como se formo

TOXICOGENESIS

La Toxicologa ha estudiado los posibles efectos nocivos de una molcula analizando

puntos de evaluacin citolgicos, fisiolgicos, o morfolgicos
establecidos de manera emprica. Para ello se evalan una serie de parmetros
histopatolgicos, bioqumicos o hematolgicos que, con frecuencia, slo son
detectables tras exposicin prolongada a elevadas dosis.
Por otra parte, la evaluacin del riesgo en el ser humano debe derivarse de los
estudios realizados en otras especies, fundamentalmente de roedores.
Adems, la mayor resolucin que permiten los avances en instrumentacin analtica
demanda la valoracin de dosis menores de los compuestos qumicos,
lo que exige nmeros crecientes de animales.
Presiones contra la experimentacin animal han empujado a toxiclogos hacia el
desarrollado de estudios sobre cultivos celulares. Aunque muchos de estos ensayos
son rpidos y econmicos, su validez se ha visto lastrada por casos de falsos positivos
y falsos negativos, y por una incapacidad inherente para determinar efectos sobre un
rgano diana especfico.
Desde la secuenciacin del genoma humano hemos asistido a la aparicin de las
denominadas ciencias qumicas impulsadas por los recientes avances en el proyecto
del genoma humano y los desarrollos tecnolgicos asociados.
El trmino genmica fue acuado en 1986 por Thomas Roderick para referirse a la
subdisciplina de la gentica que se ocupa del mapeo, secuenciacin y anlisis de las
funciones de genomas completos y sirvi de nombre para una revista especializada en
la publicacin de dichos temas denominada Genomics. Consiste en la
caracterizacin molecular de genomas enteros y aporta informacin acerca de la
secuencia y de la funcin de cada sector del genoma en diferentes situaciones de
desarrollo y bajo diferentes condiciones ambientales, as como de los mecanismos
implicados en la regulacin de la expresin e interaccin gnica. La informacin
generada es enorme y es clave para la identificacin y el aislamiento de genes de
inters y permitir interpretar, en trminos moleculares los procesos biolgicos. Para
ayudar en este proceso han surgido poderosas herramientas bioinformticas que
permiten almacenar e
interpretar esta informacin. Las aplicaciones de la genmica alcanzan a todos los
mbitos de la actividad humana relacionados con la biologa, como la salud, la
alimentacin y el medio ambiente. En pocos aos estarn disponibles las secuencias
de nucletidos y aminocidos de todos los genes y productos gnicos codificados por
los genomas de varios organismos complejos. Estas servirn para el estudio de
enfermedades humanas complejas y para comprender fenmenos tales como la
fisiologa celular, el desarrollo, la conducta, la evolucin, etc. Tambin aportarn
informacin acerca de todos los aspectos del crecimiento y desarrollo vegetal,
diferenciacin y respuesta a estreses biticos y abiticos.
Gracias al potencial de relacionar fenotipos biolgica y econmicamente importantes
con los genes responsables de los mismos ser posible identificar genes de inters
que puedan ser transferidos a otros organismos por medio de tecnologa gnica. Por
otro lado, el conocimiento de la secuencia de los genes posibilitar el desarrollo de
marcadores perfectos, basados en la secuencia del mismo gen, lo cual facilitar la
seleccin y la transferencia de los mismos a variedades de inters.
La profundizacin en la individualidad gentica de cada sujeto, tras establecerse el
patrn genmico de la especie, permite realizar una mejor prediccin de las
posibilidades de contraer una enfermedad, lo cual nos permite plantear una actitud
preventiva ms eficaz, teniendo tambin en cuenta el valor predictivo sobre la
respuesta a los frmacos y sobre la posible aparicin de efectos adversos y
secundarios.
Aplicando los avances de la genmica a la Toxicologa ha aparecido una nueva rea
cientfica denominada Toxicogenmica que estudia la respuesta genmica de los
