Sadraj

UVOD....................................................................................................................................................... 3
KARAKTERISTIKE AKTIVNE SUPSTANCE................................................................................................... 4
Mehanizam djelovanja ........................................................................................................................ 4
Farmakokinetika.................................................................................................................................. 5
Interakcije ........................................................................................................................................... 5
Neeljene reakcije ............................................................................................................................... 5
POMONE SUPSTANCE ........................................................................................................................... 6
Laktoza, anhidrovana .......................................................................................................................... 6
Skrob, pregelatinizirani ....................................................................................................................... 7
Magnezijum stearat ............................................................................................................................ 7
TABLETE KAO FARMACEUTSKI OBLIK ...................................................................................................... 8
Zahtjevi za tablete ............................................................................................................................... 8
Prednosti tableta u odnosu na druge farmaceutske oblike ................................................................ 9
Vrste tableta........................................................................................................................................ 9
Ispitivanja tableta.............................................................................................................................. 10
Odreivanje sadraja ljekovite supstance .................................................................................... 10
Ujednaenost sadraja ljekovite supstance .................................................................................. 10
Variranje mase .............................................................................................................................. 10
vrstina tableta ............................................................................................................................. 11
Friabilnost neobloenih tableta .................................................................................................... 11
Raspadljivost ................................................................................................................................. 12
Ispitivanje brzine rastvaranja ljekovite supstance iz vrstih ljekovitih oblika (dissolution test) .. 12
IZRADA TABLETA AMLODIPINA SA ASPEKTA INDUSTRIJSKE PROIZVODNJE ......................................... 14
Usitnjavanje (lat. cominutio) ............................................................................................................. 14
Prosijavanje (lat. cribratio) ................................................................................................................ 15
Mijeanje (lat. mixtio) ....................................................................................................................... 16
Kompresija ........................................................................................................................................ 16
IZRADA TABLETA AMLODIPINA VLANOM GRANULACIJOM ................................................................ 17
Faze u izradi tableta vlanom granulacijom ...................................................................................... 17
Prednosti vlane granulacije ............................................................................................................. 19
Nedostaci i ogranienja vlane granulacije: ...................................................................................... 19
GMP DOBRA PROIZVOAKA PRAKSA .............................................................................................. 20
Obaveze proizvoaa ........................................................................................................................ 20
Osnovni zahtjevi za proizvodnju ....................................................................................................... 21
Upravljanje kvalitetom .................................................................................................................. 21

1
 Osoblje .......................................................................................................................................... 22
Prostorije i oprema ....................................................................................................................... 22
Dokumentacija .............................................................................................................................. 24
Proizvodnja ................................................................................................................................... 24
Kontrola kvaliteta .......................................................................................................................... 24
Ugovorna proivodnja .................................................................................................................... 25
Reklamacije i povlaenje proizvoda sa trita............................................................................... 25
Interna inspekcija .......................................................................................................................... 26
Dodaci GMP-a ................................................................................................................................... 26
DODATAK 5 - Uzorkovanje sirovina i materijala za pakovanje ..................................................... 26
DODATAK 8 - Raunarski sistemi................................................................................................... 27
DODATAK 11 - Kvalifikacija i validacija .......................................................................................... 27
DODATAK 12 - Izdavanje sertifikata ili odobrenja za putanje serije lijeka u promet od strane
kvalifikovanih osoba i postupak putanja serije lijeka u promet .................................................. 28
DODATAK 13 - Odobravanje na osnovu praenja parametara ..................................................... 28
DODATAK 14 - Referentni i kontrolni uzorci ................................................................................. 29
PAKOVANJE ........................................................................................................................................... 29
Blister ................................................................................................................................................ 29
REGISTROVANI PREPARATI NA NAEM TRITU .................................................................................. 30
LITERATURA .......................................................................................................................................... 31

2
UVOD

Aktivna supstanca u preparatu je amlodipin. Amlodipin (u obliku besilata, mesiliata

ili maleata) je dugo-djelujui blokator kalcijumovih kanala. Koristi se u terapiji povienog
krvnog pritiska (hipertenzije), bola u grudima (angine pektoris), ukljuujui hroninu,
stabilnu anginu, kao i rjetki oblik ove bolesti kao to je Prinzmetalova ili nestabilna angina.
Kod pacijenata sa povienim krvnim pritiskom ovaj lijek djeluje tako to oputa i iri krvne
sudove i olaksava protok krvi, a kod pacijenata sa anginom pektoris on poboljava dotok krvi
u srani mii koji na taj nain dobija vie kiseonika i spreava se bol u grudima. Amlodipin-
besilat tablete se mogu koristiti same ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim
lijekovima.

Slika 1. Strukturna formula amlodipina

Slika 2. Strukturna formula amlodipin-besilata

Empirijska formula amlodipina: C20H25ClN2O5

Molarna masa: 408.879 g/mol
IUPAC naziv: 3-Ethyl 5-methyl (4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-
methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
CAS: 88150-42-9 (amlodipin); 111470-99-6 (amlodipin-besilat)
ATC: C08CA01

3
 Amlodipin se u tabletama najee nalazi u obliku besilata. Amlodipin-besilat je bijeli
ili bjeliasti kristalni praak. Neznatno je rastvoran u vodi (75.3 mg/L) i izopropil alkoholu,
rastvorljiv u metanolu i umjereno rastvoran u etanolu. Temperatura topljenja mu je 178-179
C. uva se u hermetiki zatvorenim kontejnerima, zatien od svjetlosti.

