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Nacimiento celular. Ciclo celular
Dolores Javier Snchez Gonzlez, Dairo Jess Orjuela Henry,
Luis Humberto Prez Astudillo, Nayeli Isabel Trejo Bahena
INTRODUCCIN
Las clulas eucariotas pasan a travs de una secuencia
regular de crecimiento y divisin llamada ciclo celular,
el cual es la secuencia cclica y ordenada de procesos en
los que la clula crece y se divide en dos clulas hijas.
Consiste en interfase, mitosis y citocinesis. El lapso de
tiempo requerido para completar un ciclo celular es el
tiempo de regeneracin. Las clulas que no se estn di-
vidiendo no ingresan al ciclo celular, sino que estn fue-
ra, en fase G0 (del ingls gap, intervalo). La duracin del
ciclo celular vara segn la estirpe celular, siendo la du-
racin media del ciclo completo de unas 24 h. El ciclo
celular se divide en cuatro fases o cuatro estados meta-
blicos distintos; estas fases se denominan G1, S, G2 (in-
terfase) y M (mitosis). La mitosis, periodo de divisin
o fase M, puede durar desde pocas horas hasta varios
das, dependiendo del tipo de clula y de factores exter-
nos como la temperatura o los nutrimentos disponibles;
se divide a su vez en dos sucesos:
1. Mitosis o divisin nuclear (cariocinesis). Es la
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
divisin celular en que una clula progenitora se
divide en dos clulas hijas idnticas. Esta fase se
divide en profase, metafase, anafase y telofase.
En la mitosis se visualizan los cromosomas al
microscopio al ser paralizados con colchicina y
tiene una duracin promedio de 1 h.
2. Citocinesis o divisin citoplasmtica para ge-
nerar dos clulas hijas. Generalmente, pero no
siempre, la citocinesis acompaa a la mitosis en
una secuencia coordinada de procesos.
139
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Captulo 6
En el desarrollo y mantenimiento de la estructura de los
organismos pluricelulares no slo se requiere la divi-
sin celular, que aumenta el nmero de clulas somti-
cas, sino tambin el proceso de apoptosis.
La apoptosis es un proceso de muerte celular progra-
mada. En los vertebrados, se regula el nmero de neuro-
nas durante el desarrollo del sistema nervioso por medio
de apoptosis; tambin se eliminan linfocitos que no rea-
lizan correctamente su funcin y moldea las formas de
rganos en desarrollo. Eventualmente, las clulas esca-
pan a los controles normales de divisin y muerte celu-
lar. Cuando una clula comienza a proliferar de modo
descontrolado, se desarrolla el cncer. Esta prolifera-
cin celular progresiva puede dar lugar a la formacin
de una masa de clulas, denominada tumor, cuyo creci-
miento tambin depende de la evasin de la apoptosis.
A excepcin de los gametos (del griego gametes, es-
poso, y gamete, esposa), cada clula somtica de un in-
dividuo posee un nmero idntico de cromosomas (46
sencillos o 23 pares en el ser humano). Un miembro del
par proviene de cada progenitor. Cada miembro del par
se denomina homlogo; as, el ser humano tiene 23 pa-
res de homlogos. El nmero original de cromosomas de
una clula se denomina nmero diploide (del griego di,
doble, y ploos, pliegue). La continuidad del nmero cro-
mosmico de una especie es mantenida por la mitosis.
Las molculas y estructuras citoplasmticas aumentan
en nmero; en la fase S, los cromosomas se duplican; en
la fase G2 comienza la condensacin de los cromosomas
y el ensamblado de las estructuras especiales requeridas
para la mitosis y la citocinesis. Durante la mitosis, los
cromosomas duplicados son distribuidos entre los dos
ncleos hijos, y en la citocinesis, el citoplasma se divi-
de, separando la clula materna en dos clulas hijas.
140 Biologa celular y molecular (Captulo 6)

El ciclo celular est finamente regulado. Esta regula-
cin ocurre en distintos momentos y puede involucrar
la interaccin de diversos factores, entre ellos la falta de
nutrimentos, y los cambios en temperatura o en pH pue-
den hacer que las clulas detengan su crecimiento y su
divisin. Cuando las clulas normales cesan su creci-
miento por diversos factores, se detienen en un punto
tardo de la fase G1, denominado punto de restriccin R,
o primer punto de control del ciclo celular. En algunos
casos, antes de alcanzar el punto R, las clulas pasan de
la fase G1 a un estado especial de reposo, llamado G0,
en el cual pueden permanecer durante das, semanas o
aos. Una vez que las clulas sobrepasan el punto R, si-
guen necesariamente a travs del resto de las fases del
ciclo, y luego se dividen. Factores ambientales, como
cambios en la temperatura y el pH, o disminucin de los
niveles de nutrientes, llevan a la disminucin de la velo-
cidad de divisin celular (figura 6--1).
La fase G1 se completa rpidamente y, en la fase S,
comienza la sntesis de DNA y de histonas. Existe otro
mecanismo de control durante el proceso de duplica-
cin del material gentico. Es la fase S, que asegura que
la duplicacin ocurra una sola vez por ciclo. Luego, la
clula entra en la fase G2 del ciclo. En G2 existe un se-
gundo punto de control en el cual la clula evala si est
preparada para entrar en mitosis. Este control acta
como un mecanismo de seguridad que garantiza que so-
lamente entren en mitosis aquellas clulas que hayan
completado la duplicacin de su material gentico. El
pasaje de la clula a travs del punto R depende de la in-
tegracin del conjunto de seales externas e internas
que recibe. El sistema de control del ciclo celular est
basado en dos protenas clave, las ciclinas y las prote-
nas cinasas dependientes de ciclinas (CDC), que res-
ponden a esta integracin de seales. Cuando la clula
recibe las seales adecuadas para dividirse, entra al es-
tado metablico G1 (fase G1). Antes se crea que era una
fase de reposo, al igual que todas las que tienen la letra
G; pero es uno de los momentos del ciclo en que se pro-
ducen los eventos ms importantes para la divisin celu-
lar, ya que la clula se prepara para iniciarla.
Los cromosomas son el material gentico, se encuen-
tran organizados en secuencias de nucletidos llamadas
genes, los cuales tienen la informacin indispensable
para el funcionamiento de las clulas y del organismo
en general. Las clulas se reproducen mediante el pro-
ceso denominado divisin celular, cuyo material genti-
co (DNA) se hereda por igual a las dos clulas hijas. En
los organismos unicelulares, por este mecanismo au-
menta el nmero de individuos en la poblacin. En las
plantas y en los animales multicelulares, la divisin ce-
lular es el procedimiento por el cual el organismo crece
a partir de una sola clula, y los tejidos alterados son re-
emplazados y reparados. Cuando una clula alcanza
cierto tamao crtico y cierto estado metablico, se di-
vide en dos clulas hijas (figura 6--2).
DIVISIN CELULAR EN PROCARIOTAS
Por medio de la divisin celular, el DNA de una clula
se reparte entre dos nuevas clulas hijas. La distribucin
de duplicados exactos de la informacin hereditaria es

La clula duplica su tamao

Clulas
hijas (2 n)
Fase G1
El citoplasma
se divide
(citocinesis)

Divisin
Mitosis

Duplicacin del DNA (4n)

Fase S

celular
Se separan Interfase y protenas asociadas
los dos juegos
de cromosomas

Fase G2

Los cromosomas
empiezan a condensarse
Figura 6--1. Esquema del ciclo celular. La divisin celular se compone de la mitosis o divisin del ncleo, y la citocinesis o divisin
del citoplasma. La mitosis ocurre despus de completarse las tres fases preparatorias que constituyen la interfase: fase G1, S y G2.

