16 Integracion Del Metabolismo Enero 2017

Integracin del metabolismo
http://www.jci.org/articles/view/25102/figure/1 Roma-2017
Bibliografa
Lehninger, 5. Ed. Cap. 23.
Marks. Bioqumica Mdica Bsica. Cap. 43
Harvey: Seccin V. Integracin del metabolismo
Voet, D., J. Voet y Pratt, C. 2006. Cap 27.
McKee, J. y J. McKee. 2009. Cap. 16.
Roma-2017
Bibliografa. Del Stryer en PubMed
30. The integration of Metabolism:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21204/
30.1 Metabolism of highly interconnected pathways:

30.2 Each organ has a unique metabolic profile:

30.3 Food Intake and Starvation Induce Metabolic Changes:

30.4 Fuel Choice During Exercise Is Determined by Intensity and

Duration of Activity;
Roma-2017
Objetivos del mdulo
INTEGRACION DEL METABOLISMO
Principales combustibles metablicos

Especializacin de los rganos
Interaccin rgano-combustible
Control hormonal y por receptores celulares
Relacin del metabolismo energtico con la ingesta de nutrientes
Estrs oxidativo
Relacin de las vas metablicas con algunas enfermedades crnica
Roma-2017
Integracin del metabolismo
Una de las caractersticas

principales del organismo, es su
capacidad de mantener las
condiciones de funcionamiento
adecuadas a pesar de los
cambios en el ambiente interno
como externo.
Esto se logra gracias a la

divisin de funciones en
organelos, tejidos y rganos las
cuales estn reguladas con un
alto grado de precisin.
Roma-2017
Introduccin
Todas las rutas metablicas deben estar integradas y reguladas en las
clulas con el objeto de mantener la demanda balanceada de los
precursores metablicos en las clulas.
Es importante tener en cuenta:
a) Las rutas metablicas estudiadas.
b) Sus puntos de interconexin
c) Transportadores moleculares entre organelos, en una clula

(lanzaderas) y entre tejidos (ej. ciclos glucosa-alanina, Cori).
d) Regulacin por procesos de sealizacin hormonales (insulina, glucagn

y adrenalina principalmente) y el papel de los mensajeros secundarios.
e) Regulacin de la actividad enzimtica inducida por procesos alostricos,

fosforilacin/desfosforilacin, retroalimentacin (feedback) , as como
la regulacin gentica.
Roma-2017
Funciones metablicas en rganos
Excepto por los

triglicridos de la
dieta (que son
metabolizados
principalmente
por el tejido
adiposo), la
mayora de los
nutrientes de la
dieta, pasan del
intestino, va
portal, hacia el
hgado para su
procesamiento y
distribucin.
http://web.virginia.edu/Heidi/chapter28/chp28.htm Roma-2017
Procesos coordinados por enzimas
Roma-2017
Metabolismo celular
Roma-2017
Produccin de energa
Roma-2017
Integracin: metabolismo energtico
Purine
Uric acids
Glycogen Ribose-5-P monophosphate
PRPP Pyrimidine
G-6-P monophosphate
Glycine
Serine G-3-P Malonyl CoA Fatty acids

b-Oxidation
PEP Acetoacetyl CoA Cholesterol

Acetyl CoA
Other Pyruvate
amino Oxaloacetate Triacylglycerols
acids Alanine TCA
Aspartate Cycle a-ketoglutarate Other
Urea amino
Urea Other Glutamate acids
Cycle amino
acids Glutamine
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Produccin de energa
02 + 4H+ + 4e- a 2H20 02 + 4H:- a 2H20
El oxgeno es el ltimo aceptor de electrones en la respiracin.

Esos electrones pon producidos por la oxidacin de compuestos de C.
Los electrones son acarreados por NADH (acarrea un H:- in hidronio) al
convertirse en NAD+.
Como regla general: cuando un carbono est enlazado a un menor nmero de

Hs o ms Os, est ms oxidado.
Catabolismo es oxidativo, requiere de la reduccin compensatoria de NAD+ a

NADH.
Anabolismo es reductivo y requiere la oxidacin compensatoria de NADPH a
NADP+
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Pregunta:
Muy txico,
carcinognico
Degradacin de
etanol en hgado
CLASE, pregunta:
Que influencia tiene el ejercicio
vigoroso en la tasa de degradacin
del alcohol ingerido?
http://www.zuniv.net/physiology/book/chapter23.html Roma-2017
Respuesta:
Reduce la tasa del catabolismo del alcohol, porque el ejercicio vigoroso consume el NAD+
(en gluclisis aerobia) y por lo tanto la tasa de oxidacin de alcohol, la cual usa tambin
NAD+.
Cuando baja la disponibilidad de oxgeno, el msculo esqueltico regenera su NAD+ al
reducir piruvato a lactato.
Aunque el alcohol es metabolizado por varias vas, la de alcohol deshidrogensa es la ms
comn.
https://www.arcr.niaaa.nih.gov/arcr372/article08.htm Roma-2017
Activacin en inhibicin recproca
La activacin de un tipo de proceso (modo catablico), est

acompaado de una inhibicin recproca de el otro modo (anablico).
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Relacin energtica: catabolismo/anabolismo
Roma-2017
Par ATP y NADPH en el metabolismo
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Fuentes de ATP
El abastecimiento de ATP se mantiene por
diferentes procesos:
1. Adenilato cinasa: Cataliza la transferencia de

los enlaces de alta energa de los fosfatos a
partir de otra molcula de ADP para formar
ATP
2. Creatina fosfocinasa/fosfocreatina: La
mayora de los tejidos contienen fosfocreatina
aprox. en una concentracin 3 veces ms que
ATP. Es la fuente de ATP ms veloz que
poseemos, la cual se agota en pocos seg, por lo
que es importante en condiciones de ejercicio
extremo en msculo esqueltico.
3. Fosforilacin oxidativa: Va oxidacin de
glucosa, cidos grasos, aminocidos. Su
intermediario comn: acetil-CoA y los
acarreadores de electrones: NADH y FADH2
4. Metabolismo anaerbico: va oxidacin de glucosa. Velocidad de formacin es de

aprox. la mitad de la fosfocreatina. Aprox. El 30% de la energa liberada en este
proceso es atrapada en el P-terminal de ADP, el resto escapa en forma de calor.
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Creatina
La funcin de la creatina en
vertebrados es facilitar el
reciclo de ATP ya que es la
moneda energtica primaria en
msculo y cerebro.
Se sintetiza principalmente en el
hgado y riones a partir de
arginina y glicina.
creatina
http://ajpendo.physiology.org/content/296/2/E256
https://es.pinterest.com/pin/160440805451846774/
Roma-2017
ATP y sus papeles metablicos
1. Papel fundamental ya que promueve rxns termodinmicamente

desfavorables.
2. Importante efector alostrico en la regulacin de varias vas.
ATP y NADPH representan el par metablico/anablico, son

utilizados en biosntesis y regenerados durante el catabolismo.
Un adulto sedentario sintetiza ms de 100 Kg de ATP/da ( tambin

degradan una cantidad equivalente).
OJO: NADH y FADH2 son slo usados en procesos catablicos.
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Regulacin alostrica
La actividad enzimtica regulada alostricamente, generalmente se
presenta en el primer paso que compromete a una rxn. bioqumica.
Activadores e inhibidores se enlazan a los sitios alostricos y

alteran la conformacin del complejo enzimtico.
Cuando los niveles de glucosa son altos, la glucosa se enlaza y altera

el equilibrio hacia el estado T inactivo de la fosforilasa a.
Roma-2017
Regulacin por modificacin covalente.
Ej. Fosforilacin reversible.
homes.nano.aau.dk/ep/Nano6/Biochem/Biochemistry10new. Roma-2017
Relacin : catabolismo/anabolismo
Roma-2017
Especializacin: nivel celular
Las vas metablicas son muy

conservadas a lo largo de la
evolucin.
La especializacin funcional en
compartimentos implica tambin
comunicacin entre los mismos.
Esta comunicacin se lleva a cabo a

travs de acarreadores que llevan
los intermediarios metablicos de un
compartimento a otro.
Roma-2017
Especializacin: rganos
Lehninger, 4. Ed.
Roma-2017
Degradacin
de macro-
nutrientes
Estados del
catabolismo
Roma-2017
Resumen de catabolismo/anabolismo
Roma-2017
Puntos de
interconexin
Champe, 4. Ed.
Roma-2017
Puntos clave de interconexin
Glucosa-6-P, Piruvato y acetil-CoA
Lehninger, 4. Ed.
Roma-2017
Intermediarios verstiles
Aprox. 10 intermediarios catablicos de gluclisis, ciclo de Krebs y la va de
las pentosas-P incluyen los puntos de partida para casi todos los procesos
anabllicos:
Azcares-P
Triosa-P
Tetrosa-P
Pentosa-P
Hexosa-P
Ceto cidos
Piruvato
Oxaloacetato
Alfa-cetoglutarato
Derivados de CoA
Acetil-CoA
Succinil-CoA
Fosfoenolpiruvato
Roma-2017
Glucosa y
lpidos
Feeding and fasting:

The regulation of
storage and breakdown
of glucose and lipids
http://employees.csbsju.edu/hjakubowski/classes/ch331/oxphos/olcouplingoxphos.html
Roma-2017
Metabolismo energtico en rganos
Reserva de Fuente de energa

