TELMEROS EN CNCER: TUMOR

SUPRESIN E INESTABILIDAD DEL GENOMA

LOS TELMEROS DESEMPEAN UN PAPEL ESENCIAL A LA HORA DE LOS EXTREMOS NATURALES DE LOS CROMOSOMAS NO SE CONFUNDEN CON LOS SITIOS
DE DAO DEL ADN. LA FUNCIN TELOMERASA DEPENDE DE TRES FACTORES: EL ADN TELOMRICO, EL COMPLEJO SHELTERIN Y EL TELOMERASA (FIGURA 1).
TELMEROS HUMANOS Y DE RATN SE COMPONEN DE UN ARREGLO LARGO DE DOBLE HEBRA DE REPETICIONES TTAGGG UNIDAS POR EL SHELTER DE SEIS
SUBUNIDADES EN COMPLEJO (CAJA 1, FIGURA 1). SHELTERIN REPRIME EL ADN DAAR RESPUESTA (DDR) A LOS TELMEROS, EVITANDO LA ACTIVACIN DE
LAS CINASAS ATM Y ATR QUE PUEDEN INDUCIR DETENCIN DEL CICLO CELULAR EN RESPUESTA AL DOBLE HILO DE ADN ROMPE (DSB) Y OTROS TIPOS DE
DAO DEL ADN. EN ADICIN, SHELTERIN ASEGURA QUE LOS TELMEROS NO SEAN PROCESADOS POR VARIOS DSB VAS DE REPARACIN, INCLUYENDO LA NO
HOMLOGA (NHEJ) CAMINO QUE PODRA CONDUCIR A CROMOSOMA FINAL. SHELTERIN PROTEGE PARCIALMENTE LOS TELMEROS FORMANDO LA
ESTRUCTURA DE BUCLE EN T MEDIANTE LA CUAL EL TELMERO (FIGURA 1). LOS LAZOS T SE FORMAN INVASIN DE LA CADENA DE LA LARGA 3 'VOLADIZO EN
EL TELMERO TERMINAL EN EL TELOMRICO DE DOBLE CADENA ADN. ESTE 3' SE RECREA DESPUS DE LA REPLICACIN DEL ADN A TRAVS DE
EXONUCLEOLTICOS DEGRADACIN DE LOS EXTREMOS 5 'DE LOS TELMEROS (FIGURA 2A). COMO RESULTADO DE ESTE PROCESAMIENTO Y LA INCAPACIDAD
DE DNA POLIMERASAS PARA DUPLICAR LOS EXTREMOS DEL ADN LINEAL MOLCULAS, LOS TELMEROS HUMANOS SE ACORTAN EN ~ 50 BPS POR CLULA
DIVISIN. ESTE DESGASTE DE TELMEROS PUEDE SER CONTRARRESTADO POR TELOMERASA DE TRANSCRIPTASA INVERSA (TERT) (FIGURA 1), QUE AGREGA
GGTTAG SE REPITE A LOS CROMOSMICOS ADN 3 ' TRMINO EN EL EXTREMO DEL CROMOSOMA. EL ADN CONDUCE A UNA PROTECCIN INSUFICIENTE DE
LOS EXTREMOS CROMOSMICOS Y LA ACTIVACIN DE LA DDR, QUE DETENDR LA CLULA PROLIFERACIN Y PUEDE INDUCIR SENESCENCIA O APOPTOSIS. LA
REPRESIN DE LA TELOMERASA EN LAS CLULAS SOMTICAS Y LA LA BARRERA RESULTANTE DE LA PROLIFERACIN DE LOS TELMEROS TIENEN LAS
CARACTERSTICAS DE UNA VA SUPRESORA DE TUMORES QUE LIMITA CRECIMIENTO DE CLULAS TUMORALES DESPUS DE UN RETRASO. NUEVAS PRUEBAS,
REVISADO A CONTINUACIN, SOSTIENE QUE EL ACORTAMIENTO TELOMERO DE HECHO PROTEGE CONTRA EL DESARROLLO DE TUMORES. CON EL TIEMPO, SIN
EMBARGO, EN LAS CLULAS CANCERGENAS INCIPIENTES QUE CARECEN DE LOS CAMINOS NECESARIO PARA LA DETENCIN DEL CICLO CELULAR, EL MONTAJE
TELOMERO DISFUNCIN SE CONVIERTE EN UNA FUENTE DE INESTABILIDAD GENMICA ETAPA LLAMADA CRISIS TELOMRICA. LA FUGA DE TELOMERE CRISIS
REQUIERE LA ACTIVACIN DE LA TELOMERASA, QUE RECONSTITUYE LA FUNCIN TELOMERO Y RESTAURA PROLIFERACIN. EL RESULTADO DE ESTE ESCENARIO
ES UNA CLULA TRANSFORMADA POSITIVA A LA TELOMERASA, CON UNA REORDENADO, PERO ESTABILIZADO, EL GENOMA QUE HA ALCANZADO NUEVOS Y
MUTACIONES GENTICAS POTENCIALMENTE TUMORIGNICAS. LOS GENOMAS DEL CNCER SE CARACTERIZAN POR REORDENAMIENTOS CROMOSMICOS QUE
FACILITAN LA PROGRESIN. EL ALCANCE INESPERADO Y ASOMBROSO COMPLEJIDAD DE ESTOS REORDENAMIENTOS, QUE INCLUYEN DELECIONES Y
AMPLIFICACIONES, TRANSLOCACIONES, CROMOTRIPSIS, KATAEGIS Y TETRAPLOIDIZACIN, SLO SE HA APRECIADO EN LOS LTIMOS AOS. AUNQUE HAY
MUCHOS POSIBLES MECANISMOS SUBYACENTES A ESTOS REORDENAMIENTOS, NUEVOS DATOS HAN VINCULADO LA DISFUNCIN DE TEL- UN ENFOQUE CASI
GLOBAL LISTA DE GENOMAS RELEVANTES PARA EL CNCER ALTERACIONES, LO QUE SUGIERE QUE LA CRISIS TELOMRICA AL TRASTORNO GENTICO QUE ES
TPICO DEL CNCER. AQU, REVISAMOS ESTOS NUEVOS DATOS SOBRE EL PAPEL DE LOS TELMEROS EN LA INESTABILIDAD DEL GENOMA EN EL CNCER Y DISCUTIR
NUEVOS HALLAZGOS EN RELACIN CON EL PAPEL DEL ACORTAMIENTO DE TEL-SUPRESIN TUMORAL.

SUPRESIN TUMORAL POR TELMEROS CORTOS

EL ACORTAMIENTO TELOMRICO EN CLULAS HUMANAS HA SIDO REPRESENTAN UN MECANISMO SUPRESOR DE TUMORES. AUNQUE LOS MODELOS DE RATN
HAN ILUSTRADO ANTERIORMENTE ESTO ASPECTO POTENCIALMENTE VENTAJOSO DE LA DESERCIN DE LOS TELMEROS, DATOS RECIENTES PROPORCIONAN
EVIDENCIA DE ESTA BARRERA EN LAS CLULAS CANCEROSAS HUMANAS.

FIGURA 1 | COMPOSICIN Y ESTRUCTURA DEL SISTEMA TELMERO HUMANO. LOS TELMEROS HUMANOS COMPRENDEN TRES COMPONENTES: EL ADN
TELOMRICO, EL COMPLEJO SHELTERIN Y EL COMPLEJO TELOMERASA. EL ADN TELOMRICO CONSTA DE UNA LARGA DE DOBLE CADENA TTAGGG REPITE QUE
CULMINA EN UN 50-300 NUCLETIDOS (NT) SINGLE-STRANDED 3'OVERHANG. ESTE 3' OVERHANG INVADE REPETICIONES TELOMRICAS DE DOBLE CADENA
PARA FORMAR UNA ESTRUCTURA DE T-LOOP QUE ES CRUCIAL PARA LA FUNCIN TELOMERE. EL ADN TELOMRICO PROTEGE LOS EXTREMOS DE LOS
CROMOSOMAS A TRAVS DE SU ASOCIACIN CON EL COMPLEJO SHELTERIN DE SEIS SUBUNIDADES. LA LONGITUD DE LAS REPETICIONES TELOMRICAS PUEDE
MANTENERSE MEDIANTE TELOMERASA, QUE EST COMPUESTA POR LA TELOMERASA DE TRANSCRIPTASA INVERSA (TERT), TELOMERASA ARN PLANTILLA
COMPONENTE (TERC) Y VARIAS PROTENAS ACCESORIO (AZUL). TERT SINTETIZA ADN TELOMRICO DE NOVO UTILIZANDO TERC COMO PLANTILLA, MIENTRAS
QUE LOS FACTORES ACCESORIOS CONTRIBUYEN A LA BIOGNESIS Y AL TRFICO NUCLEAR DE TELOMERASA. DKC, DISQUERINA; NHP2, PROTENA 2 NO HISTONA;
NOP10, PROTENA NUCLEOLAR 10; POT1, PROTECCIN DE TELMEROS 1; RAP1, PROTENA REPRESORA / ACTIVADORA 1; TCAB1, TELOMERASA PROTENA
CORPORAL CAJAL 1; TIN2, FACTOR NUCLEAR 2 QUE INTERACTA CON TRF1; TRF, FACTOR DE UNIN DE REPETICIN TELOMRICA.
SILENCIAMIENTO DE LA TELOMERASA Y EL ACORTAMIENTO DE LOS TELMEROS.

