo (hasta 0,5 mg/kg/da) acompaado o no de se usa esta pauta debe ir precedida de la adminis-
inmunosupresores (azatioprina, micofenolato) como tracin de pulsos de metilprednisolona (750 mg/da
ahorradores de corticoides, de seis a 12 meses de du- durante 3 das) seguida de prednisona a dosis de
racin (2D). 0,5 mg/kg/da.
Justificacin Recomendamos que, si se opta por el micofenolato

como tratamiento de induccin, se inicie con dosis de
No existen datos con un nivel alto de evidencia cientfica 1 g/da por va oral (repartido en dos dosis) en la for-
acerca del tratamiento ms adecuado de la nefritis lpica cla- ma de micofenolato mofetilo o 720 mg (repartido en
se II. En una revisin sistemtica de casos publicados de ne- dos dosis) en la forma de micofenolato sdico con cu-
fritis mesangial, en la que algunos presentaban caractersti- bierta entrica. Estas dosis se irn incrementando pro-
cas histolgicas de mesangial proliferativa, se propone el gresivamente, en dos semanas, para alcanzar la dosis
tratamiento con glucocorticoides en aquellos pacientes que de 2-2,5 g/da (micofenolato mofetilo) (1B) o 1.440-
presenten proteinuria significativa (la mayora en rango ne- 1.800 mg (micofenolato sdico) (2C), repartidos en
frtico), sedimento activo, hipertensin arterial o deterioro de dos-tres tomas diarias.
Sugerimos que en los casos con deterioro grave de fun- cendente similar. La dosis menor de glucocorticoides con-
cin renal (creatinina srica >3 mg/dl) o que muestren sigui los mismos resultados en trminos de remisin
lesiones de necrosis fibrinoide o semilunas en la biop- completa (19% frente al 18%), aunque no en remisin par-
sia, se utilice una pauta teraputica que incluya la ci- cial (48% frente al 33%), con mejores porcentajes en cuan-
clofosfamida i.v. (2C). to a aparicin de efectos adversos (10,3% frente al 16,7%).
La raza del paciente, sus condiciones socioeconmicas De acuerdo con estos estudios, es posible que no se requie-
y la probabilidad de que cumpla el tratamiento pres- ran dosis iniciales de prednisona de 1 mg/kg/da y que do-
crito son factores que deberan tenerse en cuenta a la sis menores, junto con pulsos de metilprednisolona, puedan
hora de decidir entre una pauta teraputica que inclu- ser suficientes para conseguir la remisin en pacientes con
ya ciclofosfamida i.v. o micofenolato (NG). nefritis lpica proliferativa, con menor toxicidad asociada.
Sin embargo, esta pauta debera ser confirmada en futuros
Justificacin estudios aleatorizados.
Las clases histolgicas III y IV son las ms graves y por Respecto a los inmunosupresores, tanto la ciclofosfamida
ello requerirn de un tratamiento intensivo basado en la como el micofenolato mofetilo cuentan con evidencia
asociacin de corticoides e inmunosupresores86. Respecto a cientfica suficiente como para ser considerados de prime-
los glucocorticoides, la mayora de los estudios realizados ra lnea en el tratamiento de induccin de la nefritis lpi-
hasta el momento incluyen pautas que se inician con dosis ca proliferativa. Hasta la fecha existen al menos cuatro re-
elevadas, de hasta 1 mg/kg/da, o en forma de pulsos i.v. en visiones sistemticas y seis metanlisis que han analizado
las formas ms graves87. Como se ha comentado con ante- los estudios aleatorizados y observacionales en los que se
rioridad, esta dosis est basada en la costumbre, dado que han comparado la ciclofosfamida (oral o en pulsos) con el
no existen apenas trabajos en los que se hayan comparado micofenolato mofetilo90-95. En general, el micofenolato
pautas con diferentes dosis de prednisona. mofetilo presenta un mejor perfil de efectos secundarios
con una menor incidencia de leucopenia y de amenorrea.
En este sentido, existen evidencias indirectas de que dosis En los primeros estudios, el micofenolato mofetilo tam-
iniciales de corticoides ms bajas pueden ser suficientes bin demostr ser ms eficaz en la induccin de la remi-
para conseguir la remisin del brote renal. En los estudios sin90-92 y en algunas variables compuestas como muerte o
del Euro-Lupus Nephritis Trial (ELNT) en los que se han insuficiencia renal crnica terminal92. Sin embargo, tras la
comparado dos pautas de ciclofosfamida, la dosis inicial publicacin del estudio ALMS, el mayor hasta la fecha
de glucocorticoides fue de tres pulsos de 750 mg de metil- con 370 pacientes incluidos21, la conclusin de los meta-
prednisolona seguida de 0,5 mg/kg/da de prednisona du- nlisis ms recientes es que el micofenolato mofetilo es
rante cuatro semanas, en pauta posterior descendente37,88. similar en trminos de eficacia a la ciclofosfamida93-95. En
En otro estudio auspiciado desde el National Institutes of cuanto al micofenolato sdico con recubrimiento entri-
Health (NIH) de los Estados Unidos se compararon una co, existen pocos estudios en los que se haya valorado su
pauta de pulsos de metilprednisolona mensuales, una pau- eficacia en pacientes con nefritis lpica proliferativa, aun-
ta de pulsos de ciclofosfamida mensuales y la pauta com- que los resultados son positivos y comparables a los de
binada38. Todos los pacientes recibieron, adems, trata- micofenolato mofetilo89,96,97.
miento con prednisona a dosis inicial de 0,5 mg/kg/da
durante cuatro semanas, con descenso posterior. Como se Respecto a las dos pautas de administracin de los pulsos
ha descrito en el apartado anterior, en un pequeo ensayo de ciclofosfamida, los estudios del ELNT han demostrado
clnico aleatorizado de 29 pacientes con nefritis lpica que la pauta de dosis baja (500 mg por pulso quincenal du-
proliferativa en que se compararon una pauta de ciclofos- rante 3 meses) es similar en trminos de eficacia a la pauta
famida oral continua y otra de ciclofosfamida en forma de de dosis alta (750 mg/m2 mensual durante 6 meses), tanto a
pulsos combinados con metilprednisolona39, el segundo los cinco como a los 10 aos37,88. Una posible limitacin de
grupo fue tratado con dosis de prednisona de 0,3 estos estudios es que los pacientes incluidos fueron cauc-
mg/kg/da, frente a 0,85 mg/kg/da en el primer grupo, sin sicos y que, en general, pocos presentaron una afectacin
que se observaran diferencias significativas entre ambos renal grave, por lo que la extrapolacin de los resultados a
grupos en la respuesta clnica. Finalmente, un estudio lle- otro tipo de pacientes, como los de raza negra o latinoame-
vado a cabo en 81 pacientes con nefritis lpica clases III y ricanos, o aquellos con formas graves iniciales de nefritis
IV analiz la eficacia del micofenolato sdico en combi- lpica puede ser discutible.
nacin con dos pautas diferentes de glucocorticoides89. To-
dos los pacientes recibieron un pulso diario de metilpred- Finalmente, la eleccin de uno u otro inmunosupresor pue-
nisolona (500 mg) durante tres das y despus fueron de hacerse en funcin de otras variables como la raza, el
aleatorizados para recibir una dosis inicial de prednisona nivel socioeconmico o la probabilidad de que cumpla el
de 1 mg/kg/da o de 0,5 mg/kg/da, ambas en pauta des- tratamiento prescrito. En cuanto a la raza y al origen tni-
co de los pacientes, cabe tener en cuenta que un subanli- Sugerimos que tras la suspensin del micofenolato o
sis del estudio ALMS21 demostr que los pacientes de raza de la azatioprina se mantenga la prednisona durante
negra y los mestizos respondieron peor a la ciclofosfamida un perodo variable en funcin de las caractersticas
que al micofenolato mofetilo. De igual modo, los pacientes del paciente. En caso de ausencia de actividad clni-
latinoamericanos presentaron una mejor respuesta al mico- ca/analtica y en pacientes que no hayan presentado
fenolato mofetilo98. Por otra parte, el coste del tratamiento recadas previas, sugerimos reducir lenta y gradual-
con micofenolato mofetilo puede ser mayor que con ciclo- mente la dosis hasta su suspensin (2D).
fosfamida, aunque existen diferentes estudios al respecto
con resultados contradictorios99,100. En pacientes en los que
se sospeche un bajo nivel de cumplimiento de los trata- Justificacin
mientos orales prescritos, los pulsos de ciclofosfamida i.v.
permiten asegurar que el paciente recibe una inmunosupre- En 2004, Contreras, et al.101 mostraron en un ensayo clni-
sin adecuada. co aleatorizado que tanto micofenolato mofetilo como aza-
tioprina eran ms eficaces y seguras que los pulsos de ci-
clofosfamida en la fase de mantenimiento de la nefritis
3.2.3.2. Tratamiento de mantenimiento de respuesta lpica proliferativa, sin diferencias significativas entre
ambos. Tampoco hubo diferencias en otros dos estudios
Propuestas previos en trminos de eficacia y de seguridad entre estos
dos frmacos, si bien el nmero de pacientes incluidos fue
Sugerimos que los pacientes con nefritis lpica cla- reducido36,102. De hecho, dos metanlisis publicados entre
se III o IV reciban, una vez completado el trata- 2007 y 2010 han concluido que no existen diferencias en
miento de induccin y habiendo alcanzado la cuanto a eficacia o aparicin de efectos adversos entre mi-
respuesta al menos parcial, tratamiento de mante- cofenolato mofetilo y azatioprina en el tratamiento de
nimiento con dosis bajas de esteroides y micofeno- mantenimiento de la nefritis lpica proliferativa91,95.
lato mofetilo como primera opcin frente a azatio-
prina (2A), o con micofenolato sdico con cubierta Con posterioridad a estos metanlisis, se han publicado los
entrica (2D). resultados de dos ensayos clnicos aleatorizados diseados
al efecto, que han incluido, adems, un mayor nmero de
Recomendamos que la dosis de mantenimiento de pacientes. Por un lado, el estudio MAINTAIN103, en el que
micofenolato mofetilo oscile en torno a 1,5-2 g/da se incluyeron un total de 105 pacientes que fueron aleato-
(micofenolato mofetilo) (1B) o 1.080-1.440 mg/da rizados para recibir micofenolato mofetilo a dosis media
(micofenolato sdico) (2C), repartidos en dos dosis. mxima de 2 g/da o azatioprina con una dosis media m-
xima de 124 mg/da. Despus de una media de seguimien-
Sugerimos que la duracin del tratamiento con mi- to de 48 meses, y tras anlisis con intencin de tratar, la
cofenolato sea de, al menos, dos aos una vez alcan- variable primaria definida como el tiempo hasta un brote
zada la remisin (2C). La dosis de micofenolato renal fue similar en los dos grupos del estudio. De hecho,
debe ser progresivamente disminuida antes de su no hubo diferencias en ninguna de las variables finales:
suspensin definitiva (2C). nmero de brotes renales, tiempo hasta brote grave, tiem-
po hasta brote leve y tiempo hasta remisin del brote re-
Recomendamos que la dosis inicial de mantenimien- nal. Adems, los scores de actividad de la enfermedad y
to de azatioprina oscile entre 1,5 y 2 mg/kg/da (1B). las variables de laboratorio fueron similares en los dos
La duracin del tratamiento, as como la reduccin grupos. En relacin con los efectos adversos, ambos fr-
paulatina de la dosis, seguira la misma pauta que macos fueron tambin comparables, con la excepcin de
en el caso del micofenolato (2C). una mayor frecuencia de leucopenia en los pacientes trata-
dos con azatioprina.
Sugerimos que al inicio del tratamiento de mante-
nimiento, si ha habido respuesta, la dosis de pred- El segundo ensayo clnico fase III, recientemente publica-
nisona se site como mximo en 10 mg/da. A pardo, es en realidad la fase de mantenimiento del estudio
tir de este momento, la pauta de descenso debe ser ALMS104. Incluye a 227 pacientes que haban alcanzado la
ms progresiva e intentar siempre conseguir la ms remisin segn criterio del clnico responsable, aleatoriza-
baja posible (5 mg/da) (2B). dos a azatioprina (n = 111), a una dosis media de 119,7
mg/da o a micofenolato mofetilo (n = 116), a una dosis
Sugerimos que el tratamiento con esteroides, a la media de 1,87 g/da, con un seguimiento de 36 meses. La
menor dosis posible, se contine mientras se man- variable primaria fue el tiempo hasta el fallo del tratamien-
tenga el tratamiento con micofenolato o azatioprina to, en realidad una variable compuesta por muerte, insufi-
(2C). ciencia renal crnica terminal, duplicar la cifra de creati-
nina, brote renal (proteinrico o nefrtico) y necesidad de forma progresiva el tratamiento inmunosupresor tras un
tratamiento de rescate debido a deterioro o a exacerbacin perodo mnimo de tratamiento de cinco aos107.
de la nefritis. Al final del estudio, micofenolato se mostr