organismos expuestos a agentes qumicos. Estos incluyen frmacos, contaminantes
ambientales, aditivos de alimentos y otros productos qumicos de uso comn.
La Toxicogenmica usa las metodologas e informacin de la ciencia genmica y de la
informtica para mejorar nuestra comprensin sobre las bases biolgicas de las
respuestas a los agentes txicos, por lo tanto, es una disciplina que nos permite
entender, por ejemplo, el rol de las interacciones entre genes y medio ambiente en el
desarrollo de las enfermedades.
La genmica se divide en dos grandes reas:
1.- Genmica estructural, que se ocupa de la caracterizacin fsica de genomas
enteros, es decir, descifrar el nmero, orden y secuencia de los pilares (nucletidos)
de la molcula de ADN. Destaca el hecho de que los tres millones de pares de bases
que integran los 23 cromosomas de la dotacin haploide la especie humana, solo se
identifican 20000-25000 genes codificantes, un nmero mucho ms bajo del esperado.
La conclusin que han dado los cientficos es clara, la complejidad de una especie no
se basa en el nmero de sus genes, sino en la calidad de los mismos, entendiendo por
tal las caractersticas que determinan su funcionalidad.
Cuando esta secuencia se conoce, abre la puerta a numerosas posibilidades. Por
anlisis computacional de la misma y utilizando principios conocidos de gentica y el
anlisis molecular de los transcriptos y protenas es posible:
- Comparar secuencias similares presentes en diferentes entidades biolgicas y
comprender el papel de dichas secuencias.
- Realizar predicciones acerca de todas las protenas codificadas por una especie.
- Establecer las variaciones genticas entre distintas poblaciones de una misma
especie.
- Comparar secuencias de diferentes especies y entender procesos evolutivos.
Esto ha dado origen a la genmica comparativa y ha demostrado que existe una
localizacin conservada de genes en posiciones equivalentes en especies
relacionadas. Tambin ha sido una excelente herramienta para identificar motivos de
secuencia altamente conservados y, por lo tanto, funcionalmente importantes en
regiones codificantes y no codificantes del genoma. Catalogar las variaciones
genticas entre individuos ayudar a identificar aquellos cambios que conducen a
enfermedades genticas, investigar nuevas terapias y establecer la resistencia o
susceptibilidad a diferentes factores.
2.- Genmica funcional, consiste en la recoleccin sistemtica de informacin sobre
la funcin de los genes, mediante la aplicacin de aproximaciones experimentales
globales que evalen la funcin de los genes haciendo uso de la informacin y
elementos de la genmica estructural.
El objetivo es llenar el hueco existente entre el conocimiento de las secuencias de un
gen y su funcin, para de esta manera desvelar el comportamiento de los sistemas
biolgicos. Se trata de expandir el alcance de la investigacin biolgica desde el
estudio de genes individuales al estudio de todos los genes de una clula al mismo
tiempo en un momento determinado.
Dentro de la genmica funcional existen varios campos de investigacin:
- Transcriptmica: Puede definirse como la genmica funcional a nivel de la
transcripcin, es decir a nivel de la formacin del ARN mensajero a partir del ADN. Las
tcnicas que utilizan fundamentalmente son el microarray o microplataformas de ADN,
que permite el anlisis simultneo de miles de genes. Los genes se disponen
utilizando un sistema robotizado sobre un portaobjetos de microscopio. Sobre este
chip de ADN se realizan experimentos de hibridacin
con muestras marcadas radiactivamente o con fluorforo apropiados y los resultados
se cuantifican mediante anlisis con microscopia confocal. De esta
manera se pueden identificar, de forma simultnea, patrones de expresin de miles de
genes en un momento de desarrollo o en respuesta a diferentes estmulos
ambientales. El anlisis bioinformtica de estos datos permite asociar grupos de genes
que se expresan de forma coordinada y proporciona informacin importante sobre la