LA TELOMERASA ES UNA TRANSCRIPTASA INVERSA QUE SINTETIZA ADN TELOMRICO DE NOVO UTILIZANDO ARN INTEGRAL COMO LA PLANTILLA
Y EL EXTREMO 3 'DEL CROMOSOMA COMO EL CEBADOR (FIGURA 1). LOS COMPONENTES CENTRALES DE LA TELOMERASA SON EL REVERSO TRANSCRIPTASA
TERT Y COMPONENTE DE ARN TELOMERASA (TERC), QUE PROPORCIONA LA PLANTILLA PARA LA SNTESIS DE ADN TELOMRICO. LA TELOMERASA SE ASOCIA
CON UN CONJUNTO DE PROTENAS ACCESORIAS, INCLUYENDO DISQUERINA, PROTENA NUCLEOLAR 10 (NOP10), PROTENA 2 NO HISTONA (NHP2), GAR1
Y TELOMERASA CAJAL CUERPO PROTENA 1 (TCAB1), QUE CONTRIBUYEN BIOGNESIS Y EL TRFICO DE TELOMERASA DENTRO DE LA EL NCLEO REVISIONES.
EL SILENCIAMIENTO DE TERT REDUCE LA ACTIVIDAD DE LA TELOMERASA EN CLULAS SOMTICAS HUMANAS . LOS OTROS COMPONENTES DE LA TELOMERASA,
INCLUYENDO TERC, SON EXPRESADO AMPLIAMENTE; POR LO TANTO, LA EXPRESIN DE TERT ES SUFICIENTE PARA ACTIVAR LA TELOMERASA EN MUCHOS
CLULAS HUMANAS. SIN EMBARGO, LA EXPRESIN DE TERC PUEDE SER UNA LIMITANTE Y LA COEXPRESIN DE TERT Y TERC ES NECESARIA PARA LA ACTIVIDAD
CATALTICA DE LA TELOMERASA ROBUSTA EN ALGUNOS
TIPOS CELULARES. LA ACTIVACIN DE LA TELOMERASA Y LA EL MANTENIMIENTO DE LA LONGITUD DE LOS TELMEROS CONDUCE AL SENESCENCIA Y FINALMENTE
A LA INMORTALIZACIN CELULAR . EL SILENCIAMIENTO PROGRAMADO DE TERT, LA PRDIDA DE TELOMERASA ACTIVIDAD Y EL CONSIGUIENTE ACORTAMIENTO
DE TELMEROS NO ES UN FENMENO UNIVERSAL EN LOS MAMFEROS. APARENTEMENTE, ESTA VA SUPRESORA DE TUMOR EST RESTRINGIDA A GRANDES
ANIMALES CON UNA ESTRATEGIA REPRODUCTIVA QUE REQUIERE UN VIDA TIL. POR EJEMPLO, LA ACTIVIDAD TELOMERASA SE REPRIME EN CLULAS SOMTICAS
DE ELEFANTES PERO NO EN RATONES. EN AUSENCIA DE TELOMERASA, CADA TELMERO HUMANO SE ACORTA A UNA TASA DE 50-100 BPS POR POBLACIN
DUPLICANDO. LA TASA DE DESGASTE DE LOS TELMEROS SE DEBE A LA INCAPACIDAD DE LAS POLIMERASAS DE ADN PARA COPIAR EL LINEAL (FIGURA 2A). LA
RESECCIN TERMINAL 5 'QUE GENERA EL TELMERO 3 'COLGANTE CONTRIBUYE SUSTANCIALMENTE A LA DE REDUCCI DEL TELMERO (FIGURA 2A).
SHELTERIN GOBIERNA ESTE PROCESAMIENTO Y LA FORMACIN DE LA ESTRUCTURA CORRECTA DEL TELMERO TERMINAL EN CLULAS DE RATN Y LA MAYORA
PROBABLEMENTE EN LAS CLULAS HUMANAS. EL PROCESO IMPLICA LA INICIACIN DE RESECCIN POR LA NUCLEASE APOLLO UNIDA A SHELTERIN, UNA NUEVA
RESECCIN POR LA EXONUCLEASA 1 (EXO1) Y FINALMENTE UNA ETAPA DE SNTESIS DE RELLENO MEDIADA POR EL MTODO SHELTERIN-BOUND CST (CTC1 -
STN1 - TEN1) (FIGURA 2A). DEBIDO A ESTA PRDIDA DE SECUENCIA TERMINAL REGULADA, LA PROLIFERACIN VIDA DE LAS CLULAS HUMANAS PRIMARIAS
(CONOCIDAS COMO HAYFLICK LMITE) SE DETERMINA EN PARTE POR LA FORMA EN QUE LOS CONTROLES RESECCIN Y RELLENO EN TELMEROS. SER
INTERESANTE PARA DETERMINAR SI LA VIDA TIL DE LAS CLULAS HUMANAS PUEDE EXTENDIDO DISMINUYENDO LA EXTENSIN DE LA RESECCIN TERMINAL
5 '

SENESCENCIA INDUCIDA POR TELMERO.

PRDIDA DE LA FUNCIN TELOMRICA EN UNOS POCOS EXTREMOS CROMOSMICOS EN UNA CLULA ES SUFICIENTE PARA INDUCIR DETENCIN REPLICATIVA
(FIGURA 2B). EL PUNTO EN EL QUE EL TELMERO EL DESGASTE PROVOCA LA PRDIDA DE LA PROTECCIN DE LOS TELMEROS EN UNO O UNOS POCOS
EXTREMOS CROMOSMICOS DEPENDE DE LA TASA DE ACORTAMIENTO DEL TELMERO, LA LONGITUD INICIAL DEL TELMERO Y, LO QUE ES MS IMPORTANTE,
LA LONGITUD DE LOS TELMEROS MS CORTOS EN LAS CLULAS. DEBIDO A QUE LOS TELMEROS HUMANOS SON HETEROGNEAMENTE TAMAO, VARIOS
TELMEROS MUY CORTOS PUEDEN ESTAR PRESENTES EN LAS CLULAS CON UNA APARENTEMENTE AMPLIA RESERVA DE TELMEROS, LO QUE MEDICIONES DE
LA LONGITUD DE LOS TELMEROS A GRANEL VATICINADOR DEL POTENCIAL PROLIFERATIVO CELULAR. LOS FIBROBLASTOS HUMANOS SENES- CARACTERSTICAS
DE UNA DDR ACTIVADA, INCLUYENDO ATM Y SEALIZACIN ATR, Y FOCOS NUCLEARES QUE CONTIENEN ADN DAAR MARCADORES, TALES COMO \ GAMMA
- H2AX, PROTENA DE UNIN A P53 1 (53BP1) Y MEDIADOR DEL PUNTO DE CONTROL DEL DAO DEL ADN PROTENA 1 (MDC1). REGULACIN HACIA
ARRIBA DE P53 E INDUCCIN DE LOS INHIBIDORES DE LA QUINASA DEPENDIENTE DE CICLINA (CDK) P21 Y P16 SON TAMBIN INDICADORES DE UNA DDR
ACTIVADA. LA INACTIVACIN DE SHELTERIN ACTIVA DE FORMA SIMILAR ADN DAAR VAS DE SEALIZACIN, DA COMO RESULTADO LA DE P21 Y P16, Y
CONDUCE A LA ACUMULACIN DE DDR FACTORES EN LOS TELMEROS, VINCULANDO AS LA DISFUNCIN TELOMRICA Y SENESCENCIA . PRUEBA DE QUE LA
SENESCENCIA REPLICATIVA SE DEBE A QUE EL ACORTAMIENTO DE LOS TELMEROS PROVIENE DEL SENESCENCIA EN LA EXPRESIN TERT. ADEMS, LA
SOBREEXPRESIN DE LA ESTRUCTURA EN LA SUBUNIDAD TELOMRICA DE REPETICIN DE UNIN FACTOR 2 (TRF2, TAMBIN CONOCIDO COMO TERF2) PUEDE
RETRASAR EL INICIO DE LA SENESCENCIA44, ARGUMENTANDO QUE LA DDR EN LA SENESCENCIA SE DEBE A UNA CARGA INSUFICIENTE DE REFUGIO EN EL
TELMEROS ACORTADOS.

