DIAGNSTICO DE LA ENFERMEDAD ENDOCRINA

Diferenciacin del hipercortisolismo patolgico / neoplsico (sndrome de Cushing) del

hipercortisolismo fisiolgico / no neoplsico (antes conocido como sndrome de pseudo-
Cushing)

Abstracto
El hipercortisolismo endgeno (sndrome de Cushing) suele implicar la presencia de una patologa
causada por una neoplasia secretora de ACTH o por una secrecin autnoma de cortisol por una
neoplasia adrenal benigna o maligna. Sin embargo, el hipercortisolismo sostenido o intermitente
tambin puede acompaar a muchos trastornos mdicos que estimulan la activacin fisiolgica / no
neoplsica del eje HPA (anteriormente conocido como sndrome de pseudo-Cushing); Estas dos
entidades pueden compartir indistinguibles caractersticas clnicas y bioqumicas. Una historia
completa y examen fsico es a menudo la mejor (y a veces nica) forma de excluir el
hipercortisolismo patolgico/neoplsico. La presencia de alcoholismo, insuficiencia renal, diabetes
mal controlada y trastornos neuropsiquitricos graves deben plantear siempre la sospecha de que
la presencia de hipercortisolismo puede estar relacionada con el sndrome de Cushing fisiolgico/no
neoplsico. Dado que el cortisol salival de ltima hora de la noche y la dexametasona de dosis baja
tienen una buena sensibilidad y valor predictivo negativo, los estudios normales excluyen el
sndrome de Cushing de cualquier forma. Sin embargo, estas pruebas tienen una especificidad
imperfecta y se necesitan a menudo pruebas adicionales con el seguimiento clnico. Cuando hay
incertidumbre diagnstica persistente, las pruebas secundarias tales como la prueba de
estimulacin de DDAVP y la prueba de dexametasona-CRH pueden proporcionar evidencia de la
presencia o ausencia de un tumor que secrete ACTH. Esta revisin definir y caracterizar las
numerosas causas del hipercortisolismo fisiolgico/no neoplsico y proporcionar un enfoque clnico
y bioqumico racional para distinguirlo del hipercortisolismo patolgico/neoplsico (verdadero
sndrome de Cushing).

Introduccin con hipercortisolismo fisiolgico crnico

El hipercortisolismo endgeno-sndrome de
Cushing- es uno de los problemas
diagnsticos ms difciles en endocrinologa
clnica. El sndrome de Cushing neoplsico
(patolgico) se debe generalmente a una
neoplasia secretora de ACTH o a una
secrecin autnoma de cortisol por una
neoplasia adrenal benigna o maligna. El
hipercortisolismo no-neoplsico (fisiolgico) es
comn en muchos trastornos mdicos como el
alcoholismo crnico, la enfermedad renal
crnica y las condiciones psiquitricas (Tabla
1). Este fenmeno se ha denominado
"sndrome de pseudo-Cushing". Los pacientes
pueden tener caractersticas que son
indistinguibles del sndrome de Cushing
patolgico. A veces el sndrome de pseudo-
Cushing se ha utilizado para caracterizar a los
pacientes con un hbito Cushingoide sin
evidencia de laboratorio convincente de
aumento de la secrecin de cortisol. En
consecuencia, el trmino sndrome de pseudo-
Cushing es impreciso y ha conducido a la
confusin. Esta revisin caracterizar los
sndromes de Cushing como hipercortisolismo
endgeno de origen neoplsico (patolgico) o
no-neoplsico (fisiolgico) con la comprensin
de que el exceso de cortisol sostenido en
cualquiera de las dos condiciones puede
conducir a hallazgos clnicos y bioqumicos
similares. Recientemente hemos revisado central de grasa, el desgaste cutneo y las
aspectos de esta cuestin. infecciones fngicas superficiales asociadas
con los efectos inmunosupresores de los
El eje hipotalmico-pituitario-suprarrenal
glucocorticoides (Figura 1). Curiosamente,
(HPA) genera un ritmo basal, circadiano de
estos salmones con exceso de
cortisol y aumenta la secrecin de cortisol en
glucocorticoides tambin tenan evidencia de
respuesta a una amplia variedad de estmulos
enfermedad coronaria similar a los pacientes
externos e internos- el trmino "estrs" es el
con sndrome de Cushing. Por supuesto, este
trmino general usado para describir la
fenmeno biolgico contribuye a la muerte del
activacin inducida por estmulo del eje HPA.
salmn y probablemente no debera
En animales de laboratorio, el estrs sostenido
caracterizarse como sndrome de
o intermitente puede dar lugar a
PseudoCushing de piscina.
manifestaciones bioqumicas y fsicas del
exceso de corticosteroides endgenos. Ya en
los aos cincuenta, Hane y Robertson
demostraron elevaciones marcadas en los 17-
hidroxicorticosteroides plasmticos que
acompaaban a la maduracin sexual y el
desove del salmn del Pacfico al soportar su
migracin fluvial por el ro Sacramento. Se
encontr hiperplasia marcada del tejido
adrenocortical y el salmn mostr
caractersticas clnicas del exceso de
glucocorticoides, incluyendo la redistribucin

Tabla 1 Causas del hipercortisolismo endgeno.

