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Ps-Graduao em Farmcia

Hospitalar e Oncolgica

BIOLOGIA MOLECULAR DO CNCER

Juliana Lcia de Albuquerque Vasconcelos


Biomdica
Especialista em Gesto da Sade
Mestre em Inovao Teraputica
Doutora em Inovao Teraputica
Coordenadora do Curso de Ps-Graduao em Oncologia Multidisciplinar
Tutora Geral da Residncia e Ateno ao Cncer e Cuidados Paliativos

E-mail: juli6296@yahoo.com
O que o Cncer?

Nome dado a um conjunto de mais de


100 doenas que tm em comum
o crescimento desordenado de
clulas, invadindo tecidos e rgo
(INCA, 2016).
Clulas normais X Clulas cancergenas

http://www.ache.com.br/Corp/oncologia-canceraz.aspx
Fonte: http://cancer.stanford.edu/information/geneticsAndCancer/genesCause.html#es_0887
Biologia do cncer

O cncer um distrbio clonal;

A maioria das neoplasias surgem de uma nica


clula que sofreu alteraes em seus
mecanismos de proliferao e apoptose.
Clulas normais X clulas cancergenas
Clulas neoplsicas apresentam simultaneamente caractersticas
que permitem a elas uma vantagem proliferativa.

Figura. Ilustrao das seis caractersticas das clulas cancergenas. Fonte: HANAHAN & WEINBERG
(2011). Adaptada.
Microambiente tumoral

Hanaran, 2011. The Cell


Como o fentipo malgno adquirido?

Interaes especficas entre genes, o que acaba


resultando no aparecimento das caractersticas;

As caractersticas no aparecem de uma s vez;

Aparecem gradualmente sem ordem definida.

http://blogdocancer.com.br/about/
CARCINOGNESE
CARCINOGNESE Agente genotxico

Agresses ao genoma,
causando mutaes no DNA
ou expresso anmala de
genes normais resultam em Morte celular
modificaes progressivas Leso ao DNA
da clula, com alteraes na
sua capacidade de
proliferao, diferenciao,
sobrevivncia e interao Reparo
com o meio ambiente.

Clula cancerosa
CARCINOGNESE

um mecanismo multifatorial e complexo onde ocorrem


mudanas na expresso de protenas e glicoconjugados (glicoprotenas
e glicolipdios) celulares que levam a alteraes nas vias de sinalizao
induzindo, freqentemente, mudanas no microambiente tumoral como a
capacidade de adeso e reconhecimento celular (SHIMMA et al., 2006;
KOPF; ZHARHARY, 2007).
CARCINOGNESE

1. Teoria da Mutao Somtica;


2. Desorganizao Tecidual;
3. Teoria Hbrida.

METABOLISMO CELULAR x ALTERAES NO DNA

(SONNENSCHEIN & SOTO, 2008; BENEDITTINI, NGUYEN, LODA, 2008; FURUTA, 2010)
Clulas normais

Injria genotxica por agentes carcinognicos ocasionando


a erros na replicao do DNA

Converso de algumas clulas para o estgio pr-canceroso


Injria genotxica por agentes carcinognicos ocasionando a
erros na replicao do DNA
Fatores epigenticos
Converso do estgio pr-canceroso para clulas cancerosas
Tempo
Injria genotxica
Fatores epigenticos

Desenvolvimento de massa tumoral a partir de clulas


desdiferenciadas.
ETIOPATOGENIA DO CNCER
AGENTES FACILITADORES

EXGENOS (70 - 80 %) ENDGENOS (20 - 30 %)


GEOGRFICO HORMONAL
CULTURAL IMUNOLGICO
DIETTICO GENTICO
PROFISSIONAL PATOLOGIAS PR-NEOPLASICAS

AGENTES CARCINOGNICOS

QUMICOS
FSICOS
BIOLGICOS
ETAPAS DA TRANSFORMAO NEOPLSICA
CARCINGENO

INICIAO
MUTAO

PROMOO
EXPANSO CLONAL

PROGRESSO
ALTERAES MALGNAS

MANIFESTAO INVASO
METSTASE
Mego Mani, Cristofanilli, 2010
CARCINOGNESE
MECANISMOS DE AO DOS CARCINRGENOS
DIRETA RADIAO, VRUS
PRODUTOS QUMICOS

CARCINRGENO DNA

METABLITO

INDIRETA
PRODUTOS QUMICOS
E DIETTICOS
RADICAIS LIVRES
CARCINOGNESE QUMICA

Agentes naturais (aflatoxina).