BOX 1 | THE SHELTERIN COMPLEX AND ITS FUNCTIONS

SHELTERIN ES UN COMPLEJO QUE COMPRENDE LAS SIGUIENTES SEIS SUBUNIDADES: FACTOR DE UNIN A REPETICIN TELOMRICA 1 (TRF1), TRF2, REPRESOR
/ LA PROTENA ACTIVADORA 1 (RAP1), EL FACTOR NUCLEAR 2 QUE INTERACTA CON TRF1 (TIN2), TPP1 (TAMBIN CONOCIDA COMO PROTENA DISPLASIA
ADRENOCORTICAL HOMLOGO) Y LA PROTECCIN DE LOS TELMEROS 1 (POT1) (VASE LA FIGURA). SHELTERIN SE ASOCIA CON TELMEROS DE MAMFEROS,
DONDE REGULA DIVERSOS ASPECTOS DE LA FUNCIN TELOMRICA. SHELTERIN ES RECLUTADO A TELMEROS A TRAVS DE TRF1 Y TRF2, QUE SE UNEN AL
ADN TELOMRICO BICATENARIO YA TIN2. POT1 SE UNE AL ADN TELOMRICO MONOCATENARIO Y EST VINCULADO A TRF1 Y TRF2 A TRAVS DE SU
ASOCIADO DE UNIN TPP1, QUE SE ASOCIA CON TIN2. RAP1 SE ASOCIA CON TRF2. SHELTERIN MANTIENE LA LONGITUD DE LOS TELMEROS Y PRESERVA LA
INTEGRIDAD DEL GENOMA MEDIANTE LA REGULACIN DEL ACCESO DE TELOMERASA A EL CROMOSOMA TERMINA CONTROLANDO LA RESECCIN TERMINAL EN
LOS TELMEROS RECIN REPLICADOS Y ENMASCARANDO LOS TELMEROS DEL ADN RESPUESTA DE DAO (DDR). ESPECFICAMENTE, TRF2 REPRIME LA
SEALIZACIN DE DAO DE ADN DEPENDIENTE DE ATM Y CLSICA (C-NHEJ), MIENTRAS QUE POT1 ES RESPONSABLE DE REPRIMIR LA SEALIZACIN DE ATR
Y COOPERA CON RAP1 EN LA SUPRESIN DE LA RECOMBINACIN HOMLOGA. EVITAR LA DDR ES PARCIALMENTE MEDIADA POR TRF2-DEPENDIENTES T-LOOP
FORMACIN. T-BUCLES SE FORMAN A TRAVS DE LA INVASIN DE LA 3'SOBRESALIENTE EN EL TELMERO FINAL EN TELOMRICA DE DOBLE CADENA ADN
(FIGURA 1), Y SE PIENSA QUE EVITA LA ACTIVACIN DEL ATM ENMASCARANDO EL EXTREMO DEL CROMOSOMA DE LAS ROTURAS DE LA DOBLE HEBRA SENSOR
MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) Y BLOQUEANDO LA INDUCCIN DE C-NHEJ EVITANDO LA CARGA DEL KU70-KU80 HETERODMERO EN EL EXTREMO DEL
CROMOSOMA. LA REPRESIN DE LA SEALIZACIN ATR POR POT1 IMPLICA LA OCLUSIN DE LA PROTENA A DE REPLICACIN DEL SENSOR DE ADN DE CADENA
SENCILLA (RPA). ES IMPORTANTE DESTACAR QUE ESTA REPRESIN DEPENDE DE LA ASOCIACIN DE POT1 CON EL RESTO DE SHELTERIN A TRAVS DE SU
INTERACCIN CON TPP1. LA PROTECCIN DE TELMEROS SE VE COMPROMETIDA CUANDO LOS TELMEROS SER DEMASIADO CORTOS PARA SOPORTAR
SUFICIENTE ADHESIN EN LA UNIN. SHELTERIN TAMBIN FUNCIONA PARA FACILITAR EL MANTENIMIENTO DEL TELMERO POR LA TELOMERASA DEL COMPLEJO
DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (FIGURA 1), QUE ES RECLUTADO A TELMEROS POR LOS COMPONENTES SHELTERIN TPP1 (REFS 178-181) Y TIN2 (REF
182,183). SHELTERIN TAMBIN TIENE UN PAPEL EN LA REGULACIN DE LA TELOMERASA MEDIADA TELOMERE LONGITUD DE MANTENIMIENTO (REVISADO EN
REF 184). VARIOS SE REFUGIAN EN SUBUNIDADES SON REGULADORES NEGATIVOS DE LA LONGITUD DE TELMEROS, LO QUE SUGIERE QUE SHELTERIN
SUBUNIDADES 'CONTEO' TELOMRICO SE REPITE A REGULAN LA ACTIVIDAD DE LA TELOMERASA Y LIMITAN LA LONGITUD DE LOS TELMEROS COMO PARTE DE
UN LAZO DE RETROALIMENTACIN NEGATIVA DE ACCIN CIS (REVISADO EN REF.185). ESTA VA DE REGULACIN PUEDE SER IMPORTANTE EN LA LNEA
GERMINAL, EN LA QUE LA LONGITUD DE LOS TELMEROS DEBE MANTENERSE ESTRECHO ALCANCE PARA PROPORCIONAR A LOS DESCENDIENTES CON TELMEROS
QUE SON LO SUFICIENTEMENTE LARGOS PARA EL DESARROLLO NORMAL Y LA HOMEOSTASIS DE LOS TEJIDOS, MIENTRAS QUE AL MISMO TIEMPO SON
SUFICIENTEMENTE CORTAS PARA SUPRIMIR LA TRANSFORMACIN CELULAR INDUCIENDO SENESCENCIA REPLICATIVA.

FIGURA 2 | EL ACORTAMIENTO TELOMRICO COMO BARRERA A LA TUMORIGNESIS. A |

LA BASE MOLECULAR DE ACORTAMIENTO DE LOS TELMEROS. SNTESIS DE ADN INCOMPLETA AL FINAL DE LA HEBRA DE RETRASO (EN EL SITIO DEL CEBADOR
DE ARN TERMINAL) DEJA UN SALIENTE CORTO DE 3 '. PRDIDA ADICIONAL DE EL ADN TELOMRICO SE PRODUCE A TRAVS DEL PROCESAMIENTO DE LOS
EXTREMOS DE LA CADENA PRINCIPAL DE TELMEROS PARA REGENERAR EL SALIENTE 3 ', QUE ES NECESARIO PARA LA FORMACIN DEL BUCLE T Y LA ESTRUCTURA
INTEGRIDAD DEL TELMERO. ESTE PROCESO ES LLEVADO A CABO POR LA NUCLEASE APOLLO, QUE ES UNIDO AL FACTOR DE UNIN A LA REPETICIN TELOMRICA
2 (TRF2). TANTO EL EXTREMO DELANTERO COMO EL REZAGADO EXTREMO DE LOS TELMEROS SON RESECADOS ADICIONALMENTE POR LA EXONUCLEASA 1
(EXO1) PARA GENERAR LARGOS SALIENTES. EL CST (CTC1-STN1-TEN1) COMPLEJO ENTONCES SE UNE A SHELTERIN Y MEDIA LA SNTESIS DE RELLENO DE LA
CADENA RICA EN CITOSINA (HEBRA C) EN AMBOS EXTREMOS. B | DURANTE DESARROLLO, LA TELOMERASA SE DESCONECTA A TRAVS DE LA TELOMERASA DE
TRANSCRIPTASA INVERSA (TERT) SILENCIAMIENTO COMO RESULTADO, LOS TELMEROS EXPERIMENTAN EL DESGASTE GRADUAL DESCRITO EN LA PARTE A.
DESPUS DE NUMEROSAS DUPLICACIONES DE POBLACIN, ALGUNOS TELMEROS SE VUELVEN DEMASIADO CORTOS (AMARILLO) Y PIERDEN SU FUNCIN
PROTECTORA. COMO RESULTADO, LAS CINASAS ATM Y ATR SE ACTIVAN EN EL DESPROTEGIDO Y ESTA SEAL DE RESPUESTA AL DAO DEL ADN (DDR) INDUCE
DETENCIN REPLICATIVA Y SENESCENCIA O APOPTOSIS. ESTE PROCESO LIMITA LA PROLIFERACIN CAPACIDAD DE CLULAS CANCERGENAS INCIPIENTES,
FUNCIONANDO AS COMO UNA VA SUPRESORA DE TUMORES. LAS CLULAS QUE CARECEN DE LA FUNCIN P53 Y RB PUEDEN EVITAR ESTA DETENCIN
REPLICATIVA.
LAS CLULAS SENESCENTES ESTN GENERALMENTE EN FASE G1, CONSISTENTES CON ACTIVACIN DE P53 E INDUCCIN DE LOS INHIBIDORES DE CDK P21 Y
P16. LA REGULACIN POSITIVA DE P16 Y LA HIPOFOSFORILACIN DEL SUPRESOR TUMORAL RB PUEDE CONTRIBUIR A LA SENESCENCIA INDUCIDA POR
TELMEROS. ADEMS, LA INACTIVACIN TANTO DEL RB COMO DEL P53 RESPUESTAS A LOS TELMEROS DISFUNCIONALES ES NECESARIA PARA ELUDIR ESTE
BLOQUE A LA PROLIFERACIN. PORQUE EL BYPASS COMPLETO DE ACORTAMIENTO DEL TELMERO-INDUCIDO SENESCENCIA EN CLULAS HUMANAS REQUIERE
LA INACTIVACIN MLTIPLES VAS, ESTE MECANISMO DE FRENAR LA PROLIFERACIN DE LAS CLULAS TRANSFORMADAS ES PROBABLE QUE SEA ROBUSTO,. POR
EL CONTRARIO, LA INACTIVACIN DE P53 SOLO ES SUFICIENTE PARA EVITAR LA SENESCENCIA INDUCIDA POR TELMEROS Y LA APOPTOSIS EN RATONES49,50.