Hipercortisolismo patolgico neoplsico
(sndrome de Cushing)
Neoplasma secretor de ACTH
Pituitaria (enfermedad de Cushing)
No pituitaria (ECTH ectpica)
Enfermedad neoplsica suprarrenal
Adenoma adrenocortical
Carcinoma adrenocortical
Enfermedad adrenal nodular bilateral
Hiperplasia micronodular pigmentada primaria
Hiperplasia macronodular bilateral primaria Figura 1 Salmn del Pacfico antes de la
migracin fluvial por el ro Sacramento (A) y
Hipercortisolismo no neoplsico-fisiolgico subsecuentes manifestaciones clnicas
(antes conocido como sndrome de pseudo- manifiestas del exceso de glucocorticoides con
Cushing) redistribucin central de grasa y emaciacin
Fenotipo similar al hipercortisolismo neoplsico cutnea (B) e infecciones micticas
Alcoholismo y abstinencia de alcohol superficiales por inmunosupresin (C).
Enfermedad renal crnica
Depresin / enfermedad neuropsiquitrica
Resistencia a los glucocorticoides
Diabetes mellitus no controlada En los seres humanos, se han
Fenotipo no similar al hipercortisolismo observado aumentos crnicos o intermitentes
neoplsico de la actividad del eje hipotalmico-pituitario-
Inanicin / malnutricin-anorexia nerviosa suprarrenal (HPA) en muchos trastornos
El embarazo mdicos asociados con factores psicolgicos,
Ejercicio intenso crnico
inflamatorios, qumicos y fsicos. Los hallazgos
de laboratorio en estos pacientes pueden
superponerse con estados
hipercortisolismo patolgico y causar una
confusin diagnstica significativa. Vamos a
describir algunos de los trastornos mdicos
asociados con el hipercortisolismo y
proporcionar una visin sobre los enfoques
para distinguirlos de los pacientes con un
verdadero sndrome patolgico neoplsico de
Cushing. Es importante destacar en primer
lugar que el estado de la tcnica en esta rea
necesita estudios adicionales completos para
comprender la importancia clnica del
hipercortisolismo no-neoplsico (fisiolgico) y
la mejor manera de distinguirlo de los
sndromes patolgicos de Cushing.
Hipercortisolismo fisiolgico (no
neoplsico): fenotipos similares al
sndrome de Cushing patolgico
La mayora de los estados no-neoplsicos de
hipercortisolismo estn mediados por la
activacin sutil del eje HPA principalmente a
travs de vas neuronales con entrada a los
ncleos paraventriculares del hipotlamo. Al
igual que el hipercortisolismo patolgico, un
tema recurrente en la mayora de estas
situaciones es la sensibilidad atenuada a la
retroalimentacin negativa de glucocorticoides
que puede conducir a aumentos leves de
cortisol similares a los encontrados en el
sndrome de Cushing subclnico. Hacemos
hincapi en que los efectos de los pequeos
aumentos de cortisol pueden sumarse con el
tiempo para proporcionar una significativa,
exposicin longitudinal de glucocorticoides,
resultando en algunas de las caractersticas
patolgicas del exceso de glucocorticoides.
Hipercortisolismo inducido por el alcohol
El consumo excesivo de alcohol aumenta la
secrecin de cortisol aguda y crnicamente. A
finales de los aos setenta, se reconoci que
los pacientes alcohlicos tienen muchos de los
signos y sntomas del sndrome de Cushing.
de Estas caractersticas clnicas a menudo se
resuelven con la abstinencia del alcohol. La
hipersecrecin de cortisol inducida por el
alcohol es mediada principalmente por la
activacin de la secrecin hipotalmica de
hormona liberadora de corticotropina (CRH)
en las venas porta que conducen a la pituitaria
anterior. Aumentos inducidos por el alcohol en
la secrecin de vasopresina tambin puede
ser un factor de la vasopresina hipotalmica de
origen parvocelular y magnocelular aumenta la
respuesta a la CRH. La alteracin de la
depuracin perifrica del cortisol,
probablemente debido a disfuncin heptica,
puede contribuir al estado hipercortisolemico
en los alcohlicos. La presencia de anomalas
persistentes de la funcin heptica -en
particular si la AST es mucho mayor que la
ALT- plantea preocupacin por el consumo
excesivo de alcohol. Los pacientes con
hipercortisolismo inducido por alcohol han
aumentado el cortisol salivar tardo y las
mediciones urinarias de corticosteroides. Las
pruebas de supresin de dexametasona
durante la noche y la evaluacin de la
secrecin de ACTH inducida por el estrs a
menudo producen resultados anormales. El
test de dexametasona-CRH tambin puede
ser anormal durante el consumo activo de
alcohol y no puede utilizarse para diferenciar
el hipercortisolismo inducido por alcohol del
sndrome de Cushing patolgico. Por otra
parte, no puede haber respuesta de ACTH a la
estimulacin con acetato de desmopresina
(DDAVP) en el sndrome de Cushing inducido
por el alcohol (similar a los sujetos sanos) en
contraste con los pacientes con enfermedad
de Cushing. El reto en la evaluacin del
hipercortisolismo inducido por el alcohol y su
diferenciacin de los pacientes con sndrome
de Cushing patolgico se agrava porque
algunos pacientes pueden ser menos que
francos sobre la magnitud de su consumo
crnico de alcohol. Aunque la mayora de los
pacientes con sndrome de Cushing inducido
por alcohol tienen ACTH plasmtica normal o
aumentada, se ha descrito enfermedad
nodular suprarrenal y ACTH plasmtica
subnormal.