KARAKTERISTIKE AKTIVNE SUPSTANCE

Mehanizam djelovanja

Do antihipertenzivnog djelovanja amlodipina dolazi uslijed direktnog oputanja

glatkih miia krvnih sudova. Amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko optereenje na dva
naina, iako njegov precizni mehanizam djelovanja na ublaavanje angine pektoris nije
potpuno utvren:
1. Amlodipin proiruje periferne arteriole i time smanjuje ukupni periferni otpor.
Budui da je puls stabilan, to smanjenje otpora smanjuje potronju energije miokarda i
potrebu za kisikom.
2. Mehanizam djelovanja amlodipina vjerovatno takoe ukljuuje i proirenje glavnih
koronarnih arterija i koronarnih arteriola, kako u normalnim tako i u ishemijskim podrujima.
Ovo proirenje poveava dotok kiseonika u miokard bolesnika sa spazmom koronarnih
arterija (Prinzmetalovom anginom). U bolesnika s hipertenzijom, primjena amlodipina
jednom dnevno kliniki znaajno smanjuje krvni pritisak i u leeem i u stojeem poloaju u
periodu od 24 sata. Zbog sporog poetka djelovanja, pri primjeni amlodipina ne javlja se
akutna hipotenzija. U bolesnika s anginom, primjena amlodipina jednom dnevno produava
ukupno vrijeme tjelesne aktivnosti, vrijeme do nastupa angine i vrijeme do sniavanja ST
spojnice za 1 mm te smanjuje uestalost napada angine i uzimanja tableta nitroglicerola. Kod
primjene amlodipina nisu zabiljeeni metaboliki neeljeni efekti ili promjene u nivou lipida
u plazmi te je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

4
Farmakokinetika

Amlodipin se dobro resorbuje nakon peroralne primjene. Maksimalnu koncentraciju u

krvi dostie nakon 6-12 sati. Bioraspoloivost je najee izmedju 60 i 65 %. Amlodipin se
oko 97.5 % vee za proteine plazme. Ima produeno terminalno vrijeme eliminacije od 35 do
50 sati. Stacionarno stanje plazma koncentracije se postie tek nakon 7-8 dana primjene.
Amlodipin se u najveoj mjeri metabolie u jetri. Metaboliti se uglavnom izluuju putem
urina zajedno sa oko 10 % nepromjenjenog lijeka. Ne uklanja se dijalizom.

Interakcije

Amlodipin moe da pojaa antihipertenzivni efekat drugih antihipertenzivnih

lijekova, kao to su beta-blokatori, iako je ova kombinacija najee dobro podnoljiva.
Pojaan antihipiertenzivni efekat moe biti vien ako se koristi sa aldesleukin ili antipsihotici
koji uzorkuju hipotenziju. Amlodipin moe da mjenja inzulinske i glukagonske odgovore pa
bi zbog toga pacijenti koji boluju od dijabetesa trebalo da prilagode svoju antidijabetsku
terapiju. Amlodipin se metabolie u jetri preko citohrom P450 izoenzima CYP3A4, pa se
mogu desiti interakcije sa lijekovima koji imaju isti metaboliki put.
Za vrijeme primjene amlodipina potrebno je izbjegavati konzumiranje grejpa i soka
od grejpa jer moe doi do poveanja koncentracije amlodipina u plazmi, te pojaanog
antihipertenzivnog efekta. Ova interakcija je povezana sa cijelom klasom ove grupe lijekova.

Neeljene reakcije

Amlodipin tablete se u pravilu dobro podnose, a nuspojave koje se javljaju obino su

blage i ne zahtijevaju prekid lijeenja. Profil nuspojava je slian kao i u drugih blokatora
kalcijumovih kanala, ali je uestalost nuspojava manja.
Najee neeljene reakcije tokom primjene amlodipina su: glavobolja, oticanje
zglobova, munina, umor, vrtoglavica, bolovi u abdomen, osim, palptacije itd. Zabiljeeni su
i pojedinani sluajevi hiperplazije desni.

5
 Kao i kod drugih lijekova mogu se javiti alergijske reakcije. Teke alergijske reakcije
su vrlo rijetke i rijetko ugroavaju ivot. Iznenadni nastup sviranja u prsima, potekoe
disanja, oticanje kapaka, lica ili usana, osip ili svrbe (pogotovo cijelog tijela) potrebno je
odmah prijaviti lijeniku.

POMONE SUPSTANCE

Laktoza, anhidrovana

Slika 3. Strukturna formula anhidrovane laktoze

Anhidrovana laktoza je u ovom preparatu sredstvo za dopunjavanje. S obzirom da ne

sadri vodu, korisna je u preparatima koji sadre supstance osjetljive na vlagu. Moe se
koristiti i kao prevlaka za tablet zbog blago slatkog ukusa. Pogodna je za izdradu tableta
metodom direktne kompresije. Javlja se u obliku bijelih ili bjeliastih kristalnih estica ili
praha. Najee sadri 70-80 % anhidrovane b-laktoze i 20-30 % anhidrovane a-laktoze.

6
Skrob, pregelatinizirani

Slika 4. Mikroskopski prikaz pregelatiniziranog skroba

Pregenatinizirani skrob je skrob koji je hemijski ili mehaniki obraen do pojave

punkua svih ili jednog djela estica. Dostupan je potpuno ili djelomino pregelatinizirani
skrob. Djelimina pregelatinizacija ini skrob protonim i direktno kompresibilnim.
Potpunom pregelatinizacijom nastaje skrob koji je rastvoran u hladnoj vodi i moe se koristiti
kao vezivno sredstvo u vlanoj granulaciji. Najee, pregelatinizirani skrob sadri 5 %
slobodne amiloze, 15 % slobodnog amilopektina i 80 % nemodifikovanog skroba.
Pregelatinizirani skrob je umjereno grub do mek, bijele ili bjeliaste boje u obliku
praka. Bez mirisa je ii ma blag, karakteristian ukus.
Stabilan je ali higroskopan pa se treba uvati u dobro zatvorenim konterjenima na
suvom i hladnom mjestu.

Magnezijum stearat

Slika 5. Strukturna formula Mg-stearata

7
 Magnezijum stearat je spoj magnezijuma sa smjesom organskih kiselina koja se
sastoji iz magnezijum stearata i magnezijum palmitata u odgovarajuim omjerima.
Koristi se kao lubricant u kapsulama i tabletama u koncentracijama od 0.25 do 5.0%
w/w. Koristi se i u zatitnim kremovima.
To je fini, bijeli prah niske gustine. Ima slab miris na stearinsku kiselinu i
karakteristian ukus. Praak je masan na dodir i lako prijanja na kou.

TABLETE KAO FARMACEUTSKI OBLIK

Tablete su vrsti preparati od kojih svaka sadri pojedinanu dozu jedne ili vie
ljekovitih supstanci, a izrauju se (uobiajeno) kompresijom odreene zapremine praka ili
granulata koji ine tabletnu smjeu ili drugim pogodnim postupcima kao to su ekstruzija,
oblikovanje u kalupima ili suenje zamrzavanjem (liofilizacija). Tablete su namijenjene za
oralnu upotrebu.