superior a azatioprina en la consecucin de la variable pri-
maria (hazard ratio 0,44; IC 95%, 0,25-0,77; p = 0,003). 3.2.4. Clase V
Micofenolato mofetilo fue tambin superior en cuanto a la
frecuencia de fallo de tratamiento (p = 0,03). No se detec- 3.2.4.1. Tratamiento de induccin de respuesta
taron diferencias en cuanto a los efectos adversos. Sin em-
bargo, la frecuencia de pacientes que alcanzaron la remi- Propuestas
sin completa fue similar en ambos grupos. Un dato
llamativo es que los pacientes que haban recibido trata- En pacientes con nefritis lpica clase V, recomenda-
miento de induccin con ciclofosfamida se comportaron mos un tratamiento inicial con prednisona hasta 1
mejor en ambos grupos. Otro resultado que debe tenerse mg/kg/da (con una dosis mxima de 60 mg/da y pos-
en cuenta es que los pacientes de raza negra presentaron terior reduccin de dosis de manera similar a las cla-
la mayor diferencia a favor de micofenolato. ses III y IV), acompaado de una de las siguientes op-
ciones teraputicas:
Estos resultados contradictorios obedecen a varias razo- - Ciclofosfamida (1B).
nes. Por una parte, el nmero de pacientes incluidos es - Anticalcineurnicos: ciclosporina (1B) o tacrolimus
diferente, as como su origen tnico. Por otra, en el (2C).
MAINTAIN los pacientes fueron incluidos en la fase de - Micofenolato mofetilo (1B) o micofenolato sdico
mantenimiento, incluso a pesar de no lograr una remisin con cubierta entrica (2C).
renal con el tratamiento de induccin. En este estudio, to- - Azatioprina (1C).
dos los pacientes recibieron ciclofosfamida en la fase de
induccin, y este subgrupo fue el que tuvo una mejor Recomendamos que, si se opta por las opciones de ci-
evolucin en la fase de mantenimiento, tanto con azatio- clofosfamida o micofenolato, se usen las mismas dosis
prina como con micofenolato en el segundo estudio. Fi- que en las clases III y IV. Si se opta por azatioprina, la
nalmente, la variable primaria tambin fue distinta en los dosis inicial sera de 1,5-2 mg/kg/da, y en caso de an-
dos estudios. ticalcineurnicos, de 2 a 5 mg/kg/da para la ciclospo-
rina y de 0,1 a 0,2 mg/kg/da para el tacrolimus (1B).
Un punto que debe comentarse es la pauta de corticoides
usada en estos estudios al inicio de la fase de manteni- Sugerimos que los pacientes con nefritis lpica clase V
miento. En el ALMS, la dosis mxima fue de 10 mg de que presenten en la biopsia criterios de nefritis lpica
prednisona/da o equivalente y la pauta descendente co- clases III o IV coexistentes, sean tratados como se in-
rri a cargo del mdico tratante. En el MAINTAIN, la dica para estos ltimos tipos (2C).
dosis de corticoides al inicio de la fase de mantenimien-
to en la semana 24 fue de 7,5 mg/da de prednisona y de
5 mg/da en la semana 52. Adems, a partir de la sema- Justificacin
na 76 se continu su disminucin, y en los casos en que
fue posible se suspendi de forma definitiva (21 y 20 pa- Existen pocos estudios que hayan analizado cul es el trata-
cientes en el grupo de azatioprina y micofenolato mofe- miento ms adecuado de la nefritis lpica membranosa y,
tilo, respectivamente). Este dato es importante, porque por tanto, el nivel de evidencia es, en general, bajo.
existe una notable heterogeneidad en las pautas de admi-
nistracin de corticoides en el tratamiento de manteni- Recientemente, un estudio prospectivo con un grupo de 40 pa-
miento de la nefritis lpica, como ha puesto de manifies- cientes ha demostrado que la pauta teraputica combinada
to una reciente publicacin105. con prednisona y ciclosporina o ciclofosfamida i.v. es ms
eficaz que el tratamiento con prednisona sola108. Concreta-
No existen datos fiables acerca de cul es la duracin p- mente, los pacientes fueron tratados con un rgimen de
tima de la fase de mantenimiento de la nefritis lpica pro- prednisona a das alternos con una dosis inicial de 40 mg/m2
liferativa. En la mayora de estudios aleatorizados el trata- (aproximadamente 1 mg/kg) durante ocho semanas seguida
miento inmunosupresor dura unos 3,5 aos desde el inicio. de un descenso gradual (5 mg/semana) hasta una dosis de
Un estudio retrospectivo identific la duracin de la inmu- 10 mg/m2 que se mantuvo durante el ao que dur el estu-
nosupresin en la fase de mantenimiento durante menos de dio. Un grupo de pacientes recibi, adems, seis pulsos bi-
tres aos como un factor pronstico independiente de mala mensuales de ciclofosfamida (0,5-1 g/m2) y el tercer grupo
evolucin renal, definida como evolucin a insuficiencia de pacientes fue tratado con ciclosporina a dosis inicial de
renal crnica terminal, duplicar la cifra de creatinina o fa- 200 mg/m2 (aproximadamente 5 mg/kg). La mediana de pro-
llecimiento106. Algunos autores recomiendan suspender de teinuria al inicio del estudio fue de 5,4 g/da (rango, 2,7-
15,4 g/da) y la mediana del filtrado glomerular de 83 3.2.4.2. Tratamiento de mantenimiento de respuesta
ml/min por 1,73 m 2 (rango, 32-189 ml/min). La variable
primaria del estudio fue la remisin de la proteinuria que Propuestas
se consigui en el 27, el 60 y el 83% en los grupos de pa-
cientes tratados slo con corticoides, con ciclofosfamida Sugerimos que los pacientes con nefritis lpica clase V
y con ciclosporina, respectivamente. El uso de la ciclos- reciban, una vez completado el tratamiento de in-
porina en este tipo de nefritis lpica est tambin avalado duccin y habiendo alcanzado respuesta al menos
por otros estudios abiertos realizados con un nmero me- parcial del proceso, tratamiento de mantenimiento
nor de pacientes109. con dosis bajas de esteroides y una de las siguientes
opciones (2B):
Respecto al uso de micofenolato mofetilo, Radhakrishnan, - Micofenolato.
et al.110 publicaron un estudio en el que se recopilaba la in- - Anticalcineurnicos.
formacin especfica de los pacientes con nefritis lpica - Azatioprina.
clase V incluidos en dos estudios aleatorizados anteriores
en los que se comparaban micofenolato mofetilo y pulsos Sugerimos que la duracin del tratamiento de man-
de ciclofosfamida como tratamiento de induccin21,101. Se tenimiento y las dosis de los frmacos sea similar a
analizaron 84 pacientes, de los cuales 65 cumplieron el tra- lo descrito para las clases III y IV en lo que respecta
tamiento durante 24 semanas. La dosis media de micofeno- a esteroides, micofenolato y azatioprina. La dura-
lato oscil entre 2,6 y 2,8 g/da y la de ciclofosfamida en- cin sera la misma en el caso de los anticalcineur-
tre 760 y 820 mg/m2. La dosis inicial de prednisona vari nicos (2D).
entre 35 y 54 mg/da. No hubo diferencias entre los dos fr-
macos en cuanto al porcentaje de cambio de la proteinuria Justificacin
ni de creatinina a las 24 semanas. Tampoco se detectaron
diferencias cuando se analizaron los pacientes con una pro- No existe ningn estudio que haya sido diseado especfi-
teinuria de rango nefrtico. Apenas existe evidencia con el camente para investigar el tratamiento ms adecuado en la
uso de micofenolato sdico con cubierta entrica en el tra- fase de mantenimiento de los pacientes con nefritis lpica
tamiento de los pacientes con nefritis lpica clase V. En los clase V. En general, estos pacientes han sido incluidos en
estudios citados anteriormente, se han recogido slo seis los estudios prospectivos aleatorizados de la nefritis lpi-
pacientes. ca proliferativa, pero debido a su escaso nmero no han
sido analizados de forma independiente.
Respecto a la azatioprina, existe un estudio abierto de 28 pa-
cientes tratados con este frmaco (dosis media de 1,7 Los datos de que disponemos surgen de los estudios cita-
mg/kg/da) asociado con prednisona a una dosis media ini- dos en el apartado anterior e indican que tanto azatiopri-
cial de 0,85 mg/kg/da. A los 12 meses, el porcentaje de re- na101,111,113 como micofenolato mofetilo21,101,103 o ciclosporina108
misiones completas y parciales fue del 67 y del 22%, res- son alternativas vlidas para la fase de mantenimiento.
pectivamente, y el frmaco fue muy bien tolerado111. Adems, el esquema teraputico en cuanto a su duracin es
el mismo que en el caso de los pacientes con nefropata l-
El uso de tacrolimus en el tratamiento de la nefritis lpica pica proliferativa.
membranosa es anecdtico112,113. El estudio con mayor nmero
de pacientes ha incluido a 18, con una proteinuria media de
4,5 g/da y un filtrado glomerular de 102,8 ml/min/1,73 m2. 4. SITUACIONES ESPECIALES
La dosis de tacrolimus fue de 0,1-0,2 mg/kg/da para con-
seguir un nivel plasmtico entre 3 y 8 ng/ml junto a predni- 4.1. Insuficiencia renal crnica-nefritis lpica
sona a una dosis inicial de 30 mg/da. A las 12 semanas, los clase VI/dilisis/trasplante
porcentajes de remisin parcial y completa fueron del 50 y
del 27,8%, respectivamente. Estos resultados fueron simila- 4.1.1. Concepto de nefropata lpica clase VI.
res a los conseguidos en una cohorte histrica de pacientes Histopatologa. Diagnstico
tratados con ciclofosfamida oral o azatioprina113.
La nefropata lpica clase VI representa la fase final del dao
Finalmente, existen estudios retrospectivos que demues- renal producido por la enfermedad inmunolgica. La clasifi-
tran que el pronstico funcional renal a los 10 aos de los cacin histolgica vigente de la nefropata lpica incluye la
pacientes con nefritis lpica membranosa y datos de pro- clase VI para los casos que se encuentran en la fase evolutiva
liferacin en la biopsia es peor que el de los pacientes con final de la enfermedad y que desde el punto de vista funcio-
formas puras114, lo que justificara el tratamiento de estos nal renal se corresponden con el estadio 5 de la escala
pacientes como si se tratara de formas proliferativas (cla- K/DOQUI para la clasificacin de la enfermedad renal crni-
ses III y IV). ca avanzada (ERCA) por el nivel del filtrado glomerular, que
en estos casos es inferior a 15 ml/min5,115. En el estadio 5 de etc.) o pueden suceder en el contexto de un brote agudo de
ERCA el rin, a pesar de la puesta en marcha de eficaces nefritis lpica implantado sobre un rin crnicamente da-
mecanismos de adaptacin y compensacin, no puede cum- ado por los brotes previos. Por tanto, un descenso del fil-
plir de forma adecuada sus objetivos funcionales, lo que ori- trado glomerular en enfermos con nefritis lpica que ya te-
gina el sndrome clnico conocido como uremia. En ste, nan un deterioro previo de funcin renal puede plantear
prcticamente todos los rganos y sistemas estn afectados y problemas de diagnstico diferencial entre una nefropata
se alcanza de forma precoz una situacin incompatible con la lpica clase VI, irreversible (y que, por tanto, no requiere
vida, de no iniciarse procedimientos de tratamiento renal sus- tratamiento inmunosupresor), un trastorno funcional rever-
titutivo (TRS): dilisis o TR. Esta fase de la enfermedad ad- sible o mejorable hasta niveles de funcin renal similares
quiere un enorme protagonismo en los enfermos con LES y a los previos (si se aplica el tratamiento especfico adecua-
nefritis lpica, y es un factor determinante de su pronstico116. do), y una recidiva aguda de la enfermedad lpica (subsi-
diaria de tratamiento inmunosupresor), implantada sobre
La histopatologa de la nefropata lpica clase VI es una for- un parnquima renal con lesiones crnicas por la evolu-
ma de esclerosis renal que resulta de la evolucin de los dis- cin de una nefritis lpica previa. La decisin es trascen-
tintos tipos de nefropata lpica, indistinguible de la de otras dente para el futuro del enfermo, por lo que, en estos ca-
etiologas. Al menos el 90% de los glomrulos estn esclero- sos, puede estar indicada la realizacin de una biopsia
sados y existe fibrosis intersticial con distorsin de las estruc- renal que nos ayude a elegir una de estas alternativas tera-
turas tubulares y vasculares. Las tcnicas de inmunofluores- puticas5,116,118.
cencia pueden mostrar depsitos residuales de complemento
e inmunoglobulinas, pero los signos histolgicos de actividad
inmunolgica no existen o son mnimos5,117. En estas circuns- 4.1.2. Factores de riesgo de desarrollo
tancias la progresin de la nefropata es independiente de la de insuficiencia renal en la nefritis lpica.
agresin inmunolgica, avanzando de forma inexorable hasta Evolucin hacia la insuficiencia renal avanzada
el estadio terminal. en la nefritis lpica
Existe una enorme variabilidad en la tasa de enfermos