Depresin / trastornos neuropsiquitricos
Muchos trastornos neuropsiquitricos se han
asociado con aumentos en la actividad del eje
HPA. La mayora de las formas de depresin
mayor - especialmente la depresin psictica -
han incrementado la actividad del eje HPA.
Las disminuciones en la sensibilidad del
glucocorticoide y posiblemente de los
receptores mineralocorticoides pueden
conducir a la resistencia a la retroalimentacin
negativa del cortisol. Adems, la
psicofarmacoterapia exitosa tiende a secundarias
normalizar la funcin del eje HPA; La terapia
ineficaz a menudo se correlaciona con el
hipercortisolismo persistente. Muchos de
estos pacientes tienen una prueba anormal de
supresin de dexametasona a dosis bajas, as
como un aumento del cortisol en la noche y en
la orina. De hecho, los especialistas en salud
mental han utilizado tanto la dexametasona de
baja dosis como la dexametasona-CRH para
caracterizar estos trastornos y su respuesta a
la terapia. Esto hace que la diferenciacin
adecuada de la causa del hipercortisolismo
sea muy difcil, ya que el sndrome de Cushing
neoplsico/patolgico suele complicarse por
importantes enfermedades neuropsiquitricas.
La prueba de estimulacin DDAVP no ha sido
suficientemente estudiada en la enfermedad
depresiva para depender de ella como una
herramienta de diagnstico. Como la prueba
de dexametasona-CRH se utiliza en el
diagnstico de la depresin, la discriminacin
bioqumica entre el verdadero sndrome de
Cushing patolgico y la estimulacin
fisiolgica del eje HPA de trastornos
neuropsiquitricos puede ser muy difcil.
Enfermedad renal crnica (ERC)
La insuficiencia renal terminal est asociada
con alteraciones en el control del cortisol y la
supresin anormal del cortisol inducida por
dexametasona. Algunos pacientes con
insuficiencia renal terminal que reciben
hemodilisis tienen un ritmo circadiano
alterado y otros slo tienen aumentos sutiles
en el cortisol tardo. El mecanismo para el
aumento de cortisol en la ERC no es una
disminucin en la depuracin renal de cortisol
como la ACTH en plasma est tpicamente
aumentado en estos pacientes. El
hipercortisolismo parece ser generado por la
activacin del eje HPA presumiblemente de
origen hipotalmico y puede correlacionarse
con aumentos en la protena C reactiva, lo que
sugiere que el alto estado inflamatorio de la
enfermedad renal crnica puede ser la
etiologa subyacente. Las pruebas
descritas a continuacin
(dexametasona-CRH o DDAVP) no se han
evaluado en pacientes con insuficiencia renal
terminal.
La diabetes tipo 2, la resistencia a la
insulina y el sndrome metablico
El sndrome de Cushing patolgico puede ser
un hallazgo insospechado en pacientes con
diabetes mellitus tipo 2 con una prevalencia
tan alta como 3%. Lo contrario tambin es
cierto en que los pacientes con diabetes
mellitus con control glucmico deficiente
pueden tener un eje HPA activado. Se ha
observado un aumento de las concentraciones
de cortisol salival en la noche en algunos
pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mal
controlada. Adems, alteraciones sutiles de la
funcin pituitaria-adrenal pueden contribuir a
la resistencia a la insulina y al desarrollo del
sndrome metablico. Las fluctuaciones
glicmicas no tienen una correlacin mayor
con la excrecin salivar de cortisol en la
diabetes mellitus. Se ha sugerido un concepto
de sndrome de Cushing 'especfico de tejido'
en pacientes con obesidad, el sndrome
metablico y la resistencia a la insulina
sugiriendo que el aumento de la expresin
adiposa de la 11--hidroxiesteroide
deshidrogenasa 1 puede generar mayores
niveles de cortisol en los tejidos. Las
anomalas sutiles en la funcin del eje HPA en
pacientes diabticos con control glucmico
deficiente deben interpretarse con precaucin.