Organo Sustrato principal
energa exportada
Glucosa (cuerpos
Cerebro Ninguna cetnicos durante Ninguna
inanicin)
Msculo esqueltico
Glucgeno Acidos grasos Ninguna
(reposo)
Msculo esqueltico
Ninguna Glucosa Lactato, Alanina
(ejercicio prolongado)
Msculo cardaco Glucgeno Acidos grasos Ninguna

Acidos grasos,
Tejido adiposo Trigliclridos Acidos grasos
glicerol
Aminocidos, Acidos grasos,
Glucgeno,
Hgado glucosa, glucosa,
Trigliclirdos
cidos grasos cuerpos cetnicos
Regulacin hormonal del metabolismo
Clases de hormonas:
Lehninger, 4. Ed.
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Seales hormonales y tejidos diana
Lehninger, 4. Ed.
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Glucosa-6-P conversiones metablicas
Roma-2017
Hgado y niveles de glucosa
El hgado monitorea y mantiene los niveles
sanguneos de los metabolitos clave:
azcares, aminocidos y cidos grasos.
Glucosa 6-P (G-6P), papel clave en las cinco

rutas mayores:
1. Libera glucosa por medio de la glucosa

6-P desfosforilasa y se distribuye va
sangunea, a todo el cuerpo.
2. Convierte en glucgeno la G-6-P.
3. Puede ser utilizada para la sntesis de

ATP
4. El exceso de G-6-P se utiliza para la

sntesis de Ac-CoA para la sntesis de
triglicridos y lpidos
5. G-6-P puede desviarse a la ruta de

pentosas fosfato con la consiguiente
produccin de NADPH y/o ribosa-5-P
Lehninger, 4. Ed. Roma-2017
Gluconeognesis
A partir de Piruvato, Oxaloacetato y de Fosfoenolpiruvato.
CLASE indique la procedencia de cada uno de stos

intermediarios en relacin a otras rutas metablicas
Roma-2017
Gluconeognesis
Roma-2017
Cetognesis
Cuerpos cetnicos:
Acetoacetato
B-hidorxibutirato
Acetona
Procedencia: Beta oxidacin que resulta en la abundante produccin de acetil-CoA.

Si no hay suficiente oxaloacetato, el acetil-CoA no se incorpora al ciclo del cido
ctrico y se desva hacia la sntesis de cuerpos cetnicos.
Baja tasa de gluclisis resulta en la reduccin de oxaloacetato.
Roma-2017
Hgado y los aminocidos (aa)
El hgado representa el sitio principal de
catabolismo de aa y de sntesis de urea.
Los aa son utilizados:
a) Como precursores de: protenas,
nucletidos, hormonas.
b) Son exportados a otros tejidos
c) Son degradados a Ac-CoA e
intermediarios del ciclo del c. ctrico
CLASE: explicar cmo utiliza el hgado los

aminocidos como combustibles energticos.
Tambin explicar la funcin heptica en la

desintoxicacin . dnde se lleva a cabo?.
http://apbrwww5.apsu.edu/thompsonj/Anatomy%20&%20Physiology/2020/2020%20Exam%20Reviews/Exam%204/CH24%20Nutrients%20and%20Vitamins.htm Roma-2017
Hgado y cidos grasos
Los cidos grasos provenientes de
lpidos proveen:
a) La principal fuente de Ac-CoA
para la produccin de energa en
el hgado.
b) Una fuente de cuerpos cetnicos
para la produccin de energa en
tejidos extrahepticos
c) Precursores para la sntesis de
lpidos en el hgado
d) Precursores para la biosntesis de
colesterol, etc
e) Exportacin de c. grasos para su
almacenaje en tejido adiposo
f) Exportacin para ser utilizados
como fuente de energa en el
msculo.
No se puede utilizar el acetoacetato

CLASE: explicar los papeles de las enzimas como fuente energtica en hgado, ya
hexocinasa y glucocinasa en relacin con su que la enzima transferasa es muy
afinidad (Km) y a las funciones metablicas escasa en el hgado y no se puede
del hgado. generar el acetil-CoA.
Lehninger, 4. Ed.
Roma-2017
Transporte de lpidos y su utilizacin
Roma-2017
Metabolismo de cidos grasos
http://web.virginia.edu/Heidi/chapter24/chp24.htmRoma-2017
AA y CHOs en la sntesis de triglicridos
Lipognesis a partir de aminocidos y carbohidratos.
Roma-2017
CHOs, control hormonal heptico y muscular
CLASE: El glucagn y la adrenalina se producen en respuesta a: .
Explicar brevemente la ruta y el resultado en hgado y msculo:
Animacin:
http://www.wiley.com/college/fob/quiz/quiz15/15-21.html
Roma-2017
Regulacin metabolismo CHOs
CLASE: Con base en el esquema, discutir el papel de la adrenalina y

el glucagn en relacin a la sntesis y degradacin del glucgeno.
En qu tejido se lleva a cabo esto?
http://sandwalk.blogspot.com/2007/05/regulating-glycogen-metabolism.html Roma-2017
Papel de la insulina y CHOs
Por cada cinasa existe una fosfatasa
CLASE: con base en el esquema: contrastar el papel de la insulina

con el de la adrenalina y glucagn en respuesta a:
Altos niveles de azcar en sangre:
Roma-2017
Respuestas mediadas por receptores en glucgeno sintasa
Cuando los receptores a-adrenrgicos son estimulados actividad

de la fosfolipasa gama hidrlisis de PIP DAG e IP3. DAG y
Ca2+ (liberados por la actividad e IP3) activan la cinasa PCK que
fosforila e inactiva la glucgeno sintasa. De la misma forma se
activa la calmodulina dependiente de cinasa que fosforila la
glucgeno sintasa.
http://themedicalbiochemistrypage.org/glycogen.html Roma-2017
Tejido adiposo
CLASE: La termogenina
(protena desacopladora)
disipa el gradiente de
protones. Explique su
papel en la produccin de
calor.
Tejido especializado en almacenaje y liberacin de cidos grasos.

a) Recibe lpidos de la sangre y los almacena en gotas de grasa dentro de las
clulas.
b) Bajo seales adecuadas, los triglicridos son hidrolizados por lipasas y sus
productos son liberados a la sangre.
c) Tambin se presenta en la grasa parda (recin nacidos y animales que hibernan)
Este tejido tiene abundantes mitocondrias que contienen termogenina en la
membrana interna.
http://www.nature.com/ijo/journal/v32/n7s/fig_tab/ijo2008237f2.html
Roma-2017
Tejido adiposo
Los triglicridos (TAG) se almacenan en este
tejido.
La sntesis de novo de TAG requiere glucosa.
Generalmente, los cidos grasos libres utilizados

para la sntesis de triglicridos se obtienen del
hgado.
Los adipocitos carecen de glicerol-cinasa y no

pueden reciclar el glicerol de triglicridos.
Dependen de la conversin glucoltica de la glucosa
a dihidroxiacetona-3-P y su reduccin a glicerol-
3-P para la sntesis de triglicridos.
Los adipocitos tambin requieren de glucosa para

la va de las pentosas y produccin de NADPH.
CLASE: Los niveles de glucosa en sangre

determinan si los cidos grasos son liberados a la
sangre. CMO?
Lehninger, 4. Ed.
Roma-2017
Liberacin de c. grasos. Regulacin
CLASE: Relacionar el
papel de adrenalina y
glucagn en la
movilizacin de cidos
grasos de los adipocitos
http://web.virginia.edu/Heidi/chapter24/chp24frameset.htm Roma-2017
Regulacin: fosfoacetilCoA carboxilasa
CLASE: Analizar el
papel de la insulina y
glucagn en adipocitos
Regulacin hormonal de sntesis de cidos grasos
CLASE:
Discutir el papel de Ac-CoA
carboxilasa y su papel como
regulador de la sntesis de
cidos grasos.
Papel de la disponibilidad de los

cidos grasos dependientes de
actividad hormonal va la
enzima.
Msculo esqueltico
Fuentes energticas principales: glucosa, cidos grasos, cuerpos cetnicos que

convergen en acetil-CoA. Este tejido almacena aprox. del glucgeno corporal.
Las protenas contrctiles demandan gran cantidad de ATP para el trabajo mecnico.
La glucosa es la fuente energtica preferida durante trabajo intenso instantneo y

produce lactato (anaerbico).
Los cidos grasos son la fuente energtica en reposo y en el msculo esqueltico

(aerobio).
http://www.bmb.leeds.ac.uk/illingworth/muscle/ Lehninger, 4. Ed. Roma-2017
Msculo esqueltico
La glucosa almacenada en forma de glucgeno
puede ser convertida rpidamente a cido lctico
y producir ATP va fermentacin anaerbica.
Fosfocreatina, es tambin utilizado para generar

ATP a partir de ADP durante la demanda explosiva
de energa (4 (-10) s aprox.) por su gran potencial
de transferencia de P (ADPATP).
Durante una demanda extrema de energa, una vez

que se agota la fosfocreatina, el msculo depende
nicamente de sus reservas de glucgeno (2%
glucgeno por peso) y se sintetiza el ATP
necesario va gluclisis -se puede incrementar
hasta 2,000 veces casi instantneamente-!!!.
Lo que desencadena esta activacin son el Ca2+ y la

hormona adrenalina.
CLASE: La fatiga muscular se
Durante la demanda explosiva de energa, casi no presenta por una cada de pH
hay relacin metablica entre los diversos hasta 6.4. Clase: porqu
rganos. sucede sta cada de pH?
Fuentes energticas para contraccin muscular
Lehninger, 4. Ed.
Roma-2017
Cerebro
El cerebro posee un alto metabolismo
respiratorio (en reposo, el 20% de O2 se
consume en el cerebro).
No posee reservas energticas significativas.

