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Toxoplasmose e

Doenas causadas por


Protozorios Oportunistas
Enfoque desta aula:
Filo Apicomplexa
Agente etiolgico
Histrico
Epidemiologia
Ciclo de vida
Diferentes formas do parasita
Transmisso
Patogenia
Diagnstico
Tratamento
Controle
Cryptosporidium parvum
Toxoplasma gondii

Isospora belli
Ciclospora cayetanensis Microspordeos
Apicomplexa

Retculo Complexo
Grnulo denso de Golgi
endoplamtico
Apicoplasto
rugoso

Micronema

Conide

Poro
Apical

Roptria
Mitocndria
Ultraestrutura de um taquizota de Toxoplasma gondii

Rene elementos do citoesqueleto


e organelas secretrias
Micronemas: suas protenas tm papel na adeso e
invaso.

Roptrias: tm papel na invaso e formao do vacolo


parasitforo.

Apicoplasto: alberga um genoma circular e acredita-se


que seja um vestgio de cloroplasto herdado de algas
verdes.
Como ocorre a invaso das clulas do
hospedeiro?

Micronemas

Roptrias

Vacolo Parasitforo
Agente etiolgico
Toxoplasmose uma doena causada por pelo protozorio
Toxoplasma gondii.

Taxonomia
Reino : Protista
Sub-reino: Protozoa
Filo: Apicomplexa
Classe: Conoidasida
Subclasse: Coccidiasina
Ordem: Eucoccidiida
Famlia: Sarcocystidae
Gnero: Toxoplasma
Histrico
Inicialmente descrito em 1908 por
Charles Nicolle e Louis Hubert
Manceaux (1865-1943) em amostra de
fgado do roedor Ctenodactylus gondii
na frica. Charles Jules Henry Nicolle
(1866-1936)
Prmio Nobel em Fisiologia
O nome do gnero deriva do grego e Medicina em 1928 por seu
trabalho com tifo.
toxon= arco, em referncia forma
crescente do organismo.
Histrico
1923: primeiro caso humano de toxoplamose descrito por
Jank na Rssia (leso de retina em uma criana).
1937: transmisso congnita humana descrita por Wolf &
Cohen.
1940: transmisso adquirida demonstrada por Pinkerton.
Dcada de 70: vrios laboratrios estabelecem que os
felinos so os hospedeiros definitivos.
1976: ciclo sexuado do parasita descrito por Frankel.
Epidemiologia
Parasita intracelular obrigatrio.
Distribuio mundial.
Prevalncia aumenta com a idade.
OMS estima que 50-60% da populao
mundial esteja infectada.
Reservatrios naturais: mamferos e aves.
Infecta quase todos os tipos de clulas
nucleadas.
Hospedeiro definitivo: gato domstico e
outros felinos.
Tem carter oportunista em pacientes
imunocomprometidos.
Toxoplasma gondii um patgeno
oportunista
Estima-se que a prevalncia de infeco crnica varie de
10-75% na populao de diversos pases do mundo.

A maioria das pessoas no apresentam sintomas ou somente


sintomas benignos (dor de cabea, dor de garganta,
linfoadenite e febre).

Doena severa:

1) toxoplasmose congnita (transmisso materno-fetal).

2) toxoplasmose ocular em adultos imunocompetentes.

3) neurotoxoplasmose (perda de um sistema imune funcional).


Ciclo Evolutivo Gato:
Cistos ingeridos Hospedeiro Definitivo
pelo gato Oocistos no
esporulados nas
fezes

Cisto contendo bradizotas em


Cistos ingeridos tecidos do hospedeiro
em carne intermedirio
infectada

Oocistos na
Taquizotas comida, gua
transmitidos ou solo
ingeridos pelo
atravs da
hospedeiro
placenta intermedirio

Comida e gua
contaminadas Oocistos
Hospedeiros esporulados
Intemedirios

Feto infectado
Infeco do Hospedeiro Intermedirio
O oocisto esporulado libera os esporozoitos.

Esporozotos penetram no epitlio intestinal e


invadem vrios tipos celulares, particularmente
clulas mononucleares.

Esporozotos
movimentando-se
Penetrao

Meio intracelular vacolo


parasitforo

membrana clula Revestimento com


hospedeira protenas do micronema
(inibio da fuso dos lisossomas)

adeso
Taquizotos:
SAG1
SAG3

Bradizotos: penetrao
SAG2c
SAG2d Exocitose do contedo
SAG3 das roptrias
SAG4 reconhecimento
Revestimento com
Meio extracelular
Laminina + receptor p/ laminina
Infeco do Hospedeiro Intermedirio
Taquizotas (do grego taqui=rpido) so ento
liberados e iro invadir novas clulas.
Escape
Invaso

Disseminam-se por via sangunea ou linftica.