funcin de los mismos.
- Proteonmica: Se define como la parte de la genmica funcional que se ocupa del
estudio del conjunto total de protenas expresadas por un genoma completo,
incluyendo las modificadas despus de la traduccin. El mtodo mas utilizado para
estudiar la abundancia de protenas es la electroforesis bidimensional en geles de
poliacrilamida. Este mtodo permite separar con gran resolucin la mayora de los
polipptidos celulares combinando de forma secuencial diferencias en carga y en
masa molecular.
Utilizando sistemas computerizados de anlisis de imagen se seleccionan las
protenas cuya abundancia relativa cambia durante el desarrollo o en respuesta a
diferentes estmulos ambientales. Los polipptidos se purifican y digieren con
proteasas para generar una coleccin de pptidos que se analizan por espectrometra
de masas o se secuencia a partir del extremo amino. Para identificar la protena, los
perfiles de masa molecular o secuencias de aminocidos obtenidos se comparan con
las bases de datos de protenas existentes utilizando potentes programas
bioinformticos. Estas aproximaciones experimentales permiten la identificacin de
miles de protenas implicadas en la biologa de la clula.
- Metabolmica: Con este trmino denominamos al conjunto total de metabolitos de
una clula, consecuencia de la funcin de ARNm y protenas. Permite identificar
metabolitos en la clula y determinar perfiles de abundancia en relacin a los estudios
del trasnscriptoma y el proteoma. Los investigadores que trabajan en este campo
defienden que solo de esta forma se podra definir en trminos moleculares un
fenotipo concreto.
La Toxicogenmica permite aplicar el conocimiento sobre la expresin de los genes y
sus productos (las protenas), para estudiar los efectos de los agentes
qumicos en los sistemas biolgicos, lo que puede aplicarse sobre todo a la evaluacin
del riesgo.
La Toxicogenmica utiliza tecnologas de genmica y de protemica para estudios de
toxicidad. Por medio de la genmica se analizarn los patrones de expresin global de
genes para detectar cambios en esta expresin que influyen, predicen o ayudan a
definir toxicidad.
La tecnologa toxicogenmica nos da la posibilidad de analizar miles de genes
simultneamente de un organismo expuesto a agentes txicos o con un padecimiento
definido, para la bsqueda de:
a) Genes de susceptibilidad al dao.
 b) Deteccin de patrones y mecanismos de toxicidad.
c) Determinar molculas endgenas susceptibles al ataque de agentes txicos.
d) Perfiles especficos de expresin de genes que resulten en la generacin de
biomarcadores de exposicin y de riesgo.
e) Biomarcadores de efecto temprano, que identifiquen el desarrollo precoz de una
enfermedad antes de que sean evidentes cambios clnicos tpicos, identificando,
adems, factores de susceptibilidad que influyen en la respuesta individual frente a
las distintas exposiciones txicas, as como las diferencias tnicas de
susceptibilidad. Como estamos comprobando, uno de los beneficios
fundamentales que nos ha aportado el descubrimiento de la secuencia genmica,
es sin duda la posibilidad de analizar la individualidad gentica, es decir, las
variaciones que existen dentro de cada individuo cuyo genoma responde al del
patrn de la especie, pero con caractersticas propias de cada individuo.
Los seres humanos nacen de un cigoto con una dotacin gentica que incorpora 23
cromosomas de cada progenitor. El resultado es una combinacin nica, que a lo largo
de la existencia de cada individuo puede sufrir algunas modificaciones que, si se
incorporan a las clulas germinales, se transmitirn a la descendencia.
Fundamentalmente estas modificaciones las podamos clasificar en:
- Mutaciones: en todas las clulas pueden tener lugar mutaciones puntuales
espontneas, generadas en un proceso replicativo normal o inducidas por la accin de
distintos agentes, por ejemplo mutgenos.
Una mutacin puntual por cambio de una base puede tener efectos perjudiciales
