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Rev Bras Pisquiatr 2004;26(3):207-10 ATUALIZAO

Aprendizado e memria
Learning and memory
Paul Lombrosoa
aYale Child Study Center, USA
Original version accepted in English

Resumo
A memria dividida de duas grandes formas: explcita e implcita. O hipocampo necessrio para a formao das memrias explcitas, ao passo que
vrias outras regies do crebro, incluindo o estriado, a amgdala e o nucleus accumbens, esto envolvidos na formao das memrias implcitas. A
formao de todas as memrias requer alteraes morfolgicas nas sinapses: novas sinapses devem ser formadas ou antigas precisam ser fortale-
cidas. Considera-se que essas alteraes reflitam a base celular subjacente das memrias persistentes. Considerveis avanos tm ocorrido na lti-
ma dcada em relao a nossa compreenso sobre as bases moleculares da formao dessas memrias. Um regulador-chave da plasticidade sinp-
tica uma via de sinalizao que inclui a protena-quinase ativada por mitgenos (MAP). Como essa via necessria para a memria e o aprendiza-
do normais, no surpreendente que as mutaes nos membros dessa via levem a prejuzos no aprendizado. A neurofibromatose, a sndrome de
Coffin-Lowry e a de Rubinstein-Taybi so trs exemplos de transtornos de desenvolvimento que apresentam mutaes em componentes-chave na via
de sinalizao da protena-quinase MAP.

Descritores: Aprendizado; Memria; Gentica

Abstract
Memory is broadly divided into declarative and nondeclarative forms of memory. The hippocampus is required for the formation of declarative memo-
ries, while a number of other brain regions including the striatum, amygdala and nucleus accumbens are involved in the formation of nondeclarative
memories. The formation of all memories require morphological changes of synapses: new ones must be formed or old ones strengthened. These
changes are thought to reflect the underlying cellular basis for persistent memories. Considerable advances have occurred over the last decade in our
understanding of the molecular bases of how these memories are formed. A key regulator of synaptic plasticity is a signaling pathway that includes
the mitogen activated protein (MAP) kinase. As this pathway is required for normal memory and learning, it is not surprising that mutations in mem-
bers of this pathway lead to disruptions in learning. Neurofibromatosis, Coffin-Lowry syndrome and Rubinstein-Taybi syndrome are three examples of
developmental disorders that have mutations in key components of the MAP kinase signaling pathway.

Keywords: Learning; Memory; Genetics

A capacidade de aprender algo novo e ento armazenar as infor- igualmente interessante aprender como interrupes desses
maes na memria a longo prazo parte do desenvolvimento processos normais contribuem para os transtornos do desen-
normal. Como clnicos, somos freqentemente chamados a avaliar volvimento. esperado que mutaes dos genes necessrios para
se a criana est-se desenvolvendo de forma adequada. o aprendizado normal levem a incapacidades especficas de desen-
Habilidades especficas esto surgindo no tempo apropriado ou volvimento. Esta breve reviso resume os mais importantes con-
esto atrasadas? Por exemplo, marcos importantes do desenvolvi- ceitos emergentes no campo dos transtornos do desenvolvimento.
mento incluem a capacidade de ler e de interagir adequadamente Inicialmente, discutimos diferentes formas de memria e, na
com os colegas de infncia. Os mecanismos pelos quais as seqncia, revisamos alguns dos eventos moleculares dentro dos
crianas aprendem a sentar e a engatinhar, a caminhar e a falar, neurnios que so necessrios para a formao de tais memrias.
e a desenvolver habilidades sociais tm sido intensamente focados Utilizamos trs exemplos para mostrar como a interrupo da
por psiclogos e psiquiatras ao longo dos anos. Vrias teorias que seqncia normal dos eventos moleculares leva a transtornos cog-
tratam dessas questes no nvel sistmico foram propostas, nitivos especficos. Por fim, discutimos indicaes para futuras
incluindo as teorias segundo perspectivas psicanalticas, cogniti- pesquisas. A limitao de espao exige que esse campo de estudo
vas e de aprendizado. seja resumido de forma abrangente, sem citaes completas
Somente nas ltimas dcadas os pesquisadores comearam a sobre todos os assuntos. Os leitores interessados so estimulados
estudar essas questes no nvel molecular.1 O que surgiu desses a prosseguir com a leitura adicional dos trabalhos listados ao final
estudos uma teoria fascinante de como as clulas dentro do sis- do artigo.
tema nervoso central se comunicam entre si durante o aprendiza- Dois conceitos centrais surgiram a partir das pesquisas recentes
do, e como os neurnios, que so responsveis, em ltima instn- na rea de aprendizagem e memria.1 O primeiro pertence
cia, por permitirem o aprendizado e a memria, realizam essa questo, discutida por muitas dcadas, se regies especficas do
tarefa. crebro participam em formas especficas de aprendizado. Uma