Invadem o tecido muscular, nervoso (crebro) e
vsceras.
Fase aguda da doena.
Infeco do Hospedeiro Intermedirio

Multiplicam-se por endodiogenia.


Infeco do Hospedeiro Intermedirio
Quando a resposta imune torna-se mais potente,
o parasita passa a se dividir mais lentamente e
formam-se cistos teciduais contendo formas
conhecidas como bradizotas (do grego bradi=lento).

Fase crnica em que se perpetua a infeco.


Taquizotas causam toda a patologia da
infeco aguda.

Os taquizotas:
dividem-se rapidamente e
agressivamente, destruindo
tecidos.

podem cruzar a barreira


hemato-enceflica e
transplacentria.
Cistos contendo bradizotas latentes
mantm a infeco por toda vida.
Bradizotas:
marcam o incio da fase crnica da
infeco.
so resistentes a pH baixo e a
enzimas digestivas quando passam SNC
pelo estmago.
so resistentes a todas as drogas
disponveis atualmente.

Cistos
formam-se preferencialmente no Msculo
crebro, nos msculos esquelticos
e cardaco e no globo ocular.
so altamente infectivos se
ingeridos
O que faz com que os taquizotas diminuam
sua capacidade replicativa e transformem-se
em bradizotas, permitindo a sobrevivncia
do hospedeiro?
Resposta imune celular infeco por T. gondii.
Por causa de sua virulncia intrnseca, T. gondii induz uma potente
resposta imune mediada por clulas e dependente de interleucina 12
(IL-12).

(Ciclofilina-18)

As clulas dendrticas (DCs) tem um papel principal no incio da


resposta de resistncia do hospedeiro desencadeada por IL-12.
Aliberti, 2005
-
nion superxido (O 2) e xido ntrico (NO) so capazes de
destruir parasitas dentro dos macrfagos.

- IFN + IFN
Resposta imune celular infeco por T. gondii

+ IFN
- IFN

Gazzinelli, 2005
(-) (-)

Os efeitos potenciais da ativao do sistema


imune na fase aguda so controlados pela
produo de IL-10
Aliberti, 2005
IL-10 LXA4 (Lipoxina A4)

(-)

Aliberti, 2005
O ciclo intestinal no gato

G
F

A. Cistos (bradizotas) Esquizogonia


B. Esquizontes (reproduo assexuada)
Ocorre no interior das
C, D e E. Merozotas clulas epiteliais H
F. Gametcitos (microgametcito e
macrogametcito) Gametogonia
(reproduo sexuada)
G. Oocisto (no esporulado)

Esporogonia Ocorre no solo (1-5 dias)


H. Oocisto (esporulado)
Oocisto
No infeccioso antes da esporulao.
Oocistos no esporulados esfricos.
Oocistos esporulados so elipsides.
oocisto
Cada oocisto possui 2 esporocistos elipsides.
Cada esporocisto contm 4 esporozotas.
Esporocistos

Esporozotas

Os oocistos aparecem nas fezes


dos gatos entre 3-5 dias aps a
ingesto de cistos teciduais ou
entre 20-34 dias aps a ingesto
de oocistos.
Transmisso
Ingesto de oocistos maduros (contendo esporozotas)
eliminados pelas fezes de gatos ou de outros felinos

Ingesto de cistos (contendo bradizotas) presentes


em carne crua ou mal cozida (porco, carneiro)

Ingesto de leite cru (no pasteurizado) contendo


taquizotas

Transplante de rgos ou transfuso sangunea


taquizotas

Transmisso placentria taquizotas

Inoculao acidental de taquizotas


Patogenia
Forma Adquirida (em indivduos
imunocompetentes):
Perodo de incubao (1 a 4 semanas)
Normalmente assintomtica

Quando sintomtica (em menos de 1% dos


casos):
Febre
Mialgia
Adenopatia
Cefalia

Leso ocular (Coriorretinite)


normalmente unilateral
Patogenia

As variaes no espectro clnico das infeces primrias


devem-se, em grande parte, a diferenas de virulncia
entre distintos gentipos de T. gondii.