(alteracin en la protena correspondiente), beneficiosos (mejora de las caractersticas)
o indiferentes. La individualidad gentica humana se traduce en millones de posiciones
en que de manera normal la base que se encuentra en esa posicin puede cambiar.
Estos cambios determinan polimorfismos abundantes en el genoma a los que se ha
denominado polimorfismo de una sola base o single nucleotide polymorphism en
ingles SNPs.
- Duplicaciones, trasposiciones, inserciones y deleciones: los cambios en la dotacin
gentica de las clulas pueden afectar a zonas ms extensas que una
sola base, lo que con frecuencia produce cambios significativos en el proceso
replicativo, as como consecuencias fenotpicas importantes cuando estas aparecen
en extensiones variables en genes estructurales.
- Recombinacin: la formacin de nuevas combinaciones y disposiciones de los genes
dentro del cromosoma como resultado de la mezcla independiente de genes no
ligados o del sobrecruzamiento de genes ligados, es uno de los fenmenos ms
importantes como generador de la variabilidad individual.
Los esfuerzos para profundizar en la relacin genes, ambiente, enfermedad, e
intoxicaciones, representan un camino que debemos abordar para beneficiarnos
de nuestro conocimiento sobre el genoma humano y en este contexto el estudio de los
polimorfismos genticos cobra una gran importancia. Enfermedades como la diabetes,
enfermedades coronarias, cncer, trastornos autoinmunes y otras muchas son el
resultado de la interaccin de polimorfismos diversos, en un fondo gentico que puede
facilitar desencadenar la patologa a travs de un ambiente que lo propicia. La
determinacin de la correlacin genes-enfermedad supone un notable esfuerzo, pues
los polimorfismos de inters son muchos e incluso diversas combinaciones de
polimorfismo diferentes pueden determinar un fenotipo patolgico similar.
Los programas de estudio de grandes cohortes, en las que se correlaciona el perfil
gentico con la patologa est conduciendo a la identificacin de polimorfismos que
pueden servir como biomarcadores de la enfermedad o de la propensin a padecerla.
El perfil gentico individual tambin influye en la respuesta a los frmacos. Se ha
observado la asociacin de determinados polimorfismos genticos, a veces presentes
en mayor proporcin en algunos grupos tnicos, con respuesta a frmacos que se ven
relativamente alterados con respecto al patrn considerado normal.
El conocimiento de la individualidad gentica permite predecir por ejemplo la respuesta
a los frmacos, tanto desde el punto de vista del efecto teraputico como de las
reacciones adversas, lo que permitir excluir a determinados sectores de la poblacin
del tratamiento con principios activos concretos para prevenir posibles problemas
como intoxicaciones y reacciones no deseadas.
Esta informacin cambiar dramticamente el conocimiento sobre el riesgo de las
enfermedades humanas y proporcionar nuevas oportunidades para proteger la salud
humana de contaminantes de alta toxicidad y a prevenir las enfermedades.
El potencial que arroja esta herramienta de anlisis trae consigo, sin embargo,
diversas cuestiones ticas, legales y sociales que requieren un sabio y justo abordaje.
El uso efectivo del conocimiento de la informacin generada por esta tecnologa
genmica resultar en un enorme beneficio para la biomedicina y la salud humana.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
Adonis, M. y Gil, L. (2002). Toxicogenmica: una nueva disciplina para evaluar el
riesgo de la contaminacin ambiental. Revista Ambiente y Desarrollo 18 (2-4):
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Biologa, 100: 8-10
Balbus, J. M. (2005). Ushering in the New Toxicology: Toxicogenomics and the Public
Interest. Environmental Health Perspectivas, 113 (7): 818-822
Echenique, V., Rubinstein C. y Mroginski, L. (2002). Biotecnologa y Mejoramiento
Vegetal. Ed. INTA. Buenos Aires.