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 Nacimiento celular. Ciclo celular 141

Clula madre Interfase Cromosomas

en interfase condensados
G2
2 Clula madre
3 en mitosis
S M1 4
5
G1 6

Clulas
A Cromatina hijas B

Figura 6--2. A. En la interfase, los cromosomas son visibles dentro del ncleo slo como delgadas hebras de material filamentoso
llamado cromatina. Por medio del proceso de mitosis, los cromosomas se distribuyen de manera que cada nueva clula obtiene
la mitad del material gentico (2n). Cuando comienza la mitosis, los cromosomas condensados, que ya se duplicaron durante la
interfase, se hacen visibles bajo el microscopio ptico. Finalmente, la divisin celular mitsica produce dos clulas hijas gentica-
mente idnticas a la clula original. 1. Mitosis. 2. Profase. 3. Metafase. 4. Anafase. 5. Telofase. 6. Citocinesis. B. Fisin binaria
en bacterias y mitocondrias: este mecanismo de reproduccin celular es asexual, y se muestra una bacteria dividindose por la
mitad (citocinesis).

relativamente simple en las clulas procariotas, en don-
de la mayor parte del material gentico est en forma de
una sola molcula larga y circular de DNA, a la que se
asocian ciertas protenas especficas. Esta molcula
constituye el cromosoma de la clula y se duplica antes
de la divisin celular. Cada uno de los dos cromosomas
hijos se ancla a la membrana celular en polos opuestos
de la clula. Cuando la clula se alarga, los cromosomas
se separan. Cuando la clula alcanza aproximadamente
el doble de su tamao original y los cromosomas estn
separados, la membrana celular se invagina y se forma
una nueva frontera, que separa a las dos clulas nuevas
y a sus duplicados cromosmicos.
DIVISIN CELULAR EN EUCARIOTAS
Este mtodo asexual de reproduccin ocurre en bacte-
rias donde todos los organismos de una colonia son ge-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
a una parte diferente de la membrana celular. Cuando
las clulas que se originan comienzan a separarse, tam-
bin se separa el cromosoma original del replicado (este
mecanismo de divisin es similar en las mitocondrias).
Despus de la separacin, o citocinesis, se forman dos
clulas hijas de idntica composicin gentica.
En las clulas eucariotas, la divisin exacta del mate-
rial gentico es mucho ms compleja que en las proca-
riotas. Una clula eucariota tpica contiene aproximada-
mente 1 000 veces ms DNA que una clula procariota;
este DNA es lineal y forma un cierto nmero de cromo-
somas diferentes. Cuando estas clulas se dividen, cada
clula hija tiene que recibir una copia completa, y slo
una, de cada uno de los 46 cromosomas en el caso del
ser humano. Adems, las clulas eucariotas contienen
una variedad de organelos que tambin deben ser repar-
tidos entre las clulas hijas. Durante la mitosis se forma
el huso de microtbulos, al cual se une, en forma inde-
pendiente, cada uno de los cromosomas presentes en la
clula. Esta estructura permite que los cromosomas se
separen unos de otros en forma organizada. La mitosis
por lo general va seguida de un proceso de citocinesis

nticamente iguales. En las infecciones bacterianas, los

que divide a la clula en dos clulas nuevas. Cada una
antibiticos que matan a una bacteria matarn a todos
contiene no slo un ncleo con un complemento de cro-
los miembros del clon o colonia. El cromosoma nico
mosomas completo, sino tambin, aproximadamente,
procariota es una sola molcula circular de DNA conte-
la mitad del citoplasma, incluyendo los organelos y mu-
nida en una regin definida del citoplasma, denominada
chas macromolculas de la clula madre.
nucleoide. Este cromosoma compone el genoma por s
solo, aunque eventualmente se encuentran unidades de
replicacin autnomas, denominadas plsmidos, que
INTERFASE
no son indispensables para la vida de las bacterias.
La duplicacin de las clulas procariotas se denomi-
na fisin binaria (figura 6--2). Esta duplicacin de la c-
lula va precedida de la replicacin del cromosoma bac- Es el periodo durante el cual la clula crece, replica su
teriano. Primero se replica y luego se pega cada copia DNA y se prepara para la siguiente divisin. Este perio-

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142 Biologa celular y molecular
do est comprendido entre divisiones celulares y es la
fase ms larga del ciclo celular, ocupando casi 95% del
ciclo. Consta de tres fases (G1, S y G2) dentro del ciclo
celular y una fase (G0) en estado quiescente o de reposo.
Fase o intervalo G1 (gap 1)
La G es por gap: intervalo. Es la primera fase del ciclo
celular en la que existe crecimiento celular con sntesis
de protenas y de RNA. En esta fase tienen lugar las acti-
vidades de la clula: secrecin, conduccin, endocito-
sis, etc. Comenzando a partir de la citocinesis de la divi-
sin anterior, la clula hija resulta pequea y posee un
bajo contenido de ATP resultante del gasto efectuado en
el ciclo anterior, por lo que en este periodo se produce
la acumulacin del ATP necesario y el incremento de ta-
mao celular.
La fase G1 es el periodo que transcurre entre el fin de
una mitosis y el inicio de la sntesis de DNA. Tiene una
duracin de entre 6 y 12 h, y durante este tiempo la clu-
la dobla su tamao y masa debido a la continua sntesis
de todos sus componentes como resultado de la expre-
sin de los genes que codifican las protenas responsa-
bles de su fenotipo particular. Es el periodo que ms va-
riacin de tiempo presenta, pudiendo durar das, meses
o aos. En esta fase, la clula es diploide o 2n. Las clu-
las que no se dividen nuevamente (como las neuronas
o las del msculo esqueltico) pasan toda su vida en este
periodo, que en estos casos se denomina G0.
Intervalo S o fase S
Es la fase de sntesis o replicacin del DNA, y corres-
ponde a la segunda fase del ciclo celular. Comienza
cuando la clula adquiere el tamao suficiente y el ATP
necesario. Con la duplicacin del DNA, el ncleo contie-
ne el doble de protenas nucleares y de DNA que al prin-
cipio de la divisin celular tena. Tiene una duracin pro-
medio de seis a ocho horas.
Fase G2
Es el tiempo que transcurre entre la duplicacin del
DNA y el inicio de la mitosis. Dado que el proceso de
sntesis consume una gran cantidad de energa, la clula
entra nuevamente en un proceso de crecimiento y ad-
quisicin de ATP que proporcionar energa durante el
proceso de mitosis. En esta fase contina la duplicacin
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(Captulo 6)
de protenas y RNA, y el contenido de DNA es tetraploi-
de o 4n. Si se observa al microscopio, se perciben cam-
bios en la estructura celular que indican el principio de la
divisin celular. Tiene una duracin de entre 3 y 4 horas.
Los organismos multicelulares se derivan de una sola
clula o cigoto. Las divisiones mltiples de sta y sus
descendientes determinan la formacin, desarrollo y
crecimiento del individuo. Sin embargo, en organismos
unicelulares, la divisin celular es en realidad una ver-
dadera reproduccin, ya que por este proceso se produ-
cen dos clulas hijas idnticas a la clula progenitora (fi-
gura 6--3).
MITOSIS
La mitosis es el proceso de segregacin de cromosomas
y divisin de las clulas somticas eucariotas (clulas
no germinales), que conllevan a la copia y reproduccin
del material gentico. Este proceso asegura que cada c-
lula que nace de otra tenga los mismos datos genticos
de la clula madre. La mitosis cumple la funcin de dis-
tribuir los cromosomas duplicados de tal modo que cada
nueva clula obtenga una dotacin completa, y similar
de cromosomas a la clula progenitora y a su clula her-
Organismo diploide Organismo diploide
unicelular multicelular
Gametos
Fecundacin haploides
Mitosis
Cigoto
diploide
Mitosis
Mitosis
Mitosis
Organismos Organismo
A diploides diploide B
Figura 6--3. Esquema de la divisin celular. A. Organismos
unicelulares. La divisin celular es una verdadera reproduc-
cin, ya que por este mecanismo se producen dos clulas hi-
jas. B. Organismos multicelulares. stos derivan de una sola
clula o cigoto, la cual da origen al organismo completo, por
medio de divisiones mltiples y repetidas.
 Nacimiento celular. Ciclo celular 143

Centrmero Cromosomas
Monmeros
Cinetocoro de tubulina
Aster Centrosoma
Dinena
Cinetocoro Microtbulo
Microtbulos
del --
cinetocoro +

Cromtides Par de
Direccin del movimiento centriolos
Cromosoma del cromosoma Microtbulo Microtbulo
en metafase Cromosoma polar del cinetocoro Cinetocoro

A B C
Figura 6--4. A. Ubicacin de los cinetocoros en el centrmero de un cromosoma en metafase. Se observan los microtbulos del
cinetocoro. B. Detalle de los cinetocoros y de la direccin de los movimientos que experimentan los cromosomas en metafase
para alinearse en el plano ecuatorial. Los microtbulos se fijan al cinetocoro mediante dinenas. C. Huso mittico.