Zahtjevi za tablete

- odgovarajui sadraj aktivne supstance

- odgovarajua masa tablete
- odgovarajui profil brzine rastvaranja aktivne supstance
- da budu elegantan proizvod bez vidljivih defekata na svojoj povrini
- da posjeduju odgovarajuu mehaniku otpornost kako bi izdrale potrese kojima su
izloene u toku proizvodnje, pakovanja, transporta i distribucije bez oteenja (mrvljenje i
krunjenje je nepoeljno)
- da budu stabilne u toku predvienog roka upotrebe
- da oslobaaju ljekovitu supstancu u organizmu na predvidljiv i reproduktivan nain
- da budu mikrobioloki ispravne

8
 Tablete su najzastupljeniji farmaceutski oblik na tritu i uobiajen oblik kada se
planira sistemski efekat ljekovite supstance.

Prednosti tableta u odnosu na druge farmaceutske oblike

- velika preciznost u doziranju

- velika kompaktnost
- mala masa
- transport i pakovanje su jednostavni, te su pogodne za proizvodnju na veliko
- mjesto i duina djelovanja lijeka (aktivne supstance) mogu biti kontrolisani
- u tabletama se postie najvea hemijska, fizika i mikrobioloka stabilnost
- identifikacija proizvoda je jednostavna
- lako se gutaju
- pogodne pacijentima za rukovanje
- relativno niska cijena
Nedostaci tableta su:
- nemogunost komprimovanja nekih supstanci
- formulacija tableta je nekada veliki problem
- problemi loe bioraspoloivosti
- nestabilnost ljekovite supstance u toku procesa izrade tableta ili drugi problemi

Vrste tableta

Postoji nekoliko vrsta tableta: neobloene tablete, obloene tablete, efervescentne

tablete, rastvorljive tablete (tablete za izradu rastvora), disperzibilne tablete (tablete za izradu
disperzija), orodisperzibilne tablete (tablete koje se raspadaju u ustima), tablete za vakanje,
gastro-rezistentne tablete, tablete sa modifikovanim oslobaanjem ljekovite supstance, tablete
za primjenu u ustima (komprimovane lozenge, sublingvalne tablete, bukalne tablete,
mukoadhezivne tablete, lozenge i pastile) i oralni liofilizati.

Ljekovita supstanca amlodipin je, najee, formulisana u neobloene tablete.

Neobloene tablete odgovaraju optoj definiciji tableta. Kada se prelome i posmatraju pod

9
lupom, treba da imaju relativno jednoliku strukturu (jednoslojne) ili slojevitu strukturu
(vieslojne), ali bez obloge. Mogu da budu jednoslojne, koje se dobijaju jednom kompresijom
tabletne smjee, ili vieslojne, koje se sastoje od dva razliita sloja dobijena sukcesivnom
kompresijom dvije razliite tabletne smjee.

Ispitivanja tableta

Za neobloene tablete propisana su sljedea ispitivanja:

Odreivanje sadraja ljekovite supstance

Sprai se 20 tableta, odmjeri koliina praka koja odgovara masi 1 tablete i u tako
pripremljenom uzorku pogodnom analitikom metodom odredi sadraj aktivne komponente.

Ujednaenost sadraja ljekovite supstance

Ukoliko nije drugaije propisano i odobreno, tablete u kojima je sadraj aktivne

supstance 2mg ili manji, ili ljekovita supstanca ini 2 % ili manje od toga u odnosu na
ukupnu masu tablete, ispituju se na ujednaenost sadraja. Tablete moraju da ispunjavaju
zahtjeve ispitivanja pod A. Ako preparat sadri vie od jedne ljekovite supstance, ispitivanje
se odnosi samo na onu ljekovitu supstancu koja ispunjava gore navedene uslove. Ispitivanje
nije potrebno u sluaju da tableta sadri vitamine ili oligoelemente.
Test A
Preparat zadovoljava zahtjeve ispitivanja ako je svaki pojedinani sadraj izmeu
85% i 115% od prosjenog sadraja.

Variranje mase

Ispitivanje variranja mase se vri kod neobloenih i, ukoliko nije drugaije propisano,
kod film tableta. Variranje mase se ispituje na uzorku od 20 tableta. Mjeri se pojedinano
masa svake tablete i zatim izraunava prosjena masa tablete. Uzorak odgovara zahtjevima
ukoliko su pojedinano izmjerene mase u rasponu dozvoljenog odstupanja od prosjene

10
mase. Ako se u tabletama ispituje ujednaenost sadraja svih aktivnih supstanci, onda se ne
vri ispitivanje na variranje mase tableta.

vrstina tableta

Odreuje se kao otpornost tableta na lomljenje. Ispituje se 10 tableta, a rezultat

izraava kao sila koja dovodi do loma tablete.

Slika 6. Aparat za ispitivanje vrstine tableta

Friabilnost neobloenih tableta

Odreuje se kao otpornost tableta prema habanju. Ispituje se 20 tableta, ako je

m<650mg, odnosno, odnosno 10 tableta ako je m>650mg. Izraava se kao relativni gubitak
mase (%) nakon 100 obrtaja u ureaju za ispitivanje friabilnosti (4 minuta pri brzini od 25
obrtaja u minuti). Gubitak mase treba da bude manji od 1%. Ne ispituje se kod obloenih
tableta.

