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Objetivos

Sendo o efavirenz a mais recente e eficaz classe de medicamentos


retrovirais utilizados no tratamento de HIV, sendo assim foi proposto o
desenvolvimento de comprimidos revestidos que garantam melhor absoro
deste frmaco no corpo (trato gastrointestinal).

Mtodos
Com base na estrutura qumica do efavirenz.( possui frmula molecular
C14H9ClF3NO2, possui isomeria ptica e com massa molecular aproximada de
315.) e fsico-qumicas do p de efavirenz (faixa de fuso de 136,0C-141,0C,
praticamente insolvel em gua, mas solvel em metanol e diclorometano)

Frmula Molecular Efavirenz

A tcnica utilizada para a formulao dos comprimidos foi: granulao por via
mida. Produziu-se um granulado do princpio ativo (efavirenz).
ETAPA 1: A mistura de ps foi levemente umedecida com a soluo
aglutinante at obter massa coesiva. Aps passagem pelo granulador
oscilante, a massa foi submetida secagem em estufa industrial (50C por 3
horas).
Na ETAPA II, o granulado seco foi calibrado (tamisado) em malha de 1,5 mm,
misturado com os demais excipientes e submetido compresso. Foram
utilizados punes circulares cncavos de 13 mm, na obteno dos lotes de
bancada de I a IV. Nos lotes de bancada de V a VIII foram utilizados punes
oblongos de 17 mm, de forma a obter maior distribuio da massa no
comprimido, reduzindo o volume deste e facilitando a adeso do paciente
ao tratamento.
Em todas as formulaes contendo hidroxipropilcelulose (HPC), como agente
agregante, este foi dividido em duas partes, uma para ser adicionada na
mistura de ps e a outra parte, na soluo aglutinante.
Os ncleos (comprimidos) obtidos foram submetidos aos testes fsico-qumicos:
peso mdio, uniformidade de peso, dureza, friabilidade e desintegrao O
mtodo de dissoluo do efavirenzutilizou o equipamento de dissoluo
Wankel VK 7010, aparatos II (p), rotao de 75 rpm, meio de dissoluo
composto por lauril sulfato de sdio 1%, temperatura de 37 C (0,5). A soluo
padro utilizada na dissoluo foi de 12 mg/mL de efavirenz no meio de
dissoluo e as leituras das absorbncias das solues amostra e padro
foram obtidas em especrofotmetro Shimadzu UV 2401PC, em comprimento
de onda de 247 nm. O teor dos comprimidos foi avaliado por cromatografia
lquida de alta eficincia, mtodo previamente validado. A superfcie dos
comprimidos foi avaliada a partir de fotografia com resoluo de 8 milhes de
pixels e zoom ptico de 4 x, utilizando mquina Sony Cyber-shot DSC-F828.
Para o revestimento por pelcula desenvolvido utilizou-se o Opadry Y-1-7000
como polmero disperso em sistema aquoso. O Lote de Bancada submetido
aos testes de revestimento foi o LB VIII. Todos os parmetros definidos para o
processo de revestimento foram controlados: temperatura de secagem (35
2C), rotao da drageadeira (20 rpm), distncia da pistola de asperso para o
leito dos comprimidos (20 cm), presso da bomba de pulverizao (3 Bar). A
eficincia do revestimento foi avaliada pelas caractersticas macroscpicas e
pelo ganho de peso alcanado aps o processo.
Os comprimidos revestidos obtidos foram submetidos a testes comparativos
com o medicamento de referncia, o Stocrin do laboratrio Merck Sharp &
Dohme.

Resultados
Os resultados do estudo das propriedades de fluxo dos ps de efavirenz
(matria-prima e granulado) esto demonstrados abaixo. Como se pode
observar, houve melhora destas propriedades aps granulao do princpio
ativo.
LB I LB II LB III LB IV LB VII LB VIII

Tempo de 4,6s 4,2s 3,8s 6,5s 3,4s 3,0s


Escoamento
(Granulado)

Durante o processo de granulao por via mida, a etapa de malaxagem


(molhagem da mistura de ps) apresentou-se como a mais crtica no processo
de obteno dos comprimidos de efavirenz. Diferentemente da maioria das
granulaes por via mida, nesta a mistura de ps foi levemente umedecida.
Durante o processo de desenvolvimento dos comprimidos houve vrias perdas
de massa, devido ao limite de agente molhante ter excedido quantidade
mxima admitida, que foi de aproximadamente 60 mL para 300 g de ps,
verificada aps vrios testes. Ao exceder esse limite, a massa tomava
rapidamente aspecto de resina, bastante pegajosa.

