TOXICOCINTICA, MECANISMOS DE TOXICIDAD Y FACTORES QUE LA

MODIFICAN

TOXICOCINTICA: Es el trnsito del txico por le organismo. Lo que el organismo hace

con el txico (kinos= movimiento), por contraposicin a lo que el txico hace sobre el
organismo (toxicodinmica).
La txicocintica es un proceso dinmico, que consta de las siguientes fases:
1. Absorcin.
2. Distribucin.
3. Localizacin (fijacin)
4. Eliminacin.

1. ABSORCIN:
Definicin: paso de una sustancia o xenobitico (xenobitico = txico) desde el
lugar de administracin hasta el plasma. Penetracin en el medio interno de la
sustancia txica.

LA velocidad de absorcin depende de la va de admn.:

Va de administracin velocidad de absorcin
Intravascular
Inhalatoria
Mucosa
Intraperitoneal
Intramuscular
Oral
Percutnea.

Para que se produzca absorcin, las sustancias tienen que atravesar membranas
semipermeables.

Exterior
Membrana (piel o mucosa del lugar de administracin)

Fluido intersticial
Membrana capilar

Plasma
Membrana capilar

Lquido intersticial
Membrana celular

Fluido intracelular

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 Mecanismos de absorcin :
Mecanismo Presin Gradiente de concentracin
1. Filtracin Paso por poro S S
2. Difusin Dilucin No S
3. Transporte
facilitado Transportador No S
activo Transport.+ATP No No
1. Fagocitosis
2. Pinocitosis Poca importancia en cuanto a sistema de absorcin de una sustancia.

Para la absorcin, los mecanismos ms importantes son la difusin y transporte.

Para la eliminacin, el mecanismo ms importante es la filtracin.
FACTORES QUE MODIFICA ABSORCION:
La absorcin y distribucin estn influidas por:
Propiedades de la propia sustancia qumica (tamao molecular, grado de
ionizacin, solubilidad en agua con lpidos, unin a protenas)
Barreras biolgicas (composicin de las membranas, tamao de los poros,
sistemas de transporte qumico) a travs de las cuales penetra.

La membrana celular, es la barrera mas importante est formada por una

bicapa lipdica en la que se encuentran inmersas protenas. Segn las
caratersticas de cada sustancia va a pasar mejor o peor la barrera:
Sustancias hidrosolubles corrientes, como iones, glucosa, urea y otras. Es
prcticamente impermeable.
Sustancias liposolubles, como el oxgeno, el dixido de carbono y el
alcohol pueden penetrar esta parte de la membrana con facilidad.
Las sustancias no polares (no cargadas) se disuelven bien en los lpidos y
penetran fcilmente en las clulas.
Las molculas polares penetran mal.

Muchas de las protenas integrales de membrana proporcionan canales (o poros)

estructurales a travs de los cuales las sustancias hidrosolubles, especialmente los
iones, pueden difundir entre los lquidos extra e intracelulares.
Los componentes de la membrana tienen cierta movilidad lateral, que permite la
apertura/cierre de los poros.

La solubilidad de los componentes orgnicos depende de :

- pH del medio.
- pK de las sustancia (pK= pH de la disolucin que tiene la misma cantidad de
esa sustancia ionizada que sin ionizar).

Condiciones necesarias para atravesar la membrana :

1. Pequeo radio atmico o molecular. Los poros en general permiten el paso
hasta 30-70 A, salvo en el rin que es mayor.
2. Coeficiente de particin lpido/agua elevado.

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 La velocidad de paso de los frmacos mediante la disolucin en lpidos
viene definida por el concepto de liposolubilidad, que es medido por el
coeficiente de reparto lpido/agua. A mayor liposolubilidad, mayor
velocidad de penetracin y mayor rapidez de accin.

Las sustancias con coeficiente de particin=1 son las que mejor se

absorben porque atraviesan muy bien la membrana y el medio acuoso.
(Coeficiente de particin = cociente entre la concentracin de una
sustancia en dos medios distintos. Se calcula disolviendo la sustancia en
agua y, a continuacin, disolviendo la misma cantidad de esa sustancia
en un disolvente orgnico. Se deja la mezcla en reposo para que se
produzca la separacin de las dos fases y se estudia la concentracin en
la fase acuosa y la concentracin en la fase del disolvente lipdico; el
cociente obtenido es el coeficiente de particin.
Las sustancias liposolubles atraviesan bien la membrana. Las sustancias
hidrosolubles no.