Slika 7.Aparat za ispitivanje friabilnosti tableta

11
Raspadljivost

Ispitivanje raspadljivosti se mjeri kao vrijeme potrebno da se ispitivane tablete

potpuno raspadnu pod odgovarajuim uslovima. Raspadljivost neobloenih tableta mora da
bude u skladu sa zahtjevima navedenim kod raspadljivosti tableta i kapsula. Kao medijum za
ispitivanje raspadljivosti koristi se voda R. U svaku staklenu cijev aparature stavlja se disk.
Ispituje se est tableta. Pusti se da aparat radi 15 minuta, ukoliko nije drugaije propisano i
zatim provjeri stanje neobloenih tableta. Tablete se moraju raspasti u vodi za 15 minuta,
ukoliko nije drugaije propisano. Ukoliko tablete ne mogu da se raspadnu za 15 minuta zbog
lijepljenja za diskove, ispitivanje se ponavlja sa est novih uzoraka tableta, bez diskova. Za
vrijeme od 15 minuta mora da se raspadne svih 6 tableta. Tablete za vakanje, tablete za
primjenu u usnoj duplji i tablete sa modifikovanim oslobaanjem se ne ispituju na
raspadljivost. Ispitivanje se izvodi u ureaju za ispitivanje raspadljivosti (osim efervescentnih
tableta, ija se raspadljivost ispituje u tikvici od 200mL). Dijelovi ureaja su: nosa uzorka
(koji se sastoji iz 6 staklenih cijevi na ijem dnu se nalazi iano sito), plastini diskovi,
posuda sa medijumom, sistem za pokretanje i vodeno kupatilo (37C).

Slika 8. Aparat za ispitivanje raspadljivosti tableta

Ispitivanje brzine rastvaranja ljekovite supstance iz vrstih ljekovitih oblika (dissolution

test)

Jedan od najznaajnijih testova koji se koristi za procjenu ljekovitih preparata u

razliitim fazama razvoja sa ciljem da ukae na potencijalne probleme i/ili faktore koji mogu
uticati na obezbjeenje bioloke raspoloivosti preparata. Prati se koliina rastvorene
12
ljekovite supstance u tenom medijumu u funkciji vremena. Rezultati ispitivanja brzine
rastvaranja ljekovite supstance iz ljekovitog preparata treba da ukau na njegovo ponaanje in
vivo, u organizmu. Izbor eksperimentalnih uslova (izbor aparature, sastav i zapremina
medijuma, temperatura, vrijeme trajanja testa i intenzitet mijeanja) simulira uslove u
gastrointestinalnom traktu. Ispituje se 6 tableta iz jedne serije. U odreenim, unaprijed
definisanim vremenskim intervalima, prati se koliina ljekovite supstance koja je rastvorena u
poznatoj zapremini medijuma. Konaan rezultat izraava se kao srednja vrijednost
pojedinanih uzoraka, najee u procentima u odnosu na deklarisani sadraj. Ovo ispitivanje
je znaajno u procjeni kvaliteta ljekovitih preparata, procjeni uticaja promjena u sastavu ili
proizvodnom postupku na brzinu rastvaranja ljekovite supstance, utvrivanju usklaenosti
brzine rastvaranja ljekovite supstance iz farmaceutskog oblika sa farmakopejskim zahtjevima,
ukazivanju na eventualne razlike izmeu proizvodnih serija i promjene do koje je dolo u
toku uvanja preparata i predvianju brzine rastvaranja ljekovite supstance iz ljekovitog
preparata u organizmu. Oficinalne aparature za izvoenje ovog ispitivanja, prema Ph. Yug.
V, su: aparatura sa lopaticom, aparatura sa korpicom, aparatura sa protonom elijom,
aparatura sa lopaticom iznad diska, aparatura sa lopaticom iznad elije i aparatura sa
rotirajuim cilindrom.

Slika 9. Aparat za ispitivanje brzine rastvaranja ljekovite supstance iz vrstih

farmaceutskih oblika

13
IZRADA TABLETA AMLODIPINA SA ASPEKTA INDUSTRIJSKE
PROIZVODNJE

Tablete se mogu izraivati direktnom kompresijom smjee prakova ili kompresijom

granulata dobijenog vlanim ili suvim postupkom granulacije. Svaki od ovih postupaka ima
svojih specifinosti, ali pri ovim razliitim tehnolokim procesima, javlja se i vie operacija
koje su zajednike, kao to su usitnjavanje ljekovitih i pomonih supstanci, mijeanje i
kompresija.

Usitnjavanje (lat. cominutio)

Za proizvodnju tableta, usitnjavanje se vri da se povea ukupna slobodna povrina

to utie na brzinu rastvaranja i na bioloku raspoloivost, da se povea broj estica lijeka po
jedinici mase i tako poveava tanost doziranja, da se pobolja protonost igliastih materija
ili materija nepravilnog oblika i da se postigne optimalno djelovanje sredstava za klizanje i
lubrikanasa.

U proizvodnji tableta, usitnjavanje (mljevenje, mrvljenje, dezintegracija,

pulverizacija) se moe svrstati u tri grupe:
1. smanjenje veliine estica krupnijih ili aglomerisanih farmaceutskih
sirovina,
2. smanjenje veliine estica aglomerisanog vlanog materijala pri
granulaciji, ili smanjenje veliine estica suvo komprimovanog materijala pri suvoj
granulaciji,
3. mljevenje ve gotovih tableta koje treba preraditi zbog neke greke.

Usitnjavanje smjee radi se u ureajima za mljevenje. Najee se koriste: mlin

ekiar, kuglini mlin i mikronizer.

Pri izboru ureaja za usitnjavanje uzimaju se u obzir osobine proizvoda (veliina

estica, oblik, vlanost, fizike i hemijske osobine materijala), kapacitet mlina i potrebna
koliina proizvoda koji treba da se dobije.

14
 Slika 10. ematski prikaz principa rada mikronizera

Prosijavanje (lat. cribratio)

Prosijavanje je farmaceutsko-tehnoloka operacija kojom se razdvajaju estice vrste

supstance prema veliini, a ureaji koji se koriste za tu svrhu su razni tipovi sita i, u naem
sluaju, za krupno prosijavanje vlane mase (vlanog granulata) koristi se oscilatorni
granulator.

Slika 11. ematski prikaz unutranjosti oscilatornog granulatora

15
Mijeanje (lat. mixtio)

Mijeanjem se postie homogenost smjee za tabletiranje i omoguava da se dobijaju

tablete od kojih e svaka sadravati istu dozu lijeka. Za mijeanje smjee (u naem sluaju
izrade tableta vlanom granulacijom, kada je neophodno usitnjenu i prosijanu smjeu
prakova pomijeati sa rastvorom vezivnog sredstva) koriste se planetarne mjealice, sigma
mjealice i modifikovane rotacione mjealice.