mana. La capacidad de la clula para llevar a cabo esta
distribucin depende del estado condensado de los cro-
mosomas durante la mitosis y del ensamble de microt-
bulos, denominado huso mittico.
En los estadios tempranos de la mitosis, cada uno de
los cromosomas consiste en dos copias idnticas, llama-
das cromtides, que se mantienen juntas por sus centr-
meros.
Al mismo tiempo se organiza el huso, cuya forma-
cin se inicia a partir de los centrosomas. Tanto en las
clulas animales como en las vegetales, el entramado
del huso est formado por fibras que se extienden desde
los polos al ecuador de la clula.
Otras fibras estn unidas a las cromtides al nivel de
los cinetocoros (protenas asociadas con los centrme-
ros) (figura 6--4).
La profase finaliza con la desintegracin de la envol-
tura nuclear y la desaparicin de los nucleolos. Durante
la metafase (del griego meta, despus), las cromtides,
dirigidas por las fibras del huso, se mueven hacia el cen-
tro de la clula. Al final de la metafase se disponen en
el plano ecuatorial.
Durante la anafase (del griego ana, en oposicin) se
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ca celular. Los microtbulos de la banda se reensamblan
luego en el huso, en una zona clara que se origina alrede-
dor del ncleo en el curso de la profase (figura 6--5).
Etapas de la mitosis
Profase
Es la primera etapa de la mitosis y meiosis; en ella se
produce la condensacin de todo el material gentico
(DNA) que normalmente existe en forma de cromtide
condensada dentro de una estructura altamente ordena-
da llamada cromosoma, y el desarrollo bipolar del huso
mittico, el nucleolo y el nucleolema se disuelven. Los
centriolos empiezan a moverse en direccin a los polos
opuestos de la clula, los cromosomas condensados se
hacen visibles al microscopio, la envoltura nuclear se
rompe y comienza la formacin del huso mittico, un
sistema de microtbulos denominado aparato mittico
que permitir la migracin de los cromosomas. Este
aparato mittico est formado por:

separan las cromtides hermanas y migran a los polos

opuestos. Transicin
Interfase interfase--profase
Durante la telofase (del griego telos, finalizacin) se
Membrana Ncleo Centrosomas
forma una envoltura nuclear alrededor de cada grupo de nuclear
cromosomas, el huso comienza a desintegrarse y los
cromosomas se desenrollan para entrar nuevamente a Nucleolo
interfase.
El plano de la divisin celular se establece en la fase Cromatina
G2 tarda del ciclo celular, cuando los microtbulos del
citoesqueleto se reorganizan en una estructura circular, A B
conocida como banda de preprofase. Figura 6--5. Esquema de la interfase y la transicin a pre-
Aunque esta banda desaparece al comenzar la profa- profase. A. Interfase. La cromatina se encuentra dispersa.
se, determina la ubicacin futura del ecuador y de la pla- B. Preprofase. La cromatina comienza a condensarse.

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144 Biologa celular y molecular
Profase Prometafase
Cromtides de los
cromosomas Huso en
formacin
Aster
Cromosomas
A B
Figura 6--6. Esquela del inicio de la mitosis. A. Profase. La
cromatina se compacta y forma los cromosomas compues-
tos por dos cromtides hermanas. B. El nucleolema se frag-
menta y los microtbulos del huso mittico hacen contacto
con los microtbulos de los cinetocoros.
a. Centriolos. Estn rodeados por el centrosoma. A
medida que cada centriolo migra, tiene un hijo
(centriolo perpendicular); cuando los centriolos
llegan a los polos, ya se han dividido y se ven dos
en cada polo.
b. steres. Son el conjunto de microtbulos cortos
que se extienden desde cada centriolo.
c. Huso acromtico. Tiene forma ovalada. Est
formado por muchos microtbulos sin ramifica-
ciones.
Los centrmeros o constricciones primarias se hacen vi-
sibles tambin, debido a que se les han asociado a ambos
lados placas proteicas, llamadas cinetocoros. En el cito-
plasma, el retculo endoplasmtico y el complejo de
Golgi se fragmentan formando vesculas; el citoesque-
leto se desorganiza, por lo que la clula pierde su forma
original y se hace esfrica.
Entre la profase y la metafase existe un periodo inter-
medio llamado prometafase; en este periodo, los cro-
mosomas condensados migran hacia la placa ecuatorial
del huso acromtico (figura 6--6).
Metafase
La metafase sigue a la profase. En este periodo aparece
el huso mittico, donde se insertan los cromosomas. s-
tos, que constan de dos cromtides unidas por el centr-
mero, alcanzan su mxima condensacin y migran al
ecuador de la clula, donde las fibras del huso se adosan
a las fibras del cinetocoro para formar la placa metaf-
sica o ecuatorial. Se divide en:
Metafase temprana
Los pares de cromtides migran al centro y se alinean
en el ecuador de la clula.
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(Captulo 6)
Metafase tarda
Los microtbulos de los polos y de los cinetocoros tiran
de cada par de cromtides hacia ambos lados del plano
ecuatorial.
Anafase
Es la fase ms corta de la mitosis; en ella, los microtbu-
los separan los centrmeros longitudinalmente, lo que
da lugar a cromtides independientes (cromosomas hi-
jos). Los cromosomas hijos se desplazan a los polos
opuestos dirigidos por los microtbulos unidos a sus
centrmeros. Cuando los cromosomas alcanzan los po-
los, sus microtbulos se despolarizan (figura 6--7).
Telofase
En la telofase se reconstruye la cromtide, aparece el
nucleolo y se reconstruye la envoltura nuclear, la cual
se forma alrededor de cada dotacin cromosmica, y los
cromosomas se desenrollan y adquieren nuevamente un
aspecto difuso. Los nucleolos reaparecen. El huso mit-
tico se desorganiza y la membrana plasmtica se inva-
gina para separar las dos clulas hijas, las cuales tienen
exactamente la misma informacin gentica y el mismo
nmero cromosmico. Estas clulas pueden diferen-
ciarse posteriormente en diferentes formas durante el
desarrollo (figura 6--8).
Citocinesis
Tras la divisin nuclear se produce la divisin celular o
citocinesis, formndose dos clulas hijas con la misma
dotacin cromosmica que la clula madre. La citocine-
sis es el proceso de separacin de las clulas formadas;
reaparecen los organelos y se restablece el citoesquele-
to. La divisin del citoplasma se produce junto con la te-
Metafase Anafase
Placa ecuatorial Cromosomas hijos (2n)
Polos
A B
Figura 6--7. Esquema de la transicin de la metafase a ana-
fase. A. Metafase. Los centrmeros duplicados en los cro-
mosomas se alinean en el plano ecuatorial de la clula. B.
Anafase. Los centrmeros se dividen y cada uno de ellos se
desplaza junto con las cromtides hacia los polos.

Telofase
Nucleolo
Figura 6--8. Esquema de la telofase. Los cromosomas lle-
gan a los polos celulares y se desenrollan. Reaparecen el
nucleolo y el plasmalema.
lofase, se produce un surco en la membrana plasmtica,
producido por un anillo de microfilamentos adosados a
ella. Las dos clulas hijas se separan, distribuyndose el
citoplasma y los organelos de un modo equitativo.
En las clulas animales, la membrana comienza a
constreirse alrededor de la circunferencia de la clula,
formando un anillo contrctil de actina y miosina. En las
clulas vegetales, las vesculas producidas dividen al
citoplasma en la lnea media formando una placa celular
que crece en forma centrfuga y se fusiona a la mem-
brana de la clula madre, dividiendo la clula en dos.
Cuando la citocinesis no se presenta, los dos ncleos
quedan en el mismo citoplasma, y resulta una sola c-
lula binucleada. Cuando se completa la divisin celular,
se han producido dos clulas hijas, ms pequeas que la
clula progenitora, pero indistinguibles morfolgica-
mente de sta.
MEIOSIS
Su nombre deriva del griego meiosis, reduccin, de
meion, menor). Es un proceso de reduccin cromosmi-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
ca a la mitad, pero sin perder la informacin gentica
2n 4n
Figura 6--9. Duplicacin de los cromosomas en la clula
progenitora (4n). Antes de iniciarse la primera divisin o
meiosis I (etapa reduccional), los cromosomas se duplican.
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Nacimiento celular. Ciclo celular 145
2n
4n
Figura 6--10. Despus de la primera divisin meitica, los
cromosomas homlogos se separan formndose dos clu-
las hijas. Aunque los cromosomas estn duplicados, cada
uno de ellos est formado por dos cromtides unidas por el
centrmero (2n).
que mantiene los rasgos estructurales y funcionales del
organismo. En la meiosis I (etapa reduccional) se redu-
ce el nmero diploide (4n) (figura 6--9) de cromosomas
a la mitad o haploide (2n), pero todava los cromosomas
son dobles (figura 6--10). En la meiosis II (etapa ecua-
cional) se mantiene el nmero cromosmico haploide
(del griego haploos, nico) conseguido en la etapa ante-
rior, pero los cromosomas son simples (1n). La n sig-
nifica 23 cromosomas simples (figura 6--11).
La meiosis proporciona, a travs de la reproduccin
sexual, una variabilidad gentica; gracias al entrecruza-
miento y la reduccin evita que exista un alto nmero
de cromosomas en la fecundacin con el mismo mate-
rial gentico que el de las clulas progenitoras. Este me-
canismo de divisin celular les da ventaja gentica a los
organismos superiores que se perpetan por reproduc-
cin sexual.
En las clulas germinales, la meiosis es el proceso de
divisin celular por el cual se forman los gametos ha-
ploides a partir de las clulas germinales diploides. En
1n 1n
2n 2n
Figura 6--11. Despus de la segunda divisin meitica simi-
lar a la mitosis, los cromosomas se separan en sus dos cro-
mtides, formando cuatro clulas haploides (1n).
146 Biologa celular y molecular (Captulo 6)