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viso anterior, que postulava que o sistema nervoso atuaria em emoes positivas. Por exemplo, a amgdala ativada quando as
bloco para alcanar o aprendizado e a memria, determinava que crianas aprendem a responder face de sua me e ao apren-
as leses corticais produziriam dficits cognitivos que aumenta- derem habilidades sociais. A disfuno da amgdala e as conse-
riam em gravidade segundo o tamanho da leso. Hoje em dia, no qncias para esse tipo de aprendizado tm sido recentemente
entanto, parece claro que tipos especficos de tarefas so apren- implicadas no desenvolvimento do autismo e podem auxiliar a
didos dentro de regies cerebrais especficas. Essa viso surgiu a explicar a grave incapacidade de relacionamento social observada
partir do estudo de indivduos com leses cerebrais muito delimi- nessas crianas.
tadas, acompanhadas por dficits de memria muito caractersti- O segundo conceito central que surgiu das pesquisas sobre o
cos trabalho que tem sido confirmado em experimentos com ani- aprendizado e a memria que a formao das memrias de
mais. Os primeiros estudos se concentraram no papel do hipocam- longo prazo necessita de modificaes estruturais e outras modi-
po para o aprendizado e a memria. As leses do hipocampo impe- ficaes funcionais nos neurnios. Uma srie de achados crticos
dem o surgimento de novas memrias de um tipo especfico, o tipo mostrou que o aprendizado necessita de alteraes morfolgicas
de memria que utilizamos para aprender novos fatos ou eventos. em pontos especializados dos contatos neuronais, as sinapses.
Surpreendentemente, outros tipos de memria permaneceram Estas se alteram com o aprendizado novas sinapses so for-
intactas. madas e antigas se fortalecem. Esse fenmeno, denominado plas-
Isso levou os pesquisadores a proporem duas grandes formas de ticidade sinptica, observado em todas as regies do crebro.
memria: a explcita (ou declarativa) e a implcita (ou no-decla- Sinais eltricos denominados potenciais de ao trafegam
rativa). As memrias explcitas so aquelas sobre as quais atravs do processo axonal do neurnio para atingir a sinapse. Ao
podemos falar, como o jantar de ontem noite ou a data de um chegar ao final do axnio, denominado terminal pr-sinptico,
acontecimento histrico. Tais memrias envolvem o pensamento pacotes microscpicos (vesculas) rompem-se e liberam na fenda
consciente. Sabemos que o hipocampo necessrio para a sinptica (o espao entre dois processos neuronais) qualquer dos
aquisio desses tipos de memrias, pois as leses nessa regio vrios neurotransmissores utilizados dentro do SNC. Os transmis-
impedem os indivduos de estabelecerem novas memrias explci- sores se difundem atravs da estreita fenda sinptica e se ligam
tas. possvel, no entanto, recuperar memrias explcitas mais aos receptores especficos no lado oposto, o stio ps-sinptico. Os
antigas, que foram armazenadas antes que ocorresse a leso. neurnios se comunicam entre si dessa maneira e a forma como
Memrias implcitas so, normalmente, memrias de procedi- esse sinal processado a seguir pode ocasionar alteraes sinp-
mentos ou associativas em sua natureza e freqentemente so ticas de longa durao, resultando em plasticidade sinptica
adquiridas de forma inconsciente. Por exemplo, aprender a andar induzida pela experincia.
de bicicleta ou tocar um instrumento musical um conhecimento Uma srie de eventos intracelulares necessria para que ocor-