Kompresija

Kompresija praka oznaava smanjenje volumena mase praka istiskivanjem vazduha

primjenom sile. Kompresija se vri u ureajima za tabletiranje. Postoje ekscentar (sa jednim
mjestom za kompresiju) i rotacione maine (sa vie mjesta za kompresiju). Oba ureaja imaju
ove najvanije elemente: lijevak za punjenje mase u matrice, jednu ili vie matrica, klipove,
ureaj za regulisanje volumena punjenja, ureaj za regulisanje pritiska, ureaj za podizanje
klipova i ureaj za uklanjanje izraenih tableta, kao i postolje za matrice.

Slika 12. Rotaciona maina za tabletiranje

16
IZRADA TABLETA AMLODIPINA VLANOM GRANULACIJOM

Faze u izradi tableta vlanom granulacijom

Izrada tableta vlanom granulacijom odvija se u sljedeim fazama:

1. mljevenje ljekovitih i pomonih supstanci;

2. prosijavanje usitnjenih ljekovitih i pomonih supstanci kroz odgovarajue sito;

3. mijeanje usitnjenih prakova (amlodipin besilat ljekovita supstanca; laktoza,

anhidrovana sredstvo za dopunjavanje (konstituens, punilac); preelatinizovani
skrob sredstvo za vezivanje);

4. priprema i mijeanje rastvora za vezivanje sa smjeom prakova da se formira vlana

masa (dodatak odgovarajue zapremine preiene vode);

Granulacija se sastoji u tome to se ljekovita supstanca i ekscipijensi u stanju praka

stave u sigma ili planetarnu mjealicu gdje se izmijeaju, a zatim se dodaje sredstvo za
granulaciju, mijea i gnjei.

5. krupno prosijavanje vlane mase kroz sito;

Kada se postigne optimum dodatka tenosti za granulaciju i odgovarajua

homogenost vlane smjee, ona se proputa kroz sito u ureaju kao to je oscilatorni
granulator. Oscilatorni granulator omoguava dobijanje veoma jednolikog vlanog granulata
to uslovljava i jednoliko suenje.

6. suenje vlanih zrnaca-granula;

Suenje granulata je operacija pripreme za kompresiju i tom operacijom se postie

optimalan sadraj vlage. Za suenje se koriste sunice sa tacnama (stacionarno suenje),
obrtna sunica, sunice na principu fluidizacije.

7. prosijavanje suvih granula kroz neto finije sito nego to je upotrebljeno za vlano
prosijavanje;

17
 8. mijeanje prosijanih granula sa lubrikansima (magnezijum-stearat) i sredstvima za
raspadanje;

9. komprimovanje u tablete

Pripremljena tabletna masa se komprimuje na rotacionoj tablet maini, sa klipovima

ravne povrine promjera 7 mm. Masa jedne tablete je 200 mg. Pritisak se regulie tako da sila
lomljenja gotove tablete bude izmeu 6 i 8 kg.

Slika 13.. ematski prikaz vlane granulacije

Slika 14. ema izrade tableta vlanom granulacijom

ema izrade tableta vlanom granulacijom:

1. ljekovita supstanca koja ulazi u ureaj za usitnjavanje; 2. usitnjavanje ljekovite
supstance; 3. dodavanje pomonih materija; 4. mijeanje; 5. dodatak tenog sredstva za

18
granulaciju pri emu se mijea vrsta i tena faza; 6. aglomerisana vlana smjea spremna za
prosijavanje; 7. prosijavanje kroz grublje-vlakno sito; 8. suenje granulata; 9. sijanje
osuenog granulata; 10. mijeanje granulata sa lubrikansom; 11. Kompresija

Prednosti vlane granulacije

kod ove metode nisu toliko vane fizike karakteristike, odnosno kvalitet ljekovite i
pomonih supstanci kao kod direktne kompresije,

zahvaljujui dodatku vezivnog sredstva koje sljepljuje estice praka u vee agregate,
granule, poboljavaju se vane osobine prakova kompresibilnost, kohezivnost i
protonost,

pogodna je i za granulaciju voluminoznih i praeih (lebdeih) supstancija,

postie se dobra distribucija i ujednaenost sadraja lijekova koji su propisani u niskoj

dozi,

boje se mogu jednoliko dispergovati ako se nalaze u vezivnom rastvoru kojim se vri
vlana granulacija,

vlanom granulacijom spreava se odvajanje komponenata smjee prakova za

vrijeme izrade i

rastvaranje hidrofobnih ljekovitih supstanci moe biti poboljano vlanom

granulacijom ako se pravilno izabere rastvara i vezivno sredstvo.

Nedostaci i ogranienja vlane granulacije:

skup je zato to ukljuuje veliki broj operacija (usavravanjem proizvodnog procesa i

uz adekvatnu opremljenost ureajima, uinjen je donekle jeftinijim),

vlana granulacija je nemogua za ljekovite supstance koje su osjetljive na vlagu i

toplotu,

19
 kako vlana granulacija ukljuuje veliki broj operacija, to je vea mogunost gubitka
materijala kao i kontaminacije i

metoda vlane granulacije povezana sa odreenim vezivnim sredstvima, moe

usporiti rastvaranje lijeka iz granula poslije raspadanja tablete, posebno poslije dugog
stajanja proizvoda.

GMP DOBRA PROIZVOAKA PRAKSA

Primjena principa GMP a na ovaj proizvod vri se u skladu sa propisima nae

zemlje, tj. pravilnikom pod nazivom: Pravilnik o dobroj proizvoakoj praksi (GMP) za
lijekove (Sl. glasnik BIH, mart 2010. broj 24/10).
U narednom tekstu bie izloeni dijelovi pomenutog pravilnika, koji su primjenjivi
na proizvod Amlodipin tablete.
Bie navedene neke od optih smjernica koje vae za proizvodnju svih lijekova.
Dakle, GMP je zakonska obaveza proizvoaa, i pridravanje konkretnih smjernica
navedenih u daljem tekstu je takoe, zakonska obaveza proizvoaa.