La glucosa es su principal fuente: consume
120g/da aprox. (60-70% de la glucosa utilizada)
Se utiliza entre otras cosas para:

- sntesis de ATP va respiracin celular-
- para mantener la bomba Na+/K+ y por lo tanto
el potencial de membrana para la transmisin
de impulsos.
CLASE: Discutir cmo los cidos grasos y

protenas representan una fuente de energa
alterna indirecta para el cerebro.
Qu se utiliza primero, protenas cidos

grasos?
Roma-2017
Cuerpos cetnicos - cerebro
Brain on ketones: Energetics, Oxidation and Inflammation
So the brain is happily deriving energy from ketones sure, but why would this be protective against
such a variety of brain diseases?
One answer may be energy. Despite their superficial differences, many neurological diseases share
one major problem deficient energy production. During metabolic stress, ketones serve as an
alternative energy source to maintain normal brain cell metabolism. In fact, BHB (a major ketone)
may be an even more efficient fuel than glucose, providing more energy per unit oxygen used. A
ketogenic diet also increases the number of mitochondria, so called energy factories in brain
cells. A recent study found enhanced expression of genes encoding for mitochondrial enzymes and
energy metabolism in the hippocampus, a part of the brain important for learning and memory.
Hippocampal cells often degenerate in age-related brain diseases, leading to cognitive dysfunction
and memory loss. With increased energy reserve, neurons may be able to ward off disease stressors
that would usually exhaust and kill the cell.
Ketones directly inhibit the production of these violent molecules, and enhance their breakdown
through increasing the activity of glutathione peroxidase, a part of our innate anti-oxidant system.
The low intake of carbohydrates also directly reduces glucose oxidation (something called
glycolysis). Using a glucose-like non-metabolized analogue, one study found that neurons activate
stress proteins to lower oxidant levels and stabilize mitochondria.
Due to its high fat nature, keto increases poly-unsaturated fatty acids (PUFAs, such as DHA and
EPA, both sold over-the-counter as brain healthy supplements), which in turn reduces oxidant
production and inflammation. Inflammatory stress is another root of all evil, which PUFAs target
by inhibiting the expression of genes encoding for pro-inflammatory factors.
https://blogs.scientificamerican.com/mind-guest-blog/the-fat-fueled-brain-unnatural-or-advantageous/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15469884 Roma-2017
Ayuno prolongado y cuerpos cetnicos
Stryer, pg. 476.
En condiciones de inanicin, primera prioridad: proporcionar glucosa a

cerebro y tejidos que dependen de este combustible (glbulos rojos).
Pero se agot la glucosa, los cidos grasos no pueden convertirse a glucosa,

se inicia la degradacin de protenas (esqueletos carbonados).
Segunda prioridad: como la prdida de protena muscular = prdida de

funcin. El metabolismo cambia a degradacin de cidos grasos y reduce la
necesidad de degradar protenas.
En msculo, la degradacin de c. grasos detiene la conversin de piruvato

Ac-CoA y la Ac-CoA de cidos grasos inhibe el complejo piruvato
deshidrogenasa, por lo tanto, todo el piruvato, lactato y alanina disponible
se exportan al hgado para la sntesis de glucosa.
Ante la abundancia de cuerpos cetnicos: ya que la gluconeognesis agot la

disponibilidad de oxaloacetato, el hgado genera una gran cantidad de
cuerpos cetnicos.
Roma-2017
Torrente sanguneo
El torrente sanguneo conecta

los tejidos del cuerpo al recibir
informacin del cerebro y
transportarlas como hormonas.
Tambin transporta a tejidos

perifricos metabolitos, oxgeno
y hormonas, que llevan a cabo la
regulacin de las rutas
metablicas.
http://www.urgo.co.uk/260-the-venous-system-within-the-cardiovascular-system Roma-2017
En general
Adrenalina (hormona amina):

- numerosos efectos
fisiolgicos y metablicos
que resultan en el
aumento de la
movilizacin de glucosa
- Ej.: promueve la
degradacin de glucgeno
- Disminuye la actividad de
las rutas que almacenan
energa.
CLASE; cules son stas

rutas?
Glucagn (hormona peptdica):

- Incrementa los niveles de glucosa sangunea
- Promueve la degradacin de glucgeno
- Incrementa la gluconeognesis en el hgado lo que resulta en mayor exportacin de
glucosa a la sangre. Clase, cules son stas rutas?
http://humanphysiology2011.wikispaces.com/14.+Metabolism Roma-2017
En general
Insulina (hormona peptdica)

- Liberada en respuesta al incremento de glucosa en sangre
- Estimula la internalizacin de glucosa a las clulas
- Hgado: estimula el almacenamiento de glucosa (disminuye la produccin de glucosa)
- Promueve la utilizacin y almacenaje de grasa en msculo
- En el pncreas, alta [glucosa] estimula la produccin de ATP va gluclisis.
- Altas [ATP] en clulas beta, actan como seal intracelular y cierra los canales de K+
que causan una despolarizacin de las clulas beta y secretan insulina.
http://www.nature.com/nature/journal/v414/n6865/fig_tab/414799a_F4.html Roma-2017
Accin hormonal coordinada
El control hormonal se lleva a cabo principalmente por la accin de
la insulina y el glucagn:
Insulina: liberado por el pncreas cuando hay altos niveles de

glucosa en sangre:
(+) la incorporacin de glucosa en las clulas msculo.
(+) sntesis de glucgeno
(+) sntesis de triglicridos por el tejido adiposo
(-) gluconeognesis
(-) degradacin de glucgeno
Glucagn: liberado por el pncreas cuando hay bajos niveles de

glucosa en sangre:
(+) en hgado, estimula la degradacin de glucgeno
(+) absorcin de aminocidos glucognicos
(+) la liberacin de cidos grasos por el tejido adiposo
(-) la sntesis de glucgeno
Roma-2017
Efectos metablicos de insulina
Promueve:
Captacin de glucosa
(msculo y tejido adiposo G-4)
Sntesis de glucgeno
(hgado y msculo)
Sntesis de protenas
Sntesis de grasas (en adipocitos y lipasa
en adipocitos sustrato para liberar
cidos grasos para esterificacin)
Conversin glucosa a triacilgliceroles
(en hgado)
Inhibe:
Gluconeognesis
(hgado)
Glucogenlisis
(hgado)
Liplisis
Degradacin de protenas
(en msculo, activa factores de traducc.)
Degradacin de tracilglicerol
(tejido adiposo: lipasa sensible hormonas
por des-P)
Roma-2017
Insulina Insulina
Harvey, 2011
Roma-2017
Glucagn
El glucagn, adrenalina, cortisol y la hormona de crecimiento, se
oponen a las acciones de la insulina. Mantiene los niveles de glucemia.
La secrecin de glucagn se activa por:

- hipoglucemia
- presencia de protenas (aminocidos) en la dieta.
(el glucagn previene la hipoglucemia en postprandia por efecto de la insulina).
- adrenalina (estrs, traumatismo o ejercicio).
La secrecin de glucagn se inhibe por:

- glucemia elevada
- insulina
Harvey, 2011 Roma-2017

Glucagn
Efectos:
Activa:
- Glucogenlisis
- Gluconeognesis
- Liplisis (tejido adiposo)
- Cetognesis (cidos grasos en hgado
AcCoA cuerpos cetnicos
- Captacin de aminocidos (en hgado,
esqueletos carbonados gluconeognesis)
Inhibe:
-Glucognesis (glucogenognesis)

Control del metabolismo
El incremento de los
niveles de glucosa
estimulan la secrecin
pancretica de
insulina. Sus efectos
inmediatos son:
1. Incremento de acumulacin de glucosa en msculo

2. Inhibicin de la gluconeognesis y glucogenlisis heptica y estimulacin
del uptake de glucosa en el hgado
3. Inhibicin de la liplisis en tejido adiposo
NOTA: En las siguientes diapositivas: Rojo-inhibe; verde-estimula

Roma-2017
Control del metabolismo
Acidos grasos libres reducen el efecto de la
insulina en la internalizacin de glucosa
resistencia a la insulina,
El aumento crnico de cidos grasos en el

plasma (obesidad y sobrepeso) estn
involucrados con la diabetes tipo 2.
Las clulas adiposas producen hormonas

peptdicas (adipocinas), involucradas en la
regulacin de la respuesta de tejidos a
hormonas.
Resistina (secretada por adipocitos, regulada por tiroides), disminuye la respuesta a la insulina del
msculo, hgado y adipocitos como lo hace el TNF-alfa.
Adiponectina (secretada por adipocitos regulada por insulina) : sensibiliza el receptor de insulina
de las clulas
Leptina: (secretada por adipocitos acta en hipotlamo) regula el metabolismo y el apetito (saciedad).
Ghrelin: (secretada clulas ghrelinergicas en mucosa gstrica), estimula el apetito y promueve

almacenamiento de grasas.
http://www.medbio.info/Horn/IntMet/integration_of_metabolism%20v2.htm Roma-2017
Despus de la ingesta de alimentos
La insulina y el glucagn principalmente,
regulan el metabolismo:
Entre el 15-18% de la glucosa ingerida

cerebro no hay almacenaje en el
sistema nervioso central.
La insulina estimula la expresin de

enzimas glucolticas y lipognicas.
Es necesaria para activar la

internalizacin de glucosa (GLUT4).
Bajo condiciones normales de alimentacin, muy poca glucosa es convertida a grasa, sin
embargo, exceso de carbohidratos (sacarosa y fructosa) pueden ser convertidos a
grasa y su almacenaje.
Los riones absorben 9% de la glucosa consumida como lactato, la cual es excretada

de los eritrocitos.
El msculo esqueltico absorbe el 50% de la glucosa ingerida. Aproximadamente la

mitad glucgeno.
http://www.medbio.info/Horn/Time%203-4/homeostasis_2.htm#Tissue distribution of glucose after a meal. Roma-2017