Agentes sintticos (hidrocarbonetos


aromticos).

Agentes alquilantes (drogas teraputicas).

Fatores endgenos (hormnios).


CARCINOGNESE QUMICA

Molculas
Agentes nucleoflicas
qumicos
(DNA/RNA)
Ao genotxica Ligao covalente

Adutos de
DNA

Erros Leso do
genticos DNA Sistemas
enzimticos
CARCINOGNESE FSICA

Radiaes ionizantes (Raios UV):


Grande perodo de latncia;
Efeitos dependentes do LET.
Principais efeitos do dano ao DNA
Quebras no DNA;
Instabilidade genmica.

LET (linear energy transfer) = emisso de energia por


unidade de distncia percorrida nos tecidos.
CARCINOGNESE FSICA
Raios X, gama Ionizam gua e
protenas:
(baixo LET) radicais livres

Partculas alfa, Leso do


neutrns DNA
(alto LET) (Mutao)

Neoplasia

Benigna Malgna
CARCINOGNESE BIOLGICA

Vrus oncognicos

DNA (HPV, HCV, EBV);


RNA (retrovrus) (HTLV).

HPV Vrus epiteliotrpico do trato anogenital;


HBV Carcinoma hepatocelular;
EBV Carcinoma de nasofaringe e linfoma de Burkitt;
HTLV Leucemia e Linfoma de clulas T;
H. pylori - Linfoma gstrico.
Linfoma de Burkitt, associado a infeco pelo HTLV
CARCINOGNESE VIRAL
BASES GENTICAS DA ONCOGNESE
PORQUE ANGELINA JOLIE FEZ A
MASTECTOMIA RADICAL?
BASES GENTICAS DA ONCOGNESE

Proto-oncogenes (dominantes)

Codificam protenas que participam


dos eventos da proliferao celular

Supressores de tumor (recessivos)

Inibem a proliferao celular


Oncogenes
Responsveis pela proliferao celular;

Quando superexpressos promovem fentipo malgno;

Exemplos
MYC: fator de transcrio amplificao/translocao;

RET: receptor celular para fator de crescimento mutao;

RAS: transduo de sinal proliferativo mutao induz atividade


proliferativa.
Oncogenes

Mutao de Ponto: gene RAS mutado na maioria dos


tumores de clon;

Rearranjo cromossmico: posicionamento do gene


prximo a um promotor. Formao de um novo gene: na
leucemia mielide crnica h fuso dos genes ABL/BCR;

Amplificao: nmero de cpias do gene MYC


aumentada.
BASES GENTICAS DA ONCOGNESE
Genes Supressores de Tumor

Reguladores negativos da proliferao do ciclo celular;

p53: inibe crescimento e multiplicao da clula;

Rb: regula o ciclo celular;

NF1: inibe transduo do sinal proliferativo do RAS.


BASES GENTICAS DA ONCOGNESE

Expresso inadequada de oncogenes;

Perda da atividade de genes supressores de tumor;

Expresso excessiva de produtos gnicos que


impedem a morte celular;

Perda da atividade de genes de reparo do DNA.


Como a biologia molecular do
cncer est envolvida na clnica
oncolgica?
Classificao de biomarcadores

Mishra & Verma, 2010


Biomarcadores Sorolgicos
Analisados atravs de exames laboratoriais para anlise de expresso
de protenas, glicoprotenas, hormnios, antgenos oncofetais sricos.

Exemplos:

CEA, CA 15.3 (cncer de mama);

CA19.9, CA 125 (cncer de ovrio);

CA 19.9 (cncer de pncreas);

PSA ( cncer de prstata);

-HCG e -fetoprotena (cncer de testculo);

CA 72.4 (cncer gstrico).