Obaveze proizvoaa

1) Obezbjediti da se svi proizvodni postupci izvode u skladu s podacima dostavljenim

Agenciji za lijekove i medicinska sredstva u postupku izdavanja dozvole za stavljanje
gotovog lijeka u promet
2) Redovno ocjenjivati sopstvene proizvodne metode u cilju njihovog prilagoavanja nauno-
tehnolokom razvoju
3) Ako je potrebna izmjena dokumentacija o lijeku, na osnovu kojeg je dobijena dozvola za
stavljanje gotovog lijeka u promet, pokrenuti postupak izmjene odobrenja
4) Razliite proizvodne postupke sprovoditi prema unaprijed postavljenim pisanim
uputstvima i procedurama (sva odstupanja moraju biti dokumentovana i temeljno istraena)

20
5) Preduzeti mjere u cilju sprjeavanja unakrsne kontaminacije
6) Svaki novi proizvodni postupak ili vaniju izmjenu postojeeg, potrebno je validirati, a
kritine faze revalidirati u odreenim vremenskim periodima
7) Obezbjediti dovoljan broj osoblja, te kljuno osoblje: kvalifikovanu osobu, rukovodioca
proizvodnje i rukovodioca kontrole kvaliteta
8) Definisati odgovornosti osoblja
9) Provoditi obuke za osoblje (obuavanje za koritenje tablet maina, upoznavanje sa
moguim rizicima povezanim sa tabletama - praenje i unakrsna kontaminacija,
neodgovarajua homogenost tabletne smjee..)
10) Obezbjediti sistem voenja dokumentacije, a dokumentaciju o seriji lijeka drati u arhivi
najmanje godinu dana nakon isteka roka upotrebe serije ili 5 godina nakon putanja serije u
promet (u zavisnosti koji je period dui)
11) Obezbjediti sistem kontrole kvaliteta pod rukovoenjem rukovodioca kontrole kvaliteta,
a uzorke svake serije lijeka treba uvati najmanje jednu godinu nakon isteka roka upotrebe
12) Ukoliko drugo pravno lice obavlja dio proizvodnog postupka ili poslove vezano za
proivodnju, potrebno je sklopiti pisani ugovor
13) Omoguiti nadlenom organu da sprovodi nadzor nad radom
14) Postaviti i primjenjivati sistem evidentiranja i ocjenjivanja svih dobijenih prigovora, kao i
djelotvoran sistem za brzo povlaenje lijeka sa trita
15) Provoditi samoinspekciju i o tome voditi evidenciju

Nakon definisanja osnovnih obaveza proizvoaa, pribliavamo se konkretnijim

smjernicama o proizvodnji, u kojima emo navesti sutinski vane elemente iz 9 poglavlja,
kao i elemente posebnih dodataka iz I dijela GMP-a.

Osnovni zahtjevi za proizvodnju

Upravljanje kvalitetom

- proizvod odgovara naznaenoj namjeni i ne predstavlja rizik za pacijente

- razvoj i formulacija farmaceutskog oblika dizajnirani u skladu sa GMP i GLP (Dobra
laboratorijska praksa)
21
 Najvaniji dio upravljanja kvalitetom je sama kontrola kvaliteta, i potrebno je
obezbjediti:

1) uslove za kontrolu kvaliteta ( prostor, osoblje, oprema)

2) validirane metode
3) voenje zapisa
4) da se procjena vri prema specifikaciji
5) da se uvaju referentni uzorci

Osoblje

Ve smo pomenuli da je potrebno zaposliti dovoljan broj osoblja, definisati njihove

odgovornosti i vriti njihovu kontinuiranu obuku. Dodaemo jo da je osoblje obavezno
voditi rauna o linoj higijeni, i da zdravstveni pregled mora biti obavljen prije zapoljavanja
i o zdravstvenom stanju osoblja mora se voditi kontinuirana evidencija.

Prostorije i oprema

- odgovara postupcima za koje se koristi

- raspored je takav da svodi na minimum mogunost greke, i omoguava efikasno
ienje i odravanje

Prostori:
- smjeteni u sredini u kojoj je mogunost kontaminacije (s obzirom da je amlodipin
lijek koji se uzima tokom dueg vremenskog perioda, esto i doivotno, i najmanja
mogunost kontaminacije je ovdje nedopustiva) minimalna
- prikladni ambijentalni uslovi (temperatura, vlaga..)
- paljivo se odravaju
- laboratorije kontrole kvaliteta odvojene od proizvodnog prostora

22
 Slika 14. WHO - GMP preporuke istoe vazduha za nesterilne dozne oblike

Najee koritena klasifikacija za otvorene proizvodne zone u kojima se proizvode

vrsti oblici je klasifikacija nivoa D.

Posebna napomena: s obzirom da proizvodimo tablete, mogue je stvaranje praine(u

toku odmjeravanja, uzorkovanja polaznih supstanci i gotovog proizvoda i tokom mijeanja
tabletne smjee) pa je potrebno sprovesti posebne mjere, u kontekstu prostora, da bi sprijeili
unakrsnu kontaminaciju i obezbjedili ienje.

Oprema:
- lako se isti
- kalibrisati opremu za mjerenje
- neispravnu opremu ukloniti iz proizvodnje (npr. tablet maina koja pravi defekte na
tabletama)

23
Dokumentacija

- jasno napisana, dostupna u pisanom obliku

U dokumentaciju spadaju: prozvodna formula, uputstva, procedure i zapisi

Proizvodnja

Za praenje proizvodnje je odgovoran rukovodioc proizvodnje.

Smjernice:
- vri se u skladu sa pisanim procedurama i uputstvima
- oteenje kontejnera (blistera, kao primarnog pakovanja, i kartonske kutije, kao
sekundarnog) mora biti ispitano
- istovremeno ili uzastopno rukovanje razliitim vrstama proizvoda u istoj prostoriji nije
dozvoljeno, zbog rizika od unakrsne kontaminacije
- s obzirom da se radi sa prakastim supstancama, poduzeti posebne mjere da se sprijei i
stvaranje i irenje praine (moe dovesti do unakrsne kontaminacije)
- linija za pakovanje, kao i njena okolina mora biti ista, i ne smije biti nikakvih materijala
koji su bili prethodno koriteni (uputstva za upotrebu, blisteri ili kartonske kutije iz prethodne
serije - da bi se sprijeio Mix up - zamjena)
- nakon punjenja i zatvaranja kontejnera (blistera, kartonske kutije) poeljno je to prije
obaviti etiketiranje
- prije odobrenja za putanje serije u promet (vri kvalifokovana osoba), gotov proizvod se
uva u karantinu pod definisanim uslovima
Mogui rizik tokom tabletiranja je pojava metalnih opiljaka (porijeklom iz pribora i
opreme), a tokom mijeanja tabletne smjee neodgovarajua homogenost smjee.
Rizici prilikom pakovanja: u kutiji nedostaje uputstvo, nedostaje broj serije i rok upotrebe..