Resistencia a los glucocorticoides
La resistencia al cortisol es un trastorno
familiar mediado por receptor con aumento de
la produccin de andrgenos y cortisol en
individuos de apariencia sana. Como los casos
referencia generalmente se diagnostican en la
edad adulta, la resistencia al cortisol es parcial
y se acompaa de aumentos compensatorios
en los ndices de la actividad del eje HPA, as
como la excesiva secrecin de andrgenos
suprarrenales y corticosteroides adrenales
intermedios biosintticos con actividad de
retencin de sal. Estos pacientes no tienen las
caractersticas catablicas tpicas del exceso
de cortisol, tales como prdida cutnea,
estras abdominales, miopata y baja densidad
sea. La presentacin habitual incluye
caractersticas de exceso de
mineralocorticoides como la hipopotasemia y
la hipertensin. Los aumentos en la ACTH
plasmtica y la secrecin de cortisol estn
generalmente presentes, y algunos pacientes
pueden tener agrandamiento adrenal bilateral.
Las caractersticas del exceso de andrgenos
pueden estar presentes en mujeres,
incluyendo hirsutismo, acn, irregularidades
menstruales y oligomenorrea con disminucin
de la fertilidad. Por consiguiente, la presencia
de un importante hipercortisolismo bioqumico
dependiente de ACTH en ausencia de
cualquier caracterstica fsica del exceso de
cortisol debera suscitar preocupacin acerca
del sndrome de resistencia a glucocorticoides.
Hipercortisolismo fisiolgico (no
neoplsico): fenotipos no similares
al sndrome de Cushing patolgico
Los trastornos clnicos y las condiciones
asociadas con la activacin del eje HPA
pueden tener secuelas significativas de
hipercortisolismo, pero sus caractersticas rara
vez se confunden con el sndrome de Cushing
patolgico.
Anorexia/trastornos del hambre
equivalente
La inanicin asociada con trastornos
alimentarios (anorexia nerviosa) activa el eje
HPA con grados variables de
hipercortisolismo. Los pacientes con anorexia
nerviosa tienen una respuesta ACTH
atenuada a CRH probablemente debido a la
retroalimentacin negativa de cortisol en los
corticotrofos de la hipfisis anterior.
Curiosamente, la prueba de dexametasona-
CRH tambin puede ser anormal en pacientes
con anorexia. DDAVP no estimula ACTH en
estos pacientes, que es similar a sujetos
sanos. La gravedad de la prdida sea y la
amenorrea hipotalmica se correlaciona con el
grado de hipercortisolismo en las mujeres.
Adems, hay una mayor grasa mineral sea
relacionada con el exceso de cortisol. Los
trastornos equivalentes al hambre tambin
pueden estar asociados con hipercortisolismo.
Los pacientes en la unidad de cuidados
intensivos durante largos perodos de tiempo
tienen prdida significativa de masa muscular
y catabolismo mediada en parte por
hipercortisolismo. Tambin se han observado
aumentos en el cortisol en mujeres sanas
sometidas a una dieta baja en caloras y se
han demostrado niveles elevados de cortisol
matutino en mujeres con prdida de peso
significativa despus de la ciruga baritrica.
Parece lgico que el desperdicio crnico en
estados catablicos asociados con muchas
condiciones mdicas crnicas pueda estar
relacionado, en parte, con la activacin del eje
HPA y el hipercortisolismo endgeno.
El embarazo
Los niveles de cortisol libre de saliva y suero
aumentan durante el embarazo,
particularmente en el tercer trimestre. El
aumento del cortisol total se debe
principalmente al aumento de la globulina que
se une a los corticosteroides a medida que
avanza el embarazo, pero el aumento del
cortisol libre y biolgicamente activo es
mediado por ACTH. El aumento de la ACTH
plasmtica se ha atribuido a la secrecin de
CRH de la placenta, al aumento de la
progesterona que acta como antagonista de
los glucocorticoides, a una disminucin de la
sensibilidad a la retroalimentacin negativa de
los glucocorticoides ya la produccin de ACTH
de la placenta. La protena de unin a CRH
tambin aumenta durante el embarazo, lo que
puede prevenir los efectos estimulantes de la
CRH placentaria en la glndula pituitaria
materna. El diagnstico real del sndrome de
Cushing es infrecuente en el embarazo ya que
el hipercortisolismo generalmente atena la
funcin hipotlamo-pituitaria-gonadal. No
obstante, el sndrome de Cushing patolgico
puede causar complicaciones en el embarazo,
y el diagnstico debe basarse en pruebas
clnicas y bioqumicas evidentes de
hipercortisolismo.