Despus de la ingesta de alimentos
Distribucin de la glucosa despus de un alimento.
http://www.medbio.info/Horn/Time%203-4/homeostasis_2.htm#Tissue distribution of glucose after a meal. Roma-2017

Control de entrada y oxidacin de c. grasos
Hgado:
oxida y sintetiza c. grasos,
Msculo esqueltico:
no produce cidos grasos,
eficiente sistema de oxidacin
Roma-2017
Papel metablico del malonil-CoA
AMP-cinasa como coordinador
Balance: oxidacin carbohidratos y cidos grasos
La clave est en la combinacin de control
hormonal y retroalimentacin de la enzima
piruvato deshidrogenasa, que se inhibe por
producto: Acetil-CoA.
Ac-CoA inhibe la oxidacin mitocondrial de

piruvato mientras se acopla al metabolismo de
carbohidratos y grasas.
Mientras que los cidos grasos en circulacin

cubren los requerimientos de Ac-CoA
mitocondriales, NO se utiliza el piruvato
derivado de la glucosa glucgeno .
El Acetil-CoA juega un papel

central en el metabolismo
energtico.
La etapa de absorcin
Roma-2017
Etapa de post-absorcin
Roma-2017
Niveles de glucosa
Lehninger, 4. Edicin Roma-2017

Secrecin de insulina
Estimulada por la ingesta de glucosa:

Despus de ingesta de alimento
Post-absorcin:

Entre comidas (durante la noche)
1. Los niveles de glucosa bajan, as como la secrecin de insulina y se eleva
durante la glucogenlisis.
2. La baja concentracin de glucosa estimula la secrecin de glucgeno en

las clulas alfa del pncreas.
3.Glucagn
Sealiza el estado de ayuno
Moviliza almacn de glucgeno
Inhibe la sntesis de glucgeno
rgano diana principal: hgado
Inhibe la sntesis de cidos grasos
Estimula la glucognesis heptica
Libera a la sangre grandes cantidades del glucosa del hgado para
mantener los niveles de glucosa
El hgado y msculo utilizan cidos grasos como energa cuando bajan los
niveles de glucosa.
Roma-2017
Ayuno: entre comidas (durante la noche)
Roma-2017
Comparacin
Roma-2017
Estado postprandial
La grasa se procesa igual que durante el estado de alimentacin.
El hgado no absorbe glucosa de la sangre (dieta)
El hgado an sintetiza glucosa para reabastecer el almacenaje

de glucgeno
Cuando el hgado ha satisfecho el almacn de glucosa y los niveles

sanguneos de glucosa y la glucosa sigue en aumento, el hgado
sintetiza cidos grasos del exceso de glucosa.
CLASE: Cules son las seales hormonales?
Roma-2017
Relacin de metabolismo
De grasas y carbohidratos cuando la glucosa es alta
http://www.nbs.csudh.edu/chemistry/faculty/nsturm/CHE452/09_Fat%20Met-RegIntegr.htm Roma-2017
Condiciones que favorecen lipognesis
CHO intake ----> Elevated Blood Glucose ----> Insulin High, Glucagon Low:
Insulin (-) hormone sensitive lipase; (+) glucose utilization (glycolysis)

and acetyl CoA production for lipogenesis
Citrate (+) acetyl CoA carboxylase
Malonyl CoA (-) carnitine palmitoyl transferase I (decreasing b-
oxidation)
Condiciones que favorecen la liplisis (-ox)
Starvation ----> Low Blood Glucose ----> Insulin Low, Glucagon High
----> (+) Lipolysis (free fatty acids for liver)
"Fight or Flight" ----> Epinephrine High ----> (+) Lipolysis (energy for
muscle)
Low Blood Glucose ----> (+) gluconeogenesis (decreasing "C" supply for
lipogenesis)
Acetyl CoA Carboxylase- phosphorylated ("Inactive")
CPT I- "Active" (due to decrease in Malonyl CoA)
Interrelaciones cuando la glucosa es baja
En condiciones de ayuno prolongado
Starvation:
Fatty Acids are Oxidized in Liver which Promotes

Gluconeogenesis by:
(a) providing energy
(b) generating NADH
(c) forming acetyl CoA to activate pyruvate carboxylase
(d) producing citrate which increases F-1,6-BPase activity
Roma-2017
Ayuno prolongado (das)
Un adulto bien alimentado (70 Kg) posee reservas de 161,000 Kcal
Energa necesaria en un periodo de 24 h: 1,600 a 6,000 Kcal
Hay reservas suficientes 1 -3 meses
Sin embargo, las reservas de glucosa se agotan en 1 da.
Durante inanicin, los niveles de glucosa deben de mantenerse por encima de 40

mg/100 mL.
Roma-2017
Metabolismo energtico: hambruna
Roma-2017
Mobilizacin durante inanicin
Tambin sucede en caso de diabetes sin tratamiento:
Roma-2017
Papel de la leptina e insulina: control de peso
La leptina es una hormona que se sintetiza en proporcin directa a

la masa de grasa (adipocitos)

Modo de accin de diferentes hormonas

Adaptacin del metabolismo
Durante Glucosa sangunea ~ 6 mM. El hgado y el msculo sintetizan glucgeno

alimentacin El hgado utiliza aminocidos y cidos grasos.
Los triacilgliceroles son almacenados en adipocitos.
Glucosa sanginea ~ 4.5 mM. El hgado utiliza aminocidos del msculo

6 -12 hrs para gluconeognesis y exportar la glucosa.
ayuno Los triacilgliceroles se degradan y el glicerol es utilizado por le hgado
para sintetizar glucosa.
Los cidos grasos son utilizados por el hgado y el msculo.
Las reservas de carbohidratos disminuyen . El msculo se degrada

1-3 das rpidamente a aminocidos y se utilizan los triacilgliceroles.
ayuno
El hgado sintetiza cuerpos cetnicos (el ciclo del cido ctrico es ms

lento). Se favorece el cambio a la sntesis de cuerpos cetnicos con un
3 das decremento en la tasa de degradacin de protenas en msculo.
inanicin
Roma-2017
Acciones metablicas de insulina y glucagn
Metabolic Actions of Insulin and Glucagon
Stimulates synthesis of triglycerides (TG) from free fatty acids

Fatty acid uptake and Insulin
(FFA); inhibits release of FFA from TG.
release in fat.
Glucagon Stimulates release of FFA from TG.
Insulin Increases synthesis and thereby glucose uptake and storage.

Liver glycogen
Glucagon Stimulates glycogenolysis and glucose release.
Insulin Inhibits, saves amino acids.

Liver gluconeogenesis
Glucagon Stimulates, glucose synthesized and released.
Stimulates uptake, storage as glycogen and use in energy

Glucose uptake, Insulin
metabolism.
skeletal muscle
Glucagon No receptors, no effect.
Glycogen, skeletal Insulin Stimulates synthesis.
muscle Glucagon No receptors, no effect.
Insulin Stimulates and is necessary for protein synthesis.

Amino acid uptake
Glucagon No receptors, no effect.
Insulin Reduces hunger through hypothalamic regulation.

Brain (hypothalamus)
Glucagon No effect.
http://www.medbio.info/Horn/Time%203-4/homeostasis_2.htm
Roma-2017
Diapositivas de apoyo
A continuacin encontrarn algunas

diapositivas de apoyo para autoestudio
Roma-2017
Bibliografa
Metabolism integration
http://www.medbio.info/Horn/IntMet/integration_of_metabolism
%20v2.htm
Control hormonal
http://www.bmb.leeds.ac.uk/illingworth/metabol/2120lec3.htm
A general overview of metabolic pathways

http://www2.ufp.pt/~pedros/bq/integration.htm
Diapositivas del Lehninger: Ver el cap. 23.

http://www.youtube.com/watch?v=bVDp5XqSudE
Roma-2017
Regulacin
Roma-2017
Regulacin de la gluclisis
Hexocinasa:
(-) efector alostrico por glucosa-6-P
(-) glucocinasa en hgado
Fosfofructocinasa 1:
(-) ATP
(-) citrato: seal de abundantes intermediarios del TCA
(-) por H+: relevante en condiciones de anaerobiosis
(+) por sustrato: fructosa-6-P
(+) por AMP y fructosa 2,6 bi-P
(+) por ADP: ambos sealan la falta de energa
Piruvato cinasa:
(-) por ATP y acetil-CoA
La insulina promueve la activacin de las enzimas activadoras.
El glucagn en hgado y epinefrina en msculo promueven la inhibicin de las enzimas.
En general, la va de la gluclisis est controlada por la necesidad de ATP (razn de