DNA 4 n y Espermatocito profase I en la meiosis. Los cromosomas se hacen visi-

46 cromosomas primario bles y se disponen en una configuracin en ramillete,
dobles despus de la
replicacin con uno o ambos extremos reunidos en un punto de la
Meiosis I de DNA membrana nuclear interna. Los cromosomas contienen
dos cromtides hermanas estrechamente unidas. Es la
Espermatocito etapa en donde se produce la duplicacin de la cadena
DNA 2 n y 23 secundario
cromosomas de DNA.
dobles

Meiosis II
(22 + X) (22 + Y)
DNA 1 n
y 23
cromosomas
simples Espermtides
Figura 6--12. Esquema de la meiosis en el hombre. A partir
de cada espermatocito primario diploide 4n se obtienen cua-
tro espermtides haploides 1n, que posteriormente se dife-
rencian en cuatro espermatozoides.
la fecundacin, los gametos (vulos y espermatozoides)
haploides se fusionan, restablecindose en el cigoto el
nmero diploide. Las clulas somticas son diploides
durante casi todo el ciclo de vida, mientras que los ga-
metos son haploides. Los errores en la meiosis son res-
ponsables de las principales anomalas cromosmicas.
La meiosis tiene una primera divisin reduccional, la
meiosis I o primera divisin meitica, y una segunda di-
visin ecuacional, la meiosis II o segunda divisin
meitica. En estas dos etapas consecutivas no existe la
etapa S entre ellas, por lo que no se duplica el material
gentico, sino que se reduce. A partir de una clula 4n
se obtienen cuatro clulas 1n. En la especie humana, a
partir de cada espermatocito primario diploide se for-
man, en el hombre, cuatro espermtides haploides, que
se diferencian posteriormente en cuatro espermatozoi-
des (figura 6--12). Por otra parte, en la mujer, cada ovo-
cito primario diploide formar un solo ovocito haploi-
de; los ncleos haploides restantes forman los cuerpos
o corpsculos polares que se desintegran (figura 6--13).
Cigonema
Tambin conocida como zigoteno, su nombre deriva del
griego zygon, yugo o unin. Los cromosomas homlo-
gos comienzan a acercarse hasta quedar enfrentados en-
tre s. Los pares homlogos quedan finalmente aparea-
dos crommero a crommero formando sinapsis (del
griego synapsis, ligamiento). La disposicin de los cro-
mmeros a lo largo del cromosoma est determinada
genticamente.
Los cromosomas homlogos se reconocen entre s
porque sus telmeros se encuentran anclados en regio-
nes prximas de la membrana nuclear. El eje proteico
central del leptoteno desempea un papel importante en
el apareamiento de los homlogos al formar los elemen-
tos laterales del complejo sinaptonmico, una estructu-
ra proteica en forma de escalerilla formada por dos ele-
mentos laterales y uno central que se van cerrando a
modo de cremallera, y que garantiza el apareamiento
perfecto entre homlogos (figura 6--14).
En esta fase, cada pareja de cromosomas se llama bi-
valente (dos cromosomas homlogos unidos). En el
apareamiento entre homlogos tambin est implicada
la secuencia de genes de cada cromosoma, lo cual evita
el apareamiento entre cromosomas no homlogos. Asi-
DNA 4 n y 46
Ovocito primario cromosomas
despus de la dobles
replicacin de
DNA
Meiosis I
DNA 2 n y 23
Ovocito cromosomas
secundario dobles

Primera divisin meitica

Meiosis II
Profase I
Ovocito DNA 1 n y 23
maduro cromosomas
La profase I de la primera divisin meitica es la etapa (22 + X) simples
ms compleja de la meiosis. Se divide, a su vez, en cinco Cuerpos polares
subetapas. (22 + X)
Figura 6--13. Esquema de la meiosis en la mujer. Cada ovo-
Leptonema cito primario diploide 4n formar un solo ovocito haploide 1n;
Tambin conocida como leptoteno, su nombre deriva los ncleos haploides restantes forman los cuerpos o cor-
del griego leptos, delgado. Es el primer estadio de la psculos polares que se desintegran.