Intenso ejercicio crnico
El ejercicio crnico, particularmente de alta
intensidad, puede resultar en elevaciones
leves de la secrecin de cortisol incluso en el
estado de reposo. Aunque los corredores
altamente entrenados pueden haber
aumentado las concentraciones nocturnas de
ACTH y cortisol en el estado basal, han
disminuido la actividad inducida por el ejercicio
del coortisol en comparacin con los
corredores sedentarios o moderadamente
entrenados. Esta adaptacin del eje HPA es
proporcional al grado de entrenamiento fsico
y proporciona a los corredores de lite un
medio para manejar una mayor carga de
trabajo con menos activacin hipofisaria-
suprarrenal.
Esclerosis mltiple
Los pacientes con esclerosis mltiple tambin
pueden tener una mayor actividad del eje HPA,
cuyo mecanismo puede ser un aumento del
estado inflamatorio y la estimulacin de las
citoquinas. Las lesiones cerebrales en el
hipotlamo y otras reas crticas pueden estar
involucradas en esta interrupcin del control
hipotalmico normal.
Apnea obstructiva del sueo
Uno podra esperar que la apnea obstructiva
del sueo, con sus hipopneas frecuentes que
conducen a la hipoxia, podra activar el eje
hipotlamo-hipfisis-adrenal. Sin embargo, los
pacientes con apnea obstructiva del sueo no
parecen tener una activacin de la funcin
pituitaria-adrenal y tampoco se han
encontrado consistentemente alteraciones
significativas de la funcin del eje HPA.
Diferenciacin clnica:
hipercortisolismo fisiolgico vs
patolgico
Una historia clnica detallada y un buen
examen fsico son los primeros pasos crticos
en la evaluacin de pacientes con sospecha
de hipercortisolismo, independientemente de
la etiologa potencial. Los pacientes con
alcoholismo crnico, enfermedad depresiva
mayor o la posibilidad de uso o abuso de
opioides son a menudo los ms difciles y
requieren una atencin meticulosa a sus
signos, sntomas, historia y examen fsico. La
subestimacin de la ingesta de alcohol y el
hecho de no admitir conductas negativas en
los alcohlicos crnicos es particularmente
problemtico. Se necesita un alto ndice de
sospecha, y a veces, pistas como la elevacin
persistente de las pruebas de funcin heptica
pueden ser tiles. Aunque los opioides pueden
suprimir agudamente la actividad del eje HPA,
su interrupcin puede conducir a una
recuperacin abrupta e incluso a una
sobrecompensacin. Como resultado, los
pacientes que usan cantidades significativas
de narcticos pueden tener hallazgos
bioqumicos confusos relacionados con la
funcin del eje HPA. Este efecto de montaa
rusa sobre la funcin pituitaria-suprarrenal en
pacientes tratados con opioides puede
realmente causar alguna evidencia de exceso
de cortisol en general medida por el aumento
de la concentracin de cortisol en el cabello.
Los trastornos neuropsiquitricos pueden
conducir a la activacin del eje HPA y causar
hipersecrecin de cortisol, presentando as al
clnico un desafo diagnstico significativo. Los
especialistas en salud mental pueden ser
necesarios para ayudar con la caracterizacin
y clasificacin de estos trastornos
neuropsiquitricos. Esto es particularmente
as como una amplia variedad de trastornos
neuropsiquitricos incluyendo trastorno
obsesivo compulsivo, trastorno bipolar,
esquizofrenia y el inicio de la depresin mayor
se han descrito en pacientes con
hipercortisolismo patolgico. La diabetes
mellitus mal controlada debe ser corregida
antes de interpretar sutiles aumentos en la
actividad del eje HPA. La insuficiencia renal de
etapa final o crnica puede desorientar un
diagnstico de sndrome de Cushing
patolgico a menos que existan anomalas
clnicas o radiolgicas manifiestas. Sin
embargo, un cortisol normal salival nocturno
es til para descartar el diagnstico de
sndrome de Cushing endgeno en pacientes
con enfermedad renal crnica.
Como ya se enfatiz anteriormente, el examen
fsico puede ser ocasionalmente til; Sin
embargo, la mayora de los pacientes en los
que hay incertidumbre diagnstica tienen un
exceso de cortisol bioqumico leve y, rara vez,
tienen manifestaciones clnicas evidentes de
hipercortisolismo. Por otro lado, algunos
pacientes con hipercortisolismo inducido por
alcohol pueden tener rasgos clnicos evidentes
del sndrome de Cushing, incluyendo plenitud
facial con pltora, estrias violceas y miopata
proximal y edema. La mayora de los pacientes
con hipercortisolismo patolgico tienen
manifestacin clnica objetiva de exceso de
cortisol como hipertensin, diabetes/pre-
diabetes, baja densidad sea con fractura e
hirsutismo/oligomenorrea.