ATP/AMP) y por la necesidad de contar con molculas para otras vas (citrato).
http://es.scribd.com/doc/34838103/Integration-of-Metabolism Roma-2017
Regulacin de gluclisis en hgado
PK fosforilada
(menos activa)
Baja glucosa sangunea
Glucagn
PK desfosforilada
(Mas activa)
PEP + ADP + H+ Piruvato + ATP
Fructosa 1,6-BP ATP

alanine
La piruvato cinasa (PK) no se fosforila reversiblemente

Roma-2017
Regulacin de la gluclisis
Fosfofructocinasa (PFK) es el control ms importante de la gluclisis.
En el hgado, cuando [glucosa] , el glucagn activa la fosfatasa para

convertir F-2,6-biP a F-6-P.
La PKF es inhibida cuando la tasa de gluclisis baja,
En el msculo, cuando los niveles de glucosa baja, la adrenalina activa a la

cinasa que convierte F-6-P a F-2,6biP. La PKF es activada, lo que acelera la
gluclisis.
Roma-2017
Regulacin de la gluconeognesis
Fructosa-1-6 bifosfatasa
(+) Citrato
(-) Fructosa 2,6 bifosfato
(-) AMP
El glucagn incrementa su actividad por la disminucin de la fructosa
2,6-bifosfato.
Fosfoenolpiruvato carboxicinasa:
Piruvato carboxilasa:
(+) por acetil-CoA que indica la abundancia de intermediarios del ciclo
del cido ctrico y una menor demanda de glucosa.
Estas tres enzimas son inducias por glucagn y cortisol. Son reprimidas por
insulina.
Roma-2017
Control heptico del metabolismo de CHOs
El par: fosfofructocinasa 1 - fructosa bifosfato fosfatasa
Metabolismo de CHOs
Hexocinasa D tiene baja afinidad (KM) por glucosa y no es sujeta a

inhibicin por producto.
Por lo tanto, la glucosa slo es fosforilada en el hgado cuando est

presente en altas concentraciones (despus de la ingesta de
alimento).
De esta forma el hgado no compite con otros tejidos por glucosa

cuando se escasea.
Despus de ingerir alimento, se acumulan altos niveles de glucosa

para la sntesis de glucgeno.
Roma-2017
Regulacin del la gluconeognesis
(dentro del RE)
La fructosa 1,6-bifosfastasa es el
punto de control clave en la
gluconeognesis.
La mayor parte en el citosol: hgado y riones

Roma-2017
Regulacin de glucogenlisis/ glucognesis
Glucogenlisis:
Glucgeno fosforilasa:
(+) Ca2+ efector alostrico en msculo
(+) promueve glucagn en el hgado y
(+) epinefrina en msculo
La insulina [AMPc) y activa la fosfatasa
El glucagn y la adrenalina: la [AMPc] y activan la fosfocinasa A activa
enzima glucgeno fosforilasa favorece la glucogenlisis.
Glucognesis:
Glucgeno sintasa:
(+) glucosa 6-P
La insulina promueve la forma activa de la glucgeno sintasa y [AMPc] y

activa la fosfatasa 1.
El glucagn en el hgado y la epinefrina en el msculo, inhiben la forma

activa de sta enzima.
Roma-2017
Regulacin: glucognesis-glucogenlisis
http://www.sharinginhealth.ca/cells_and_molecules/carbohydrates/metabolism/glycogenolysis.htm Roma-2017
Regulacin del ciclo del cido ctrico
Piruvato deshidrogenasa:
(-) por sus productos: Acetil-CoA y NADH
(+) por Ca2+: En msculo. Este in es liberado por el retculo
sarcoplsmico y desencadena la contraccin, mientras demanda energa.
Citrato cintasa:
(-) por sus producto: citrato.
(-) NADH
(-) succinil-CoA: indica la abundancia de intermediarios del TCA
Isocitrato deshidrogenasa y alfa-cetoglutarato deshidrogenasa:

(-) NADH
(-) succinil-CoA
(-) por ATP
(+) por ADP
(+) por Ca2+: En msculo. Se libera por el retculo sarcoplsmico y
desencadena la contraccin, mientras se demanda energa. De sta
forma el segundo mensajero activa la necesidad de demanda de energa.
Roma-2017
PASO IRREVERSIBLE:
En animales, la formacin de acetil-CoA a
partir de piruvato
La descarboxilacin oxidativa del piruvato a

acetil CoA conduce los tomos de carbn de
la glucosa a dos destinos principales:
Oxidacin a CO2 por el ciclo del cido

ctrico (genera energa) o
Sntesis de lpidos
Enzima regulada alostricamente.
Roma-2017
Cuando los niveles de acetil CoA, NADH y
ATP, se promueve la fosforilacin y por
tanto se inhibe la actividad de la piruvato
deshidrogenasa
Se inhibe cuando la carga de energa
es alta y los intermediarios
biosintticos son abundantes)
CS
De modo contrario, la presencia de
piruvato y ADP (signo de baja energa)
activan la deshidrogenasa al inhibir la
accin de la cinasa.
Los iones de calcio, tambin promueven la

actividad en varios puntos:
- Piruvato deshidrogenasa
- Isocitrato deshidirogenasa IDH
- Alfacetoglutarato deshidrogenasa
aKgDH
Animacin del control en:

http://www.medicapanamericana.com/voet/animated_figures/ch16/f16-14.html Roma-2017
Relacin de la
regulacin de la
gluclisis y el
ciclo del cido
ctrico
Roma-2017
Regulacin del ciclo del cido ctrico y gluclisis
Roma-2017
Control hormonal de la piruvatodeshidrogenasa
Incremento en vasopresina
Incremento en el Ca2+ citoslico
Incremento en el Ca2+ mitocondrial
Se activa la fosfatasa
(se inhibe la fosforilacin de la enzima)
Se activa el complejo de la piruvato

deshidrogenasa
Roma-2017
Control hormonal de la piruvatodeshidrogenasa
Incremento en insulina
Se estimula la defosforilacin del complejo
Se incrementa la conversin de
piruvato a acetil CoA
Roma-2017
Sntesis de aminocidos a partir de precursores
a-Ketoglutarate Oxaloacetate
Glutamate Aspartate
Glutamine Proline Arginine Asparagine Methionine Threonine Lysine
Pyruvate
Isoleucine
Phosphoenolpyruvate
Alanine Valine Leucine
Phenylalanine Tyrosine Tryptophan

3-Phosphoglycerate
Serine Tyrosine Ribose 5-phosphate
Glycine Cysteine Histidine
Roma-2017
Regulacin del ciclo de la urea
En dietas ricas en protena, los esqueletos carbonoados de los aa se utilizan,
mientras que el nitrgeno debe ser eliminado.
A largo plazo, las enzimas son controladas a nivel gentico. Cambios en la dieta,
influencian a la expresin de los genes de las enzimas del ciclo.
Bajo condiciones de inanicin, tambin se incrementa la expresin de las enzimas

debido a la degradacin de aa para la obtencin de esqueletos de carbono como
energa.
A corto plazo,:
Carbamoil-fosfato-sintetasa:
(+) por N-acetilglutamina (activador alostrico): ya que sealiza la presencia de
altos niveles de nitrgeno en el cuerpo.
Roma-2017
Regulacin de degradacin de c. grasos
La movilizacin de acil-CoA hacia la matriz mitocondrial es un factor
indispensable en la regulacin:
Carnitina aciltransferasa:
(-) por malonil-CoA: est presente en cantidades abundantes cuando
los combustibles metablicos son abundantes y previene que acil-CoA
entre a la mitocondria.
3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa:
(-) por NADH
Tiolasa:
(-) por acetil.CoA: de tal manera que los cidos grasos no sean
oxidados cuando hay suficiente sustratos para obtencin de energa.
Hormona sensible a lipasas:

(+) por glucagn: permite la hidrlisis de triglicridos.
Roma-2017
Regulacin: degradacin cidos grasos
Puede ser regulada de la siguiente manera:
1. Va la hormona sensitiva a lipasas HSL. A una baja [glucosa

sangunea] se libera glucagn, activa la fosforilacin de la HSL, lo
que incrementa la cetognesis heptica por disponibilidad de
sustrato. La insulina liberada cuando la [glucosa sangunea] inhibe la
cetognesis va defosforilacin e inactivacin de la HSL.
2. Una vez que los c. grasos entran al hgado dos rutas: los c. Grasos
son activado a acil-Coa y oxidados esterificados con glicerol
triacilgliceroles. Si hay suficiente glicerol-3-P, la mayora de las
grasas sern convertidas a triglicridos.
http://themedicalbiochemistrypage.org/fatty-acid-oxidation.php Roma-2017
Regulacin: degradacin c. grasos
Puede ser regulada de la siguiente manera:
3. El ac-CoA generado en la oxidacin de grasas, completa su oxidacin en

el ciclo de Krebs es desviado a la biosntesis de lpidos. Si la demanda
heptica de ATP es alta, su destino es probablemente su oxidacin a
CO2. Esto sucede tambin si la estimulacin heptica por el glucagn, lo
que resulta en la gluconeognesis, donde la energa derivada de ste
proceso es fundamentalmente la oxidacin de cidos grasos de tejido
adiposo.
4. Adems el incremento de glucagn resulta en la fosforilacin e inhibicin
de acetil-CoA carboxilasa (ACC) la enzima limitante de la sntesis de
novo de cidos grasos.
5. Bajo condiciones de liberacin de insulina, la ACC heptica es activada

y el exceso de acetil-CoA convertido a malonil-CoA y consecuentemente
a cidos grasos. El incremento de malonil-Co-A resulta en la inhibicin
del transporte de cidos grasos hacia al mitocondria, lo que resulta en
una reduccin de la oxidacin de grasas y reduccin del la produccin de
exceso de acetil-CoA
http://themedicalbiochemistrypage.org/fatty-acid-oxidation.php Roma-2017
Regulacin de la oxidacin de c. grasos
A varios niveles, pero el principal es disponibilidad de sustrato que

es controlada hormonalmente.
Glucagn: lipasa sensible a hormonas en tejido adiposo, es

activada por por fosforilacin. Su actividad es baja cuando los
niveles de insulina son altos
Malonil CoA. Altos niveles de sta, inhibe alostricamente CAT-I