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Ndulo de recombinacin
Elemento lateral
Elemento central
DNA topoisomerasa,
DNA polimerasa,
DNA helicasa,
DNA ligasa
Figura 6--14. Esquema del complejo sinaptonmico. Algunas de las enzimas que participan en este complejo son la DNA topoiso-
merasa, la DNA ligasa, la DNA helicasa y la DNA polimerasa.
mismo, en este periodo termina la replicacin del DNA
(2% restante), que recibe el nombre de zig--DNA.
Paquinema
Tambin conocida como paquiteno, su nombre deriva
del griego pakys, grueso. Los cromosomas se acortan y
se engruesan. Una vez que los cromosomas homlogos se
encuentran apareados formando estructuras bivalentes,
se produce el fenmeno de recombinacin gentica
(crossing--over), donde se intercambia el material gen-
tico entre los cromosomas homlogos de cada pareja.
Esta recombinacin gentica est mediada por la apari-
cin entre los dos homlogos de una estructura proteica
de 90 nm de dimetro llamada ndulo de recombinacin
y que contiene las enzimas necesarias para el proceso de
recombinacin. Tambin se sintetiza una pequea can-
tidad de DNA relacionado con fenmenos de repara-
cin del mismo y en relacin con el proceso de recombi-
nacin. Este periodo puede durar varios das, en los
cuales la sinapsis se completa.
Diplonema
Tambin conocida como diploteno, su nombre deriva
del griego diploos, doble.
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
Los cromosomas continan condensndose hasta
que pueden comenzar a observarse las dos cromtides
de cada cromosoma, por lo que a los bivalentes del pa-
quiteno se les llama ttradas (cuatro cromtides unidas
por quiasmas o centrmeros).
En este periodo se observan unas estructuras en for-
ma de X denominadas quiasmas (del griego chias-
mas, posicin cruzada), que son los lugares del cromo-
soma donde se ha producido la recombinacin.
En este punto, la meiosis se puede detener, como ocu-
rre en el caso de la formacin de los vulos humanos.
As, la lnea germinal de los vulos humanos sufre esta
pausa hacia el sptimo mes del desarrollo embrionario.
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Nacimiento celular. Ciclo celular 147
Cromtide (de un
par homlogo)
Cromtide (del otro
par homlogo)
El proceso de meiosis continuar hasta la pubertad y
slo en los folculos que maduran. A este estado de la-
tencia se le denomina dictioteno, y puede durar hasta 50
aos.
Diacinesis
Es el final de la profase I meitica; su nombre deriva del
griego dia, a travs, culminacin, y kinesis, movimien-
to. Esta etapa casi no se distingue del diploteno. Los cro-
mosomas se observan un poco ms condensados, as
como los quiasmas, los cuales se desplazan a los extre-
mos de los cromosomas (terminalizacin).
El final de la diacinesis o de la profase I meitica se
manifiesta por la ruptura de la membrana nuclear.
Durante toda la profase I existe sntesis de RNA en el
ncleo.
Al final de la diacinesis, la sntesis de RNA se detiene
y el nucleolo desaparece.
Prometafase meitica I
Al trmino de esta fase, el nucleolema y el nucleolo des-
aparecen totalmente y empieza la unin de las parejas
de cromosomas a los microtbulos del cinetocoro.
Metafase meitica I
Las parejas de cromosomas homlogos, o bivalentes, se
disponen en el plano ecuatorial. Se pueden observar to-
dava algunos quiasmas terminales.
Existen dos opciones de migracin en los cromoso-
mas:
a. Los dos cromosomas paternos pueden migrar
juntos a un polo y los dos maternos, al opuesto.
b. La otra posibilidad es que migren al mismo polo
el cromosoma materno del par homlogo y el pa-
terno del par homlogo. Entonces los otros cro-
148 Biologa celular y molecular
mosomas migran al polo opuesto; de esta manera
la descendencia compartir cromosomas pater-
nos y maternos.
Anafase meitica I
Se separan los bivalentes, y cada uno de los cromoso-
mas emigra a uno de los polos. El material gentico pasa
entonces de diploide a haploide con un cromosoma de
cada progenitor.
Telofase meitica I
Es la separacin final en dos clulas hijas que contienen
2n de DNA.
Citocinesis
Se produce de manera simultnea con la telofase, y da
como resultado dos clulas hijas con un nmero haploi-
de de cromosomas 2n, ya que cada cromosoma contiene
dos cromtides.
Intercinesis
Este periodo se ubica entre la meiosis I y la II y no se rea-
liza duplicacin del DNA (divisin celular reduccio-
nal).
Segunda divisin meitica
Es la etapa en donde las cromtides se separan de cada
cromosoma. Esto ocurre durante la anafase, donde cada
cromtide migra a un polo distinto.
Conforme se va formando la pared celular, las cro-
mtides se van desenrollando, y reaparecen los nuevos
ncleos con sus nucleolemas. Esta etapa es similar a una
mitosis normal.
Profase II
Los cromosomas se condensan, se desintegran los nu-
cleolos, los centriolos migran a los polos y se duplican.
Se forma el huso acromtico, y el plasmalema se desor-
ganiza y se fragmenta.
Prometafase II
En esta fase, los cromosomas condensados migran al
centro para situarse en la placa ecuatorial de la clula.
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(Captulo 6)
Metafase II
Los cromosomas se alinean en la placa ecuatorial. Cada
cromosoma se fija a un microtbulo del huso acrom-
tico.
Anafase II
El centrmero se divide y se separan las dos cromtides
hermanas de cada cromosoma. Cada una migra a uno de
los polos.
Telofase II
Los grupos cromosmicos llegan a los polos (1n), y el
huso acromtico se desorganiza y se fragmenta. El plas-
malema y el nucleolo se reorganizan, los cromosomas
se desenrollan y se transforman en cromatina interf-
sica.
Citocinesis
Se separan los citoplasmas de las clulas hijas. Al final
se forman cuatro clulas a partir de una clula progeni-
tora.
La meiosis se produce slo en la reproduccin se-
xual. Las cromtides no hermanas (paterna y materna)
pueden entrecruzarse y romperse en los puntos de fu-
sin, dando lugar a un intercambio y recombinacin ge-
ntica.
La reproduccin sexual proporciona una gran canti-
dad de variaciones genticas. Cuanto mayor sea la diver-
sidad de gametos formados en cada progenitor, mayor
ser la probabilidad de originar combinaciones diferen-
tes por fecundacin, y mayor la diversidad gentica en
la descendencia (figura 6--15).
CONTROL DEL CICLO CELULAR
En el ao 2001, Paul M. Nurse, Leland H. Hartwell y R.
Timothy Hunt ganaron el premio Nobel de Medicina y
Fisiologa por haber descubierto las ciclinas y las cina-
sas dependientes de ciclinas o CDC (CDK, por sus si-
glas en ingls). La regulacin del crecimiento y de la di-
visin celular es muy compleja. La divisin celular se
activa por las seales de transduccin intracelulares que
a su vez han sido puestas en marcha por la estimulacin
de los factores de crecimiento sobre sus receptores. El
ciclo celular est bajo control gentico muy estricto, en
 Nacimiento celular. Ciclo celular 149

Centrmeros tos complejos; es decir, la CDC slo se encuentra activa

si est asociada a la ciclina. La ciclina, adems de estabi-
lizar a la CDC, tambin contribuye a la localizacin celu-
Leptonema Telofase I lar y confiere especificidad de sustratos. El funciona-
miento correcto de los procesos del ciclo celular requiere
cambios en los complejos enzimticos. Los complejos
CDC--ciclina dirigen a la clula de una fase a otra del
Cigonema Interfase
Bivalente ciclo celular. Por lo tanto, la dinmica del ciclo depender
de las formas activas o inactivas de los complejos CDC--
ciclina, entre otros muchos sucesos (figura 6--16).
Paquinema Profase II Aunque inicialmente se estudi la funcin de los
Quiasma
complejos CDC--ciclina en Saccharomyces cerevisiae y
Saccharomyces pombe, se han identificado enzimas con
Diplonema Ttrada actividades similares en mamferos. Los estudios en le-
Metafase II
vaduras an emplean los trminos de p34cdc2 para
CDC1; sin embargo, las funciones en el ciclo celular son
Diacinesis Anafase II
idnticas.
Se sabe que CDC4, CDC2 y CDC5 se expresan con-
juntamente con las ciclinas D1, D2, D3, E, A y B durante
Metafase I
la progresin de la fase G1 a la fase M (mitosis). El com-
plejo CDC4--D funciona tempranamente en respuesta a
factores de crecimiento. Los complejos CDC2--E y
CDC2--A son esenciales para la replicacin del DNA, y los
Anafase I Telofase II complejos CDC2--A, CDC2--B, CDC1--A y CDC1--B son
Figura 6--15. Esquema de los sucesos que ocurren en la importantes para la transicin G2--mitosis. La mayora de
meiosis. En la meiosis I (etapa reduccional) se reduce el n- los complejos CDC--ciclina de mamferos pueden com-
mero diploide (4n) de cromosomas a la mitad o haploide plementar funcionalmente los correspondientes comple-
(2n), pero los cromosomas an son dobles. En la meiosis II jos de levadura, y lo mismo ocurre para las enzimas que
(etapa ecuacional) se mantiene el nmero cromosmico ha- regulan la actividad de las cinasas, lo que sugiere que
ploide, pero los cromosomas son simples (1n). La n significa
23 cromosomas simples.
por la importante funcin que tienen los complejos
CDC--ciclina en el ciclo celular, stos se han conservado
durante la evolucin de los eucariotas.
el cual interviene un complejo entramado de genes y
protenas que aseguran la normal proliferacin y divisin
celular. Una de las caractersticas que definen a las clu- Ciclina
las tumorales es su capacidad para entrar en el ciclo celu-
lar y progresar en condiciones en las cuales una clula
normal estara en periodo quiescente G0. La regulacin
del ciclo celular es fundamental para mantener el equili-
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

brio homeosttico entre crecimiento celular, diferencia-

cin, supervivencia y muerte celular. En el adulto, algu-
nas clulas estn continuamente entrando en ciclo
celular; tal es el caso de las clulas hematopoyticas,
que estn convenientemente activadas por factores de
crecimiento, pero otras pasan largo tiempo en periodo
G0, como las clulas hepticas (de uno a dos aos), e in- Ncleo DNA CDC Cromosomas
cluso toda la vida, como ocurre con las neuronas.
El ciclo celular se regula a travs de fosforilaciones Figura 6--16. Esquema del complejo CDC--ciclina y su in-
fluencia en la divisin celular. Los complejos CDC--ciclina di-
y defosforilaciones de protenas; las enzimas que llevan rigen a la clula de una fase a otra del ciclo celular. De esta
a cabo estas actividades son complejos de cinasas for- manera, la dinmica del ciclo celular depender principal-
mada por protenas, las CDC con actividad cataltica y mente de las formas activas o inactivas de los complejos
las ciclinas, que son las subunidades regulatorias de es- CDC--ciclina.