Propuestas con nefritis lpica que evolucionan a ERCA subsidiaria
de TRS (7-70%; mediana del 20% a 10 aos). A pesar de
El diagnstico de la nefropata lpica clase VI es fun- los avances en el tratamiento, las tasas de ERC secunda-
damentalmente clnico y la realizacin de una biop- ria a nefritis lpica no parecen haber mejorado significa-
sia renal debera considerarse no indicada de forma tivamente en la ltima dcada. Un anlisis de 9.199 ca-
habitual (NG). sos en los Estados Unidos revela tasas de 4,4 por milln
de poblacin en 1996 y 4,9 por milln en 2009119. Sin em-
La realizacin de una biopsia renal slo estara justifi- bargo, existen considerables diferencias en distintas se-
cada cuando exista un rpido deterioro del filtrado ries publicadas.
glomerular, sin causa evidente, en pacientes con ante-
cedentes de brotes previos de nefritis lpica (NG). Existe una importante variabilidad racial que puede condi-
cionar la evolucin de la nefritis lpica. La progresin ha-
Justificacin cia la ERCA es significativamente mayor en enfermos de
raza negra, seguida de los hispanos, y se obtienen mejores
El diagnstico de la nefropata en esta fase de la enferme- resultados en pacientes de razas caucsica y china120-122.
dad es clnico. Existe un progresivo descenso del filtrado Korbet, et al. 122, en un estudio multicntrico norteameri-
glomerular con aumento de productos nitrogenados y la cano, encontraron una supervivencia renal a los 10 aos
aparicin de los signos bioqumicos y manifestaciones cl- del diagnstico del 38% en pacientes de raza negra, fren-
nicas de uremia (acidosis, anemia, hiperpotasemia, altera- te al 61% en hispanos y al 68% en caucsicos.
ciones del metabolismo fosfoclcico, etc.), sin signos clni-
cos ni inmunolgicos de actividad lpica. Pueden persistir Los enfermos con formas proliferativas de nefritis lpica
la proteinuria y las alteraciones del sedimento5,116. La reali- (clase III, IV) evolucionan a la ERCA con necesidad de
zacin de una biopsia renal no est indicada en esta fase TRS con ms frecuencia que los de clase V. La incidencia
de la enfermedad, salvo en determinados contextos clni- de ERCA en nefritis lpica clase V en las series clsicas
cos (vase ms adelante). En ocasiones, puede observarse es menor (8-12% a los 10-12 aos) y su evolucin es ms
un rpido deterioro de funcin renal en enfermos que ya lenta123-125. Sin embargo, otro estudio refiere una inciden-
tenan una ERC secundaria a nefritis lpica. Estos cambios cia de ERCA o muerte en la nefritis lpica clase V del
pueden ser secundarios a la evolucin espontnea de la en- 28% a los 10 aos, porcentaje similar al de las formas pro-
fermedad, o por la incidencia de factores intercurrentes liferativas126. Las nefritis lpicas clase I y II no evolucio-
(excesivo control tensional, deshidratacin, medicacin, nan a ERCA115,117.
Antes de la introduccin de las distintas modalidades de in- de la actividad inmunolgica129,140. En una poblacin de pa-
munosupresin intensiva en el ao 1970, la supervivencia recientes con nefritis lpica constituida por casos peditri-
nal a 10-15 aos de las formas proliferativas de nefritis lpicos y adultos jvenes, el fallo de respuesta al tratamiento
ca no superaba el 20-25%, mejorando hasta el 60-80% inicial y la existencia de recidivas fueron variables signi-
despus de su inicio, especialmente tras aadir ciclofosfami- ficativas para el desarrollo de ERCA (hazard ratio de 5,5
da37,73,101,121,127-129. Por otra parte, los resultados parecen estar y 11,8, respectivamente)139.
mejorando con las pautas teraputicas ms recientes. Por
ejemplo, en el trabajo del ELNT de Houssiau, et al.88 se ob-
serv una supervivencia renal a 10 aos del 93%. 4.1.3. Manejo predilisis de los enfermos
con nefritis lpica
Se han descrito como factores de riesgo histolgicos de
evolucin hacia la ERCA el ndice de cronicidad, el ndi- Propuestas
ce de actividad y la presencia de lesiones glomerulares fo-
cales frente a difusas, pero slo la presencia de fibrosis Recomendamos que los pacientes sean valorados en las
intersticial y el ndice de cronicidad son comunes a la ma- consultas especializadas de ERCA cuando el FG esti-
yora de los trabajos publicados, y se han objetivado como mado alcanza niveles inferiores a 30 ml/min (ERCA
factores de riesgo independientes para el desarrollo de estadio 5), de cara a iniciar las intervenciones prepa-
ERCA130-132. ratorias del TRS y el estrecho control de las alteracio-
nes urmicas (1C).
Propuestas Sugerimos que en la nefritis lpica clase VI en fase de