(carnitina acil-transferasa). Esto previene la -oxidacin durante
la fase de sntesis de c. grasos.
CoA debe estar presente para la -oxidacin. Es sustrato de la

reaccin de tiolasa.
Roma-2017
Regulacin de la cetognesis
http://www.cybermedicine2000.com/pharmacology2000/Diabetes/diabetic_keto1.htm Roma-2017
Regulacin de la sntesis del colesterol
Hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa)
(-) efector alostrico colesterol.
La insulina promueve la activacin de la HMG-CoA reductasa
El glucagn promueve la forma inactiva de la enzima.
http://themedicalbiochemistrypage.org/cholesterol.php Roma-2017
El HMG-CoA en mitocondria produce cuerpos cetnicos y en citosol

genera colesterol.
La sntesis de mevalonato es la rxn limitante (reguladora) para la

sntesis de colesterol.
La enzima clave reguladora es la HMG-CoA reductasa (asociada a

retculo endoplsmico), la cual es inhibida por altas concentraciones
de cidos grasos saturados de cadena larga y colesterol. Requiere
NADPH como cofactor.
NOTA: HMG-CoA citoslica, es diferente a la formada en la

mitocondria, aunque las enzimas son las mismas.
Clase: en qu ruta se sintetiza HMG-CoA citoplsmico?
http://www.geraldinemorgan.cl/Articles/English/Cholesterol_and_Bil_%20Metabolism/Cholesterol_and_Bile_Metabolism.html
Roma-2017
Insulina y hormona tiroidea: ACTIVAN a la HMG-CoA
reductasa.
Glucagn y hormonas corticoides DISMINUYEN la
actividad de la HMG-CoA reductasa.
HMG-CoA reductasa es INHIBIDA por mevalonato
Exceso de colesterol libre intracelular, regula la
actividad de la ACAT.
El colesterol del plasma se regula va la

internalizacin de LDLs va endoctica y por la ruta de
transporte reverso del colesterol va HDLs.
Control gentico: el colesterol y productos

intermediarios de esta va, INHIBEN la transcripcin
de la HMG-CoA reductasa al activar el factor de
*
transcripcin (SERBP*)
protena de unin al elemento regulador de esteroles.
*ACAT: Acil-CoA:colesterol aciltransferasa.
**SERBP (Sterol element regulator binding protein). Familia de genes que regulan la captacin y metabolismo celular de
colesterol y otros lpidos. Roma-2017
Regulacin de la lipognesis
Acetil-CoA carboxilasa:
(+) citrato
(+) defosforilacin
(-) palmitato
(-) fosforilacin
La insulina promueve la activacin de la forma activa de la enzima.

El glucagn promueve la inactivacin de la enzima.
http://www.metabolic-database.com/html/amp_regulation_lipogenesis.html
http://www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/fasynthesis.htm http://www.nbs.csudh.edu/chemistry/faculty/nsturm/CHE452/09_Fat%20Met-RegIntegr.htm Roma-2017
Control de la acetil-CoA
Acetyl CoA Carboxylase, Allosteric Control:

Polymer- Active
Monomer- Inactive
Citrate ----> Polymerization ----> "Active" (lipogenesis)
Palmitoyl CoA ----> Depolymerization ----> "Inactive
Acetyl CoA Carboxylase, Covalent Modification:

Glucagon, Epinephrine (low glucose) ----> Phosphorylation ----> "Inactive"
(while promoting lipolysis)
Insulin ----> Dephosphorylation ----> "Active"
Acetyl CoA Carboxylase, Induction / Repression:

High CHO and Low Fat Diets ----> "Inductive" (increased synthesis)
High Fat Diet and Fasting ----> "Repression" (decreased synthesis)
Roma-2017
Control coordinado de sntesis y degradacin
Roma-2017
Control de liplisis en adipocitos
El grupo de hormonas de estrs: adrenalina, noradrenalina y la de crecimiento:
(+) activan la liplisis
Glucagn (la hormona del hambre):

(+) activa la liplisis
Estas hormonas, a travs de sus receptores especficos, activan la adenil-ciclasa e

incrementan los niveles de AMPc de adipocitos y la activacin de la protena cinasa
A (PKA). La posterior fosforilacin de la hormona sensitiva a lipasas (HSL) inicia
la degradacin de triglicridos y liberacin de cidos grasos a la circulacin
sangunea.
La insulina tiene un efecto opuesto a sta fosforilacin por la regulacin de la

formacin de AMPc al activar la enzima fosfatasa que desfosforila a la hormona
sensitiva a lipasas.
Las lipasas no se encuentran en la periferia de las gotas de grasa, debe ser

transportada a esos sitios por la protena perlipina (citoslica) la cual es activada
por fosforilacin por PKA. Ambas, PKA y HSLL deben de estar fosforiladas para
activar la liplisis.
Control de liplisis
Hormona sensitiva a lipasa-
fosforilada = activa
Hormona sensitiva a lipasa

desfosforilada = inactiva
Las lipasas no se encuentran en la periferia de las gotas

de grasa, debe ser transportada a esos sitios por la
protena perlipina (citoslica) la cual es acativada por
fosforilacin por PKA. Ambas, PKA y HSLL deben de
estar fosforiladas para activar la liplisis.
Mutantes que carecen de leptina son obesos
http://www.nbs.csudh.edu/chemistry/faculty/nsturm/CHE452/09_Fat%20Met-RegIntegr.htm
Roma-2017
Regulacin de la va de las pentosas
Glucosa-6-P deshidrogenasa:
(+) NADP+: su disponibilidad controla este ciclo.
Si la demanda es:
Ribosa y NADPH: prevalecen los cuatro pasos de la va oxidativa.
Ningn metabolito regresa a la glucllisis.
Ms ribosa que NADPH: A partir de 2 moles de Fructosa-6-P y una de

gliceraldehdo-3-P, resulta en 3 moles de ribosa.
Ms NADPH que ribosa-5-P: convierte ribulosa-5-P a fructosa-6-P y

gliceraldehdo que entran hacia la va gluconeognica y entran a la fase
no oxidativa de las pentosas.
NADPH y ATP pero no ribosa-5-P: fructosa-6-P y gliceraldehdo-3-P

proceden a travs de la gluclisis para la sntesis de ATP y piruvato. El
piruvato puede integrarse al ciclo de Krebs para su total oxidacin y
produccin de ATP. En esta modalidad se sintetiza ATP, NADPH y
NADH.
Roma-2017
Regulacin de la va de las pentosas
Glucosa-6-P deshidrogenasa:
(-) por NADPH
(+) por NADP+
Roma-2017
Va de las pentosas-fosfato
http://classes.midlandstech.edu/carterp/courses/bio225/chap05/lecture4.htm Roma-2017
Destinos de G-6-P
De acuerdo a las
demandas metablicas
Roma-2017
Eritrocitos y la ruta de las pentosas
Rutas de metabolismo de carbohidratos predominantes en

eritocitos son:
Gluclisis:
- ATP. funcionamiento de bombas
- NADH: re-oxidacin de met-hemoglobina
Ruta de las pentosas: provee NADPH
Metabolismo del 2,3-bifosfoglicerato (2,3-BPG)