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150 Biologa celular y molecular
Cuando existe algn dao gentico, los mecanismos
de control transcripcional de los complejos CDC--cicli-
na inducen la interrupcin del ciclo celular hasta que el
dao se corrige. Esto ocurre en S. cerevisiae y en oocitos
de Xenopus. En mamferos, la interrupcin de la prolife-
racin de la lnea celular MuLu por TGF--C1 es mediada
por la protena p27, que evita el ensamblaje y activacin
del complejo CDC2--E.
Adems, se han identificado en mamferos otras dos
protenas inhibidoras de la actividad de los complejos
CDC--ciclina: p16 y p21, las cuales bloquean la progre-
sin del ciclo celular en la fase G1, aunque pueden tener
otras funciones an no conocidas. La induccin de p21
(WAF1 o CIP1) depende de p53 y ocurre cuando las c-
lulas tienen dao en el DNA.
La protena p21 interfiere en la actividad de cinasa del
complejo CDC4--ciclina D y CDC2--ciclina E. La prote-
na p16 inhibe la activacin de CDC4--ciclina D1. Duran-
te la transicin de la fase G1 a la fase S, diferentes sustra-
tos pueden ser blanco de los complejos CDC2--ciclina E,
como por ejemplo la protena supresora de tumores pRb
(protena de retinoblastoma, donde se identific). La
protena pRb se asocia con el factor transcripcional E2F
durante la fase G1, y cuando pRb se fosforila, libera a
E2F, el cual participa en la transcripcin de varios genes
requeridos en el ciclo celular, principalmente durante la
fase S o replicacin del DNA.
Estos mecanismos de control pueden ser activados
por diferentes seales fisiolgicas que pueden actuar
sobre complejos CDC--ciclina. La fosforilacin de pro-
tenas est implicada en los procesos que tienen lugar a
lo largo del ciclo celular, como la sntesis de DNA y la
mitosis; la fosforilacin de protenas se lleva a cabo a
travs de la transferencia de grupos fosfato desde el ATP
a la protena.
En el ciclo celular existen puntos de restriccin que
impiden la continuacin del ciclo celular si la clula tie-
ne lesiones en el DNA, no ha alcanzando el tamao ade-
cuado, carece de nutrientes o recibe seales qumicas
externas. Estos puntos de restriccin son (figura 6--17):
S Punto de restriccin R. Se manifiesta en la fase
G1, en la que la clula comprueba que ha genera-
do la masa necesaria para seguir adelante y co-
menzar la sntesis de DNA y, tambin, que las
condiciones ambientales son favorables (nu-
trientes, sales y temperatura adecuadas, etc.), y
los factores trficos. Se considera el punto de
control ms importante.
S Punto de restriccin G2 --M. Se presenta al final
de la fase G2, en la que la clula debe comprobar
dos condiciones antes de proseguir: que ha dupli-
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(Captulo 6)
Punto de CDC2 + ciclina E
restriccin R
o de control G1 CDC2 + ciclina A
CDC4/6 +
ciclina D
G1 S
M G2
Punto de Punto de
control M control
CDC1 + ciclina B/A G2 --M
Figura 6--17. Modelo del motor CDC--ciclina durante el ciclo
celular en clulas eucariotas y de los puntos de restriccin.
El punto de restriccin R se manifiesta en la fase G1. El pun-
to de restriccin G2 --M se presenta al final de la fase G2. El
punto de restriccin M se ubica en la mitosis y slo permite
continuar con la divisin celular si todos los cromosomas es-
tn alineados sobre el huso mittico y ste est intacto.
cado la masa celular para dar lugar a dos clulas
hijas y que ha completado la replicacin del
DNA una sola vez (tetraploide o 4n).
S Punto de restriccin M. Este control ocurre en
la mitosis. Slo permite continuar con la divisin
celular si todos los cromosomas estn alineados
sobre el huso mittico y ste est intacto.
CICLINAS
Las ciclinas son una familia de protenas que, como in-
dica su nombre, son sintetizadas y destruidas durante
una determinada fase del ciclo celular. Hasta la fecha se
han descrito las siguientes ciclinas: A, B1, B2, C, D1,
D2, D3, E, F, G1, G2, H, I, K, T1 y T2. Todas ellas con-
tienen una regin comn conocida como cyclin box, de
aproximadamente 150 aminocidos, que es un dominio
relativamente conservado y es responsable de la unin
y activacin de las CDC. Las mutaciones en esta regin
inhiben tanto la unin como la activacin.
Las ciclinas C, D y E (o ciclinas de G1) son protenas
de vida corta que funcionan principalmente durante la
fase G1 y en la transicin de G1 --S, siendo destruidas por
la va de la ubicuitina (figuras 6--17 y 6--18).
La va de la ubicuitina es ATP dependiente e implica
la unin covalente de molculas de ubicuitina a los sus-
tratos blanco. Las protenas modificadas de esta manera
 Nacimiento celular. Ciclo celular 151

50 kDa 50 kDa

37 kDa 37 kDa
A
B
Ciclina
E1 Ciclina
D

Cer Pul Ova Ojo Hig Ri Cor Baz HeLa Cer Pul Ova Ojo Hig Ri Cor Baz
A A
15
Unidades arbitrarias

Ciclina D1
10 10
P > 0.05

arbitrarias
Unidades
5 5

0 Cer Pul Ova Ojo Hig Ri Cor Baz HeLa 0

Cer Pul Ova Ojo Hig Ri Cor Baz
B Tejidos B Tejidos

Figura 6--18. Western Blot de ciclina E1. Se realiz una de-
terminacin de la ciclina E1 en tejidos de rata Wistar normal.
A. En las fotografas superiores se observan geles de polia-
crilamida que muestran las bandas de ciclina E1. B. En las
grficas se muestra la densitometra (cantidad relativa de
ciclina E1). Los tejidos que ms expresan esta ciclina son
ovario, ojo, hgado, rin y clulas de la lnea tumoral HeLa.
Figura 6--19. Western Blot de ciclina D1. Se realiz una
determinacin de la ciclina D1 en tejidos de rata Wistar nor-
mal. A. En las fotografas superiores se observan geles de
poliacrilamida que muestran las bandas de ciclina D1. B. En
las grficas se muestra la densitometra (cantidad relativa
de ciclina D1). Los tejidos que ms expresan esta ciclina son
ovario, ojo, hgado y rin.

son reconocidas y degradadas por el proteasoma. La

protelisis mediada por la protena ubicuitina desempe-
a un papel crucial en el control del ciclo celular, ya que
la irreversibilidad de la protelisis provee de una fuerte
direccionalidad al ciclo celular, forzando a seguir hacia
delante en varias etapas crticas.
La expresin de ciclina D (D1, D2, D3) se estimula Entrada en Ciclina
G
por factores de crecimiento (figuras 6--17 y 6--19). mitosis
Degradacin
Cuando sta se expresa constantemente, sin la necesi- Factor promotor
de la mitosis CDC
dad de factores de crecimiento, las clulas tienen ten- (FPM)
dencia a mantenerse en un ciclo de divisin constante.
CDC-- CAK
Se le considera como un oncogn aunque por s mis- Fase
ciclina Mitosis CDC--
ma no es capaz de transformar una clula normal en can- G1
ciclina
cerosa, pero colabora con otros oncogenes. Esta ciclina Fase R
acta al final del periodo G1 y promueve el paso de G1 a S G2
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(punto de restriccin). Las ciclinas A y B son ciclinas Ciclinas Fase S

mitticas que permanecen estables durante la interfase,
pero son rpidamente proteolizadas durante la mitosis,
por una va tambin dependiente de la ubicuitina. Se ha
observado que mutaciones en la ciclina A producen la
inhibicin de la iniciacin de la mitosis, parando las
clulas en la fase G2.
La ciclina F acta en la transicin de la fase G2 a la
fase M, y la ciclina G acta en respuesta al dao del
DNA. En 1994, Fischer y Morgan purificaron la ciclina
H, la cual forma complejos con la CDC7, para producir
una enzima conocida como cinasa que activa a las CDC
o CAK (CDK activating kinase) (figura 6--20).
mitticas
CDC
Degradacin
Figura 6--20. Esquema de la relacin CDC--ciclina. Las ci-
nasas dependientes de ciclina (CDC) se asocian con las ci-
clinas en las etapas del ciclo celular, formando el complejo
CDC--ciclina. La activacin de este complejo activa proce-
sos que conducen a la clula a travs de las distintas fases
del ciclo. La degradacin de las ciclinas inactiva el complejo.
La ciclina H o CAK acta sobre CDC2 en las fases G1 y S.