EL ACORTAMIENTO DEL TELMERO, LA REDUCCIN DE LA TELOMERASA Y

PREVENCIN DE CNCER.

EN ALTERACIONES GENTICAS RATONES APOYAN LA OPININ DE QUE EL ACORTAMIENTO TELOMERE PUEDE ACTUAR COMO UNA FUERTE BARRERA PARA LA
TUMORIGNESIS (FIGURA 2B). CRUCES DE TELOMERASA RATONES DEFICIENTES CON DIVERSOS TUMORES MODELO LOS RATONES HAN DEMOSTRADO QUE LOS
TELMEROS CRTICAMENTE CORTOS LIMITAR LA FORMACIN DE TUMORES CUANDO LA VA P53 ES FUNCIONAL51-+ 55. ADEMS, LA DEMOSTRACIN
ORIGINAL DE QUE LA TELOMERASA ES ACTIVA EN LA MAYORA DE LOS CNCERES LA ENZIMA ES INDETECTABLE EN LOS TEJIDOS NORMALES, SUGIRI QUE LA VA
SUPRESORA DE TUMORES DE TELMEROS PUEDE OPERAR EN LA MAYORA DE LOS TIPOS DE CNCER. SIN EMBARGO, LA REGULACIN POSITIVA DE L EXPRESIN
DE LA TELOMERASA PODRA SER UNA CONSECUENCIA IRRELEVANTE DEL RECABLEADO TRANSCRIPCIONAL DURANTE LA TUMORIGNESIS, TAL VEZ REFLEJANDO
UN FENOTIPO DE CLULAS MADRE EN EL CNCER. LOS IDENTIFICACIN RECIENTE DE MUTACIONES ACTIVADORAS EN TERT EN VARIOS TIPOS DE CNCER
SOSTIENE FUERTEMENTE QUE ESTOS TUMORES HABAN SIDO SOMETIDOS A UNA SELECCIN ACTIVACIN DE LA TELOMERASA. DE FORMA SIMILAR, LA
AMPLIFICACIN DE TERT Y OTRAS MUTACIONES QUE AUMENTAN LA TELOMERASA ACTIVIDAD EN ALGUNOS TIPOS DE CNCER ARGUMENTAN A FAVOR
SELECCIONADO FENOTIPO. UN FUERTE ARGUMENTO EN APOYO DEL TUMOR TELOMERE SUPRESOR RECIENTEMENTE SURGI DE UN ESTUDIO DE UN FAMILIA
GRANDE CON PREDISPOSICIN AL MELANOMA. UN VNCULO ANLISIS Y SECUENCIACIN DE ALTO RENDIMIENTO IDENTIFICADOS UNA MUTACIN ACTIVANTE
EN EL PROMOTOR TERT QUE CO-SEGREGA CON PREDISPOSICIN A LA ENFERMEDAD. ESTA MUTACIN (T> G, 57 PB AGUAS ARRIBA DEL SITIO DE INICIO DE LA
TRANSCRIPCIN) CREA UN MOTIVO DE UNIN PARA ETS (E26 TRANSFORMACIN ESPECFICA) FACTORES DE TRANSCRIPCIN. AS, LOS TEJIDOS QUE EXPRESAN
SE PREDICE QUE LOS FACTORES DE TRANSCRIPCIN DE ETS MANTIENEN LA TELOMERASA ACTIVIDAD, PRESUMIBLEMENTE RESULTANDO EN EL MANTENIMIENTO
LONGITUD DEL TELMERO Y LA CONSECUENTE INTERRUPCIN DE LA TELOMERE VA SUPRESORA DE TUMOR. UN EJEMPLO SIMILAR ES PROPORCIONADO POR
LOS MUTACIONES PREDISPONENTES AL MELANOMA EN EL GEN QUE CODIFICA LA PROTECCIN DE LA SUBUNIDAD TELMEROS 1 (POT1) DE REFUGIO62,63.
ESTAS MUTACIONES ALTERAN EL MRNA DE POT1 EMPALMAR O COMPROMETER EL OLIGONUCLETIDO Y / O PLIEGUES DE UNIN A OLIGOSACRIDOS EN LA
CADENA MONOCATENARIA ADN-DOMINIOS DE UNIN DE POT1. COMO CONSECUENCIA, LA CAPACIDAD DE POT1 PARA UNIRSE A TELOMRICO DE CADENA
SENCILLA EL ADN EST DISMINUIDO. PORTADORES DE ESTAS MUTACIONES TIENEN TELMEROS MS LARGOS, PRESUMIBLEMENTE DEBIDO A LA PRDIDA DE
POT1 MEDIADA POR LA INHIBICIN DE LA TELOMERASA (BOX 1).

FIGURA 3 | TELOMERE CRISIS. LA PRDIDA DE LAS VAS SUPRESORAS DE TUMORES RB Y P53 DESHABILITA LA CAPACIDAD DE LAS CLULAS PARA RESPONDER
CON DETENCIN DEL CICLO CELULAR A ATR Y SEALIZACIN ATM. COMO LAS CLULAS CONTINAN DIVIDINDOSE, SUS TELMEROS CONTINAN
ACORTNDOSE. UNA VEZ QUE MUCHOS TELMEROS SE CONVIERTEN EN DEMASIADO CORTOS PARA FUNCIONAR, LOS EXTREMOS CROMOSMICOS NO
PROTEGIDOS GENERAN FUSIONES DE EXTREMO A EXTREMO Y LOS CROMOSOMAS DICENTRICO, LLEVANDO A MUCHAS FORMAS DE INESTABILIDAD DEL GENOMA.
POR LTIMO, LA REACTIVACIN DE LA TELOMERASA PROPORCIONA UNA VA PARA SALIR DE LA CRISIS TELOMRICA MEDIANTE LA CURACIN CRTICA ACORTA
LOS TELMEROS Y MEJORA LA ESTABILIDAD GENMICA, AUMENTANDO AS LA VIABILIDAD CELULAR. EL TUMOR RESULTANTE TENDR UNA TELOMERASA ACTIVA
Y UN GENOMA FUERTEMENTE REORDENADO.

DEBIDO A QUE EL AUMENTO DE LONGITUD TELMERO EST PRESENTE EN ESTAS MUTACIONES PROBABLEMENTE EMPUJARN EL INICIO DE LA SENESCENCIA A
LA DUPLICACIN POSTERIOR DE LA POBLACIN, POSPONIENDO LOS EFECTOS SUPRESORES DE TUMORES DEL TELMERO DESGASTE A UN PUNTO DE
IRRELEVANCIA. SIN EMBARGO, SI LA DISMINUCIN DE LA FUNCIN POT1 TAMBIN PROMUEVE EL GENOMA LA INESTABILIDAD ES ACTUALMENTE DESCONOCID
. OTRA OBSERVACIN EN APOYO DEL TELMERO LA VA SUPRESORA DE TUMORES ES QUE EL TELMERO MS LARGO LONGITUD SE HA ASOCIADO CON UN
MAYOR RIESGO DE LINFOMA DE CLULAS B Y LEUCEMIA LINFOCTICA CRNICA (CLL) . EN UN ESTUDIO RECIENTE, LOS POLIMORFISMOS DE UN SOLO
NUCLETIDO EN LOS GENES DE MANTENIMIENTO TELOMERE QUE SON ASOCIADOS CON LA LONGITUD DE LOS TELMEROS, SE DETERMINAR EL RIESGO DE
CNCER DE INDIVIDUOS DE LA POBLACIN EN GENERAL. ESTE ANLISIS ENCONTR QUE DETERMINANTES DE LOS TELMEROS LARGOS SE ASOCIAN CON
AUMENTO DEL RIESGO GLOBAL DE CNCER, ESPECIALMENTE CNCER DE PULMN Y EL MELANOMA. COLECTIVAMENTE, ESTOS DATOS SON CONSISTENTES CON
ACORTAMIENTO TELOMERE FUNCIONAMIENTO COMO UN TUMOR SUPRESOR.