de procedimento que depende do aprendizado de habilidades ram as modificaes estruturais da sinapse requeridas para o
motoras especficas e normalmente requerem mltiplas aprendizado.2 Uma viso geral do que ocorre til antes de nos
repeties. No entanto, h tambm aspectos de memrias explci- voltarmos para alguns detalhes dos eventos moleculares iniciados
tas embutidas nesses exemplos. Podemos recordar a primeira pelo sinal de ativao. Quando os sinais chegam ao stio ps-sinp-
bicicleta que tivemos ou a cor do cabelo do professor de msica. tico, a liberao do neurotransmissor ou, s vezes, do fator de
Esses tipos de memrias explcitas so processados pelo hipocam- crescimento ativa as vias de sinalizao intracelular na clula
po. Por outro lado, para aprendermos a habilidade atravs da qual ps-sinptica, o que determina a produo de novas protenas uti-
nossos dedos percorrem as teclas do piano necessitamos da ati- lizadas nas modificaes sinpticas. Uma imensa quantidade de
vao dos gnglios da base e circuitos associados. Dessa forma, pesquisas tem sido dedicada ao entendimento desse processo na
os danos a esses ncleos prejudicam o aprendizado de procedi- ltima dcada. Hoje, conhecemos algumas das protenas crticas
mento. Indivduos com doena de Parkinson inicial ou coria de nesta via desde a superfcie do neurnio ps-sinptico, pelo qual o
Huntington possuem dficits especficos em sua capacidade de sinal chega ao ncleo da clula ps-sinptica, onde os genes so
aprender habilidades de procedimento que no so explicadas ativados para produzirem as protenas necessrias para a modifi-
pela perda de sua coordenao motora. cao sinptica.
Outra forma de memria implcita particularmente relevante Um elemento-chave nesses eventos uma via de transduo de
para os clnicos. Se algum est caminhando na floresta e escuta sinal, conhecida como a via da protena-quinase MAP.3-4 As prote-
um som de galhos quebrando, ele pode ficar imvel ou adotar nas-quinases ativadas por mitgenos (MAPK) so protenas sina-
medidas defensivas contra o que se pensa ser uma cobra. Esse lizadoras importantes ativadas pelos neurotransmissores e por
tipo de aprendizado importante para a sobrevivncia, pois vrios fatores de crescimento. Um membro dessa famlia a
envolve a resposta de luta e fuga. Esse tipo de aprendizado, que quinase regulada por sinais extracelulares (ERK). A cascata ERK
s vezes denominado aprendizado emocional ou associativo, utilizada em todas as regies cerebrais em que a plasticidade
necessita de uma amgdala intacta. As teorias atuais que envolvem sinptica ocorre e sua ativao requerida para a formao de
a amgdala e os medos aprendidos sugerem que essa regio cere- novas memrias.5 Se a atividade das ERKs for bloqueada por meio
bral est envolvida em vrios transtornos psiquitricos, incluindo da injeo de um inibidor em uma regio cerebral como a amg-
ataques de pnico, fobias, transtornos de ansiedade e transtorno dala, ser bloqueada a formao de todos os modos de apren-
de estresse ps-traumtico. dizado associados a essa estrutura. De forma similar, se a ativi-
A amgdala , em geral, mencionada no contexto do aprendizado dade da ERK for bloqueada no hipocampo, evita-se a formao dos
do medo ou de outras respostas emocionais negativas, mas ela tipos hipocampais de memrias explcitas.
tambm participa no processamento de memrias relativas a As ERKs so membros de uma famlia de enzimas denominadas