3. Electrolitos dbiles. Va a depender de su estado de ionizacin:

En la prctica, lo que ocurre:
Estmago: cidos dbiles: se absorben bien.
cidos fuertes: no se absorben. (AAS y barbital)
Bases dbiles: no se absorben bien.
Bases fuertes: se acumulan. Incluso puede que pasen de la
sangre al estmago.
(Al alcalinizar el contenido gstrico ocurrira lo contrario).
Pero todo esto no es matemtico, est influenciado por otros
factores como los alimentos, estados patolgicos etc.

Intestino: cidos: se absorben mal.

Bases: se absorben bien.

2. DISTRIBUCIN.
Proceso farmacocintica en el que tiene lugar el transporte del frmaco (txico) desde
su lugar de absorcin hasta el rgano diana y hasta otros rganos donde va a ser
eliminado, metabolizado, acumulado, etc.

a) Sangre
Una vez que han accedido al medio interno, los txicos se distribuyen por el
organismo a travs de la sangre, en la que son transportados de diferentes maneras:
1. Disueltos en plasma: (sustancias hidrosolubles).
2. Unidos a protenas: generalmente mediante uniones inicas (estables pero
reversibles)
albmina: ms del 50%. A ella se unen tanto aniones como cationes.
Son uniones inicas, dbiles, bastante reversibles.
alfa y beta lipoprotenas: unin de sustancias lipfilas a los componentes
lipdicos de las protenas.

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Para la actuacin de estas sustancias es necesaria la rotura de los enlaces inicos en el
punto de accin. Existe, por lo tanto, una fraccin de txico unida a protenas y una
fraccin de txico libre, que es el que ejerce la accin. Ambas fracciones estn en
equilibrio, a medida que se va consumiendo la fraccin libre, las protenas liberan
txico para mantenerla.

Las protenas contribuyen a la absorcin gracias a uniones inicas y a la formacin de

canales o bien como transportadores activos.
Los lpidos permiten la disolucin de sustancias lipfilas.

3. Hemates: transportan aniones y xenobiticos muy liposolubles como por ejemplo

anestsicos y derivados del plomo (para medir plomo hay que medir la
concertacin en sangre completa no es plasma o suero).
4. Leucocitos: tienen poca importancia como transportadores de sustancias txicas.

b) Linfa: en ocasiones determinadas sustancias viajan por la linfa sobretodo grasas.

c) Paso a los tejidos:

En minutos se equilibra la concentracin entre plasma y tejidos.
Factores que influyen sobre la distribucin de los frmacos a los tejidos :

a) El flujo sanguneo regional. Es el principal factor de distribucin. Los

rganos menos irrigados (piel, hueso, tejido graso o msculo en reposo)
reciben menos cantidad de txico que rganos bien irrigados como cerebro,
hgado o rin. Se exceptan aquellos casos en los que el txico tenga
afinidad especial por un determinado tejido como pueden ser las
tetraciclinas (hueso), griseofulvina (piel) o barbitricos (grasa).

b) La permeabilidad capilar: la permeabilidad de los poros capilares para las

distintas sustancias vara segn sus dimetros moleculares y est influida
por la presin hidrosttica. Adems la permeabilidad de los capilares en los
distintos tejidos es muy diferente; por ejemplo la permeabilidad capilar en
el encfalo es baja (BHE) mientras que en el hgado o rin es mucho mayor.

c) Salida del frmaco del interior vascular: la velocidad de salida del frmaco
al territorio extravascular y de ste al interior celular depende
esencialmente de la liposolubilidad del frmaco, si bien en los tejidos
inflamados puede estar aumentada:
-Sustancias hidrosolubles: gradiente de concentracin
Tamao molecular.
- Sustancias liposolubles: coeficiente de particin.
d) Situaciones especiales:
Barrera hematoenceflica (BHE): Al cerebro llegan las sustancias
txicas a travs de LCR y sangre.
Anatmicamente los capilares que irrigan el cerebro son distintos
de los del resto del organismo: el 85% de la pared vascular externa

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 est recubierto por terminaciones astrocticas, que dificultan el paso
por difusin pasiva.
Se trata de un medio rico en grasas y lpidos, por lo que el paso de
sustancias hidrosolubles se ve dificultado.
La baja concentracin de protenas en el lquido cefalorraqudeo
supone una dificultad para el transporte de muchas sustancias.

Es un concepto cuantitativo, ms que cualitativo, porque:

las sustancias liposolubles atraviesan la BHE
las sustancias hidrosolubles
i) de pequeo tamao molecular: atraviesan bien la BHE.
ii) de gran tamao molecular: atraviesan mal la BHE.
iii) ionizadas: atraviesan mal la BHE.