ERCA estadio 5 se mantengan los frmacos bloquean-
Recomendamos la precocidad y la adecuada intensi- tes del SRAA, vigilando de forma estrecha la aparicin
dad del tratamiento inicial o de las recidivas, pues la de complicaciones, fundamentalmente la hiperpotase-
gravedad clnica de presentacin de la nefritis lpi- mia y el deterioro de la funcin renal (2C).
ca y el adecuado y precoz manejo clnico del pacien-
te son determinantes de su evolucin a fases avanza- En nefritis lpica clase VI recomendamos iniciar un
das de ERC (1B). lento descenso de la inmunosupresin hasta suspen-
derla, salvo que fuera necesaria por actividad lpica
Justificacin extrarrenal (1B).
El anlisis del conjunto de los estudios acerca del pronsti- En los casos de nefritis lpica que alcanzan la
co de la nefritis lpica objetiva que la creatinina srica al ERCA (estadio 5) en el contexto de un brote agudo
comienzo del tratamiento es el factor de riesgo que se rela- con insuficiencia renal rpidamente progresiva, el
ciona ms claramente con el desarrollo de ERCA (hazard tratamiento de induccin se debera prolongar al
ratio 1,3-5). Esto ha sido comprobado por la mayora de los menos durante 4-6 meses despus de iniciado el tra-
autores122,133-136. Por otra parte, aunque de forma ms incons- tamiento dialtico, hasta confirmarse la ausencia de
tante, el nivel de proteinuria basal tambin ha sido objeti- recuperacin (NG).
vado como factor de riesgo de desarrollo de ERCA122,135. Por
tanto, la gravedad clnica de presentacin de la nefritis l- Justificacin
pica es el elemento ms claramente determinante de su evo-
lucin a la ERCA. Se ha descrito que el inicio precoz de las actuaciones prepa-
ratorias del TRS y el control adecuado del tratamiento de las
En segundo lugar, estudios prospectivos han demostrado complicaciones urmicas por el especialista en nefrologa
que un retraso en el comienzo del tratamiento de induccin son elementos que influyen en el pronstico general de la
de ms de tres meses desde el diagnstico se asocia con ERCA141,142. Las principales actuaciones en este momento
una evolucin ms frecuente a ERCA122,135. Por otra parte, evolutivo son: a) dar una correcta informacin al enfermo y
la respuesta inicial al tratamiento influye tambin en la sus familiares sobre las caractersticas y expectativas de las
evolucin a largo plazo: la remisin completa, pero tam- modalidades de TRS; b) la seleccin del procedimiento ms
bin, la remisin parcial, se acompaan de una mejor su- adecuado en cada caso: hemodilisis, dilisis peritoneal o
pervivencia renal que aquellos casos sin respuesta137-139. TR; c) la preparacin para ste (realizacin de la fstula ar-
teriovenosa para hemodilisis, catter de dilisis peritoneal,
Asimismo, las recidivas tienen importancia en configurar etc.); d) el control de la presin arterial; e) dar informacin
la evolucin. Cada episodio de recidiva de nefritis lpica diettica y realizar un ajuste estricto de la medicacin para
conlleva un dao aadido en el parnquima renal que fa- tratar las alteraciones bioqumicas de la uremia (anemia, hi-
vorece la evolucin hacia la ERCA, aun sin persistencia perpotasemia, acidosis, alteraciones fosfoclcicas, etc.).
Tambin es importante prestar atencin a los aspectos nutri- 4.1.4. Alternativas de tratamiento renal sustitutivo:
cionales. Los trabajos de Siu et al.143 y de Huang et al.144 mos- hemodilisis frente a dilisis peritoneal
traron que los enfermos con nefritis lpica y situacin de en la nefritis lpica
ERCA predilisis presentan bajos niveles de albmina sri-
ca, inferiores a los del grupo control de pacientes sin LES y Propuestas
en la misma situacin.
Se debera ofrecer cualquiera de las alternativas de
En la nefritis lpica se pueden utilizar con precaucin los dilisis (hemodilisis o dilisis peritoneal) a los en-
inhibidores del SRAA, prescribiendo los IECA y ARA so- fermos con nefritis lpica y ERCA, tras valorar su
los o en combinacin. El sentido de estas medicaciones situacin clnica y preferencias individuales (NG).
antiproteinricas e hipotensoras es preservar la funcin
renal residual que haga retrasar el comienzo del TRS. No Sugerimos que la dilisis peritoneal sea ofrecida a
obstante, el manejo de estos frmacos en situacin de pacientes con nefritis lpica clase VI que no presen-
ERCA puede ser difcil por la induccin de hiperpotase- ten actividad importante ni necesidad de tratamien-
mia o por su efecto deletreo sobre el FG que ya se en- to inmunosupresor intenso (2C).
cuentra en situacin terminal145. El control de la presin
arterial y otras intervenciones como el tratamiento hipoli- Sugerimos la hemodilisis en casos con gran activi-
pemiante son importantes, dado que estos enfermos re- dad lpica y necesidad de tratamiento inmunosupre-
nen dos factores de riesgo cardiovascular: la ERCA como sor (2C).
factor de riesgo independiente y el propio LES, en el que
se ha descrito una mayor prevalencia de complicaciones En los enfermos con LES en TRS, recomendamos ex-
vasculares (ver seccin 2.4.). tremar las medidas profilcticas de la infeccin en
dilisis peritoneal y hemodilisis y ajustar la medi-
La actividad lpica disminuye en la fase final de la ERCA cacin inmunosupresora al mnimo necesario para
y este bajo nivel persiste durante el TRS (hemodilisis y evitar las manifestaciones extrarrenales de actividad
dilisis peritoneal)146,147. El trabajo de Nossent et al.147 ilus- lpica (1B).
tra bien este punto: en ms de la mitad de 55 pacientes con
LES en hemodilisis seguidos de forma prospectiva, la ac- Justificacin
tividad lpica disminuy o desapareci. Slo el 15% ne-
cesit seguir en tratamiento con dosis bajas de prednisona En la mayora de los trabajos publicados, la supervivencia de
y el 7% con inmunosupresores. El deterioro de la funcin los enfermos con LES en tratamiento con dilisis es semejan-
renal en este estadio de la nefropata lpica no es habitual- te a la producida ante otras causas116,146-149. Sin embargo, para
mente secundario a la actividad inmunolgica, sino a la otros autores el pronstico es peor, sobre todo durante los tres
potenciacin de mecanismos de autoperpetuacin y pro- primeros meses de iniciado el procedimiento, fundamental-
gresin de las alteraciones renales crnicas. Por tanto, mente por una mayor incidencia de infecciones como com-
debe intentarse la reduccin del tratamiento inmunosupre- plicacin del tratamiento crnico con altas dosis de esteroi-
sor, para tratar de minimizar sus efectos secundarios, prin- des150-152. Existen pocos estudios que comparen los dos
cipal causa de morbilidad y mortalidad en esta etapa de la procedimientos bsicos de dilisis, hemodilisis y dilisis pe-
enfermedad, salvo en el caso de que fuera necesario su uso ritoneal, en pacientes lpicos. Nossent et al.147, en un estudio
por la persistencia de actividad lpica extrarrenal. El ajus- prospectivo de 55 enfermos lpicos en dilisis, no hallaron
te de medicacin debe hacerse con precaucin porque al- diferencias significativas de supervivencia entre ambas tc-
gunos autores han alertado de la persistencia de actividad nicas. Sin embargo, Weng et al.153 describen que la mortali-
lpica importante durante el primer ao de dilisis, espe- dad y la incidencia de episodios infecciosos, incluso exclu-
cialmente en enfermos de raza negra148-150. yendo las infecciones relacionadas con el catter de dilisis
peritoneal o con la fstula arteriovenosa, son mayores en el
En los casos que evolucionan a un fracaso renal agudo tras grupo tratado con dilisis peritoneal (ver ms adelante). Es-
un brote de la enfermedad y que precisan soporte dialtico, tos datos han sido confirmados por otros autores146,154. Por tan-
suele existir una importante actividad inmunolgica con le- to, la hemodilisis sera preferible a la dilisis peritoneal en
siones renales activas que persiste durante los primeros me- pacientes con LES activo subsidiario de tratamiento inmuno-
ses de TRS. Estos pacientes son susceptibles, por tanto, de supresor intenso. No obstante, la dilisis peritoneal es un pro-
mejorar con el tratamiento inmunosupresor. De hecho, se cedimiento de realizacin ambulatoria, que permite una ma-
ha descrito una mejora de la funcin renal en un 10-20% yor autonoma del paciente y, por tanto, un mayor grado de
de estos casos, que permite el abandono, al menos tempo- rehabilitacin. Estas caractersticas pueden ser especialmente
ral, del procedimiento unos meses despus de iniciado interesantes para personas jvenes, como la mayora de las
ste116,150. No se debe olvidar la necesidad de mantener la te- enfermas con nefritis lpica, que suelen estar en edad laboral
rapia dirigida a manifestaciones lpicas extrarrenales. e, incluso, al cuidado de hijos. Por tanto, valorando en cada
caso la ecuacin riesgo/beneficio, creemos que la dilisis pe- Justificacin