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quinases, que adicionam um grupo fosfato a um substrato proti- dos mentalmente.


co. A adio de um grupo fosfato muito carregado negativamente, Uma mutao em uma segunda protena nessa via leva sn-
em geral, leva a uma alterao na forma da protena-alvo, deno- drome de retardo mental de Coffin-Lowry.8 Um dos alvos da MAP
minada alterao conformacional, que um pr-requisito para a quinase uma quinase da cascata de ativao denominada
ativao de muitas protenas. Quando um sinal apropriado chega quinase S6 ribossmica (rsk2). A rsk2 uma protena quinase que
sinapse, uma srie de protenas fosforiladas seqencialmente, entra no ncleo rapidamente aps ser ativada. Dentro do ncleo,
como um meio de amplificao do sinal. Essa cascata de ativao ela fosforila o CREB, um fator de transcrio chave. A ativao do
protica leva regulao de fatores de transcrio, uma famlia de CREB necessria para a ligao aos genes-alvo e induo da sua
genes de controle importante.6 Os fatores de transcrio ligam-se transcrio. As mutaes no gene rsk2 mais uma vez interrompem
aos stios reguladores dos genes e iniciam sua transcrio. Dessa a cascata normal da superfcie neuronal para o ncleo. Como uma
forma, o sinal originado na superfcie do neurnio ps-sinptico conseqncia das mutaes no gene rsk2, a transcrio gnica
transferido para o ncleo e um grupo de protenas produzido, normal no ocorre e as protenas necessrias para as modifi-
levando a alteraes estruturais dentro desse neurnio, que se caes sinpticas no so produzidas. O aprendizado normal ,
torna mais sensvel a uma futura ativao sinptica do mesmo portanto, prejudicado.
tipo. Por exemplo, um sinal que previamente tenha sido incapaz de Um terceiro transtorno associado a mutaes nessa via a sn-
ativar o neurnio agora ser capaz de faz-lo. drome de Rubinstein-Taybi (RTS).9 Os indivduos com RTS possuem
Um ponto-chave na presente discusso que uma srie de pro- vrios sinais clnicos caractersticos, incluindo anormalidades
tenas especficas necessria para a ativao da via ERK e que a faciais, dedos achatados e retardo mental. Uma mutao no gene
ativao dessa via leva sntese protica. A chegada do sinal da protena ligadora do CREB (CBP) foi recentemente descoberta
superfcie da clula ativa a quinase que, por sua vez, ativa seqen- em pacientes com fentipo RTS. A protena CBP necessria para
cialmente outras quinases que, finalmente, fosforilam os fatores a ativao normal do fator de transcrio CREB. Como resultado da
de transcrio o ltimo passo dos eventos que levam sntese mutao, o CREB no funciona adequadamente e o complemento
de novas protenas. Portanto, a interrupo de quaisquer dos com- normal de protenas no produzido. Aqui, novamente, a plastici-
ponentes dessa via pode prejudicar a formao das modificaes dade sinptica interrompida e o aprendizado normal no pode
estruturais dentro da sinapse que so requeridas para a memo- ocorrer.
rizao. Recentemente, foram descobertas mutaes em vrios Nos prximos anos, muitos laboratrios estaro focados na
genes que codificam as protenas envolvidas nessa via. Indivduos descoberta de outras mutaes nos genes que codificam elemen-
com essas mutaes podem apresentar transtornos de desen- tos da via da MAP quinase. Elas certamente existem e contribuem
volvimento que sero discutidos a seguir. para o desenvolvimento de retardo mental, que hoje tem origem
A neurofibromatose uma enfermidade autossmica dominante desconhecida. Os pesquisadores tambm determinaro se algu-
com vrias caractersticas clnicas, incluindo tumores de origem mas das protenas que esto envolvidas na via da MAP quinase so
neurolgica que aparecem por todo o corpo. Aproximadamente expressadas somente dentro de certas regies cerebrais. As
metade dos indivduos afetados apresenta tambm retardo men- mutaes nesses genes poderiam, ento, levar a uma variedade de
tal. interessante que o retardo mental no resultado de transtornos psiquitricos. Por exemplo, muitos genes somente se
tumores cerebrais e ocorre somente com certos tipos de expressam em regies cerebrais especficas e durante perodos
mutaes no gene da neurofibromatose. precisos de desenvolvimento. O tecido e a expresso temporal
O gene que causa a neurofibromatose (NF1) foi recentemente especfica desses genes esto sob controle de vrios fatores de
identificado e vrias mutaes diferentes foram encontradas em transcrio. plausvel que as mutaes possam interromper, por
pacientes afetados.7 A variabilidade nos tipos de mutaes exemplo, o timing ou a quantidade de protenas que regulam a via
(mutaes pontuais, inseres ou delees) reflete o alto nvel da da MAP quinase dentro dos neurnios da amgdala e que essas
heterogeneidade fenotpica desse transtorno. A poro mutada do mutaes possam alterar a capacidade da amgdala de mediar a
gene determina se a criana desenvolver ou no dficits cogni- resposta de medo.
tivos, alm dos tumores benignos caractersticos. Em outras As supostas mutaes na via MAPK poderiam levar tambm
palavras, a protena normal, associada a esse gene, possui vrios hiperatividade dessa via. Os indivduos afetados poderiam, ento,
domnios proticos com funes celulares especficas. O local e o aprender demasiado fcil ou rapidamente e associar o medo com
tipo de mutao afetam uma ou outra dessas funes algo que no representa um perigo real. Esse tipo de mutao
A protena codificada pelo gene NF1 a neurofibrina. Um dos poderia fazer alguns indivduos vulnerveis desenvolverem
domnios proticos da neurofibrina regula a via da MAP quinase. ataques de pnico, fobias especficas ou transtorno de ansiedade.
As mutaes presentes nesse domnio resultam em dficits cogni- Esse campo est-se modificando rapidamente, em grande parte
tivos. A neurofibrina normalmente torna inativa uma das protenas pelo uso de tcnicas moleculares, que demonstraram ser
inicialmente ativadas pelos neurotransmissores e pelos fatores de poderosos acrscimos em nosso arsenal para tentarmos entender
crescimento na superfcie celular. As mutaes dentro desse algumas das causas moleculares subjacentes aos transtornos do
domnio da protena interferem na sua capacidade de regular a via desenvolvimento.
ERK. O resultado que a via da MAP quinase no pode ser desliga-
da. A ativao constitutiva resultante da MAP quinase interrompe
a capacidade dessa via em responder apropriadamente aos sinais Financiamento e Conflito de Interesses: Inexistente.
neuronais aferentes. O resultado final que o aprendizado normal Recebido em 06.06.2004
Aceito em 12.07.2004
no ocorre e os indivduos com esse tipo de mutao so retarda-
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Correspondncia
Paul Lombroso
E-mail: paul.lombroso@yale.edu

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