Placenta:
Se produce un pequeo retraso en el paso de los txicos desde la
madre al feto pero no existe una barrera que impida el paso de
sustancias txicas. El paso de frmacos al feto depende esencialmente
de la liposolubilidad del frmaco y del flujo sanguneo placentario, por
lo que casi cualquier frmaco que tome la madre se puede encontrar en
tejidos fetales.
Lo que si se ha visto es que hay un pequeo retraso en alcanzar la
concentracin de equilibrio con respecto a otros tejidos.

Concentracin en tejido
d) Coeficiente de distribucin tisular : CDT=
Concentracin en sangre

El CDT tiene inters pronstico: ejemplo en una intoxicacin por barbitricos cuando
el CDT es mayor de cuatro es muy probable que se produzca la muerte en un plazo
inferior a cinco das, mientras que si la CDT es menor de 4 no es probable la muerte en
ese plazo. Tambin se utiliza en medicina forense.

3. LOCALIZACIN, ACUMULACIN.
En virtud de organotropismos no bien conocidos, los txicos pasan de la circulacin a
ciertos tejidos, sobre los que se fijan para actuar o para permanecer depositados e
ingresar de nuevo en la sangre; tambin pasan al hgado para ser transformados en
metabolitos, por lo general menos txicos.

a) En los tejidos sensibles o lugares de accin (localizacin).

b) En los tejidos de almacenamiento (acumulacin). Ej. : el plomo en los huesos y el
DDT en el tejido adiposo. Las sustancias acumuladas ejercen menos accin txica
sistmica, pero pueden ser txicos para el lugar de acmulo.

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La localizacin de la sustancia txica depende de:
Propiedades fsicas: coeficiente de particin (las sustancias lipfilas se acumulan
en los tejidos grasos).
Propiedades qumicas: afinidad. (Ej.: el flor y metales interfieren con el calcio, el
arsnico tiene apetencia por los aminocidos azufrados, que se localizan sobre
todo en la piel y en el cabello).

En la prctica:
SN y depsitos de grasas sustancias liposolubles.
SRE sustancias coloidales.
Hueso y rin metales pesados.
Hay que diferenciar entre acumulacin de sustancias txicas y acumulacin de efectos
txicos. Ej.: digital: no se produce acmulo de digital en miocardio, sino aumento de la
sensibilidad de la membrana; se produce un acmulo de efecto pero no de sustancia.

4. ELIMINACIN.
Se produce por orina, bilis, heces, aire (txicos voltiles)...
Y con menor importancia por el sudor, saliva
La eliminacin de txicos por la leche puede producir cuadros de intoxicacin en
lactantes: intoxicacin por alcohol, nicotina del tabaco, drogas de abuso, plaguicidas
consumidos por animales.

a) Eliminacin pulmonar:
txicos gaseosos y voltiles.
hidrocarburos de bajo punto de ebullicin.
alcoholes, cetonas, CO, CNH

b) Por el jugo gstrico: bases, alcaloides (nicotina, estricnina). Pueden llegar a

acumularse en el estomago
c) Por la bilis: sustancias liposolubles (emulsionadas o conjugadas)...
d) Por la leche: sustancias liposolubles, bases dbiles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas.
e) Por la orina, saliva, lgrimas, sudor: sales metlicas, cidos, bases, alcohol.

ELININACIN RENAL: es la ms importante y la explico un poco ms:

Esto se debe al gran flujo sanguneo que recibe el rin (aproximadamente un 20% del
gasto cardiaco en condiciones de reposo). En el rin se produce una ultrafiltracin
de aproximadamente 125ml/min, que se traduce en 180l/da (de orina primaria). Ms
de un 95% de este filtrado se reabsorbe, siendo eliminado aproximadamente 1,5l de
orina al da.

En el rin se produce:
1. Ultrafiltracin: salida de agua y sustancias hidrosolubles.
Condiciones que requieren las sustancias para que puedan ser ultrafiltradas:
a) Dimetro menor de 40 Ao, PM de hasta 70.000 (No pasan las protenas ni
metales unidos a protenas).

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 b) Sustancias hidrosolubles (el organismo solubiliza las sustancias para su
eliminacin, por ejemplo conjugndolas con hidroxilo).

2. Secrecin activa: principalmente en el TCP (se secretan sustancias cidas, bsicas,

metales...). En TCD se produce la secrecin de NH4.

3. Difusin de sustancias no ionizadas de carcter pasivo, bidireccionalmente, desde

las zonas de mayor a menor concentracin.