Kontrola kvaliteta

Za praenje kontrole kvaliteta odgovoran je rukovodioc kontrole kvaliteta.

Smjernice:
- kljuna je nezavisnost kontrole kvaliteta od drugih odjeljenja, u smislu osoblja, prostora i
drugih parametara

24
- uzorci moraju biti reprezentativni za seriju polaznog materijala ili proizvoda od kojih su
uzorkovani
- analitike metode koje se koriste moraju biti validirane, i prikazane su u dokumentaciji za
dobijanje dozvole za putanje lijeka u promet
- obavezno je kontinuirano praenje stabilnosti serije do isteka roka upotrebe
(najee promjene tokom starenja tableta: promjene u izgledu, promjena boje,
omekavanje, ovravanje, ekspandiranje, polimorfizam)
- svako odstupanje izmjerenih parametara od specifikacije mora da se ispita, a ako se potvrdi
odstupanje, prijaviti ga nadlenoj instituciji
Mogui rizici za tablete su: neodgovarajue variranje mase, suvie mekane tablete..

Ugovorna proivodnja

U sluaju naeg proizvoda, mogue je i povjeriti jedan dio proizvodnje drugom

proizvoau. Npr. postupak tabletiranja, ukoliko smatramo da uslovi koje drugi proizvoa
moe ponuditi, mogu dovesti do efikasnijeg ishoda. U tom sluaju, kljuno je sastaviti pisani
ugovor u kome e zahtjevi obe strane biti jasno definisani i dogovoreni. Izmeu ostalog,
potrebno je da:
- davalac ugovora procjeni kompetentnost primaoca ugovora (drugog proizvoaa), u
koje spada provjera da li drugi proizvoa zadovoljava zahtjeve GMP-a
- primaoc ugovora ne prenosi treoj strani ni jedadan od ugovorenih poslova, bez
prethodne saglasnosti davaoca ugovora

Reklamacije i povlaenje proizvoda sa trita

Reklamacije se moraju paljivo pregledati i potrebno je obezbjediti brz i djelotvoran

sistem povlaenja proizvoda iz prometa.
U sluaju Amlodipin tableta mogue su reklamacije na: integritet pakovanja (blistera i
kartonske kutije), uputstva za upotrebu, tablete koje nisu odgovarajue vrstine,
neodgovarajuu koliinu aktivne supstance u tableti, i mnoge druge.
Povlaenje lijeka iz prometa vri i koordinie kvalifikovana osoba (uglavnom).

25
Interna inspekcija

Provodi se radi praenja primjene i usklaenosti sa vaeim principima GMP-a

(cGMP - current GMP) i radi predlaganja neophodne korektivne mjere. Za internu inspekciju
je odgovoran rukovodioc kontrole kvaliteta.
Po unaprijed utvrenom planu, potrebno je da se periodino provjerava osoblje,
prostorije, oprema, dokumentacija, proizvodnja, kontrola kvaliteta, distibucija lijekova,
rjeavanje reklamacija i povlaenje lijekova iz prometa.

Dodaci GMP-a

U pravilniku nae zemlje, propisano je 14 dodataka, od kojih je na Amlodipin

tablete primjenjivo 6 i to:

Dodatak 5 - Uzorkovanje sirovina i materijala za pakovanje

Dodatak 8 - Raunarski sistemi
Dodatak 11- Kvalifikacija i validacija
Dodatak 12 - Izdavanje sertifikata ili odobrenja za putanje serije lijeka u promet od strane
kvalifikovanih osoba i postupak putanja serije lijeka u promet
Dodatak 13 - Odobravanje na osnovu praenja parametara
Dodatak 14 - Referentni i kontrolni uzorci

Naveemo kljune smjernice iz ovih dodataka.

DODATAK 5 - Uzorkovanje sirovina i materijala za pakovanje

Osobe koje uzimaju uzorke moraju imati poetnu i stalnu redovnu edukaciju o
pravilnom uzimanju uzoraka (izmeu ostalog, da bi se sveo na minimum rizik od unakrsne
kontaminacije).

Uzorkuju se: polazne supstance i pakovni materijal da se provjeri njihov kvalitet.

Plan uzorkovanja za pakovni materijal, u ovom sluaju blistera (primarno pakovanje)
i kartonskih kutija (sekundarno pakovanje) uzima u obzir:

26
- primljenu koliinu
- zahtijevani kvalitet
- prirodu materijala
- metode proizvodnje

DODATAK 8 - Raunarski sistemi

Raunarski sistemi se mogu uvesti u proizvodnju, ukljuujui skladitenje,

distribuciju i kontrolu kvaliteta. Ukoliko zamjenjuju manuelne operacije, ne smije doi do
opadanja kvaliteta proizvoda ili sistema osiguranja kvaliteta.
Osoblje na odgovornim mjestima mora proi obuku za upravljanje i upotrebu
kompjuterizovanih sistema, tj. mora se obezbjediti adekvatan stepen strunosti u pogledu
projektovanja, validacije, instalacije i rada kompjuterizovanog sistema.
Unos i izmjenu podataka mogu da vre iskljuivo za to ovlatene osobe.