Exemplo:

Antgeno Prosttico Especfico (PSA)


Dosagem normal: < 4ng/mL
Dosagem limtrofe: 4 a 10ng/mL
Dosagem de risco: > 10ng/mL
Biomarcadores Teciduais
Imunohistoqumica

Hayes, Hughes, Caterson, 2008


Reao de imunohistoqumica para receptor de
estrgeno mostrando marcao nuclear positiva. Clulas
Contra coradas com hematoxilina e eosina. Fonte:
http://anatpat.unicamp.br/nptmeta3.html acesso em 15
de Out. de 2010.

FONTE: Grupo Biomarcadores no Cncer


Imunohistoqumica para E-caderina

ElMoneim & Zaghloul, 2011


Normal CDIS

CLIC

http://www.nature.com/modpathol/journal/v14/n5/fig_tab/3880334f3.html
Conforme estabelecido pelo Consenso de Saint Gallen em 2011:

Recomenda-se a adoo do painel de fatores preditivos RE,


RP e HER2 para todos os casos de cncer mamrio, incluindo a
pesquisa do Ki-67, o qual avalia a atividade proliferativa e melhor
caracteriza os tumores luminais. Para a identificao dos subtipos
basalides atravs da imunohistoqumica, recomenda-se a avaliao
da citoqueratina 5 e do EGFR.

Ccero Urban (Mdico brasileiro)


Subtipos Moleculares

Sexto subtipo: Claudin-low


Baixa expresso de genes envolvidos com junes celulares ocludentes e
glicoprotenas de adeso clula-clula, incluindo as claudinas 3, 4 e 7; as
ocludinas e a E-caderina.
Cirqueira et al, 2011
Luminal A

Tem melhor prognstico;

Quimioterpicos: antiestrognicos, tamoxifeno e inibidores da


aromatase.

Luminal B

Associado a um maior risco de recorrncia e a uma menor sobrevida


livre da doena;

Maior possibilidade de resistncia ao tamoxifeno;

Quimioterapia mais eficaz com antiestrognicos.


Superexpresso de HER 2

Segundo pior prognstico em relao aos demais;

Terapia alvo-especfica com trastuzumabe (Herceptin).

Basaloide ou triplo negativo

Padro prognstico mais reservado, associado a menor sobrevida


livre da doena e a menor sobrevida global ;

Baixa expresso do gene BRCA1, causada por metilao de seu


gene promotor, por inativao de transcrio de BRCA1, ou por
ambos.

Prat et al, 2010; Ciqueira, 2011


Claudin-low

Descoberto em 2007;

caracterizado por uma baixa expresso de genes envolvidos com


junes celulares ocludentes e glicoprotenas de adeso clula-clula,
incluindo as claudinas 3, 4 e 7; as ocludinas e a E-caderina;

Demonstra um padro imunofenotpico triplo-negativo no basaloide e


no possui ainda marcadores imunohistoqumicos protocolados para a
sua caracterizao e nem teraputica especfica.

Prat et al, 2010; Ciqueira, 2011


Fert, Andr, Soria, 2010
Pesquisas em Oncologia
Alteraes Ps-Traducionais no cncer
GLICOSILAO ABERRANTE E SEU ENVOLVIMENTO
NO CNCER

Alterao mais comum no cncer;


Aumento da cadeia glicdica a partir de aumento da
expresso das glicosiltransferases;
Geralmente acontece nas cadeias N-glicosiladas.

Fonte:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1917/
microRNAs

VDEO
Biologia Molecular do Cncer e
quimioterpicos
A doena a zona noturna da vida, uma
cidadania mais onerosa. Todos que nascem tm
dupla cidadania, no reino dos sos e no reino dos
doentes. Apesar de todos preferimos s usar o
passaporte bom, mais cedo ou mais tarde nos
vemos obrigados, pelo menos por um perodo, a
nos identificarmos com e/ou como cidados desse
outro lugar (Adaptado do Livro O Imperador de
todos os males).

Que cada um realize seu propsito dando o seu


melhor...

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