DEFINICIN

Toxicologa es el estudio de los efectos adversos de las sustancias qumicas sobre los
organismos vivos. Es el estudio de los sntomas, mecanismos, tratamientos y
deteccin de envenenamiento, especialmente el envenenamiento de personas.

La relacin entre la dosis y sus efectos sobre el organismo expuesto es de alta

importancia en toxicologa. El principal criterio en cuanto a la toxicidad de una
sustancia qumica es la dosis, es decir, la cantidad de exposicin a la sustancia.

Todas las sustancias son txicas en las condiciones adecuadas. El trmino LD50 se
refiere a la dosis de una sustancia txica que mata al 50 por ciento de una poblacin
de prueba (generalmente ratas u otros suplentes cuando refiere a la prueba de
toxicidad humana).

Estimaciones de50 LD en animales ya no son necesarias para las presentaciones

reglamentarias como parte del paquete de desarrollo preclnicos.

La relacin convencional (ms exposicin equivale a mayor riesgo) ha sido

cuestionada en el estudio de los disruptores endocrinos.

Hay varias subdisciplinas especializados dentro del campo de Toxicologa que se

refieren a diversos aspectos qumicos y biolgicos de esta zona.

Por ejemplo, toxicogenmica implica la aplicacin de enfoques perfilados moleculares

para el estudio de toxicologa.

Otras reas incluyen Toxicologa acutica, qumico toxicologa, ecotoxicologa,

Toxicologa Ambiental, Toxicologa forense y toxicologa mdica.

Toxicologa qumica es una disciplina cientfica que implican el estudio de la estructura

y el mecanismo de los efectos txicos de los agentes qumicos y abarca los avances
tecnolgicos en investigaciones relacionadas con aspectos qumicos de toxicologa.
La investigacin en esta rea es fuertemente multidisciplinar, que abarca la qumica
computacional y qumica sinttica, protemica y metabolmica, el descubrimiento de
medicamentos, metabolismo de drogas y mecanismos de accin, bioinformtica,
qumica bioanaltica, biologa qumica y Epidemiologa molecular.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

1. Becker, R. A., S. M. Hays, S Robison y L. L. Aylward. 2012. Development of screening tools

for the interpre-tation of chemical biomonitoring data. Journal of Toxicology. 82:1-10.

ESTUDIOS REALIZADOS
PREVENCION
TOXICO

TOXICINETICA

En particular la fase toxicocinetica se refiere a las caracteristicas en la trayectoria,

transformacion y transporte de los toxicos en el organismo, desde su ingreso hasta su
eliminacion.

La toxicocintica estudia cuatro procesos funda-mentales (ADME):

Absorcion
Distribucin
Metabolismo
Eliminacin

Absorcin: Este proceso implica el paso de una sustancia qumica desde el sitio de
exposicin del organismo (piel, mucosas en general, aparato respiratorio, sistema
digestivo, etc.) al sistema circulatorio. La absorcin de sustancias qumicas va
entonces a variar en gran medida de acuerdo a la va de exposicin.

-Absorcin por va respiratoria: En los seres humanos, los alveolos poseen una
extensa superficie (alrededor de 100 m2). Por ello, la absorcin en los pulmones es la
principal va de entrada de numerosos t-xicos que estn en suspensin en el aire
(gases, vapores, humos, nieblas, polvos, aerosoles, etc.). Adems, la barrera de di-
fusin es sumamente pequea, slo dos delgadas capas de clulas y una distancia de
micras entre el aire alveolar y la circulacin sangunea sistmica. Ello hace que los
pulmones sean un rgano muy eficiente para el intercambio no slo de oxgeno y
dixido de carbono, sino tambin de otros gases y vapores.
La velocidad de absorcin de un compuesto depende en gran medida del flujo san-
guneo (ventilacin pulmonar, gasto cardaco) y de la liposolubilidad de la sustan-cia
en cuestin.

-Absorcin digestiva: La principal funcin del tracto digestivo es permitir una

eficien-te absorcin de los nutrientes contenidos en los alimentos y las bebidas
consumidas, pero tambin es una excelente va de ab-sorcin de frmacos y txicos.
La absorcin el tubo digestivo ocurre en su mayora por difusin simple, para txicos
liposolubles-no ionizados. El pH, por lo tanto tendr una enorme importancia en
determinar la velocidad de absorcin de estas sustancias qumicas.