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152 Biologa celular y molecular (Captulo 6)

CINASAS DEPENDIENTES
DE CICLINA (CDC)

Las cinasas anexan un grupo fosfato a las protenas. Las

CDC y las ciclinas son las principales controladoras del
ciclo celular, provocando que la clula pase de G1 a S o
de G2 a M.
Las CDC son una familia de protenas cinasas que se
unen a ciclinas especficas y son activadas por ellas.
Hasta la fecha se han descrito al menos nueve CDC:
CDC1, p34 o FPM, factor promotor de la fase M o factor
promotor de la maduracin; est formado por la CDC y
las ciclinas que desencadenan la progresin del ciclo A
celular como ciclina B, CDC2, CDC3, CDC4, CDC5,
CDC6, CDC7, CDC8 y CDC9. Las CDC4, CDC5 y
CDC6 forman complejos con las ciclinas de la familia
D y funcionan durante la fase G0/G1 del ciclo (figuras
6--17, 6--20 y 6--21).
Una de las funciones de los complejos ciclina
D/CDC4 es fosforilar la protena del retinoblastoma
(Rb) y activar as la expresin de genes necesarios para
la entrada en la fase S.
La CDC2 puede unirse tambin a miembros de la
familia de la ciclina D, pero ms comnmente se asocia
con las ciclinas A y E, y estn implicadas en el inicio de
la fase S, es decir, en la replicacin del DNA. As, el
complejo ciclina A/CDC2 parece tener un papel en el
control de la elongacin de la sntesis de DNA (figuras
6--17 y 6--22). B
Como se mencion anteriormente, CDC7 se encuen- Figura 6--21. Inmunolocalizacin del factor promotor de la
tra asociada con la ciclina H y tiene la capacidad de fos- mitosis o de la maduracin (FPM). A. Fotografas de una
forilar y activar a CDC2 que se une a las ciclinas mitti- arteria cerebral que muestra, en su capa media muscular,
cas A y B. Los complejos ciclinas B y CDC2 son los ms expresin para el FPM. B. Se muestran tbulos distales
renales que expresan el FPM. Las flechas indican el sitio de
importantes, rpidamente se activan durante la mitosis
expresin en rojo. Inmunohistoqumica para el FPM con tc-
y se asocian al huso acromtico en la metafase. La cicli- nica de fosfatasa alcalina y rojo rpido. 200 X.
na B se degrada en la transicin de la metafase a anafase,
causando la inactivacin de la CDC2 para la finaliza-
cin de la mitosis; adems, el punto de control M con-
trola la degradacin de la ciclina B1. Inhibidores de las cinasas
No todas las ciclinas y CDC funcionan como regula- dependientes de ciclina
doras del ciclo celular. Se han descrito otras funciones
para las ciclinas y CDC, como regulacin de la trans- Adems de esta serie de reguladores positivos del ciclo
cripcin, reparacin del DNA y diferenciacin, adems celular (ciclinas y CDC), existe una familia de regula-
de apoptosis. Por ejemplo, se sabe que diferentes com- dores negativos, denominados inhibidores de las cina-
plejos CDC/ciclina, como ciclina C/CDC8, ciclina sas dependientes de ciclinas, que bloquean la actividad
T/CDC y ciclina H/CDC7, son componentes de la ma- de uno o varios complejos ciclina--CDC. En las clulas
quinaria basal de transcripcin. animales se dividen en dos familias distintas, que difie-
Por otro lado, la ciclina K forma un complejo con la ren en estructura, mecanismo de accin y especificidad:
RNA polimerasa II a travs de la activacin de una la familia kinase interacting protein y calcium and inte-
CDC. grin binding protein KIP/CIP y la familia cyclin depen-

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dent kinase inhibitor 2A INK4 o CDKN2A. Estas pro-
tenas inhibidoras de las CDC estn implicadas en la
detencin del ciclo celular en respuesta a varias seales
antiproliferativas, como privacin de factores de creci-
miento, citocinas y dao en el DNA celular, entre otras.
La familia KIP/CIP incluye tres protenas estructu-
ralmente relacionadas entre s: p21, p27 y p57, y presen-
ta una ms amplia especificidad que la familia INK4, ya
que sus miembros interactan e inhiben la actividad cina-
sa de los complejos ciclina E/CDC2, ciclina D/CDC4,
ciclina D/CDC6, ciclina A/CDC2 y ciclina B/CDC2, y
actan a lo largo del ciclo celular.
La protena p21 (tambin llamada CDK interacting
protein 1 Cip I, Wildtype p53 activated fragment 1
WAF1) fue el primer miembro aislado de la familia.
Diferentes investigadores aislaron la p21 gracias a su
capacidad para interactuar con CDC2, aunque puede in-
hibir otros complejos ciclinas conteniendo otras CDC,
como la CDC4. Adems, p21 tambin puede unirse al
antgeno nuclear de proliferacin celular (PCNA), una
subunidad de la DNA polimerasa delta, y as inhibir di-
rectamente la sntesis de DNA (figura 6--23). El gen p21
fue clonado como un gen inducido por la protena supre-
sora de tumores p53.
Cuando el DNA es daado, se provoca un incremen-
to de la concentracin y de la actividad de la protena
p53. Cuando se activa la protena p53, estimula la trans-
cripcin de un gen que codifica para la protena p21 el
50 kDa
37 kDa
A Cer Pul Ova Ojo Hig Ri Cor
Unidades arbitrarias
10
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
8 (TGF--C) y la inhibicin por contacto. Los ratones que
6 carecen de esta protena son anormalmente grandes, con
4 hiperplasia en diferentes rganos. La protena p57 o
2 CDC2
0 Cer Pul Ova Ojo Hig Ri Cor Baz
B fica, lo que sugiere un papel especializado en el control
Tejidos
Figura 6--22. Western Blot de las cinasas dependientes de
ciclinas 1 y 2 (CDC1 y CDC2). Se realiz una determinacin
de las CDC1 y CDC2 en tejidos de rata Wistar normal. A. En
las fotografas superiores se observan geles de poliacrila-
mida que muestran las bandas de estas enzimas. B. En las
grficas se muestra la densitometra de CDC1 y CDC2 que
se expresa en diferentes tejidos.
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Nacimiento celular. Ciclo celular 153
50 kDa
PCNA
Cer Pul Ova Ojo Hig Ri Cor Baz
A
6
Unidades arbitrarias
5
4
3
2
1
0 Cer Pul Ova Ojo Hig Ri Cor Baz
B Tejidos
Figura 6--23. Western Blot del antgeno nuclear de prolifera-
cin celular (PCNA), una subunidad de la DNA polimerasa
delta. Se realiz una determinacin del PCNA en tejidos de
rata Wistar normal. A. En las fotografas superiores se ob-
servan geles de poliacrilamida que muestran las bandas de
esta protena. B. En las grficas se muestra la densitometra
del PCNA que se expresa en diferentes tejidos; se observa
una expresin uniforme.
WAF1. La protena p21 bloquea el ciclo celular en la
transicin G1 --S, unindose a complejos ciclina--CDC
(ciclina D/CDC4 y ciclina E/CDC2), responsables de
conducir a la clula a la fase S. Esta detencin del ciclo
celular permite a la clula reparar el DNA daado antes
de replicarse. El gen p21 se localiza en la regin p21.2
del cromosoma 6, y fue aislado como un gen que se acu-
mula en clulas prximas a la senescencia, sugiriendo
que esta protena puede desempear un papel importan-
te en este proceso.
CDC1 La protena p27 o CDKN1B (KIP1) es una protena
CDC2 que se une a ciclinas y CDC bloqueando la entrada en
Baz fase S, y su gen se localiza en la regin p13 del cromo-
soma 12. Media seales inhibidoras del crecimiento,
como la del factor de crecimiento transformante C
CDC1
KIP2, a diferencia de la expresin ubicua de las prote-
nas p21 y p27, tiene una ruta de expresin tejido espec-
del ciclo celular; su gen se localiza en 11p15.5. Los ni-
veles bajos de p27 predicen un mal pronstico para las
pacientes con cncer de mama.
La familia INK4 incluye cinco protenas: p14, p15
(INK4B), p16 (INK4A), p18 (INK4C) y p19 (INK4D),
las cuales inhiben especficamente los complejos de ci-
clina D/CDC4 y D/CDC6 que estn implicados en el
154 Biologa celular y molecular
control de la fase G1. A diferencia de las protenas de la
familia KIP/CIP, que se unen a complejos CDC/ciclina,
la familia INK4 se une a subunidades monomricas, y
su mecanismo de accin consiste en competir con las
ciclinas por las subunidades catalticas CDC.
La protena p16 regula el estatus de la protena pRb.
Al igual que con el gen pRb, el gen p16 est alterado en
muchos tumores humanos. A pesar de la fuerte homolo-
ga que existe entre las protenas p15 y p16, ambas pare-
cen desempear diferentes funciones biolgicas. As, el
nivel de la protena p15 no parece estar afectado por la
protena pRb, aunque s es inducido por un factor inhibi-
dor del crecimiento, como el TGF--C.
Las protenas p18 y p19 responden a estmulos extra-
celulares, ya que en algunos tipos de clulas tratadas con
interfern se altera la expresin de p18. Adems, la inter-
leucina 6 induce la expresin de las protenas p16 y p18
en clulas hematopoyticas, y se correlaciona con la de-
tencin del ciclo celular en G1 y diferenciacin termi-
nal.
Existe una homeostasis entre las clulas quiescentes,
o en fase G0, y las que entran en el ciclo celular, o clulas
proliferantes, debido a factores de crecimiento y factores
inhibidores del ciclo celular. Los clulas de los tejidos
normales pueden multiplicarse muy rpido y en orden,
como las clulas intestinales, o permanecer quiescentes
durante mucho tiempo o toda la vida, como las neuro-
nas. Las clulas tumorales de las neoplasias han perdido
este control. Aparte de los inhibidores de CDC, existen
otros reguladores negativos del ciclo celular, que son los
formados por los productos de los genes supresores de
tumores p53 y Rb, que pueden interactuar y modular las
actividades de los complejos CDC/ciclina (figura
6--24).
TRANSDUCCIN DE SEALES
Y CICLO CELULAR
Como ya hemos explicado, la activacin celular es un
programa finamente regulado en el que participa una
gran cantidad de elementos que son regulados por va-
rios mecanismos de control. En la mayora de los casos,
la activacin celular comienza con la interaccin del li-
gando con el receptor correspondiente (por ejemplo, ant-
geno--receptor de linfocitos T, EGF--EGFR, IL--2--IL2R,
etc.). La transduccin de la seal se contina en el inte-
rior celular con la activacin de protenas tirosincinasas
(Fyn, Lyn, Lck, ZAP--70, etc.) que se encuentran aco-
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(Captulo 6)
p53
Punto de
restriccin R PCNA
CycD CycE p27
CDC4
p21 CDC2
pRB E2F pRB
Punto de restriccin M M G1
G2 S
E2F
CycB
PCNA
CycA
p21 CDK1CDC2
CycA CDC2
CDC1CDC2 (FPM)
CDC25
Punto de
restriccin G2 --M
Figura 6--24. Protenas que controlan el ciclo celular. Aparte
de los inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, exis-
ten otros reguladores negativos del ciclo celular, que son los
formados por los productos de los genes supresores de tu-
mores p53 y Rb, que pueden interactuar y modular las activi-
dades de los complejos CDC/ciclina.
pladas a los dominios intracelulares de los receptores.
La estimulacin del receptor tambin puede involucrar
la activacin de la fosfolipasa C (PLC), que hidroliza al
fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) y genera inositol tri-
fosfato (IP3), que moviliza iones Ca++, y diacilglicerol
(DAG), que a su vez activa a la proteincinasa C (PKC).
La induccin de tirosincinasas y PKC activa a los miem-
bros de la familia de Ras (Ash, Grb2, Ras, Sos, etc.), los
cuales transmiten la seal al ncleo a travs de la activa-
cin de protenas cinasas activadas por mitgeno
(MAPKK, MAPK, JNKK, JNK), y se lleva a cabo la ac-
tivacin transcripcional de muchos genes a travs del
reconocimiento de elementos de respuesta especficos,
como, p. ej., AP--1 y SER.
Otra va de transduccin es la de adenilatociclasa (AC),
que est asociada a receptores que producen AMPc al ser
activados. El AMPc activa la proteincinasa A (PKA)
para generar la protena de unin al elemento de res-
puesta a AMPc (CREB). En las situaciones donde existe
dao gentico se induce a p21 a travs de la forma activa
de p53. Entre las funciones de p21 se encuentra la diso-
ciacin de los complejos CDC--ciclina y, en consecuen-
cia, interrumpe el ciclo celular. La formacin de los com-
plejos CDC2--ciclina--E activos disocia a los complejos
pRb--E2F liberando a E2F, lo cual influye en la activa-
cin transcripcional y en la progresin del ciclo celular.
Existe una estrecha asociacin entre el proceso de ac-
tivacin celular y los puntos de control del ciclo celular.
Los puntos de control en la transicin de la fase G1 a la
fase S y de la fase G2 a la fase M son importantes en la