CRISIS DE TELOMERE E INESTABILIDAD DEL GENOMA

AUNQUE LA VA SUPRESORA DE TUMORES DE TELMEROS PUEDE SER UN PODEROSO MECANISMO PARA LIMITAR EL DESARROLLO DEL CNCER, FRACASO DE
LAS CLULAS TRANSFORMADAS A SUFRIR SENESCENCIA PUEDE PRODUCEN CRISIS DE TELMEROS, DURANTE LOS CUALES LA POBLACIN CELULAR NO SE
EXPANDE. EN LA CRISIS TELOMERE, LAS CLULAS LUCHAN CON UN ALTO NIVEL DE INESTABILIDAD DEL GENOMA DEBIDO A LA PRESENCIA DE MUCHOS
TELMEROS DISFUNCIONALES. ACTIVACIN DE TELOMERASA PROPORCIONA UN CAMINO FUERA DE LA CRISIS TELOMERE, POR LTIMO CONDUCIENDO A LA
FORMACIN DE UN CLON DE CNCER CON UN GENOMA FUERTEMENTE REORDENADO (FIGURA 3).

EL CRECIMIENTO CONTINUADO MS ALL DE LA BARRERA DE LA SENECTUD PUEDE OCURREN EN LAS CLULAS QUE CARECEN DE LA P53 Y RB SUPRESOR DE
TUMORES VAS, HACIENDO SUS TRANSICIONES DE CICLO CELULAR IMPERMEABLE A LA INHIBICIN MEDIANTE SEALIZACIN ATM Y ATR. EL ACORTAMIENTO
CONTINUO DEL TELMERO EVENTUALMENTE CONDUCE A CLULAS CON NUMEROSOS TELMEROS DISFUNCIONALES, AUMENTANDO AS LA POSIBILIDAD DE
QUE UNA PERSONA DISFUNCIONAL TELMERO SE FUSIONA CON OTRO. POR CONSIGUIENTE, CLULAS EN CRISIS TELOMERE TIENEN DE PRINCIPIO A FIN
CONDENSADO DICENTRIC CROMOSOMAS, QUE CONDUCEN A LA MIS-SEGREGACIN MITTICA Y LA INESTABILIDAD GENMICA. LAS CLULAS EN TELOMERE
CRISIS SUFREN MUERTE CELULAR FRECUENTE. UN SUPUESTO COMN ES QUE ESTE LA PRDIDA DE VIABILIDAD SE DEBE A LA ROTURA DE LOS CROMOSOMAS Y
UNA MALA SEGREGACIN, AUNQUE TAMBIN PUEDE IMPLICAR TELOMERE DESPROTECCIN DURANTE UN PARO MITTICO EXTENDIDO QUE OCURRE EN
ALGUNAS DE LAS CLULAS. LAS CLULAS DE MAMFEROS PUEDEN USAR DOS TIPOS DE UNIN FINAL VAS DE REPARACIN DE LOS DSB: NHEJ CLSICO (C-
NHEJ) Y ALTERNATIVA NHEJ (ALT-NHEJ). C-NHEJ CONFA EN EL KU70-KU80 HETERODMERO Y ADN LIGASA 4 Y PUEDE SEA PRECISO O RESULTE EN
PEQUEAS SUPRESIONES. EN CAMBIO, ALT-NHEJ, QUE EST MEDIADA POR POLI (ADP-RIBOSA) POLIMERASA 1 (PARP1) Y ADN LIGASA 3, CREA
INSERCIONES Y DELECIONES MS EXTENSAS. TELOMERE FUSIONES DURANTE LA CRISIS DE TELMEROS EN CLULAS CULTIVADAS MEDIADO POR ALT-NHEJ Y
EXHIBIR LA INSERCIN DE NUEVOS SECUENCIAS EN EL PUNTO DE FUSIN. DE MANERA SIMILAR, ALT-NHEJ HA HAN SIDO IMPLICADOS EN LA FUSIN DE
TELMEROS EN EL CNCER HUMANO Y EN FUSIONES DE TELMEROS EN MODELOS DE RATN79. EN CAMBIO, CUANDO LOS TELMEROS ESTN
COMPROMETIDOS POR LA PRDIDA DE TRF2, SU REPARACIN SE LLEVA A CABO POR C-NHEJ80-82. LOS RAZN PORQUE ESTA DIFERENCIA AN NO EST
CLARA.
INESTABILIDAD DEL GENOMA EN CLULAS SOMETIDAS A CRISIS DE TELMEROS SE ENCONTR INICIALMENTE QUE DABA LUGAR A GANANCIAS CROMOSMICAS
Y (ANEUPLOIDA), TRANSLOCACIONES, PRDIDA DE GENES (MANIFESTACIN DE COMO PRDIDA DE HETEROZIGOSIDAD (LOH)) Y LA AMPLIFICACIN REGIONAL
MEDIANTE CICLOS DE RUPTURA-PUENTE DE FUSIN (BFB) . SIN EMBARGO, RECIENTEMENTE SE HA PUESTO DE MANIFIESTO QUE EL REPERTORIO DE LAS
ALTERACIONES GENMICAS QUE PUEDEN ATRIBUIRSE AL TELMERO CRISIS ES MS EXTENSA E INCLUYE GENOMA REDUPLICACIN, CROMOTRIPSIS Y KATAEGIS.
CICLOS BFB Y SUS CROMOSOMAS ASOCIADOS
REORDENAMIENTOS.

BFB CICLOS, PRIMERO OBSERV MS DE HACE MEDIO SIGLO POR BARBARA MCCLINTOCK, PUEDE OCURRIR CUANDO LOS CROMOSOMAS DICNTRICOS
(INCLUIDOS LOS FORMADOS POR TELOMERE FUSION), SEGUIDO POR UNA SEGUNDA FUSIN DE LOS EXTREMOS ROTOS EN LA CLULA SECUNDARIA (FIGURA
4A). TELOMERE PUEDEN PRODUCIRSE FUSIONES ENTRE DIFERENTES CROMOSOMAS O ENTRE CROMTIDAS HERMANAS DESPUS DE LA REPLICACIN DEL ADN,
LLEVANDO AS A RESULTADOS DIFERENTES. COLECTIVAMENTE, BFB CICLOS PUEDE CONDUCIR A TRES RESULTADOS QUE SON PERTINENTES AL CNCER: LOH,
TRANSLOCACIONES NO RECPROCAS Y GEN. LOH, QUE ES FRECUENTE EN LOCI RELEVANTE PARA EL CNCER, PUEDE OCURRIR CUANDO UN CROMOSOMA
DICENTRICO SE ROMPE Y UNA DE LAS CLULAS HIJAS HEREDA UN CROMOSOMA CON UNA DELECIN TERMINAL (FIGURA 4B). TRANSLOCACIONES NO
RECPROCAS PODRA SURGIR CUANDO EL EXTREMO DEL ADN DE UN CROMOSOMA INVADE OTRO CROMOSOMA Y COPIA PARTE DE ESTE CROMOSOMA A TRAVS
DE UN PROCESO LLAMADO REPLICACIN INDUCIDA POR ROTURA. TRANSLOCACIONES NO RECPROCAS OCURREN DURANTE LA TUMORIGNESIS EN RATONES
CON ACORTANDO TELMEROS1 Y SON UNA CLASE FRECUENTE DE REORDENAMIENTOS EN CNCER89. ANLISIS SECUENCIAL DE MS DE 1.000 EVENTOS DE
FUSIN DE TELMEROS HA DEMOSTRADO CROMOSOMA SIN PROTECCIN DE TELMEROS PUEDE SE RECOMBINAN CON DIVERSOS LOCI90 INTERNOS DEL
CROMOSOMA. LA AMPLIFICACIN GENTICA PUEDE PRODUCIRSE CUANDO EL TELMERO FUSIN INVOLUCRA A LAS CROMTIDAS HERMANAS, CREANDO AS
UN PALNDROMO GRANDE (FIGURA 4B). ASIMTRICA SUBSIGUIENTE RUPTURA DE TAL ISOCROMOSOMA Y BFB MLTIPLE CICLOS PUEDEN GENERAR
AMPLICONES QUE SE ORGANIZAN EN REPETICIONES INVERTIDAS91. SE HAN DEMOSTRADO CICLOS BFB PARA INICIAR LA AMPLIFICACIN GNICA EN EL CNCER
HUMANO Y EN CLULAS DE HMSTER. ADEMS, LAS AMPLICN QUE SON TPICOS DE LOS CICLOS BFB HAN SIDO OBSERVADOS EN MUCHOS TIPOS DE CNCER,
INCLUYENDO CNCER DE PNCREAS, CNCER DE ESFAGO, CNCER DE MAMA Y LEUCEMIAS .