Diferenciacin bioqumica del
hipercortisolismo fisiolgico y
patolgico
Pruebas de rutina
Las directrices de la Sociedad Endocrina para
el diagnstico del sndrome de Cushing
patolgico sospechado explotan tres aspectos
diferentes de la interrupcin de la fisiologa
normal. Estos incluyen: (1) el fracaso para
lograr un nadir (punto ms bajo) normal en el
cortisol de ltima hora de la noche evaluado
por la medicin del aumento del cortisol salival
tardo, (2) la falta de supresin del cortisol
srico por la maana despus de 1 mg de
dexametasona durante la noche y (3) en la
excrecin de cortisol libre en la orina. Todos
estos estudios de laboratorio han sido
evaluados y estn disponibles en todo el
mundo. Aunque el cortisol salival de ltima
hora de la noche y la prueba de supresin de
dexametasona de dosis baja durante la noche
pueden tener resultados falsos positivos, los
niveles normales de cortisol salivar tardo y
supresin apropiada de cortisol despus de
dexametasona despus de la prueba de
supresin de 1 mg de dexametasona durante
la noche (cortisol post-dexametasona <1,8
g/dL (<50 nmol / L) hace muy poco probable
el diagnstico de sndrome de Cushing
patolgico. La excrecin de cortisol libre de
orina no debe utilizarse como prueba de
deteccin de sospecha de hipercortisolismo
debido a su escasa sensibilidad para la
deteccin del sndrome de Cushing
neoplsico. Incluso con esta advertencia,
elevaciones marcadas de la excrecin urinaria
de cortisol libre (3-4 veces el lmite superior de
la normalidad) son altamente sugerentes del
sndrome de Cushing patolgico y pueden ser
tiles en la confirmacin del diagnstico.
Aunque es relativamente raro, el sndrome de
Cushing cclico o intermitente puede estar
asociado con pruebas discordantes y
proporcionar una mayor incertidumbre en el
diagnstico. En pacientes con un alto ndice de
sospecha clnica, los estudios repetidos
pueden ser necesarios con el tiempo para
hacer un diagnstico preciso. Si el paciente
est inquieto y no est dispuesto a esperar, las
pruebas de segunda lnea descritas a
continuacin pueden ser necesarias para
diferenciar el hipercortisolismo patolgico y
fisiolgico.
Imagenologa
No es til realizar estudios de imagen para
distinguir entre hipercortisolismo patolgico y
fisiolgico. La presencia de anomalas
pequeas o efmeras en la resonancia
magntica (MRI) de la pituitaria en el 10-20%
de los sujetos normales slo causar ms
confusin diagnstica y angustia del paciente,
por lo que la imagen de la hipfisis slo se
debe hacer cuando la bioqumica ha
establecido el diagnstico del sndrome de
Cushing dependiente de ACTH patolgico.
Aunque el muestreo bilateral del seno petrosal
inferior (IPSS) con estimulacin por CRH es
esencial en la confirmacin diagnstica de la
enfermedad de Cushing en pacientes con IRF
hipofisaria normal, no distingue el
hipercortisolismo patolgico de los de origen
fisiolgico. El descubrimiento de una masa
adrenal incidental mediante la tomografa
computarizada (TC) del abdomen puede
justificar una evaluacin de la posible
hipersecrecin de cortisol. Sin embargo, la
imagen suprarrenal no es un ndice de la
funcin suprarrenal. De hecho, el tamao
suprarrenal evaluado por imgenes puede ser
notablemente discordante con la secrecin de
cortisol.
Pruebas secundarias
La estimulacin DDAVP y la prueba de
dexametasona-CRH se han utilizado para
discriminar a los pacientes con patologa
hipercortisolismo que responden tpicamente
de aquellos con hipercortisolismo fisiolgico
(Tabla 2).
Estimulacin DDAVP
Los adenomas corticotrficos pueden
expresar receptores especficos de
vasopresina (V1b). Como resultado, la
administracin de acetato de desmopresina
puede estimular la secrecin de ACTH en
pacientes con enfermedad de Cushing. Por
otro lado, la respuesta a DDAVP es
tpicamente pequea o ausente en sujetos
sanos y aquellos con hipercortisolismo
fisiolgico. La prueba se realiza generalmente
por la maana con ACTH plasmtico y niveles
de cortisol srico medidos antes y 15, 30 y 60
minutos despus de la administracin de
DDAVP (10 g por va intravenosa). Se han
reportado pocos efectos secundarios, pero los
pacientes deben limitar la ingesta de lquidos
durante 6-8 h despus de la prueba. La
sensibilidad, la especificidad, el valor
predictivo positivo y el valor predictivo negativo
para la estimulacin con DDAVP son buenos
cuando se diferencia entre el hipercortisolismo
fisiolgico y el patolgico (Tabla 2). Utilizando
un incremento inducido por DDAVP en la
ACTH plasmtica de> 6 pmol / L (> 27 pg/mL)
como punto de corte para la enfermedad de
Cushing, la prueba produjo sensibilidad entre
75% y 87% y especificidades entre 90% y
91%. Obsrvese que la Tabla 2 destaca
aquellos estudios que identificaron
especficamente a un grupo de pacientes con
sndrome de pseudo-Cushing como un
comparador para pacientes con sndrome de
Cushing patolgico comprobado. La mayora
de los estudios han demostrado que existe
cierta superposicin entre los pacientes con
sndrome de Cushing patolgico, sujetos
controles obesos y pacientes con estados
fisiolgicos de exceso de cortisol. Tirabassi et
al. encontr que el uso de un cortisol srico
basal de> 331 nmol / L (> 12,0 g / dL) como
criterio combinado con un corte ms bajo para
el incremento inducido por DDAVP en ACTH
(4 pmol / L (18 pg / mL) , La sensibilidad
podra ser mejorada al 90% sin una
disminucin apreciable de la especificidad.