Gentipo I: parasitas altamente virulentos em animais de


laboratrio (> isolados a partir de infeces humanas);

Gentipo II e III: normalmente avirulentos em


camundongos. Frequentemente isolados de animais
naturalmente infectados que no apresentam
manifestaes clnicas evidentes.
Patogenia
Forma congnita:
Gestante em fase aguda
Primo-infeco
Marcador sorolgico IgM e IgA
Risco de transmisso aumenta com o tempo de gravidez
Primeiro trimestre 25%
Segundo trimestre 40%
Terceiro trimestre 65%
Gravidade da doena no feto inversamente proporcional ao
tempo de gestao.
Patogenia
Toxoplasmose congnita
Hidrocefalia
Calcificao cerebral
Retardo mental
Miocardite aguda
Pneumonia
Hepatite
Retinocoroidite (10%)
o 5-15% das infeces
grave e bilteral congnitas podem
resultar em aborto
Estrabismo
Microftalmia o 8-10% das infeces
congnitas resultam em
Assintomticas leses graves, oculares
ou do SNC
Patogenia
Neurotoxoplasmose
Manifestaes clnicas em pacientes aidticos
Sinais focais 78%
Febre (> 38C) 69%
Confuso 64%
Convulso 28%
Meningite 25%
Achados Tomogrficos
Localizao nica 21%
Localizao mltipla (< 5) 71%
Localizao mltipla (> 5) 8%
Aspectos da neurotoxoplasmose em
paciente aidtico.
Reativao da Infeco.
Diagnstico
Laboratorial

Fase aguda
Parasitolgico - demonstrao do parasita em bipsia ou necropsia
Isolamento em cultura de clulas (a partir de amostras clnicas)
Inoculao de amostras clnicas em animais de laboratrio
Sorolgico deteco de IgM ou IgG
Molecular PCR

Fase crnica
Sorolgico deteco de IgG

Clnico (sugestivo)
Diagnstico

Pesquisa de anticorpos:

Perfil I (fase aguda): IgM, IgA e IgE presentes. IgG


de baixa avidez em alta ou em elevao.
Perfil II (perodo de transio): IgA e IgE ausentes.
IgM baixa. IgG com avidez crescente.
Perfil III (fase crnica): IgG com alta avidez e ttulos
baixos. Outras classes ausentes.
Diagnstico
Toxoplasmose Congnita
Feto/Recm nascido:
Pesquisa de DNA do parasita no lquido amnitico
Isolamento do parasita a partir de amostras do lquido amnitico
Pesquisa de anticorpos no sangue (pode ser mais difcil de por
causa dos anticorpos da me)
No recm-nascido, o isolamento do parasita em amostras de
creme leucocitrio tem 90% de sensibilidade
Altos ttulos de anticorpos no recm-nascido com me com perfil
I ou II e altamente sugestivo

Acompanhamento da Gestante:
Exame pr-natal
IgG infeco crnica
IgM trimestralmente se negativa
Tratamento
Nos 3 primeiros dias de tratamento Do 4 dia em Tempo de
diante tratamento
Adultos
Pirimetamina 75 a 100 mg 25 a 50 mg
Sulfadiazina 500 mg a 1g 500 mg a 1g
2-4x ao dia 2-4x ao dia 4 a 6 semanas
cido folnico 5-10 mg/dia 5-10 mg/dia

Crianas
Pirimetamina 2 mg/kg 1 mg/kg
Sulfadiazina 25 mg/kg/dia 25 mg/kg/dia
4x ao dia 4x ao dia 4 semanas
cido folnico 1 mg 1 mg

Gestantes
Espiramicina ou Clindamicina

Fonte: SVS, 2006


Esquema simplificado do metabolismo
dos folatos.
Parasitas do filo Apicomplexa so capazes de sintetizar folatos.

Sulfadiazina Pirimetamina

Sntese de
Timidilato
sintetase

pABA: cido para-aminobenzico


Glu: glutamato
dTMP: timidilato
DHPS: dihidropteroato sintetase
DHFR: dihidrofolato redutase
Sulfadiazina um anlogo do cido para-aminobenzico
enquanto que a pirimetamina um inibidor da DHFR.

cido
Sulfadiazina
para-aminobenzico

Pirimetamina ligada Pirimetamina ligada


a DHFR normal a DHFR mutada
Controle
Saneamento (pessoal e ambiental)
Educao sanitria
Evitar fezes e contato com gatos
Controle de roedores
Limpeza de caixas de areia
Controle de insetos sinantrpicos
No ingerir carne crua ou mal cozida
No ingerir leite cru
Higienizao adequada das verduras
Criptosporidiose

Agente etiolgico
Cryptosporidium parvum (Tyzzer, 1907)

Taxonomia:
Filo: Apicomplexa
Classe: Sporozoea
Ordem: Eucoccidiida
Famlia: Cryptosporididae
Gnero: Cryptosporidium
Epidemiologia
A infeco humana foi relatada pela primeira vez em 1976.