ritoneal debe ser ofrecida a enfermas con nefritis lpica clase
VI que no presenten actividad importante ni necesidad de tra- La supervivencia renal y la del enfermo con LES son seme-
tamiento inmunosupresor intenso. jantes a las de receptores de TR por otras causas116,146,147,156-158.
Al analizar los datos del Registro Europeo de Trasplante, los
Las infecciones son la principal causa de mortalidad y mor- resultados de supervivencia a los 3 aos para enfermos con
bilidad en los enfermos con LES en TRS. Se presentan con LES son similares a los del resto de la cohorte159. Por otra par-
ms frecuencia que en el resto de la poblacin, y ocasionan te, Ward et al.119, en un anlisis de una potente base de datos
el 80% de las muertes durante los primeros meses de sobre enfermos renales en Estados Unidos (United States Re-
TRS143,151,152. Algunos autores encuentran que las infecciones nal Data System), no encontraron diferencias en superviven-
son ms frecuentes en los pacientes con LES tratados con di- cia del injerto o mortalidad entre 772 enfermos lpicos tras-
lisis peritoneal que en el resto de la poblacin, excluyendo plantados y 32.644 controles. Sin embargo, esta opinin no
diabticos, y que presentan una mayor incidencia de perito- es unnime: en algunos estudios la supervivencia del enfer-
nitis y de infeccin del orificio de salida del catter, pero tam- mo y el injerto fue inferior en los casos con LES157,160. En el
bin de infecciones no relacionadas con el catter, lo que con- lupus, como en otras enfermedades, el TR de donante vivo
diciona una mayor tasa de abandono de la tcnica por parte ofrece mejores resultados que el de donante cadver156,157,160.
de estos pacientes143,144,152. Las infecciones son tambin una de La supervivencia del injerto en 390 enfermas trasplantadas
las principales causas de muerte en los enfermos con LES en con donante vivo y 772 con donante cadver fueron, respec-
hemodilisis, mayor que en el resto de los enfermos tratados tivamente, 83,3 y 58,1%, con supervivencias del paciente de
por otras causas154. 94,4 y 77%.
La utilizacin de inmunosupresores tiene una gran influen- Como hemos comentado previamente, la actividad lpica dis-
cia sobre la aparicin de infecciones. En un estudio reali- minuye en el estadio final de la ERCA, incluido el perodo
zado en enfermos en dilisis peritoneal tratados con inmu- de dilisis, siendo especialmente baja durante el TR116,146,147.
nosupresores por distintos motivos, la tasa de peritonitis Un estudio de Nossent et al.147 muestra que el ndice de acti-
en el grupo tratado fue de 1,8 episodios por paciente/ao vidad lpica disminuye significativamente en enfermos con
frente a slo 0,6 para los que no reciban inmunosupreso- LES trasplantados. Esto se debe, sin duda, a que el tratamien-
res155. Estos datos enfatizan la necesidad de extremar las to inmunosupresor administrado en el TR es tambin eficaz
precauciones y medidas profilcticas de la infeccin en para tratar el propio lupus y explica las bajas tasas de recidi-
dilisis peritoneal y hemodilisis, adems de la necesidad, vas de la nefritis lpica en el injerto de TR, que oscilan, en
antes mencionada, de ajustar a la baja el tratamiento inmu- las distintas series, entre el 4,3 y el 8,6%146,154,161. Por otra par-
nosupresor, especialmente los corticoides (ver secciones te, la recidiva de nefritis lpica en injerto renal suele presen-
2.1. y 2.8.). tar una evolucin favorable con tratamiento, siendo causa de
prdida del injerto en pocos casos (3,8% en la serie de Stone
et al.)160. En algunos casos puede persistir una importante ac-
4.1.5. Trasplante renal en enfermos con lupus tividad lpica durante los primeros meses en dilisis, espe-
eritematoso sistmico cialmente cuando la llegada a la ERCA se ha producido en
pocos meses como consecuencia de una insuficiencia renal
Propuestas rpidamente progresiva146,158. La realizacin de un TR en esta
situacin puede condicionar la prdida del injerto. Por esta
Recomendamos que el TR, de donante vivo o de cad- razn, se aconseja en estos casos esperar 6-12 meses hasta
ver, sea el procedimiento de eleccin de TRS en enfer- que la actividad haya sido controlada y mejore la situacin
mos con LES (1B). clnica general del enfermo.
Recomendamos que la realizacin del TR en enfermos El estudio pre-TR en el enfermo lpico debe incluir, adems
lpicos con ERCA como consecuencia de insuficiencia del resto de los parmetros comunes al resto de la poblacin
renal rpidamente progresiva se posponga mientras con ERCT en espera de TR:
persista la actividad lpica en dilisis (1C).
1. Parmetros inmunolgicos de actividad lpica: por las ra-
El estudio pre-TR en enfermos con LES debera in- zones que se exponen en el apartado anterior.
cluir, adems de los parmetros rutinarios en todos los
pacientes, variables de actividad lpica y anticuerpos 2. Anticuerpos antifosfolpido: son positivos en un 30-
antifosfolpido (NG). 40% de los enfermos con LES y su presencia puede te-
ner consecuencias clnicas en el TR160,162. Se han descri-
Se deberan utilizar pautas de inmunosupresin estn- to, adems de las complicaciones habituales en el
dar en el TR (NG). sndrome antifosfolpido (SAF), un mayor riesgo de
trombosis precoz del injerto160,163. En el trabajo de Mar- Recomendamos que se evite el embarazo en mujeres
cn et al.163, se produjo trombosis precoz del injerto re- con insuficiencia renal avanzada (1B).
nal en el 37,5% de los casos con positividad de anticuer-
pos antifosfolpido, en un 2,8% de los casos en que no El embarazo debera ser controlado por equipos
fueron determinados y en ninguno de 13 en los que eran multidisciplinarios, en unidades de embarazo de alto
negativos (p <0,0001). riesgo con protocolos consensuados (NG).
Por otra parte, los enfermos lpicos tienen una alta prevalen- Recomendamos que el embarazo en enfermas con
cia (30-90%) de anticuerpos antilinfocito que pueden dar fal- nefritis lpica sea adecuadamente planificado, de
sos positivos en la prueba cruzada pre-TR, por lo que la prue- forma que tenga lugar tras un mnimo de seis meses
ba debe realizarse con linfocitos autlogos, procedentes del en remisin, al menos parcial, de la nefropata (1B).
donante164.
Recomendamos que, al planificar el embarazo en
No hay estudios controlados que aclaren si alguno de los una mujer con nefritis lpica, su medicacin inmu-
tratamientos inmunosupresores propuestos para el manejo nosupresora e inmunomoduladora sea previamente
del TR en LES ofrece ventajas demostrables. Los objeti- adaptada para mantener controlada la actividad re-
vos que stos deben cubrir, adems naturalmente de su ac- nal y sistmica, evitando la utilizacin de frmacos
cin antirrechazo, son controlar la actividad lpica, mini- teratognicos o con efectos negativos sobre la gesta-
mizar la dosis de corticoides, evitar la nefrotoxicidad y cin (1B).
minimizar el efecto aterognico. En general, se propone
que en el perodo de induccin, durante los 6-12 meses Se debera llevar a cabo una deteccin activa de los
post-TR, se incluya un anticalcineurnico, tacrolimus o ci- brotes de nefritis lpica con anlisis frecuentes de
closporina A165 y que en la fase de mantenimiento se utili- orina y determinaciones de otros parmetros de ac-
cen el micofenolato mofetilo o sdico, tiles para el trata- tividad lpica, de forma que las recidivas sean detec-
miento del LES, con efectos antiaterognicos y que se han tadas y tratadas de forma precoz con frmacos no
mostrado eficaces en la prevencin del rechazo156,164. Todos contraindicados durante el embarazo (NG).
ellos se asocian a dosis bajas de corticoides. Sin embargo,
dada la recomendacin de suspender la prednisona en los Recomendamos realizar un control adecuado de la
enfermos con LES siempre que sea posible, as como la presin arterial en las mujeres embarazadas con ne-
viabilidad de pautas de mantenimiento de TR sin corticoi- fritis lpica, suspendiendo los frmacos bloqueantes
des, algunos autores han propuesto la utilizacin rutinaria del sistema angiotensina-renina por sus efectos tera-
de esquemas teraputicos sin esteroides en el TR de pa- tognicos y utilizando en su lugar alfametildopa, la-
cientes con lupus158. betalol o nifedipino (1B).
Recomendamos indicar aspirina a dosis bajas (100

4.2. Embarazo/puerperio mg/da) antes de la semana 12 en mujeres embara-
zadas con nefritis lpica activa o en remisin, para
Aunque el pronstico ha mejorado notablemente en los l- disminuir el riesgo de preeclampsia y prdidas feta-
timos aos, el embarazo en mujeres con LES conlleva una les (1A).
mayor incidencia de abortos y partos prematuros, un peor
pronstico perinatal y neonatal, ms episodios de pre- Justificacin
eclampsia y mayor mortalidad materna que en las mujeres
sanas. Un anlisis reciente de 13.555 embarazos en enfer- La evolucin de los embarazos en mujeres con LES ha mejo-
mas lpicas, de una base de datos que inclua 16,6 millo- rado de forma notable en los ltimos aos. Un estudio epide-
nes de embarazos, refleja una mortalidad materna 20 veces miolgico de Clark, et al. muestra una reduccin del porcen-
superior, con una odds ratio de 1,7 de cesrea, 2,4 de parto taje de prdidas embriofetales desde el 40% en el perodo
prematuro y 3,0 de preeclampsia166. La presencia de afec- 1960-1965 al 17% entre los aos 2000-2003167. A pesar de
cin orgnica, sobre todo en el rin, condiciona una ma- ello, los embarazos en mujeres con lupus se deben conside-
yor frecuencia de complicaciones. rar, como norma, de alto riesgo.
La presencia de una nefritis lpica condiciona una serie de