Estos dos estudios probablemente informaron
datos de muchos de los mismos pacientes y
por lo tanto los criterios derivados para la
prueba de estimulacin DDAVP fueron
similares. Los datos de sujetos obesos sanos
y el nmero y variedad de pacientes con
hipercortisolismo fisiolgico estn limitados en
algunos de los estudios que investigan la
prueba de estimulacin DDAVP. Los pacientes
con alcoholismo crnico tienen una respuesta
mnima, si es que existe, al DDAVP, pero slo
unos pocos pacientes han sido
cuidadosamente estudiados. En pacientes con
depresin, parece haber disminucin de ACTH
y respuestas de cortisol a DDAVP, aunque se
han reportado resultados variables. Una
posible limitacin a todas las pruebas de
estimulacin es la falta de armonizacin de los
ensayos de ACTH. Los datos normativos para
la mayora de los ensayos de ACTH despus
de la estimulacin de DDAVP carecen, y el
rango dinmico de ACTH y respuestas de
cortisol en sujetos normales (no obesos y
obesos) no est claro.
Adems, algunos pacientes con tumores
ectpicos de secrecin de ACTH y el
hipercortisolismo pueden tener una respuesta
de ACTH a DDAVP que proporciona una
mayor confusin potencial. Una respuesta
positiva de ACTH a DDAVP (antes o despus
de dexametasona) puede ser el indicador
diagnstico ms temprano de la enfermedad
de Cushing recurrente que precede
elevaciones en cortisol urinario y cortisol
salivar tardo. A pesar de sus muchas
limitaciones y la necesidad de estudios
adicionales, la prueba de estimulacin de
DDAVP puede aportar alguna valiosa
informacin diagnstica cuando el diagnstico
de sndrome de Cushing
patolgico/neoplsico es incierto.
Prueba Dexamethasona-CRH
La prueba de dexametasona-CRH se
describi inicialmente en 1993 como un medio
para distinguir a los pacientes con sndrome de
Cushing autnticamente patolgico debido a la
enfermedad de Cushing de aquellos con
hipercortisolismo por una causa fisiolgica y el
trmino sndrome de pseudo-Cushing naci.
Aunque algunos protocolos han variado desde
el enfoque publicado inicialmente, la
dexametasona (0,5 mg) se administra de
forma oral por ocho dosis durante varios das
antes de la administracin matutina de CRH
despus de lo cual se obtuvieron mediciones
plasmticas de ACTH y cortisol al inicio a los
15 y 30 min. Para obtener resultados ptimos,
el paciente puede necesitar ser hospitalizado,
lo que hace que esta prueba sea
prohibitivamente costosa. Aunque el informe
inicial encontr que una concentracin srica
de cortisol> 1,4 g/dL (39 nmol/L) en
respuesta a CRH despus de la supresin de
dexametasona se consider el sndrome de
Cushing verdadero con 100% de
especificidad, los estudios posteriores
utilizaron el anlisis de curva de operador
receptor para calcular con precisin la
sensibilidad Y especificidad (Tabla 2). Alwani
et al. descubrieron recientemente que era
necesario un mayor recorte de la respuesta
srica de cortisol a la CRH despus de la
supresin de dexametasona para mejorar la
especificidad (100%) aunque con una
sensibilidad ligeramente inferior (94%) en
comparacin con estudios previos (Tabla 2).
Tambin se encontr que el aumento del
cortisol salival de ltima hora de la noche y la
proporcin de cortisol de la noche a la maana
ayud en el enfoque diagnstico. A esto se
aade el hecho de que muchos medicamentos
de uso frecuente pueden interferir con el
metabolismo de dexametasona, lo que hace
que la fiabilidad de esta prueba sea an ms
cuestionable en pacientes con trastornos
mdicos y psiquitricos concomitantes que
requieren farmacoterapia. Como se mencion
anteriormente, la prueba de dexametasona-
CRH es utilizado por los psiquiatras en la
evaluacin de los pacientes con depresin. De
hecho, esto es actualmente la aplicacin ms
frecuente de esta prueba en los Estados
Unidos. Tpicamente, el enfoque
neuropsiquitrico es dar dexamathasona slo
una vez (la noche antes de la administracin
de CRH) para que el cumplimiento de la
prueba sea menos riguroso para el paciente.