-Absorcin percutnea: A diferencia de los tractos respiratorio y digestivo, la piel es

una barrera muy eficiente. Aparte de su funcin termorreguladora, protege al orga-
nismo de los microorganismos, la radia-cin ultravioleta y otros agentes nocivos, y
tambin de la prdida de agua excesiva.
La funcin de barrera de la piel es suma-mente eficiente, en gran parte debido a la
capa de queratina, que opone mucha resis-tencia a la difusin de la mayora de las
sustancias.
Sin embargo, existen una cantidad impor-tante de compuestos lo suficientemente li-
posolubles como para atravesar la piel y llegar a los vasos sanguneos de la dermis;
como por ejemplo los insecticidas organo-fosforados o algunos organoclorados.

Otras vas de absorcin: En toxicologa experimental, con cierta frecuencia suelen

emplearse otras vas de exposicin / admi-nistracin, fundamentalmente inyectables,
incluyendo la va subcutnea, intramuscu-lar, intraperitoneal e intravenosa. Salvo en
esta ltima en la que se considera que no existe absorcin, puesto que todo el txico
es directamente depositado en el torrente circulatorio, la absorcin por el resto de las
vas mencionadas es variable, y depende en gran medida de la irrigacin sangunea
local y de las caractersticas fsico-qumicas del compuesto administrado; aunque en
lneas generales se acepta que la absorcin por estas vas es mayor que para las vas
transdrmica, digestiva y en algu-nos casos tambin respiratoria.
Distribucin: La distribucin de una sus-tancia dentro del organismo es un proceso
dinmico que depende de las caractersti-cas fsico-qumicas del compuesto, as co-
mo del flujo sanguneo en los diferentes te-jidos y de las afinidades de stos por la
sustancia.
Las sustancias qumicas dejan la sangre durante la fase de distribucin, ingresando al
espacio extracelular, e incluso al interior de las clulas. Los qumicos disueltos en el
plasma pueden abandonar los vasos sanguneos atravesando los poros de los
capilares fenestrados o directamente las membranas celulares mediante difusin
pasiva. Algunas sustancias qumicas abandonan rpidamente los vasos sanguneos y
se distribuyen por tanto en todo el organismo; mientras que otras tienen mayores
dificultades en llegar a los tejidos, y tienen por lo tanto, una distribucin ms limitada.
Del mismo modo, algunos txicos se acumulan selectivamente en ciertas partes del
cuerpo como resultado de su unin a protenas, transporte activo, o elevada
solubilidad en tejido adiposo. La toxicidad en rganos o tejidos diana puede ser
consecuencia de esta acumulacin, aunque no siempre es el caso.
Si bien, como dijimos, la distribucin de una sustancia por el organismo depende
fundamentalmente de sus caractersticas fsico-qumicas (peso molecular, lipo o hi-
drosolubilidad y grado de ionizacin), de la afinidad de esta sustancia por los tejidos,
as como del flujo sanguneo que estos reciben; existen determinados rganos que se
encuentran protegidos por barreras tisulares especiales. De este modo, los vasos
sanguneos del cerebro, los testculos y la placenta tienen caractersticas anatmicas
especiales que inhiben el paso de las mol-culas grandes, como las protenas.
Estas barreras, que suelen denominarse barreras hematoenceflica, hematotesticular
y hematoplacentaria, pueden impedir el paso de molculas de gran tamao o alta-
mente hidrosolubles; aunque no son eficaces evitando el paso de aquellos
xenobiticos capaces de atravesar las membranas lipdicas por difusin pasiva.