Propuestas problemas adicionales. En diferentes cohortes de pacientes
con nefritis lpica se ha descrito de forma consistente un in-
Recomendamos que el embarazo no se contraindique cremento de muertes fetales, abortos y muertes perinatales,
en las pacientes con nefritis lpica en remisin y con variable segn las series168-172. Tambin se ha observado una
funcin renal conservada (1B). elevada tasa de prematuridad y de recin nacidos de bajo
peso170,173. Las cesreas son, asimismo, ms frecuentes en al- El embarazo puede tambin provocar un rpido deterioro
gunas cohortes170,173. de la funcin renal en enfermas con insuficiencia renal
crnica181. La propia insuficiencia renal es un factor de
En cuanto a las complicaciones maternas, un metanlisis pu- riesgo de preeclampsia, parto prematuro y retraso del cre-
blicado de forma reciente refiere que las mujeres con un epi- cimiento intrauterino181,182.
sodio de nefritis lpica durante el embarazo o con historia
previa de afeccin renal lpica tienen mayor probabilidad de Todas estas razones justifican que el embarazo en el LES
presentar hipertensin arterial, preeclampsia, prematuridad y sea considerado una situacin de riesgo y sea atendido por
parto pretrmino172. un equipo multidisciplinario, que asegure una accin coor-
dinada mdico-obsttrica, una adecuada informacin y pla-
Se ha descrito que la actividad del lupus puede aumentar nificacin preconcepcional y una estricta monitorizacin
durante el embarazo y el puerperio174,175. Durante el mismo materno-fetal que se debe continuar en las semanas poste-
se pueden producir recidivas de nefritis lpica, que son riores al parto.
ms frecuentes en mujeres con actividad renal recien-
te170,171,176-178. Un filtrado glomerular <60 ml/min, una protei- El listado de frmacos que se pueden utilizar para inducir o
nuria superior a 1 g/24 horas y la ausencia de remisin mantener la remisin de la nefritis lpica en el embarazo es
completa en el momento de la concepcin se han identifi- reducido (tabla 13). Ciclofosfamida y micofenolato, adems
cado como variables predictoras de brote renal durante la de metotrexato, estn absolutamente contraindicados durante
gestacin170. La presencia de actividad renal en el embara- la gestacin183. La azatioprina es un frmaco seguro ya que,
zo condiciona una mayor frecuencia de prdidas embrio- aunque atraviesa la placenta, el hgado fetal carece de la en-
fetales, que oscilan entre el 25 y el 57% en mujeres con zima inosinato-pirofosforilasa, que convierte a la azatioprina
nefritis activa en el momento de la concepcin frente al 8- en 6-mercaptopurina, su metabolito activo. Los anticalcineu-
12% en pacientes en remisin renal173,179. Pueden producir- rnicos, de los cuales se dispone de experiencia en pacientes
se, adems, complicaciones graves en la madre, incluyen- sometidas a TR, tambin pueden ser utilizados durante el em-
do fracaso renal agudo y muerte170,177-179. Para minimizar los barazo, a la mnima dosis efectiva posible183. La hidroxiclo-
riesgos se recomienda que el LES est adecuadamente roquina debe ser mantenida, ya que no produce malformacio-
controlado durante un mnimo de seis meses antes de la nes ni afecta al crecimiento fetal. Por el contrario, su
concepcin. Para la mayora de los autores, las pacientes suspensin se asocia con una mayor frecuencia de brotes du-
con nefritis deberan encontrarse en remisin prolongada, rante el embarazo184. Los glucocorticoides, por ltimo, no su-
al menos parcial168,173,179,180. ponen un problema de toxicidad fetal, ya que son inactivados
Tabla 13. Medicacin durante el embarazo
Frmacos Riesgos/Comentarios
Inmunosupresores que pueden utilizarse en el embarazo
Glucocorticoides Aumento de riesgo de diabetes gestacional
Aumento de ruptura prematura de membranas
Aumenta el riesgo de preeclampsia
Los glucocorticodes fluorados (betametasona y dexametasona) atraviesan la barrera placentaria
Azatioprina Si sustituye al micofenolato, se ha demostrado buen control durante el embarazo
Hidroxicloroquina Su suspensin puede causar recidivas
Ciclosporina Aumento de riesgo de colestasis
Tacrolimus Aumento de riesgo de diabetes gestacional
Inmunoglobulinas Ocasionales episodios trombticos
Inmunosupresores que no deben utilizarse en el embarazo
Ciclofosfamida Aumento riesgo de prdidas fetales
Alto riesgo de malformaciones fetales
micofenolato mofetilo/ Malformaciones labiales, palatinas y pabellones auditivos
A. micofenlico Suspender al menos 10 semanas antes del embarazo
Rituximab Deplecin fetal de clulas B, que se normaliza posteriormente; falta informacin suficiente
Modificada de Day, et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:344-7.
en ms de un 90% por la 11-hidroxiesteroideshidrogenasa 4.3. Sndrome antifosfolpido

de la placenta, excepto en sus formas fluoradas (betametaso-
na y dexametasona), que cruzan la barrera placentaria en al- El SAF se define como la presencia de trombosis (arteriales, ve-
tas concentraciones183. Sin embargo, la lista de potenciales nosas y/o de pequeo vaso) y/o complicaciones obsttricas
complicaciones maternas es larga, incluyendo las habituales (abortos, muertes fetales y/o prematuridad debida a insuficien-
de los corticoides y, adems, un incremento del riesgo de dia- cia placentaria), junto con positividad mantenida de anticuer-
betes gestacional, preeclampsia y rotura prematura de mem- pos antifosfolpido: anticoagulante lpico, anticuerpos anticar-
branas185. Los pulsos de metilprednisolona se pueden utilizar diolipina y anti-beta2-glicoprotena I.
en situaciones de gravedad, al igual que las inmunoglobuli-
nas183, por lo que son una buena opcin en caso de brote re- Alrededor de un 30-40% de los pacientes con lupus tienen an-
nal en el embarazo. ticuerpos antifosfolpido circulantes. Muchos de ellos perma-
necen asintomticos. Sin embargo, la presencia de estos anti-
La hipertensin arterial es un factor de riesgo independiente cuerpos se considera un factor de riesgo para el desarrollo de
de evolucin a la insuficiencia renal terminal y de muerte fe- trombosis y de dao irreversible a largo plazo. El SAF puede
tal en mujeres con nefritis lpica168,179,186. Por tanto, el control afectar al rin de diversas formas: trombosis de las arterias
adecuado de la presin arterial es clave en estas pacientes. Se o venas renales o estenosis de las arterias renales con hiper-
han propuesto como objetivo cifras inferiores a 140/90 tensin renovascular, adems de un tipo especfico de nefro-
mmHg, sin embargo, no se conocen las cifras diana ideales y, pata asociada al sndrome antifosfolpido (NSAF), consis-
de hecho, se ha descrito que la excesiva reduccin de la pre- tente en la presencia de lesiones trombticas glomerulares
sin puede conducir al retraso del crecimiento fetal187. Con fre- (microangiopata trombtica), arteriolares o interlobulares,
cuencia las enfermas con nefritis lpica son tratadas con IECA distintas de la afectacin de grandes vasos190.
y con ARA, que unen a su eficacia como hipotensores una ac-
cin antiproteinrica y protectora de la funcin renal. Sin em-
bargo, ambos grupos teraputicos se asocian con malforma- Propuestas
ciones congnitas y alteraciones en la funcin renal fetal y, por
tanto, deben interrumpirse, a ser posible varias semanas antes Dado el sustrato trombtico de la NSAF, sugerimos la
del embarazo o cuanto antes despus de conocerse188. Durante anticoagulacin mantenida en estos pacientes (2C).
la gestacin se pueden usar como hipotensores labetalol, ni-
fedipino o alfametildopa. Recomendamos tratar las trombosis de grandes vasos
renales con anticoagulacin prolongada (1B).
La nefritis lpica incrementa el riesgo de preeclampsia172. La
aspirina reduce el riego de preeclampsia y muerte perinatal No se contempla ninguna actitud teraputica especfi-
en embarazadas de alto riesgo, incluyendo las que presentan ca en pacientes en hemodilisis y anticuerpos antifos-
enfermedad renal. Por tanto, debe emplearse a dosis bajas folpido (NG).
(100 mg/da) en mujeres con nefritis lpica activa o pasada,
si no existen contraindicaciones para la utilizacin de este fr- Se debera individualizar la indicacin de anticoagu-
maco189. La aspirina debe iniciarse antes de la semana 12 de lacin en pacientes con anticuerpos antifosfolpido so-
embarazo y no es necesaria su suspensin antes del parto. metidos a TR (NG).
Es difcil hacer el diagnstico diferencial entre un brote de Justificacin