A partir de 1982 adquiriu importncia como oportunista em


pacientes com AIDS.

A prevalncia de 5-10% em pacientes com AIDS e de 5-20% em


crianas imunocompetentes (creches).

So comuns infeces duplas com Cryptosporidium e


Microspordeos.

Surtos de criptosporidiose tm sido relatados em diversos


pases.
Ciclo de Vida

Os oocistos so imediatamente
infectantes quando eliminados
com as fezes.

Ocorre a formao do vacolo


parasitforo porm sua
localizao fora do citoplasma
da clula hospedeira.

Pode ocorrer transmisso


direta pessoa a pessoa,
autoreinfeco (fecal-oral) e por
inalao.
Patogenia e Sintomatologia

Imunocompetentes:

Assintomticos

Sintomticos:
Diarria: Autolimitada: cura espontnea.
Intensa: ~20 evacuaes/dia
Outros sintomas: dor abdominal, nuseas e vmitos,
perda de peso, desidratao.
Patogenia e Sintomatologia
Imunocomprometidos:
Apresentam diarria crnica e intermitente acompanhada
de clicas abdominais, perda de peso acentuada, febre alta e
vmitos.

v A intensidade e durao da diarria est diretamente


relacionada ao nmero de clulas T CD4+.
v Manifestaes extra-intestinais podem ocorrer em pacientes
com AIDS (hepatite, pancreatite e criptosporidiose respiratria).
Diagnstico
Diagnstico parasitolgico:

Pesquisa de oocistos maduros nas fezes ou outros


lquidos orgnicos (aspirado duodenal e jejunal).

H necessidade de examinar mltiplas amostras de fezes.

Mtodo de Kinyoun Exame direto


Contraste de fase
Diagnstico
Diagnstico imunolgico:

Deteco de antgenos em amostras fecais utilizando-se


anticorpos monoclonais.

Deteco de anticorpos por ELISA.


Isosporose/Isosporase

Agente etiolgico:
Isospora belli (Woodcook, 1915)

Taxonomia:
Filo: Apicomplexa
Classe: Sporozoea
Ordem: Eucoccidiida
Famlia: Eimeriidae
Gnero: Isospora
Epidemiologia

A isosporose tem distribuio mundial.

Mais frequente em reas tropicais e subtropicais, sendo


endmica na Amrica do Sul, frica e Sudoeste Asitico.

O aumento da incidncia est relacionado ao surgimento da


AIDS: prevalncia de 15% em indivduos infectados e com
diarria.
Ciclo de Vida

Oocistos
Esporulados ESQUIZOGONIA
Esporozotos
(com esporozotos)

Oocistos no
esporulados

REPRODUO Merozotos
Oocistos ASSEXUADA
esporulados
MEIO
EXTERNO INTESTINO

Microgametas
Oocistos no
esporulados FECUNDAO

Oocistos nas
fezes Oocistos Macrogameta GAMOGONIA
nas fezes

REPRODUO
SEXUADA
Patogenia e Sintomatologia

Imunocompetentes: geralmente assintomtica ou com


diarria auto-limitada.

Imunocomprometidos: quadro diarrico grave (>10


evacuaes/dia), acompanhado de febre, clicas intestinais,
vmitos, m absoro e emagrecimento.

Pode apresentar quadros de disseminao extraintestinal


(linfonodos, fgado e bao).
Diagnstico Laboratorial
Diagnstico parasitolgico:
Pesquisa de oocistos elpticos de I. belli nas fezes.
Os oocistos encontrados nas fezes so imaturos (contendo
1 ou 2 esporoblastos).

Pesquisa de oocistos em aspirados duodenais.

Bipsia de tecido (duodeno).


Ciclosporose/Ciclosporase

Agente etiolgico:
Cyclospora cayetanensis (Ashford, 1979)

Taxonomia:
Filo: Apicomplexa
Classe: Sporozoea
Ordem: Eucoccidiida
Famlia: Eimeriidae
Gnero: Cyclospora
Epidemiologia

O primeiro caso de infeco humana por Cyclospora foi


descrito em 1979.