FIGURA 4 | CICLOS BFB Y REORDENAMIENTOS CROMOSMICOS DURANTE LA CRISIS TELOMRICA. A | PUENTE DE RUPTURA-FUSIN (BFB) CICLOS PUEDEN
OCURRIR CUANDO LA FUSIN DE TELMEROS GENERA CROMOSOMA DICNTRICO. DURANTE LA ANAFASE, LA MITTICA EL HUSO TIRA DE ESTE CROMOSOMA
DICNTRICO HACIA EL FRENTE LOS POLOS DEL HUSILLO, GENERANDO AS LOS PUENTES ANAFASE. DURANTE LA DIVISIN CELULAR, EL DICENTRIC EL CROMOSOMA
SUFRE RUPTURA Y LOS EXTREMOS ROTOS SE FUSIONAN NUEVAMENTE, DANDO LUGAR A OTRO CROMOSOMA DICNTRICO. B | BFB CICLOS PUEDE SER
INTERRUMPIDO POR TELOMERASA MEDIADA POR TELOMERE CURATIVO. SI ESTE PROCESO SE PRODUCE DESPUS DE LA ROTURA, PUEDE DAR LUGAR A LA
FORMACIN DE UN CROMOSOMA TERMINAL SUPRESIN Y PRDIDA DE HETEROZIGOSIDAD (LOH). ALTERNATIVAMENTE, CROMOSOMAS ROTOS PUEDEN SER
REPARADOS POR BREAK-INDUCED REPLICACIN, PRODUCIENDO UNA TRANSLOCACIN NO RECPROCA. CICLOS REPETIDOS DE BFB QUE OCURREN ENTRE LA
HERMANA LAS CROMTIDAS PUEDEN DAR LUGAR A UNA AMPLIFICACIN GENERACIN DE UNA REGIN DE TINCIN HOMOGNEA (HSR) DESPUS DE LA
TINCIN CROMOSMICA. ESTA HSR CONSISTE EN MLTIPLES AMPLICONES DE REPETICIONES INVERTIDAS. EXCISIN DE LA SECUENCIAS AMPLIFICADAS DEL
CROMOSOMA GENERARN CROMOSOMAS CIRCULARES DE DOBLE MINUTO.

CHROMOTHRIPSIS.
RECIENTEMENTE, LA CROMOTRIPSIA SE MOSTR PARA SER UNO DE LOS RESULTADOS DE LA INDUCIDA EXPERIMENTALMENTE TELOMERE CRISIS. LA
CROMOTRIPSIA ES UN PROCESO MUTAGNICO UNA O MS REGIONES CROMOSMICAS CATASTRFICO EN UN SOLO EVENTO, SEGUIDO POR UNA REPARACIN
APARENTEMENTE FORTUITA DE LOS FRAGMENTOS DE ADN. ESTE PROCESO DA LUGAR A GENOMAS EN LOS CUALES UNO O POCOS LOS SEGMENTOS
CROMOSMICOS SE VEN AFECTADOS POR DECENAS A CIENTOS DE LOS REORDENAMIENTOS GENMICOS. LA CROMOTRIPSIA HA SIDO OBSERVADOS EN
DIVERSOS TIPOS DE TUMORES, ESPECIALMENTE AQUELLOS P53 LOSS, Y VARIOS ESTUDIOS HAN OBSERVADO UNA ASOCIACIN ENTRE CICLOS BFB Y
CROMOTRIPSIS . DE ACUERDO CON ESTAS ASOCIACIONES, LA CROMOTRIPSIA FUE DEMOSTRADO SER EL RESULTADO DE LA CRISIS DE TELMEROS INDUCIDA POR
LA INACTIVACIN DEL SHELTER EN LA SUBUNIDAD TRF2 EN P53 DEFICIENTES Y CLULAS EPITELIALES DEFICIENTES EN RB3. ESTA ESTUDIO UTILIZ IMGENES
DE CLULAS VIVAS PARA DETERMINAR EL DESTINO DE CROMOSOMAS DICNTRICOS FORMADOS DURANTE LA CRISIS TELOMRICA Y DEMOSTR QUE LOS
CROMOSOMAS DICENTRICOS NO SE ROMPEN DURANTE LA MITOSIS. ESTA CONCLUSIN ESTUVO DE ACUERDO CON TRABAJO EN CLULAS DE LEVADURA Y UN
POSTERIOR ANLISIS EN CLULAS (FIGURA 5A). ESTOS CROMOSOMAS DICNTRICOS INVARIABLEMENTE PERSISTEN A TRAVS DE LA MITOSIS Y FORMAN
CROMATINA LARGA PUENTES QUE CONECTAN LAS CLULAS HIJAS A LA SIGUIENTE G1 FASE3. ESTOS PUENTES DE CROMATINA CONTIENEN QUE ES CONTIGUA
AL ENVOLTORIO NUCLEAR DE LOS NCLEOS CONECTADOS. SIN EMBARGO, CUANDO LOS PUENTES DE CROMATINA SE PRODUCEN FRECUENTES RUPTURAS DE LA
ENVOLVENTE NUCLEAR DE LOS NCLEOS CONECTADOS, RESULTANDO EN LA MEZCLA DE LOS NUCLEAR Y CITOPLSMICO. NUCLEAR ESPONTNEA SE HA
OBSERVADO RUPTURA DE LA ENVOLTURA EN LNEAS CELULARES DE CNCER Y ES FRECUENTE EN MICRONCLEOS. NO EST CLARO CMO LOS PUENTES DE
CROMATINA INDUCEN RUPTURA DE LA ENVOLTURA NUCLEAR, PERO LA DEPLECIN DE LA LAMINILLA DE LA ENVOLTURA NUCLEAR PUEDE TENER UNA PAPEL
COMO LAMIN B1 SOBREEXPRESIN SUPRIMIDO LAS RUPTURAS, Y EL AGOTAMIENTO DE LA LAMINILLA PUEDEN PROMOVER LA RUPTURA DEL LNEAS CELULARES
DE CNCER3,. UNA SEGUNDA FUENTE DE ENVOLTURA NUCLEAR RUPTURA PUEDE SER LA DEFORMACIN DE LOS DOS NCLEO CONECTADOS POR EL PUENTE DE
CROMATINA DE ESTIRAMIENTO. EL DICNTRICO CROMOSOMA EN EL PUENTE PARECE EJERCER FUERZAS DE TRACCIN SOBRE EL ENVOLTORIO NUCLEAR, TAL VEZ
PORQUE EST UNIDO A LAS LMINAS NUCLEARES. EN APOYO DE ESTE PUNTO DE VISTA, DOS ESTUDIOS HAN DEMOSTRADO QUE LA MIGRACIN CELULAR A
TRAVS DE CONSTRICCIONES INDUCE RUPTURA DE LA ENVOLTURA NUCLEAR EN LA EXPRIMIDO NCLEOS.
DESPUS DE PERSISTIR DURANTE MUCHAS HORAS, LA CROMATINA LOS PUENTES SE RESUELVEN MEDIANTE 3 'EXONUCLEASA DE REPARACIN 1 (TREX1)
(FIGURA 5B), UN MATERIAL ALTAMENTE ABUNDANTE Y AMPLIAMENTE EXPRESADO 3'EXONUCLEASA QUE DEGRADA LAS ESPECIES DE ADN EN EL CITOPLASMA.
TREX1 PARECE TENER ACCESO A LA CROMATINA PUENTE DURANTE RUPTURA DE LA ENVOLTURA NUCLEAR3. LA ENZIMA PUEDE ATACAR PREFERENTEMENTE
EL ADN EN LA CROMATINA PORQUE CARECEN DE LOS NUCLEOSOMAS QUE NORMALMENTE REPRIMIR TREX1 ACTIVIDAD3. LA EXONUCLEASA CREA ADN
MONOCATENARIO EN PUENTES DE CROMATINA, A UNA ACUMULACIN DEL ADN DE CADENA SENCILLA VINCULANTE PROTENAS DE REPLICACIN DE PROTENAS
A (RPA) EN LOS PUENTES (FIGURA 5B). LOS CORTES EN EL ADN BICATENARIO QUE PERMITEN QUE TREX1 INICIE LA RESECCIN SE DEMOSTR QUE EXISTEN
EN PUENTES DE CROMATINA, PERO SU FUENTE ES DESCONOCIDA. FINALMENTE, SE PIENSA QUE LA DIGESTIN DE TREX1 PUENTE DE CROMATINA UNA VEZ
QUE LA RESECCIN DEL WATSON Y LOS FILAMENTOS DE CRICK DEL ADN CONVERGEN. DESPUS DE LA RESOLUCIN DEL PUENTE DE CROMATINA, LOS RESTOS
DEL CROMOSOMA DICNTRICO SE REINCORPORAN DE NUEVO EN EL GENOMA NUCLEAR, PERO SIGUEN MARCADOS POR LA PRESENCIA DE RPA, LO QUE INDICA
QUE MONOCATENARIO EL ADN PERSISTE3. COMO LA MARCA RPA USUALMENTE DISIPA DENTRO DE UN CICLO CELULAR, LA REPARACIN DE LA FRAGMENTADA
DICENTRICO SE SUPONE QUE EL CROMOSOMA OCURRE DURANTE ESTE PERODO3. LOS CAMINOS EXACTOS DE REPARACIN QUE SON RESPONSABLES DE QUE
GENERAN EL PRODUCTO CROMOTRIPTICO NO HAN DETERMINADO.