4. Reabsorcin:
pasiva: sustancias liposolubles no ionizadas. (Puede evitarse ionizando las
sustancias, cambiando el pH urinario. Ej. : aspirina.).
activa: sustancias cidas y bsicas
ELIMINACION POR BILIS: es la siguiente en importancia: como es con gasto de energa
se eliminan muchas sustancias de caractersticas diferentes.
Se produce una secrecin contra gradiente (es un transporte activo desde el
hepatocito hasta el polo biliar). Por la bilis se elimina sustancias inicas, aninicas,
catinicas, liposolubles. En ella la concentracin de sustancias txicas es de 50 a 500
veces mayor que la del plasma.
Al llegar al intestino se produce la circulacin enteroheptica, que contribuye a
aumentar la vida media y dificulta la eliminacin de sustancias txicas.

d) Saliva: al deglutir la saliva se produce un ciclo salivar, por el que vuelven a

reabsorberse sustancias txicas, lo cual dificulta la eliminacin. Elimina
generalmente sustancias hidrosolubles y sales metlicas.
En personas con poca higiene, la putrefaccin de partculas alimentarias en la boca
produce cido sulfhdrico, que reacciona con las sales metlicas, dando lugar al
Ribete de Barton en los dientes producido por sulfuro de plomo.

FACTORES QUE MODIFICAN LA ACCIN TXICA

Txico Ser vivo

capacidad de atravesar la membrana
Toxicidad Sensibilidad
Dosis

A) Factores derivados del medio ambiente:

1. Condiciones climticas y meteorolgicas. Ej.: frentes de iones que acompaan a

cambios meteorolgicos.
2. Actividad lumnica: Ej.: intoxicacin por plomo (al aumentar la actividad lumnica se
produce la movilizacin de sustancias txicas y puede desencadenar un cuadro
txico), reacciones alrgicas o de fotosensibilidad a tetraciclinas y frmacos.
3. Temperatura ambiental: modifica la capacidad de reaccin entre los receptores y la
sustancia txica y adems produce vaso dilatacin, que modifica la distribucin de
la sustancia.
4. Presin atmosfrica: Ley de Le Chatelier. La reaccin de la sustancia txica con el
rgano diana est en relacin directa con la presin atmosfrica. Ej.: en alpinistas

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 que han ingerido alcohol en la cima de la montaa: se manifiesta su embriaguez
cuando al descender de la montaa aumenta la presin atmosfrica.

B) Factores del propio individuo.

1. Especie. Ej.: el caracol y el conejo pueden consumir belladona sin sufrir ninguna
alteracin. Es necesario trabajar con especies que se parezcan al ser humano, y
siempre con la misma especie para evitar modificaciones debidas a esta causa.
2. Raza: la raza negra tiene mayor resistencia a sustancias txicas (por ejemplo no
reaccionan a la exposicin a atropina en el saco conjuntival).
3. Sexo : los estrgenos pueden producir diferentes efectos sobre los txicos :
a) Efecto beneficioso: cuando los estrgenos aumentan la sntesis de enzimas
que metabolizan los txicos y favorecen su eliminacin.
b) Efecto perjudicial: si aumentan enzimas que producen una sustancia ms
txica que la sustancia primaria. Ej. : la actuacin de los estrgenos sobre el
parathion estimula la conversin de ste a una sustancia de mayor
toxicidad, conocida como paroxn.
4. Edad: se producen diferentes reacciones y sensibilidades por diferencias en la
absorcin, eliminacin, actividad enzimtica, metabolismo...
5. Idiosincrasia: capacidad de respuesta individual. En determinadas personas existe
gran sensibilidad a determinadas sustancias. Ej. : Hb H y M tienen mayor facilidad
para intoxicarse con agentes metahemoglobinizantes (como por ejemplo los
nitritos), favismo (anemia hemoltica por disminucin de la G6PDH).
6. Enfermedades: las que ms influyen son las renales y las hepticas porque alteran
el metabolismo y la eliminacin de txicos.
7. Situacin psicosocial: sobre todo influye en las intoxicaciones voluntarias. En
relacin con determinados grupos de riesgo.

C) Factores relacionados con las condiciones de administracin.

1) Va de absorcin: Ej. : en la va oral influye si el sujeto se encuentra en ayunas o no

o si se ha producido la ingesta de otros medicamentos al mismo tiempo...
2) Concentracin del txico. Ej.: graduacin de las bebidas alcohlicas (no es lo mismo
beber cerveza que beber whisky).
3) Velocidad de administracin: si la velocidad de administracin es muy rpida no da
tiempo a metabolizar la sustancia txica.
4) Coincidencia con otros frmacos: se pueden producir efectos de potenciacin,
sinergismo o antagonismo, que modifican la accin de una sustancia.