Metabolizacin: En lneas generales se considera que el proceso de metabolizacin

tiene como finalidad la transformacin de las sustancias qumicas en compuestos de
mayor tamao y ms hidrosolubles, con la finalidad de favorecer una r-pida
eliminacin del organismo. Si bien existen enzimas capaces de transformar sustancias
qumicas en tejidos como pulmn y rin, el proceso de metabolizacin se lleva a cabo
fundamentalmente en el hgado, generalmente en dos fases bien definidas.

* Reacciones de Fase 1: Esta fase consiste en procesos de oxidacin, reduccin e hi-

drlisis, que tienen como finalidad incrementar la hidrosolubilidad del compuesto
parental. En esta fase intervienen en gran medida las enzimas del citocromo P450.
* Reacciones de Fase 2: Esta segunda fase consiste en que el compuesto proveniente
de la fase anterior es conjugado con una molcula endgena con la finalidad de in-
crementar an ms su hidrosolubilidad y fundamentalmente su peso molecular.
Las molculas que intervienen en esta fase de sntesis son el cido glucurnico, el
glutatin, algunos aminocidos o sulfatos.
Es necesario aclarar que esta clasificacin arbitraria de las fases del metabolismo
heptico no implica necesariamente un orden cronolgico en el que deben ocurrir las
reacciones. Aunque la conjugacin de muchos xenobiticos ocurre luego de
reacciones de oxidacin, reduccin e hidrlisis, existen muchos ejemplos en el que las
molculas sufren oxidacin tras haber sido conjugadas. Por ejemplo, gemfibrozil (un
regulador de lpidos plasmticos), es conjugado con cido glucurnico antes de sufrir
oxidacin por el citocromo P450. Del mismo modo, existen molculas, como el
acetaminofn (paracetamol), que son di-rectamente conjugadas con cido glucurnico
o, en menor medida, cido sulfnico sin haber sufrido procesos enzimticos propios de
la Fase 1.
Si bien en lneas generales, los mecanismos de detoxificacin son tiles para pro-teger
al organismo de la injuria generada por la exposicin a diversas sustancias qumicas,
existen casos en los que las en-zimas responsables de la biotransformacin pueden
convertir ciertos xenobiticos en metabolitos reactivos que pueden resultar an ms
txicos que el compuesto original. Las enzimas del citocromo P450, por ejemplo, son
particularmente efectivas en transformar pro-cancergenos en cance-rgenos,
generando metabolitos electroflicos que se unen y daan al ADN, llevando por tanto a
mutaciones que pueden originar una clula neoplsica.

Del mismo modo, la metabolizacin de ciertos xenobiticos resulta en la gene-racin

de especies reactivas del oxgeno que pueden causar toxicidad celular (incluyendo
dao gentico) mediante el estrs oxidativo y la lipoperoxidacin.
En la actualidad se sabe que cada individuo posee su propia dotacin de enzimas
metabolizantes de xenobiticos, lo que determina en ltima instancia el destino y el po-
tencial de toxicidad de un compuesto qu-mico en cada organismo. Estas diferencias
interindividuales en la capacidad metablica, se estudian en la actualidad intensa-
mente, y se conocen como polimorfismos genticos. Estos polimorfismos genticos
pueden dar lugar a 4 fenotipos fcilmente identificables: Metabolizadores Lentos;
Metabolizadores Intermedios; Metabolizadores Rpidos y Metabolizadores
Ultrarpidos. Estas diferencias en la capacidad de biotransformar xenobiticos pueden
tener un impacto en la incidencia ciertas enfer-medades. Por ejemplo, polimorfismos
en
la CYP2A6 (una enzima del citocromo P450) impactan en la incidencia de cncer de
pulmn en individuos fumadores. Personas con ausencia relativa de la CYP2A6 son
metabolizadores lentos de nicotina y son lentos activadores de mutgenos propios del
tabaco, por lo que forman menos metabolitos reactivos y pro-cancergenos que
aquellos con un polimorfismo que implica una gran actividad de la CYP2A6.