Como los pacientes con trastornos depresivos
tienden a tener una respuesta aumentada de
cortisol a la CRH despus de la administracin
de dexametasona, hay una preocupacin
significativa sobre el valor predictivo de una
prueba positiva en pacientes que estn
deprimidos y tienen evidencia de
hipercortisolismo bioqumico.
Resumen y conclusiones
La activacin del eje hipotlamo-hipfisis-
adrenal es una respuesta adaptativa
importante a cualquier desafo a la
homeostasis. Varias situaciones clnicas y
trastornos mdicos pueden causar
estimulacin crnica o intermitente del eje
HPA y resultar en un estado de
hipercortisolismo que puede tener
caractersticas clnicas y bioqumicas similares
al sndrome de Cushing. Estos estados de
hipercortisolismo fisiolgico o no neoplsico se
han caracterizado como sndrome de
pseudoCushing; Sin embargo, como se
observa en el salmn nadando aguas arriba
(Fig. 1), las caractersticas clnicas de la
activacin del eje HPA pueden ser cualquier
cosa menos "pseudo", y parece que los
trminos hipercortisolismo fisiolgico o no
neoplsico son ms apropiados. Los factores
de estrs qumicos (alcohol), psicolgicos
(enfermedad depresiva mayor), inflamatorios
(insuficiencia renal terminal) y fsicos (ejercicio
intenso crnico) crean un estado de exceso de
cortisol que puede causar una confusin
diagnstica clnica y bioqumica significativa
con el del sndrome de Cushing
neoplsico/patolgico. Tambin especulamos
que hay otras condiciones mdicas subagudas
y crnicas actualmente no estudiadas que
estimulan suficientemente la actividad del eje
HPA para tener consecuencias fisiolgicas
significativas. La herramienta clnica ms
valiosa para discriminar entre el sndrome de
Cushing fisiolgico y patolgico es una historia
completa y un examen fsico. Los mdicos
deben ser conscientes del hecho de que
ciertos trastornos comunes como el
alcoholismo, enfermedad renal crnica,
enfermedad neuropsiquitrica y diabetes mal
controlada se asocian con anomalas en la
funcin del eje HPA. Adems, los pacientes
con hipercortisolismo bioqumico significativo,
pero sin evidencia fsica o metablica
manifiesta del sndrome de Cushing, deben
ser evaluados con escepticismo. Deben
considerarse los errores analticos, el uso
subrepticio de esteroides y la resistencia a los
glucocorticoides. Por otro lado, es muy
improbable que los pacientes que aparezcan
Cushingoides (y ciertamente muchos de ellos)
pero que tengan mediciones normales de
cortisol salivar nocturno y supresan
adecuadamente el cortisol durante una prueba
de supresin de dexametasona a dosis bajas,
tengan hipercortisolismo patolgico (con la
excepcion de un trastorno verdaderamente
intermitente/cclico). Por lo tanto, las mejores
pruebas de deteccin para el diagnstico de
hipercortisolismo son el cortisol salival tardo y
la prueba de supresin de dexametasona
durante la noche. Estas pruebas tienen la
mejor sensibilidad y valor predictivo negativo.
Por supuesto, su limitacin principal (como
todas las pruebas para evaluar el exceso de
cortisol endgeno) es su especificidad
imperfecta.
Si hay incertidumbre diagnstica, siempre es
prudente reevaluar al paciente en 6-12 meses.
Sin embargo, si el paciente o el endocrinlogo
tienen una inquietud significativa, las pruebas
secundarias como la estimulacin DDAVP o
dexametasona-CRH se recomiendan. Ambas
pruebas parecen funcionar de manera similar,
pero, francamente, no han sido sometidas a
una evaluacin lo suficientemente extensa en
muchas condiciones asociadas con el
hipercortisolismo y mucho menos en sujetos
obesos con caractersticas de Cushingoide.
Adems, los pacientes con algunas afecciones
asociadas con el exceso de cortisol como la
depresin y el abuso de alcohol activo tienen
pruebas anormales de dexametasona-CRH.
Sugerimos que los endocrinlogos utilicen
estas pruebas con precaucin y no sustituyan
su resultado por un buen juicio clnico. A
medida que ms pacientes se someten a la
consideracin de hipercortisolismo por
problemas mdicos comunes (obesidad,
diabetes, hipertensin, osteoporosis y ndulos
suprarrenales) y con el uso generalizado de
Internet para el autodiagnstico, establecer el
diagnstico del sndrome de Cushing ser
cada vez ms reconocido como uno de los
ms desafiantes en toda la medicina clnica.
Cuando el paciente (o el endocrinlogo) est
insatisfecho con la conclusin diagnstica, a
menudo es valioso derivar al paciente a un
centro con experiencia especial en el
diagnstico del sndrome de Cushing.
Parafraseando nuestra afirmacin anterior, los
clnicos que nunca han perdido el diagnstico
de sndrome de Cushing o nunca han sido
humillados por intentar establecer su causa
deben referir a sus pacientes con sospecha de
hipercortisolismo a alguien que tiene.