nefritis lpica y preeclampsia en mujeres lpicas embaraza-
das y, es importante porque el enfoque teraputico es muy di- La NSAF puede presentarse en ms del 30% de los pacien-
ferente. El brote de nefritis lpica se puede producir en cual- tes con LES y anticuerpos antifosfolpido190, as como en
quier momento del embarazo. La preeclampsia no se produce individuos con SAF primario191. Puede tener un amplio es-
antes de la semana 20 y, con frecuencia, a partir de la sema- pectro histopatolgico, si bien su sustrato caracterstico es
na 32. En ambos casos hay un aumento de la proteinuria (es- la presencia de trombosis. En las formas agudas se observa
pecialmente si acaban de suspenderse los IECA), hiperten- trombosis a nivel de arteriolas y capilares glomerulares del
sin arterial y puede haber deterioro de funcin renal. En tipo microangiopata trombtica, y en la forma crnica po-
ambos casos puede haber trombopenia (aunque sta es ms demos encontrar lesiones con engrosamiento y fibrosis de
frecuente en la preeclampsia). La presencia de un sedimento la ntima, y esclerosis y atrofia capsular190. La presentacin
activo, con microhematuria y cilindros, y la presencia de ac- clnica tpica de la microangiopata trombtica renal aso-
tividad inmunolgica son propias del brote de nefritis lpica ciada al SAF consiste en la trada de HTA, que puede ser
y ayudan en el diagnstico diferencial, aunque los niveles de grave; proteinuria, que puede llegar a rango nefrtico, y
complemento tienden a subir en el embarazo, por lo que va- desarrollo de insuficiencia renal191. Las lesiones de NSAF
lores normales pueden acompaar a casos con actividad lpi- pueden superponerse a las de la glomerulonefritis lpica y
ca170,171,179. El cido rico suele elevarse en la preeclampsia. son independientes de stas. Algunos autores han encontra-
do una relacin entre la positividad de los anticuerpos an- 5. TRATAMIENTO DE LAS RECIDIVAS Y CASOS
tifosfolpido y un aumento del riesgo de evolucin a insu- RESISTENTES. NUEVOS FRMACOS
ficiencia renal en pacientes con nefritis lpica192. Asimis-
mo, se ha observado el desarrollo de trombosis vasculares, 5.1. Recidivas de nefropata lpica
sobre todo a nivel arterial, durante el seguimiento posterior
en los pacientes con NSAF190. El trmino recidiva contempla la reaparicin de signos de acti-
vidad renal tras haber inducido una respuesta parcial o comple-
Adems de las lesiones de pequeo vaso tpicas de la NSAF, ta con el tratamiento (ver definicin en secciones 1.4 y 1.5). La
las trombosis de grandes vasos renales, arterias y venas, pue- recidiva suele asociarse con sntomas extrarrenales e indica-
den aparecer en el contexto clnico del SAF. Tambin es ca- dores bioqumicos de actividad, aunque de forma infrecuente
racterstica la hipertensin vasculorrenal asociada a estenosis puede ocurrir en ausencia de los mismos.
de las arterias renales193.
Propuestas
No hay pautas de tratamiento establecidas para la NSAF.
Por analoga con el resto de las manifestaciones tromb- En presencia de signos de recidiva renal, se debera
ticas del SAF, y teniendo tambin en cuenta el alto ries- descartar la presencia de otra enfermedad o proceso
go de trombosis posteriores, se recomienda el tratamien- (SAF con microangiopata trombtica, nefritis secun-
to anticoagulante indefinido191,193, si bien su efecto sobre daria a AINE, nefropata isqumica ateromatosa, etc.)
la historia natural de este tipo de lesin renal se desco- y asegurar el adecuado cumplimiento teraputico
noce. En cuanto a las trombosis de grandes vasos rena- (NG).
les, las recomendaciones de tratamiento son idnticas a
las de las trombosis vasculares a otros niveles 194. El tra- En caso de recidiva, se deberan optimizar las medidas
tamiento inmunosupresor no ha mostrado una eficacia su- generales (control del peso corporal, evitar sobreexpo-
perior a la anticoagulacin en pacientes con SAF 194. sicin solar, antiproteinricos, hidroxicloroquina, con-
trol de los factores de riesgo vascular, etc.) (NG).
Los pacientes con insuficiencia renal crnica avanzada
sometidos a hemodilisis tienen mayor prevalencia de En caso de recidiva moderada o grave tras la respues-
anticuerpos antifosfolpido que la poblacin general195-197. ta completa o parcial, recomendamos tratar con el
Los motivos por los cuales se desarrollan estos anticuer- mismo tratamiento de induccin y de mantenimiento
pos son diversos y no estn claros, ya que no ha podido que fue eficaz inicialmente. El tratamiento debe hacer-
demostrarse su relacin con fenmenos de bioincompa- se de forma precoz para minimizar el riesgo de fibro-
tibilidad a las membranas de dilisis ni con otros facto- sis residual (1C).
res. Estos anticuerpos antifosfolpido seran cofactor 2-
glicoprotena I-independientes, y por tanto no se Si se indic ciclofosfamida en el ciclo previo de induc-
asociaran al desarrollo de trombosis. Algunos autores recin, y el riesgo de toxicidad es inaceptable por dosis
lacionan estos anticuerpos con un aumento de las trom- acumulada o aparicin de efectos adversos, estara in-
bosis del acceso vascular para hemodilisis, pero este fe- dicado el uso de micofenolato (NG).
nmeno no ha sido confirmado por otros 198-200. En casos
con trombosis de la fstula arteriovenosa y presencia de Se debera considerar la realizacin de una nueva
anticuerpos antifosfolpido, la decisin teraputica debe biopsia renal si se detecta un cambio en el perfil de ex-
individualizarse201-203. presin clnica de la enfermedad, como signos indica-
tivos de microangiopata trombtica, si se sospecha
Varios trabajos han descrito una alta incidencia de trom- cambio en la clase de nefritis lpica o si el deterioro
bosis precoz del injerto renal (25-37,5%) en enfermos tras- renal pudiera ser secundario a nefropata terminal/ci-
plantados con positividad de anticuerpos antifosfolpido y catricial, ms que actividad lpica, por discordancia
una menor supervivencia de la funcin de stos, encon- entre la clnica extrarrenal, los biomarcadores de acti-
trndose lesiones caractersticas de la vasculopata por vidad y los signos de afeccin renal (NG).
SAF en las biopsias204,205. En pacientes con historia de
trombosis en la etapa previa al trasplante y/o presencia de Justificacin
anticuerpos antifosfolpido a ttulos altos, podra estar in-
dicada la anticoagulacin precoz. Sin embargo, el alto ries- Aunque el LES es una enfermedad caracterizada por el curso
go de que se produzcan hemorragias mayores en el poso- clnico en forma de brotes, la epidemiologa de las recidivas
peratorio inmediato del TR ha impedido la generalizacin de la nefritis lpica tras una remisin parcial o completa es
de esta medida y obliga a realizar una cuidadosa evalua- poco conocida. stas pueden presentarse hasta ms de
cin y una estrategia teraputica individualizada en cada 20 aos tras el primer episodio, si bien suelen ser poco
caso206,207. frecuentes tras la primera dcada desde el diagnstico208. Un
estudio observacional y prospectivo de una nica cohorte res necesarios para considerar que un enfermo es resistente
mostr que hasta un 40% de los que tuvieron una respuesta al tratamiento.
completa presentaron una recidiva tras una mediana de 41 meses,
mientras que el porcentaje ascendi al 63% de los
respondedores parciales tras una mediana de 11,5 meses209. Propuestas
No conocemos de manera precisa los factores de riesgo para
las recidivas, aunque parece claro que el hecho de no Recomendamos el cambio de esquema teraputico si
alcanzar la remisin completa es uno de los principales210. no hay datos de respuesta antes de completar los seis
Adems, estas recidivas se asocian con un declive en la meses de tratamiento de induccin (1B).
funcin renal y mayor riesgo de presentar ERCA con
necesidad de soporte dialtico211. Por ello se debe mantener el En los enfermos con insuficiencia renal aguda o r-
seguimiento peridico cada 3-6 meses como mximo, pidamente progresiva, con elevados ndices de acti-
incluso en aquellos pacientes sin actividad clnica ni vidad en la biopsia y/o proliferacin extracapilar, se
analtica tras la remisin, de cara a asegurar una deteccin y debera considerar la intensificacin de tratamiento
tratamiento precoz de las recidivas. si no hay mejora al final de la cuarta semana (NG).
No hay estudios aleatorizados en los que se compare la efi- En pacientes no respondedores, deberamos descar-
cacia/seguridad de distintos tratamientos en inducir remisin tar la presencia de otra enfermedad o proceso (SAF
en caso de recidiva. Estudios observacionales indican que es con microangiopata trombtica, nefritis secundaria
posible obtener de nuevo la remisin tanto con ciclofosfami- a AINE, nefropata isqumica ateromatosa, etc.) y
da212 como con micofenolato mofetilo213. No hay datos que su- asegurar el adecuado cumplimiento teraputico
gieran que el tratamiento con rituximab sea de mayor efica- (NG).
cia que micofenolato o ciclofosfamida ni prevenga la
aparicin de ulteriores recidivas214. Se han descrito respuestas Consideramos necesario asegurar el cumplimiento
a rituximab en enfermos con formas recidivantes en estudios de las indicaciones generales (control del peso cor-
observacionales215. poral, evitar sobreexposicin solar, antiproteinri-
cos, hidroxicloroquina, control de los factores de
Aunque las cifras son variables, no se debe olvidar que se riesgo vascular, etc.) (NG).
han descrito hasta un 50% de cambios en la clase de nefritis
lpica en las rebiopsias216. La transformacin ms frecuente Recomendamos que los enfermos con criterios de
es de la clase III a la IV13 y hasta un 20-30% de los pacien- resistencia a ciclofosfamida o micofenolato sean tra-
tes sin proliferacin en la biopsia inicial podran presentarla tados con el esquema teraputico de induccin alter-
en una recidiva posterior, siendo mucho menos frecuente la nativo (micofenolato o ciclofosfamida, respectiva-
transformacin de una clase proliferativa en una no prolife- mente) (1A).
rativa37. En este sentido, se debiera plantear la rebiopsia si se
evidencia aumento o reaparicin de proteinuria, sndrome En caso de resistencia a los regmenes de induccin
nefrtico o sedimento activo (especialmente si la primera de eficacia contrastada (ciclofosfamida y micofeno-
biopsia revel una clase no proliferativa), aumento de crea- lato), sugerimos el uso de tratamientos alternativos
tinina srica o evolucin inexplicada hacia la insuficiencia como rituximab (2B), anticalcineurnicos (2B), in-
renal, dudas clnicas respecto al grado de actividad/cronici- munoglobulinas (2C), o utilizar estrategias basadas
dad de lesiones renales o sospecha de nefropata no relacio- en combinacin de frmacos (2B).
nada con lupus (tabla 7).
En ausencia de respuesta al tratamiento, se debera
considerar la realizacin de una nueva biopsia renal
5.2. Pacientes resistentes o no respondedores si la persistencia de actividad renal no se asocia con
signos de actividad extrarrenal y si los niveles de
La resistencia al tratamiento se define como la ausencia de complemento y anti-ADN son normales, de cara a
respuesta total o parcial de la afeccin renal tras haber excluir que la causa de resistencia sea un cambio de
completado la fase de induccin. Puede observarse resis- patrn histolgico o una glomeruloesclerosis avan-
tencia renal asociada a persistencia de signos de actividad zada (NG).
extrarrenal o en ausencia de los mismos.
Justificacin
A pesar de la aparente sencillez en la formulacin de esta
definicin, en la actualidad no hay un acuerdo unnime so- Los resultados de estudios de cohorte y de ensayos clnicos
bre cul debe ser el tiempo mnimo de la fase de induccin coinciden en sealar que la probabilidad de respuesta tras tra-
o la dosis acumulada mnima de frmacos inmunosupreso- tamiento de induccin con ciclofosfamida o micofenolato es
similar y se sita en cifras del 50% al final del primer ao y de respuesta en enfermos resistentes e incluso se ha descri-
aproximadamente un 75-80% a los dos aos. Aproximada- to una eficacia comparable a la ciclofosfamida en la ne-
mente el 20% de los enfermos no consiguen una respuesta fritis lpica proliferativa219. Se pueden usar a las dosis ha-
con los protocolos de induccin actualmente vigentes. La ma- bituales en las enfermedades autoinmunes sistmicas
yora de los pacientes manifiestan cierto grado de respuesta (400 mg/kg de peso durante 5 das o a dosis de 1 g/kg de
en el primer ao del inicio de la terapia, aunque entre un 5 y peso 2 das). Debe evitarse el uso de preparados ricos en
un 25% pueden tardar hasta 24 meses en alcanzar la remi- sucrosa por el riesgo de nefrotoxicidad y asumiendo que
sin217,218, un hecho que obstaculiza la estandarizacin de una puede evidenciarse un aumento relativo de la proteinuria
definicin de pacientes no respondedores. Sin embargo, exis- por la eliminacin renal de dichas inmunoglobulinas.
ten datos que apuntan a que la ausencia de mejora de la fun-
cin renal y/o de reduccin de la proteinuria por debajo de Pese al fracaso de los ensayos EXPLORER220 y LUNAR221 en
1 g/da a los seis meses de tratamiento de induccin predicen demostrar los objetivos primarios de rituximab en pacientes
la evolucin a insuficiencia renal crnica138, por lo que la cla- lpicos con afectacin extrarrenal y renal, respectivamente,
sificacin como resistente y el cambio de esquema teraputi- existe evidencia acumulada en estudios observacionales del
co deberan producirse antes de ese punto. En pacientes con beneficio de este frmaco en pacientes con mltiples reca-
insuficiencia renal rpidamente progresiva con signos histo- das o resistentes a los protocolos estndar222-228, existiendo be-
lgicos de gravedad, el plazo para cambio de tratamiento en neficio de su uso combinado con micofenolato, sin exceso de
caso de ausencia de mejora debera reducirse a cuatro sema- toxicidad228. La pauta habitualmente usada son cuatro dosis
nas, dado el alto riesgo de lesiones irreversibles en este tipo semanales de 375 mg/m2 de superficie corporal o 1.000 mg
de presentacin. repetidos en dos semanas. Existe menos experiencia con otros
agentes biolgicos, entre los que destaca el infliximab, ensa-
Es importante excluir otras causas alternativas que expliquen yado con xito en un nmero limitado de pacientes, aunque
la refractariedad, sobre todo la presencia de lesiones trombti- con mayores efectos secundarios que el rituximab229,230.
cas, especialmente en pacientes con anticuerpos antifosfolpi-
do o toxicidad por frmacos. Asimismo, es necesario constatar Estudios observacionales recientes aportan datos que indican
el correcto cumplimiento teraputico, tanto en relacin con la que los frmacos inhibidores de calcineurina (ciclosporina A,
medicacin inmunosupresora como en relacin con las medi- 2,5 mg/kg/da y tacrolimus, 0,075 mg/kg/da), en combina-
das generales. En el caso de que la induccin se haya realizacin con otros frmacos como el micofenolato, pueden indu-
do con pulsos de ciclofosfamida, es aconsejable registrar la fe- cir remisiones en enfermos en los que persiste la actividad
cha y dosis de cada ciclo y realizar un control de hemograma tras una induccin estndar. Sin embargo, su potencial efecto
dos semanas tras la administracin de cada ciclo para optimi- sobre la mejora en el pronstico de la funcin renal a largo
zar las dosis en funcin del recuento de leucocitos. En el caso plazo todava no se ha demostrado232-234. En los enfermos que
de que la induccin se haya realizado con micofenolato, debe presenten un filtrado glomerular inferior a 60 ml/min debe
asegurarse que se ha llegado a la dosis mxima recomendada evitarse el tratamiento con inhibidores de calcineurina.
y que el enfermo cumple el tratamiento (los niveles circulantes
de micofenlico no se correlacionan con la respuesta, pero pue- No hay datos que indiquen que la plasmafresis o la inmuno-
den ser tiles para monitorizar la cumplimentacin). adsorcin induzcan una remisin en enfermos resistentes a
otros tratamientos235.
No hay estudios prospectivos aleatorizados en los que se
compare la eficacia/seguridad de distintos tratamientos en en- Existen en la literatura mltiples frmacos (leflunomida, tras-
fermos con nefritis lpica resistente. Sin embargo, la similar plante de mdula sea, trasplante de stem cells, dosis ablati-
eficacia de ciclofosfamida y micofenolato mofetilo observa- vas de ciclofosfamida, fludarabina, cladribine, clorambucilo,
da en ensayos clnicos21,94,95, as como las diferentes tasas de mizoribine, talidomida/lenalinomida, imatinib, etc.), que se
respuestas observadas en subgrupos especficos de pacientes han usado en estos pacientes de manera anecdtica, y estn
(como los de raza negra)98, obligan a considerar estos dos fren desarrollo mltiples dianas teraputicas, cuyo beneficio
macos en el primer escaln teraputico de la nefritis lpica est por explorar.
proliferativa, por lo que si se constata resistencia a una de
ellas debe emplearse la otra como primera opcin. La decisin de en qu momento debe intensificarse el trata-
miento de induccin o de cunto tiempo debe prolongarse
Los resultados de estudios observacionales prospectivos ste antes de considerar al enfermo resistente debe individua-
(en los que hay variabilidad en el criterio de definicin lizarse en cada caso en funcin de la gravedad de la nefropa-
de resistencia) indican que en enfermos refractarios a mi- ta, considerando el equilibrio entre el riesgo de infeccin
cofenolato y ciclofosfamida es posible obtener remisio- que conlleva una inmunosupresin excesiva y el riesgo de
nes con inmunoglobulinas, rituximab, o asociando inhi- desarrollo de lesiones de fibrosis renal irreversible asociado
bidores de calcineurina. Existe evidencias que sugieren a respuestas tardas o a ausencia de respuesta. Por otro lado,
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otros datos de actividad renal o extrarrenal puede hacer plan- 3. Uhlig K, Macleod A, Craig J, et al. Grading evidence and re-
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Enviado a Revisar: 9 Dic. 2011 | Aceptado el: 13 Dic. 2011