Eliminacin: Las sustancias txicas son eliminadas del organismo por diversas vas.
Probablemente la ms importante de ellas es la va urinaria, por lo que la mayora de
las sustancias qumicas son eliminadas principalmente por esta va, ms que por
cualquier otra. En este caso, los compuestos qumicos son excretados del organismo
por el mismo mecanismo que emplea el rin para remover los productos de desecho,
incluyendo filtracin glomerular y excrecin tubular.
Los capilares glomerulares tienen poros (de aproximadamente 70 nm) que filtran
compuestos con un peso molecular superior a los 60 kDa (ms pequeos que la
albmina). Por este motivo, el grado de unin a protenas plasmticas afecta
directamente la tasa de filtracin glomerular de un compuesto determinado. Una vez
filtra-do, un txico puede directamente ser eliminado con la orina, o dependiendo de
las caractersticas fsico-qumicas del mismo, puede tambin ser reabsorbido a la
circulacin sistmica a travs de los capilares peritubulares. Los compuestos ms
liposolubles sern los que tengan mayores probabilidades de ser reabsorbidos,
mientras que aquellos compuestos ms polares lo sern en menor proporcin. Otro
factor que puede influir en este proceso, es el pKa de la molcula en relacin al pH del
medio, en este caso, la de la orina.

La orina humana tiene un pH variable, pero que en condiciones normales es

ligeramente cida, entre 6 y 6,5. Por lo tanto, aquellas mol-culas de carcter cido
que lleguen a la orina se encontrarn en menor pro-porcin ioniza-das y tendrn
mayores probabilidades de ser reabsorbidas hacia la circulacin (eliminarse entonces
ms lentamente); mientras que aquellas molculas alcalinas que alcancen el filtra-do
glomerular se encontrarn en mayor proporcin ionizadas, y por lo tanto se eliminarn
ms rpidamente (se reabsorbern en menor proporcin).
A modo de ejemplo, podramos emplear la intoxicacin con fenobarbital (una molcula
cida), que sera ms fcilmente eliminada del organismo si alcalinizamos la orina con
bicarbonato de sodio. Del mismo modo, el tratamiento de la intoxicacin
con alcaloides vegetales (presentes en ciertas plantas txicas), podra incluir la
administracin de cido ascrbico (Vitamina C) con el fin de acidificar la orina e
incrementar por lo tanto la eliminacin de los compuestos txicos.
La segunda va de eliminacin en orden de importancia es la digestiva, (a travs de la
materia fecal) en la mayora de los casos llegando las sustancias qumicas al intestino
a travs de la bilis; y otras de menor importancia son la pulmonar (con el aire
exhalado), la glndula mamaria, las lgrimas o el sudor.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

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-TOXICODINAMICA

Se denomina toxicodinmica a la tercera fase de la accin txica de las substancias

qumicas y se refiere al modo de accin o mecanismos interaccin molecular de la
sustancia original o de sus metabolitos, con los sistemas biolgicos de husped, a
partir de las cuales se producen efectos txicos.

En el medio ambiente la biota est rodeada permanentemente de una grancantidad de

sustancias con las cuales interacciona en todas sus actividadesvitales. Aunque todos
los compuestos con los que est en contacto, incluyendo elagua, pueden ser txicos
en determinadas dosis, es evidente que un gran nmerode especies han tolerado esta
situacin.Para que un txico ambiental cause un dao, en primer lugar se debe
estarexpuesto a l y en segundo lugar el txico tiene que vencer las defensas
delorganismo que tratan de impedirle que llegue al tejido blanco en forma activa.
Lasdefensas consisten fundamentalmente en mecanismos que restringen la
movilidady disminuyen el perodo de exposicin del tejido blanco. Esto lo puede hacer
elorganismo poniendo barreras a su desplazamiento hacia determinados
tejidos,disminuyendo su difusibilidad a travs de las membranas celulares y/o
facilitandosu excrecin
recomendaciones .que significa y lo relacionemos con los temas que
desarrrolllamos en clase