La mayor cantidad de consumo de glucosa en esta ruta.
Controla la afinidad de la hemoglobina por el O2
Reduce la acumulacin de perxidos que debilitan las mb.
Roma-2017
Patologas
El glutatin (tripptido: glutamato, cistena y glicina)
reduce el perxido generado por estrs oxidativo.
La regeneracin del glutatin se lleva a cabo por una

glutatin-reductasa que requiere el cofactor NADPH
Por lo que la disrupcin de la sntesis de NADPH tiene

efectos profundos en la habilidad celular para
contrarrestar el estrs oxidativo. Resistencia malaria?
Ej. en los eritrocitos.
Otras patologas en:

http://themedicalbiochemistrypage.org/pent
ose-phosphate-pathway.html
http://www.icmm.csic.es/spmage/spmageview.php?id=148 Roma-2017
Patologas
El glutatin (GSH) (tripptido: glutamato, cistena y

glicina) reduce al perxido (-SH) generado por
estrs oxidativo (participa en la internalizacin de
aa a la clula, sirve como cofactor enzimtico,
asiste en re-arreglos de puentes disulfuro).
Durante la reduccin de perxido, se fusionan dos

molculas de GSH (GSSG), la regeneracin del
glutatin se lleva a cabo por una glutatin-reductasa
que requiere el cofactor NADPH
Por lo que la disrupcin de la sntesis de NADPH

tiene efectos profundos en la habilidad celular para
contrarrestar el estrs oxidativo, principalmente en
eritrocitos y la inhabilidad de reoxidar la met-
hemoglobina.
GSSG
http://home.ccr.cancer.gov/oncology/oncogenomics/WEBHemOncFiles/Pentose%20Phosphate%20Pathway.htm Roma-2017
Regulacin de sntesis de nucletidos
Sntesis de pirimidinas:
Carbamoil fosfato sintetasa II:
(+) efector alostrico fosforibosil-pirofosfato
(+) ATP
(-) UTP
Sntesis de purinas:
Fosforibosil-pirofosfato amidotransferasa:
(+) fosforibosil-pirofosfato
(-) inositol monofosfato
(-) AMP
(-) UTP
Roma-2017
Metabolismo del piruvato
http://mips.helmholtz-muenchen.de/genre/proj/uwe25/Pathways/pw_pyruvate.html Roma-2017
Caractersticas de tejidos: cerebro
Cerebro:
Generalmente las neuronas utilizan glucosa como fuente de energa,
por lo que tienen una demanda constante de glucosa.
Almacena una pequea cantidad de glucgeno.
Durante periodos largos de vigilia, oxida cuerpos cetnicos.
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Caractersticas de tejidos: hgado
Hgado:
Monitorea y mantiene los niveles sanguneos de

metabolitos clave: azcares, aminocidos y
cidos grasos.
Mantiene concentraciones relativamente

constantes de glucosa en sangre.
Sitio de las rutas de gluconeognesis, sntesis

de glucgeno y su degradacin.
Sintetiza cuerpos cetnicos cuando hay

suficiente acetil-CoA. Tambin es el sitio de
sntesis de urea.
Slo en el hgado existe la enzima glucosa-6-P

fosforilasa
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Caractersticas de tejidos: tejido adiposo
Tejido adiposo:
Sintetiza cidos grasos y los almacena como triglicridos.
Se lleva a cabo la hidrlisis de triglicridos y libera glicerol y cidos

grasos los que viajan en el torrente sanguneo en lipoprotenas.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1357272511000689
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Caractersticas de tejidos: msculo
Msculo:
Utiliza glucosa, cidos grasos, cuerpos
cetnicos y aminocidos como fuente
de energa.
Contiene una reserva de creatina-

fosfato, que tiene un gran potencial
para la transferencia de energa y
fosforila ADP a ATP, por lo que hay
produccin de energa sin utilizar
glucosa.
La cantidad de creatina mantiene 3 a 4

s el trabajo extremo, despus utiliza la
gluclisis, primero anaerbicamente y
posteriormente, cuando se disminuye
por la inhibicin de la
fosfofructocinasa por la acidez, en
forma aerbica.
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Caractersticas de tejidos: rin
Puede llevar a cabo la glucognesis y liberar glucosa
en el torrente sanguneo
Excrecin de urea, electrolitos, etc.
La acidosis metablica puede incrementarse por la

accin del ciclo de la urea ya que utiliza HCO3-, por
lo que baja el pH de la sangre.
Ante estas circunstancias, el nitrgeno puede ser

eliminado conjuntamente por el rin y el hgado
coordinadamente:
En el hgado, el exceso de nitrgeno es
incorporado a glutamina por la glutamina
sintetasa.
En el rin la glutaminasa remueve el nitrgeno
y sintetiza glutamato y NH3 que es eliminado
inmediatamente por el rin.
Esto permite eliminar el nitrgeno sin afectar los

niveles de bicarbonato de la sangre.
http://www.engin.umich.edu/~cre/web_mod/viper/kidney_function.htm Roma-2017
Funcin de las hormonas
Interpretar las condiciones metablicas (durante la alimentacin, ayuno,
vigilia prolongada, inanicin, etc.) en las que suceden los eventos que
regulan las siguientes hormonas.
INSULINA GLUCAGON ADRENALINA

Internalizacin de glucosa AMPc AMPc
Gluclisis Glucogenlisis Hidrlisis de triglicridos
Sntesis glucgeno Gluconeognesis Glucogenlisis
Hidrlisis de
Sntesis de triglicridos
triglicridos
Sntesis de protenas
Sntesis de RNA y DNA
Gluconeognesis Sntnesis de glucgeno Sntesis de glucgeno

Liplisis Gluclisis
Degradacin protenas
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Funcin de las hormonas
Insulina Glucagn Adrenalina
Protena sintetizada en el Sintetizado en el pncreas Catecolamina. Si es
pncreas (clulas beta (clulas alfa islotes de liberado por las
islotes de Langerhans). Langerhans). terminaciones nerviosas
funciona como
Seala el estado durante Seala la limitacin de neurotransmisor. Si es
alimentacin. glucosa. liberado por las
suprarrenales, acta como
Diana: receptores de Diana: principalmente hormona.
insulina hgado y tejido adiposo.
Diana: msculo y tejido
adiposo.
Inhibe la secrecin de
insulina y estimula la
secrecin de glucagn.
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Otros recursos
Insulin and glucagon
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Acciones de la insulina
Insulina-Primera hormona polipeptdica
conocida (Banting y Best, 1922).
Primera protena secuenciada
(Sanger, 1955).
2 cadenas procesadas del mismo
polipptido (Stanier, 1975)
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Acciones del glucagn
Acciones en tejido heptico

(lneas slidas) y
extraheptico (lneas
punteadas).
Endocrinology and
Metabolism Dec, 2008.
http://ajpendo.physiology.org/content/296/3/E415.full Roma-2017
Gluclisis
Se lleva a cabo en el citosol
Degrada glucosa y sintetiza ATP y esqueletos carbonados para
biosntesis
Fosfofructocinasa cataliza el 1er paso que compromete a la va.
Inhibidores: ATP y citrato

Activadores: AMP, F-2,6-biP
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Gluconeognesis
Se lleva a cabo en hgado y

riones principalmente.
El pirvuato es carboxilado en
mitocondira.
El resto de las rxns ocurren en

citosol.
Gluclisis y gluconeognesis
son reguladas recprocamente
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Ciclo del cido ctrico
Ocurre en la mitocondria:
1 unidad de acetilo 1 GTP, 3 NADH, 1 FADH2 9 ATP
Control respiratorio: NADH y FADH2 son oxidados y reciclados

nuevamente hacia el ciclo del cido ctrico slo si el ADP es
fosforilado simultneamente a ATP.
Altas [ATP] inhiben a la citrato sintasa e isocitrato deshidrogenasa.
Altas [NAD] inhiben la citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y

al alfa-cetoglutarato deshidrogenasa.
Esto asegura que la tasa del ciclo del cido ctrico iguala la
necesidad de ATP.
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Ciclo del cido ctrico, regulacin
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Va de las pentosas-P
Se lleva a cabo en el citosol.
El primer paso que la compromete es catalizado por glucosa-6-P
deshidrogenasa.
Altas [NADP+]
activan el ciclo
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Sntesis de glucgeno y degradacin
Dos enzimas clave regulan esta va: glucgeno fosforilasa y glucgeno

sintasa.
a) Regulacin hormonal: fosforilacin reversible:
Fosforilacin activa la fosforilasa
Fosforilacin inactiva la glucgeno sintasa.
b) Regulacin alostrica:
AMP activa la fosforilsas del msculo (pero no la del hgado).
Altas concentraciones de glucosa inactivan la fosforilasa heptica.
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Sntesis de cidos grasos
Ocurre en el citosol.
Acetil CoA carboxilasa cataliza el

primer paso que la compromete.
Este paso est estimulado por

citrato, el cual se incrementa
cuando ATP y acetil-CoA son
abundantes.
Se inhibe por concentraciones de

su producto (feedback), el
palmitoil-CoA.
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Degradacin de cidos grasos
Se lleva a cabo en la mitocondria
(medianos) y peroxisomas (largos y
ramificados).
Son degradados a acetil-CoA que

entra al ciclo de Krebs si el
abastecimiento de oxaloacetato es
adecuado.
Los cuerpos cetnicos se forman si los

niveles de oxaloacetato son bajos.
Carnitina transporta los cidos hacia

mitocondria.
La b-oxidacin procede slo si NAD+ y

FAD son regenerados, por lo que la
tasa del degradacin est acoplada a
las necesidades de ATP. Agua metablica:
16 litros de grasa 104 litros de H2O
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Fuentes de energa para msculo
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Energa durante ejercicio:
La velocidad en una carrera, depende de la tasa de produccin de ATP.
- En una carrera de 100 m planos (10 s) dependemos de ATP almacenado,

creatina-P y gluclisis anaerobia.
- En una carrera de 1000 (132 s), la creatina-P se agot y la gluclisis

anaerbica no dura este tiempo ya que el NAD+ se agota y se produce
mucho cido lctico.
Algo del ATP requerido viene de la fosforilacin oxidativa, pero a una tasa
ms lenta!
- En un maratn (2 h) desabastece al organismo de glucgeno y el ATP se
sintetiza por la va de oxidacin de cidos grasos. Pero es lento!
Los mejores maratonistas consumen aprox. cantidades iguales de cidos

grasos y glucgeno durante una carrea.
Bajas [glucosa] en sangre liberacin de glucagn.