Em razo dos resultados obtidos no LB I e LB II optou-se por retirar da fase


interna a Croscamelose utilizada como super desintegrante e adicionar ao
percentual j existente na fase externa. Desta forma, tempo menor de
desintegrao foi alcanado no LB III. Como essa formulao estava
resultando em ncleos com dimenses elevadas (8,5 mm de espessura), o
que dificultaria a administrao da forma farmacutica ao paciente, e
considerando que este paciente utiliza diferentes esquemas teraputicos, foi
decidido trabalhar o peso mdio, sendo este reduzido para 850 mg no LB IV.
Porm, sua reduo ocorreu como de rotina no diluente (celulose
microcristalina 250). Houve melhora nas dimenses dos ncleos, entretanto,
ainda apresentavam volume elevado.
Decidiu-se, ento, efetuar mudana de ferramental para obteno do ncleo,
sendo realizado mais um lote de bancada.
No LB V foi reproduzida a mesma formulao do LB IV, porm utilizando
punes oblongos de 17 mm de comprimento. Esta alterao proporcionou
melhor distribuio do p (devido ao formato cilndrico) e dimenses mais
adequadas,(figura 1) uma vez que no caso de revestimento por pelcula, a
altura dos comprimidos e o raio de curvatura influem na quantidade do material
a ser incorporado. Quanto mais espesso for o comprimido, mais frgil e lento
ser o revestimento.

Figura 1: Comprimidos de efavirenz desenvolvidos (LB III, LB IV e LBVIII).

Apesar de resolvido o problema de dimensesdo ncleo, observou-se que o


uso da celulose microcristalina 250 na etapa II, como excipiente de
compresso direta e com caractersticas de p fino, misturado ao granulado do
princpio ativo, estava resultando em uma diferena na densidade dos ps, com
distribuio heterogenea nas matrizes, dificultando a obteno do peso mdio
determinado. A obteno deste peso mdio s foi possvel com a mquina
compressora operando no seu limite mximo de presso, o que no
interessante em uma rotina industrial, comprometendo a vida til do
equipamento.
Decidiu-se, ento, realizar uma planificao qualitativa entre os diluentes,
retirando a celulose 250 da fase externa e substituindo pela celulose
microcristalina 101 adicionada na fase interna, uma vez que este ltimo
excipiente um dos mais adequados para via mida.
Houve melhora significativa no processo, com uniformidade na distribuio dos
grnulos na cmara de enchimento e conseqente uniformidade de peso, e nos
parmetros de dureza e desintegrao.
Na avaliao de superfcie dos comprimidos, observou- se que aqueles nos
quais se utilizou HPC como agente agregante apresentaram superfcie com
grande presena de rugosidades (Figura 2), o que prejudicaria a adesividade
do polmero durante o revestimento. Esta rugosidade foi atribuda ao ligante
hidroxipropilcelulose. Este, no LB VII, foi substitudo pela polivinilpirrolidona
(PVP), adicionada soluo molhante.
Figura 2: LB III Presena de rugosidades.

Desta forma, os comprimidos obtidos nos lotes de bancada VII e VIII


apresentaram-se com superfcie mais homognea, aspecto mais liso e
uniforme, sem rebarbas ou superfcies irregulares (Figura 3), o que facilita a
obteno de revestimento bem definido. No LB VIII, percentual da
croscarmelose foi transferido da fase externa para a fase interna pra melhorar o
processo de desagregao dos grnulos obtidos na etapa I.

Figura 3 : LB VIII Comprimido bem definido, com


superfcie homognea

Na avaliao dos ncleos obtidos, submetidos aoprocesso de revestimento,


foram adotados os parmetros farmacopicos (peso mdio, dureza, friabilidade
e desintegrao).
A dissoluo e o teor foram avaliados atravs demetodologias analticas
previamente validadas
Por suas caractersticas organolpticas, tornou-se necessria a utilizao de
um revestimento para mascar odor e sabor do efavirenz nos comprimidos. O
lote de bancada VIII foi submetido ao processo de revestimento, por ter
apresentado os melhores resultados fsico-qumicos, superfcie mais
homognea e bem definida. O revestimento utilizando sistema aquoso
Opadry Y-1-7000 disperso em gua, mostrou-se simples e prtico. A deposio
do polmero na superfcie dos comprimidos foi homognea e uniforme, sem
presena de falhas. O ganho de peso dos comprimidos revestidos, em relao
aos ncleos, foi de 2,11%, dentro do recomendado para revestimentos por
pelcula entre 2-3%.