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Diagnstico y tratamiento de la nefritis lpica

Guillermo Ruiz-Irastorza et al. Diagnstico y tratamiento de la nefritis lpica

llevadas a cabo en Madrid los das 16 de septiembre de 1. DIAGNSTICO, DEFINICIONES Y CRITERIOS

Tabla 2. Clasificacin de la nefritis lpica segn ISN/RPS (2003)

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Tabla 3. Correlaciones clnico-patolgicas

Nefritis lpica Datos clnicos y analticos

Clase III. Nefritis lpica focal Proteinuria y hematuria

Clase IV. Nefritis lpica difusa Es la forma ms frecuentemente biopsiada

Tabla 4. Lesiones activas o crnicas

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Tabla 5. Otras lesiones renales en el lupus eritematoso sistmico

Tipo Caractersticas clnicas y analticas

Podocitopata Sndrome nefrtico con fusin de podocitos sin depsitos inmunes

LES: lupus eritematoso sistmico

Justificacin Las indicaciones de una segunda biopsia son ms debati-

- Deterioro inexplicado de funcin renal - Sospecha de nefropata no relacionada con lupus

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1.3. Variables clnicas y de laboratorio La proteinuria se debera determinar en orina de 24

aCL: anticardiolipina; anti-B2GPI: anti-beta2 glicoprotena 1; Ac: anticuerpos

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aos de seguimiento. Dependiendo de las caractersticas de Tabla 9. Criterios de respuesta

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Tabla 10. Criterios de recidiva

Recidiva leve Recidiva moderada Recidiva grave

2. GENERALIDADES TERAPUTICAS que efectos adversos como osteoporosis, osteonecrosis, dia-

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2.2. Hidroxicloroquina 2.3. Antiproteinricos

Justificacin El incremento mantenido en la eliminacin de protenas en

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Propuestas Las cifras de presin arterial que se deberan alcanzar en pa-

Est bien establecido que los pacientes con LES presentan

En esas circunstancias, el riesgo de presentar arteriosclerosis Justificacin

Optimizar el control de la presin arterial enlentece o frena Propuestas

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Tabla 11. Posibles opciones teraputicas: prevencin/tratamiento de la osteopenia/osteoporosis inducida

Elemento Producto Cundo Dosis Comentarios Posibles EA

Calcio Carbonato de calcio Dosis P >7,5 mg/da 1.250 mg Dividir a lo largo

Citrato clcico Dosis P >7,5 mg/da 1.500 mg Puede tomarse en ayunas

Vitamina D Vitamina D2 Si niveles de 50.000 U semana Asociar a suplementos

25 (OH) D3 <20 ng/ml durante 8 semanas de calcio

Calcitriol Ante IRC 0,25 g cada 24-48 h Controlar producto Ca x P

Bifosfonatos Alendronato Osteopenia 70 mg semana Gestacin no contraindicada Sntomas GI

Zoledrnico Osteoporosis posmenopusica 4 o 5 mg i.v. anual Osteoporosis, fracturas Pancitopenia,

Fracturas fibrilacin auricular

o 100 U s.c. en fracturas vertebrales Rinorrea

No til en otras fracturas

humana Enfermedad sea adinmica

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Se recomienda la utilizacin de anlogos de GnRH para Propuestas

Una reciente revisin72 establece un riesgo del 50% de amenorrea Justificacin

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Tabla 12. Recomendaciones de vacunas en pacientes con lupus eritematoso sistmico

Nios Adultos Viajes Tipo de vacuna Notas

3. TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR 3.2. Tratamiento categorizado segn la clase

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Justificacin 3.2.3. Clases III (A y A/C) y IV (A y A/C)

Sugerimos el uso de pulsos intravenosos (i.v.) de metil-

Justificacin Recomendamos que, si se opta por el micofenolato

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