Altas [glucagn] promueve la degradacin de cidos grasos a acetil-CoA
Altos niveles de acetil-CoA inhiben a piruvato-deshidrogenasa
Por lo que el piruvato glucgeno.
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Durante ejercicio ligero
Contribucin de varias fuentes de energa durante el

ejercicio ligero.
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Cerebro
En adultos en reposo, el cerebro usa 20% del oxgeno que

consumimos (slo comprende 2% de la masa del cuerpo).
No posee reservas energticas.
Usa glucosa para sintetizar ATP. Mucho de ste ATP se utiliza en

la bomba Na+/K+-asa que mantiene el potencial de membrana para la
transmisin de impulsos nerviosos.
La glucosa es la fuente normal de energa, pero los cuerpos

cetnicos (beta-hidroxibutirato) puede sustituir parcialmente a la
glucosa durante ayuno prolongado.
El beta-hidroxibutirato es convertido a acetil-CoA para la

produccin de energa va el ciclo de Krebs.
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Msculo
En adultos en reposo, el msculo esqueltico utiliza 30% del oxgeno que
consumimos (durante ejercicio intenso puede utilizar el 90%).
ATP es necesario para la contraccin muscular.
Los msculos en reposo utilizan cidos grasos, glucosa y cuerpos cetnicos

como fuente de energa para sintetizar ATP va fosforilacin oxidativa.
El msculo se fatiga (no puede producir ms energa para continuar el

ejercicio), despus de 20 segundos de esfuerzo mximo, debido a una baja
en el pH intramuscular ya que se generan protones durante la gluclisis.
El msculo en reposo contiene aprox. 2% de glucgeno and fosfocreatina

capaz de proveer suficiente ATP para 4 s de ejercicio extremo.
Durante ejercicio
intenso, ATP
existente dura 2s
aprox. Y la
fosfocreatina
regenera ATP por
unos cuantos
segundos ms.
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Corazn
Funciona como un rgano completamente aerbico.
La fuente de energa principal son cidos grasos convertidos a

acetil-CoA que se oxidan en el ciclo del c. ctrico y producen ATP
por fosforiacin oxidativa.
Aprox. la mitad del citoplasma de los cardiomiocitos son

mitocondrias.
El corazn tiene bajos niveles de glucgeno y muy poca

fosfocreatina, por lo que depende de un abastecimiento constante y
adecuado de oxgeno.
Adems de cidos grasos, el corazn tambin utiliza glucosa y

cuerpos cetnicos como energa.
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Tejido adiposo
Contiene adipocitos (no se replican). Almaenamos suficiente grasa
para mantener la produccin de energa por aprox. 3 meses.
Los adipocitos tienen una tasa metablica alta (las molculas de

triglicridos se recambian en unos cuantos das).
Normalmente los cidos grasos libres se obtienen del hgado para la

sntesis de grasa.
Debido a que los adipocitos carecen de glicerol cinasa, no pueden

reciclar el glicerol de la degradacin de grasa, deben obtener el
glicerol-3-P va reduccin de DHAP proveniente de la gluclisis.
Tambin necesitan glucosa para alimentar la va de las pentosas-P

para la sntesis de NADPH.
La insulina se requiere para el transporte de glucosa hacia las

clulas.
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En un adipocito
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Riones
Su funcin principal es la excrecin de orina, productos de desecho

y mantener la osmolaridad.
El plasma sanguneo se filtra aprox. 60 veces al da.
La mayora del material filtrado de la sangre se reabsorbe. La

reabsorcin tiene una gran demanda de energa.
Los riones representan slo el 0.5% de la masa corporal, pero

consume aprox. 10% del oxgeno.
Durante ayuno prolongado, los riones juegan un papel importante

como sitio de gluconeognesis y pueden contribuir casi con la mitad
del azcar sanguneo.
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Hgado
Es la estacin metablica del organismo. Sintetiza la energa que

abastece al cerebro, msculos y otros rganos.
El hgado juega un papel central en la regulacin del metabolismo de

CHOs, lpidos y aminocidos.
El hgado remueve aprox. dos tercios de la glucosa absorbida por el

intestino y la convierte en glucosa-6-P que se mandan a las vas de:
a) gluclisis, b) glucgeno y c) ribosa-5-P.
El hgado tambin sintetiza glucosa por gluconeognesis y degrada

el glucgeno y sus productos son liberados hacia la sangre.
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Hgado metabolismo de lpidos
Juega un papel central en el metabolismo de lpidos.
Durante las etapas de buena alimentacin, los cidos grasos son convertidos
a traicilgliceroles (grasa) y secretados en la sangre como VLDL.
En las etapas de ayuno prolongado, el hgado convierte los cidos grasos en

cuerpos cetnicos.
REGULACION:
Los cidos grasos de cadena larga son esterificados a carnitina para ser
transportados hacia la matriz mitocondrial.
Carnitina-aciltransferasa I es inhibida por malonil CoA, el intermediario que

compromete a la sntesis de cidos grasos.
Cuando malonil-CoA es abundante, los cidos grasos de cadena mediana no

pueden entrar a la mitocondria para su degradacin y son exportados hacia
el tejido adiposo para ser almacenados como grasa. Pero cuando el malonil-
CoA es bajo (ayuno prolongado), los cidos grasos son degradados a cuerpos
cetnicos.
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Hgado metabolismo de aminicidos
El hgado remueve la mayora de los aminocidos absorbidos por el
intestino. La prioridad es la sntesis de protenas.
El exceso de aminocidos son deaminados y convertidos en

intermediarios metablicos.
- El hgado secreta aprox. 30 g de urea/da
- Los alfa-cetocidos son usados como fuentes de energa para la

gluconeognesis.
- Los alfa-cetocidos son la mayor fuente de energa para el mismo

hgado.
Roma-2017
Roma-2017
Ligas interesantes
http://www.authorstream.com/Presentation/ravikiran_vs2001-
1902036-integration-metabolism-medical-school/
Harvey:
https://thephilomaths.files.wordpress.com/2013/03/lippincott__0
39_s_illustrated_reviews__biochemistry__5th_edition.pdf
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16 Integracion Del Metabolismo Enero 2017

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16 Integracion Del Metabolismo Enero 2017

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Integracin del metabolismo

Marks. Bioqumica Mdica Bsica. Cap. 43

Harvey: Seccin V. Integracin del metabolismo

Voet, D., J. Voet y Pratt, C. 2006. Cap 27.

McKee, J. y J. McKee. 2009. Cap. 16.

30.1 Metabolism of highly interconnected pathways:

30.2 Each organ has a unique metabolic profile:

30.3 Food Intake and Starvation Induce Metabolic Changes:

30.4 Fuel Choice During Exercise Is Determined by Intensity and

INTEGRACION DEL METABOLISMO

Principales combustibles metablicos

Una de las caractersticas

Esto se logra gracias a la

Es importante tener en cuenta:

a) Las rutas metablicas estudiadas.

b) Sus puntos de interconexin

c) Transportadores moleculares entre organelos, en una clula

d) Regulacin por procesos de sealizacin hormonales (insulina, glucagn

e) Regulacin de la actividad enzimtica inducida por procesos alostricos,

Excepto por los

Serine G-3-P Malonyl CoA Fatty acids

PEP Acetoacetyl CoA Cholesterol

El oxgeno es el ltimo aceptor de electrones en la respiracin.

Como regla general: cuando un carbono est enlazado a un menor nmero de

Catabolismo es oxidativo, requiere de la reduccin compensatoria de NAD+ a

La activacin de un tipo de proceso (modo catablico), est

1. Adenilato cinasa: Cataliza la transferencia de

4. Metabolismo anaerbico: va oxidacin de glucosa. Velocidad de formacin es de

1. Papel fundamental ya que promueve rxns termodinmicamente

2. Importante efector alostrico en la regulacin de varias vas.

ATP y NADPH representan el par metablico/anablico, son

Un adulto sedentario sintetiza ms de 100 Kg de ATP/da ( tambin

OJO: NADH y FADH2 son slo usados en procesos catablicos.

Activadores e inhibidores se enlazan a los sitios alostricos y

Cuando los niveles de glucosa son altos, la glucosa se enlaza y altera

Las vas metablicas son muy

Esta comunicacin se lleva a cabo a

Feeding and fasting:

Reserva de Fuente de energa

Msculo cardaco Glucgeno Acidos grasos Ninguna

Glucosa 6-P (G-6P), papel clave en las cinco

1. Libera glucosa por medio de la glucosa

2. Convierte en glucgeno la G-6-P.

3. Puede ser utilizada para la sntesis de

4. El exceso de G-6-P se utiliza para la

5. G-6-P puede desviarse a la ruta de

A partir de Piruvato, Oxaloacetato y de Fosfoenolpiruvato.

CLASE indique la procedencia de cada uno de stos

Procedencia: Beta oxidacin que resulta en la abundante produccin de acetil-CoA.

CLASE: explicar cmo utiliza el hgado los

Tambin explicar la funcin heptica en la

No se puede utilizar el acetoacetato

Lipognesis a partir de aminocidos y carbohidratos.

CLASE: Con base en el esquema, discutir el papel de la adrenalina y

CLASE: con base en el esquema: contrastar el papel de la insulina

Cuando los receptores a-adrenrgicos son estimulados actividad

Tejido especializado en almacenaje y liberacin de cidos grasos.

La sntesis de novo de TAG requiere glucosa.

Generalmente, los cidos grasos libres utilizados

Los adipocitos carecen de glicerol-cinasa y no

Los adipocitos tambin requieren de glucosa para

CLASE: Los niveles de glucosa en sangre

Papel de la disponibilidad de los