proteccin de las clulas de fuentes exgenas de dao
al DNA. Sin embargo, este dao puede ser causado por
procesos celulares intrnsecos, como el rearreglo de ge-
nes durante el desarrollo, senescencia celular y muerte
celular por apoptosis. Cuando el dao es generado por
procesos intrnsecos, los puntos de control sobre la pro-
liferacin celular son importantes en la prevencin de
la evolucin de clulas normales a cancerosas. Se ha in-
formado una asociacin entre el aumento de edad, inci-
dencia de cncer, incremento de dao al DNA debido a
una exposicin acumulada de agentes que lo daan y
disminucin de la capacidad de reparacin del DNA.
Por otra parte, los estudios de senescencia celular han
revelado una importante fuente de dao celular intrnse-
co. Los fibroblastos humanos normales no expresan te-
lomerasa; por lo tanto, los telmeros decrecen con la
proliferacin celular. Se ha sugerido que la senescencia
celular est asociada a la prdida de secuencias telom-
ricas, y que los cromosomas con telmeros cortos acti-
van puntos de control que inhiben la proliferacin celu-
lar. Las clulas senescentes tienen un aumento de
aberraciones cromosmicas, con asociaciones telme-
ro--telmero, por lo que el programa senescente normal
puede generar inestabilidad genmica. Un gen necesa-
rio para interrumpir la proliferacin en clulas senescen-
tes es p21 (WAFI/CIPI/SDII), cuyo producto se une a los
complejos CDC--ciclina e inhibe sus funciones. La prdi-
da de p21 causa inestabilidad genmica.
Durante el rearreglo de genes de inmunoglobulinas
(Ig) y del receptor de linfocitos T (TCR) se generan rup-
turas del DNA, y hay protenas que inhiben la progre-
sin del ciclo celular durante estos procesos. Por lo tan-
to, los genes que codifican estas protenas son blancos
potenciales para mutaciones que podran generar ines-
tabilidad genmica. Estas mutaciones son importantes
en la etiologa de linfomas y leucemias. El escape de la
interrupcin de la proliferacin celular, por mutacin en
genes que controlan la proliferacin durante la apopto-
sis, induce la proliferacin de clulas con inestabilidad
E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
genmica que estaban comprometidas a morir.
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Nacimiento celular. Ciclo celular 155
Por otra parte, el funcionamiento inapropiado del
huso mittico induce interrupcin de la progresin del
ciclo celular. Adems, hay inhibicin de un nuevo ciclo
si la mitosis no fue completada en el ciclo previo debido
a la inhibicin del ensamblaje de microtbulos. Las c-
lulas cancerosas tienen un aumento en la resistencia a
agentes antimicrotbulos en relacin con las clulas
normales. La regulacin de los centriolos ha sido menos
estudiada; sin embargo, defectos en su duplicacin in-
ducen detencin de la mitosis por medio de un punto de
control. Por ejemplo, la expresin del antgeno T del vi-
rus SV40 en tejido pancretico murino produce anor-
malidades en el nmero y segregacin de centriolos, y
esto a su vez genera inestabilidad genmica. El pro-
ducto del protooncogn c--mos, un regulador de la meta-
fase meitica, produce poliploida cuando se expresa
anormalmente en clulas mitticas, as como durante la
tumorignesis.
Respecto a la transicin de la fase G2 a la fase M, sta
es inhibida por el dao y replicacin alterada del DNA.
Los puntos de control evitan la segregacin de cromo-
somas alterados. Se han identificado pocos genes que
controlan la transicin de la fase G2 a la fase M; sin em-
bargo, los defectos en la regulacin de los puntos de
control que actan en esta etapa pueden ser importantes
en la tumorignesis. Por ejemplo, se ha demostrado que
la sobreexpresin de Ras normal o mutado promueve la
formacin de clulas multinucleadas y desrdenes mi-
tsicos, lo que sugiere que Ras puede participar en la
desregulacin de la transicin de la fase G2 a la fase M
del ciclo celular. Las clulas de individuos con predis-
posicin a cncer familiar muestran mayor frecuencia
de rupturas cromosmicas despus de la irradiacin.
Las clulas de pacientes con ataxia telangiectasia se de-
tienen en la fase G1 despus de la irradiacin. Lneas ce-
lulares derivadas de cnceres humanos interrumpen su
progresin en la fase G2 despus del dao al DNA. Ade-
ms, la expresin alterada de elementos que participan
en la transicin de la fase G2 a la fase M, como las ciclinas
A, B y de CDC2, se presenta en los mismos cnceres.