Cyclospora amplamente distribudo no mundo, no entanto,


a prevalncia exata no conhecida.

Tem sido observados surtos relacionados ao consumo de


framboesas e manjerico nos EUA e Canad.
Ciclo de Vida

Semelhante aos
dos demais coccdios
intestinais.

Os oocistos eliminados
nas fezes so imaturos,
levando 5 dias para
desenvolver os
esporozotos.
Patogenia e Sintomatologia
Assintomticos

Sintomticos

Diarria: autolimitada que dura 3 a 4 dias; podem ocorrer


recadas frequentes durante um perodo de 2 a 3 semanas.
Outros sintomas: dor abdominal, nuseas e vmitos, perda de
peso, fadiga, febre baixa.
Em indivduos imunocomprometidos o quadro diarrico
crnico e intermitente.
Diagnstico
Diagnstico parasitolgico:

Pesquisa de oocistos (imaturos) nas fezes (o nmero de oocistos


eliminados nas fezes muito baixo).

Outros mtodos:
Bipsia de jejuno
PCR
Coccdios intestinais

Espcie Forma Tamanho Estrutura do


encontrada nas (m) oocisto
fezes
Isospora belli Oocisto no 30x12 2 esporocistos
esporulado com 4
esporozotas cada
Cryptosporidium Oocisto esporulado 4-5 4 esporozotas
parvum
Cyclospora Ooscisto no 8-10 2 esporocistos
cayetanensis esporulado com 2
esporozotas cada
Coccdios intestinais

I. belli C. parvum C. cayetanensis


Microsporidiose

Agentes etiolgicos: parasitas pertencentes ao


Filo Microspora (= Microsporidia)

143 gneros, 1200 espcies.


Eucariotos primitivos: aspectos moleculares e citolgicos
de procariotos.
Anlises de genes de -tubulina: fungos (?).
Parasitas intracelulares obrigatrios.
Microspordeos
Somente 7 gneros tem sido descritos como patgenos
humanos:
Enterocytozoon: E. bieneusi (espcie mais encontrada em todo
o mundo)
Encephalitozoon: E. intestinalis, E. hellem
Pleistophora
Trachipleistophora: T. hominis, T. anthrpophthera
Vittaforna: V. cornea
Brachiola: B. vesicularum
Nosema: N. connori, N. oculorum
Epidemiologia

O primeiro caso humano de infeco por Encephalitozoon sp


foi relatado em 1959.

Em 1985 uma nova espcie foi encontrada em um paciente


infectado pelo HIV: Enterocytozoon bieneusi.

Atualmente os microspordeos so reconhecidos como


agentes etiolgicos de infeces oportunistas em pacientes
com AIDS.

Pacientes no infectados pelo HIV e pacientes


transplantados tambm tm sido encontrados infectados por
microspordeos.
Ciclo de Vida
Ingesto ou inalao de esporos

Germinao dos esporos


(intestino delgado, trato respiratrio,
placenta, olhos, msculos)

Disseminao
(rins, fgado, crebro, olhos)

Profilerao

Esporogonia

Liberao de esporos
Patogenia e Sintomatologia
Infeco do trato gastrointestinal (E. bieneusi e E. intestinalis).
Hepatite e Peritonite.
Infeco ocular (ceratoconjuntivite).
Sinusite.
Infeces pulmonares (traqueobronquite, pneumonia).
Infeces do trato urinrio (cistite, nefrite).
Miosite.
Infeces cerebrais.
Infeces sistmicas.

Em imunocompetentes: pouca ou nenhuma sintomatologia.


Diagnstico
Material: fezes, urina, aspirado duodenal, bile,
esfregaos conjuntivais e fluidos nasofaringeanos

Microscopia eletrnica
Mtodos de colorao
Imunofluorescncia
PCR
Tratamento

Parasitose Drogas utilizadas


Isosporose Sulfametoxazol+trimetropim
Criptosporidiose No h tratamento especfico
(sintomtico)
Ciclosporidiose Sulfametoxazol+trimetropim
Microsporidiose No h tratamento especfico
Metronidazol? Albendazol?
Controle

Saneamento bsico e educao sanitria.


Filtrao da gua (oocistos resistem ao cloro).
Evitar a ingesto de alimentos crus (somente para I. belli).
Evitar a ingesto de carnes cruas ou mal cozidas (somente
para os microspordeos).