DODATAK 11 - Kvalifikacija i validacija

Proizvoa mora identifikovati validacije koje je potrebno sprovesti, kako bi se

dokazalo da su kritine take u proizvodnji tableta pod kontrolom.
Sve znaajne promjene prostora, opreme (npr.tablet maine), i proizvodnog procesa
(npr. pakovanje u blister) koje utiu na kvalitet proizvoda potrebno je validirati. Takodje,
neophodno je izvriti procjenu rizika, kako bi se odredio obim i razmjere neophodne
validacije.
Planirati sve validacione aktivnosti! Napraviti pisani protokol u kojem se navodi
kako se izvodi kvalifikacija i validacija!
Kvalifikacija obuhvata: kvalifikaciju dizajna (projekta), kvalifikaciju instalisanja,
operacionu kvalifikaciju i kvalifikaciju performansi - procesnu kvalifikaciju. Vri se na
prostoru, sistemu i opremi.
Validacije: prospektivna (prije poetka procesa), tekua (u toku proizvodnje) i
retrospektivna (samo kod dobro ustanovljenih procesa).
Validacija ienja se sprovodi da se potvrdi efikasnost ienja. S obzirom da
radimo sa prakastim supstancama, i mogunost stvaranja praine je velika, ovdje se ienje

27
mora sprovesti sa posebnom panjom, vodei rauna o zaostajanju estica proizvoda u
proizvodnom prostoru i njegovoj blioj okolini, da bi se sprijeila unakrsna kontaminacija.

DODATAK 12 - Izdavanje sertifikata ili odobrenja za putanje serije lijeka u promet od strane
kvalifikovanih osoba i postupak putanja serije lijeka u promet

Osnovni uslovi za putanje serije lijeka u promet su definisani u dozvoli za

stavljanje lijeka u promet. Ove odredbe nisu iznad propisanih uslova iz navedene dozvole.
Smjernice:
- svaka serija gotovog proizvoda mora imati sertifikat ili odobrenje propisano od
kvalifikovane osobe prije nego to bude putena u promet
- potrebno je da se sauva sljedljivost, odnosno da se omogui identifikovanje i
povlaenje bez odlaganja iz prometa onih proizvoda koji zbog neodgovarajueg kvaliteta
mogu predstavljati opasnost za cijelu seriju
- serija i njena proizvodnja moraju biti u skladu sa zahtjevima iz dozvole
- sve neophodne provjere i ispitivanja su izvrena, ukljuujui svako naknadno
uzorkovanje, interne provjere, ispitivanja ili provjere koje se preduzimaju u sluaju
odstupanja ili planiranih izmjena
- sva potrebna dokumentacija o proizvodnji i ispitivanju kvaliteta mora biti
kompletna i potpisana od strane za to odgovornog osoblja

DODATAK 13 - Odobravanje na osnovu praenja parametara

Odobravanje na osnovu praenja parametara je sistem odobravanja lijeka za promet

kojim se obezbjeuje da je proizvod propisanog kvaliteta na osnovu podataka prikupljenih
tokom procesa proizvodnje i na osnovu usaglaenosti sa zahtjevima GMP-a koji se odnose na
PARAMETARSKO PUTANJE.
Mora postojati saglasnost da sveobuhvatna procesna ispitivanja i kontrole u toku
procesa mogu obezbjediti usaglaenost gotovog proizvoda sa specifikacijom u veoj mjeri
nego to to moe samo ispitivanje gotovog proizvoda.

28
DODATAK 14 - Referentni i kontrolni uzorci

Uzorci mogu biti: uzorci polaznih materijala, materijala za pakovanje, i gotovih

proizvoda.
Postoje:
- referentni uzorci - uvaju se radi analize vremena roka trajanja serije
- kontrolni uzorci - uvaju se radi identifikacije, npr. izgleda, pakovanja,
obiljeavanja, saetka karakteristika lijeka, uputstvo za pacijenta, broja serije, datuma isteka
roka upotrebe, ako se pojavi potreba za tim tokom roka trajanja date serije.. to je uzorak
potpuno upakovanog proizvoda iz serije gotovih proizvoda
Referentni i kontrolni uzorci treba da se uvaju najmanje godinu dana nakon isteka
roka upotrebe date serije. Uzorci polaznih materijala treba da se uvaju najmanje dvije godine
nakon putanja lijeka u promet.

Smjernice:
- uslovi uvanja treba da budu u skladu sa dozvolom za stavljanje lijeka u promet
- referentni uzorci slue za analizu i stoga treba da budu dostupni laboratoriji koja
koristi validirane metode
- kontrolni uzorci treba da budu reprezentativni za cijelu seriju gotovih proizvoda
- kontrolni uzorci treba da se uvaju u objektima proizvoaa koji ima dozvolu za
proizvodnju, kako bi se nadlenim organima omoguio laki pristup

PAKOVANJE

Blister

Vrsta pakovanja koja se formira od aluminijuma, na hladno, primjenom veeg

pritiska, iskljuivo mainskim putem. Razlika u formiranju proizilazi iz razliitih osobina
materijala koji se koriste. Aluminijumske folije ne posjeduju sposobnost termoformiranja,
ve se formiranje vri plastinim deformacijama koje su posljedice primjene mehanikih sila.
Pakovanja koje se dobijaju procesom blistiranja, bilo da je to termoformiranje ili
hladno izvlaenje predstavljaju pojedinana pakovanja.

29
 Za proces blistiranja neophodno je obezbediti: materijale za izradu blistera,
odreenog kvaliteta i .maine potrebnih karakteristika.
Materijali koji se koriste za izradu blister pakovanja su polimerni materijali (PVC, PP,
PET, PE), aluminijum, papir i kombinacije navedenih materijala.
Postoje tri vrste blister pakovanja : KLASIAN, COLD FORM i TROPICALISED
blister. Posljednja vrsta prua najbolju zatitu preparata.

Slika 14. Blister pakovanja

REGISTROVANI PREPARATI NA NAEM TRITU

AMLODPIN ALKALOID, 5 mg/tableta, 30 tableta u kutiji

AMLODPIN ALKALOID, 10 mg/tableta, 30 tableta u kutiji
AMLODIPIN FARMAVITA, 5 mg/tableta, 30 tableta u kutiji
AMLODIPIN Genera, 5 mg/tableta, 30 tableta u kutiji
AMLODIPIN Genera, 10 mg/tableta, 30 tableta u kutiji

30
LITERATURA

Jugoslovenska farmakopeja 2000, peto izdanje, Savezni zavod za zatitu i

unaprijeenje zdravlja, Savremena administracija, Beograd, 2000.
Varagi V, Miloevi M, Farmakologija
Ph. Eur 7.
Martindale 36
Material sa predavanja prof. Djuri

Internet izvori:

http://www.almbih.gov.ba/

http://www.gmpua.com/

https://www.wikipedia.org/

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/

http://www.drugs.com/

31
32