FRAGMENTACIN DEL ADN DEL PUENTE CROMATNICO POR TREX1 PODRA EXPLICAR LAS RUPTURAS REGIONALES DE ADN QUE SON TPICAS CROMOTRIPSIS
PORQUE SLO LA PORCIN DE LA DICENTRIC CROMOSOMA QUE RESIDE DENTRO DEL PUENTE DE CROMATINA ES ATACADO POR TREX1. ADEMS, LA
REPARACIN DE ESTOS FRAGMENTOS EN EL NCLEO PRIMARIO ES CONSISTENTE CON EL CATASTRFICO, PERO LOCALIZADOS, REORDENAMIENTOS QUE SE
OBSERVAN EN CROMOTRIPSIS (FIGURA 5C). LA OBSERVACIN DE QUE LOS CROMOSOMAS DICNTRICOS PERSISTEN A TRAVS DE LA MITOSIS INTACTA, SUFREN
EXTENSA FRAGMENTACIN Y DAR LUGAR A CHROMOTHRIPSIS NO EST EN CONFLICTO CON UN ORIGEN TELOMRICO DE CICLOS BFB. PUENTES DE CROMATINA
PUEDE RESOLVERSE INCLUSO EN AUSENCIA DE TREX1, INDICANDO QUE OTROS MECANISMOS ESTN EN EL TRABAJO. POTENCIALMENTE, UNA VA TREX1-
INDEPENDIENTE PARA LA RESOLUCIN DEL PUENTE PODRA IMPLICAR UNA NUCLEASE QUE HAGA UN SOLO DSB Y NO FRAGMENTA LA CROMATINA EN EL
PUENTE. TAL EL CROMOSOMA DICNTRICO ROTO PODRA INICIAR CICLOS BFB POR FUSIN DEL EXTREMO ROTO CON OTRO EXTREMO ROTO O, DESPUS DE LA
REPLICACIN DEL ADN, POR FUSIN CON LAS CROMTIDAS HERMANAS. LOS REORDENAMIENTOS GENMICOS INDUCIDOS A TRAVS DE ESTE VA PUEDE
LLEGAR A SER CLARO A PARTIR DEL ANLISIS DE LA INESTABILIDAD DEL GENOMA EN CLULAS TREX1-DEFICIENTES PROGRESANDO A TRAVS DE TELOMERE
CRISIS.
OTRA FUENTE DE CROMOTRIPSIS EN EL CNCER PUEDE SER CROMOSOMAS QUE SE SEGREGAN ERRNEAMENTE EN MICRONCLEOS. EL CROMOSOMA EN UN
MICRONCLEO EXPERIMENTA ADN DAO, FRAGMENTACIN EXTENSIVA Y POSTERIOR REPARACIN, LO QUE LLEVA A LA RUPTURA DE TODO EL CROMOSOMA.
ADEMS, RECIENTEMENTE SE DEMOSTR QUE SIMULTNEAMENTE TRF2 AGOTAMIENTO E INHIBICIN DEL PUNTO DE CONTROL DEL CONJUNTO DE HUSILLO
QUINASA MPS1 TAMBIN PUEDE RESULTAR EN CROMOTRIPSIA, PERO LA VA MOLECULAR PRECISA NO EST CLARA.

KATAEGIS. CHROMOTHRIPSIS INDUCIDO POR EL TELMERO EXPERIMENTAL CRISIS SUELE IR ACOMPAADA DE KATAEGIS (FIGURA 5C). KATAEGIS ES UN
PATRN DE HIPERMUTACIN DE AGRUPADOS C> T Y C> G EN LOS DINUCLETIDOS TPC. KATAEGIS SE CREE QUE ES EL RESULTADO DE LA ACTIVIDAD DE LA
APOLIPOPROTENA B DE ARNM QUE MODIFICA LA SUBUNIDAD CATALTICA (APOBEC) FAMILIA DE ENZIMAS, QUE PUEDE DESAMINAR CITOSINA
RESIDUOS PARA GENERAR URACILO, Y POR LO TANTO ACTAN COMO MUTATORS. MUCHOS APOBECS SON ACTIVOS EN EL CITOPLASMA, DONDE RESTRINGEN
LA INFECCIN POR EL ARN Y EL VIRUS DE LA EN PARTICULAR EL VIH Y OTROS GENOMAS PARASITARIOS, CONTRIBUYENDO A UNA DEFENSA RETROVIRAL INNATA.
APOBECS PREFERENTEMENTE EL ADN MONOCATENARIO Y PUEDEN PRODUCEN UN CONJUNTO DE MUTACIONES COORDINADAS AFECTAN LAS BASES DE
CITOSINA EN EL MISMO (WATSON O CRICK) HEBRA. DE ACUERDO CON LA ACTIVIDAD APOBEC, KATAEGIS ES ENCONTRADOS EN LOS PUNTOS DE RUPTURA DE
LOS REORDENAMIENTOS CROMOTRIPTICOS CREADO POR TELOMERE CRISIS3. UNA POSIBLE EXPLICACIN PARA ESTA OBSERVACIN ES QUE EL EXTENSO
MONOCATENARIA ADN QUE SE ACUMULA DESPUS DE TREX1 MEDIADA RESECCIN SIRVE COMO SUSTRATO PARA APOBEC DEAMINASES.

FIGURA 5 | CHROMOTHRIPSIS Y KATAEGIS EN EL TELMERO CRISIS. A | CROMOSOMAS DICENTRICOS FORMADOS POR TELMERO FUSIN RARA VEZ, SI ALGUNA
VEZ, RUPTURA DURANTE LA MITOSIS Y EN SU LUGAR FORMA PUENTES DE CROMATINA. B | NCLEOS DE LA HIJA CONECTADOS POR PUENTES DE CROMATIN
SUFREN ENVOLTURA NUCLEAR FRECUENTE (NE) EN INTERFASE (NERDI), DANDO COMO RESULTADO LA ACUMULACIN DE EXONUCLEASA DE REPARACIN 3
'(TREX1) EN PUENTE DE ADN. LA RESECCIN MEDIADA POR TREX1 DEL ADN CONDUCE A LA FORMACIN DE ADN MONOCATENARIO (SSDNA), QUE ES
UNIDO A LA PROTENA DE REPLICACIN A (RPA) Y PUENTE RESOLUCIN. LOS FRAGMENTOS DE PUENTE SE INTERNALIZAN NCLEO DONDE PERMANECEN
ASOCIADOS CON EL RPA PARA APROXIMADAMENTE 24 HORAS. C | PARTE DEL DICENTRIC CROMOSOMA QUE EST PRESENTE EN EL PUENTE DE CROMATINA
SUFRE UNA GRAN FRAGMENTACIN SEGUIDA DE REPARACIN AL AZAR, QUE PRODUCE UN CROMOTRIPTISMO CROMOSOMA EN EL QUE MUCHOS CROMOSOMAS
ORIGINALES FRAGMENTOS SE PIERDEN Y LOS FRAGMENTOS RETENIDOS ESTN PRESENTES EN ORDEN Y ORIENTACIN APARENTEMENTE ALEATORIOS.
CHROMOTHRIPTIC LOS PUNTOS DE INTERRUPCIN SE ASOCIAN FRECUENTEMENTE CON KATAEGIS MUTACIN.
FIGURA 6 | TETRAPLOIDIZACIN DURANTE LA CRISIS TELOMRICA. LA CRISIS DE TELOMERE PUEDE CONDUCIR A SEALES PERSISTENTES DE DAO EN EL ADN
CUANDO LA REPARACIN NO LOGRA UNIRSE A TODOS LOS EXTREMOS DESPROTEGIDOS Y LOS TELMEROS DISFUNCIONALES PERSISTEN. LA SEALIZACIN
PERSISTENTE DE ATM Y ATR Y LA ACTIVACIN DE SUS KINASAS EFECTORAS DESCENDENTES KINASA 2 (CHK2) Y CHK1, RESPECTIVAMENTE, DA LUGAR A
PROLONGADAS INHIBICIN DE LA QUINASA 1 DEPENDIENTE DE CICLINA (CDK1) -CICLINA B (CYCB), BLOQUEANDO AS LA ENTRADA EN MITOSIS.
EVENTUALMENTE, LAS CLULAS SE DESVAN MITOSIS, ENTRAR EN UN G1-COMO ESTADO Y LUEGO SOMETERSE A UNA SEGUNDA FASE S. LAS CLULAS
TETRAPLOIDES RESULTANTES TIENEN DIPLOCROMOSOMAS EN LA PRIMERA MITOSIS DESPUS DE LA ENDORREDUPLICACIN. POSTERIORMENTE, LAS CLULAS
SUFREN FRECUENTES PRDIDAS DE CROMOSOMAS, HYPER-TRIPLOID QUE SE OBSERVAN CON FRECUENCIA EN CNCER. EL CARIOTIPO DE EJEMPLO MOSTRADO
ES DE CAPAN-2, UN HIPERTRIPLOIDE LA LNEA CELULAR DE CNCER PANCRETICO CORTESA DE VORAPAN SIRIVATANAUKSORN Y PAUL EDWARDS.

TETRAPLOIDA IMPULSADA POR TELMERO

FINALMENTE, LA CRISIS TELOMRICA PODER INDUCIR TETRAPLOIDIZACIN (DUPLICAR EL CONJUNTO DE CROMOSOMAS) , QUE SE INFIERE QUE ES UN EVENTO
FRECUENTE DURANTE EL DESARROLLO DE CNCERES HUMANOS . MUCHOS LAS LNEAS CELULARES TUMORALES HUMANAS TIENEN UNA HIPER-TRIPLOIDE, QUE
ES INDICATIVO DE LA TETRAPLOIDIZACIN PASADA . LA TETRAPLOIDIZACIN PUEDE PROMOVER LA TUMORIGNESIS , Y LAS CLULAS TETRAPLOIDES TIENEN UNA
ALTA TOLERANCIA DE LA SEGREGACIN CROMOSMICA Y LA RESILIENCIA A INESTABILIDAD CROMOSMICA. LA TETRAPLOIDIZACIN PUEDE INDUCIRSE EN
CLULAS QUE CARECEN DE LAS VAS P53 Y RB, QUE TIENEN UNA CARGA ALTA DE TELMEROS DISFUNCIONALES (FIGURA 6). EL MECANISMO DE LA
TETRAPLOIDIZACIN IMPLICA UNA Y / O SEALIZACIN DEPENDIENTE DE ATR INDUCIDA POR UNA SEAL IRREPARABLE DAADO TELMEROS. ESTA
SEALIZACIN CONDUCE A UNA PROLONGADA FASE G2 Y, EN LTIMA INSTANCIA, UN BYPASS DE LA MITOSIS Y LA ENTRADA EN UN ESTADO SIMILAR A G1. UNA
SEGUNDA FASE S ENTONCES RESULTA EN REDUPLICACIN DEL GENOMA COMPLETO Y TETRAPLOIDA. LA TETRAPLOIDIZACIN SE OBSERVA TRAS LA
EXPERIMENTACIN INACTIVACIN DE SHELTERIN Y EN DEFICIENTES DE P53 Y CLULAS HUMANAS DEFICIENTES EN RB SOMETIDAS A CRISIS DE TELMEROS.

LA PREVALENCIA DE LA CRISIS DE LOS TELMEROS EN EL CNCER.

TELOMERO CRISIS PUEDE SER UN EVENTO FRECUENTE DURANTE EL DESARROLLO DE LOS CNCERES EPITELIALES HUMANOS, QUE INICIALMENTE CARECEN DE
TELOMERASA. LOS TELMEROS MS CORTOS SE OBSERVAN CNCER EN RELACIN CON SU TEJIDO NORMAL ADYACENTE. PUENTES ANAFASE, QUE PUEDE SER
FORMADO POR TELMERO- TELOMERE FUSION, SE HAN OBSERVADO EN EL CNCER HUMANO MUESTRAS, INCLUSO EN LOS TUMORES COLORRECTALES PRECOZ.
SIN EMBARGO, LA CONSIDERACIN DE LOS PUENTES ANAFASE PUEDE SOBRESTIMAR EL NIVEL DE DISFUNCIN DE LOS TELMEROS PORQUE TAMBIN PODRA
SER EL RESULTADO DE OTROS DEFECTOS, INCLUIDOS LA DECATENACIN DEL ADN143 Y LA RESOLUCIN DE LA COHESI. LA CRISIS DE TELOMERE EN EL CNCER
DE MAMA HA SIDO BIEN DOCUMENTADA. UN ANLISIS DE LA INESTABILIDAD DEL GENOMA Y OTRAS CARACTERSTICAS ASOCIADAS CON LA CRISIS TELOMERE,
INCLUYENDO ANAFASE Y PUENTES DE CROMATINA, SUGIERE QUE LA TRANSICIN A TRAVS DE TELOMERE CRISIS EN EL CNCER DE MAMA OCURRE DURANTE
LA PROGRESIN DE LA HIPERPLASIA DUCTAL USUAL (UDH) AL CARCINOMA DUCTAL IN SITU (DCIS) . ESTA FENMENO ES COMPATIBLE CON LA MAYOR TASA
DE CROMOSOMA ABERRACIONES EN DCIS QUE EN UDH, LA TELMEROS ACORTADOS ENCONTRADOS EN DCISY LA ACTIVACIN DE TELOMERASA EN DCIS.
TRADUCTOR DE GOOGLE PARA EMPRESAS:GOOGLE TRANSLATOR TOOLKITTRADUCTOR DE SITIOS WEBGLOBAL MARKET FINDER.

MTODOS PARA DETECTAR DIRECTAMENTE LAS CICATRICES DE TELMERO ANTERIOR CRISIS EN LOS GENOMAS DEL CNCER SE HAN DESARROLLADO AHORA.
LAS FUSIONES TELOMERE-TELOMERE QUE SON TPICO DE LA CRISIS DE LOS TELMEROS SE PUEDE DETECTAR CON UN PCR QUE UTILIZA CEBADORE
CORRECTAMENTE ORIENTADOS SITUADOS EN EN EL ADN SUBTELOMRICO DE DOS (O MS) CROMOSOMAS TERMINA. UTILIZANDO ESTE ENFOQUE, LA
EVIDENCIA DE TELMERO SE HA OBTENIDO EN CLL, AS COMO EN CNCER DE PECHO, ADENOMAS COLORRECTALES Y OTROS SLIDOS TUMOURS. EN EL CNCER
COLORRECTAL, LA FUSIN TELOMRICA DURANTE LA TRANSICIN DE ADENOMA-CARCINOMA Y TAMBIN PUEDE ESTAR PRESENTE ANTES DE QUE OCURRA LA
MUTACIONES SOMTICAS78. ESTOS ESTUDIOS TAMBIN HAN UN VALOR PRONSTICO PARA ESTRATIFICAR A LOS PACIENTES SEGN LA LONGITUD DE LOS
TELMEROS MS CORTOS - SEGN LO DETERMINADO POR UN ENSAYO DE PCR QUE MIDE LONGITUDES DE TELMEROS INDIVIDUALES - Y L PROBABILIDAD DE
QUE LAS FUSIONES DE TELMEROS TOMEN PLACE. EN LA CLL Y EN EL CARCINOMA DUCTAL INVASIVO LA SUPERVIVENCIA GLOBAL ES MS CORTA CUANDO LOS
TELMEROS SON EN UN RANGO DE TAMAO QUE SE ESPERA RESULTE EN FUSIONES DE TELMEROS .

ACTIVACIN DE LA TELOMERASA. LA ACTIVACIN DE LA TELOMERASA ES LOGRADO A TRAVS DE MUTACIONES EN EL PROMOTOR TERT57. ESTAS MUTACIONES
SON LAS MS COMUNES MUTACIONES EN LAS SECUENCIAS NO CODIFICANTES DEL CNCER Y EN UNA LISTA LARGA Y CASI CIERTAMENTE CRECIENTE DE CANCERS.
SIMILAR AL PROMOTOR TERT HEREDADO MUTACIONES ESPORDICAS (-57A> C, -124C> T Y -146C> T) SE PRODUCEN CERCA DEL SITIO DE INICIO DE LA
TRANSCRIPCIN DONDE CREAN SITIOS DE UNIN DE NOVO PARA LA TRANSCRIPCIN DE ETS FACTORES. UN ANLISIS DE ESTAS MUTACIONES EN LOS CNCERES
UROTELIALES MOSTRARON QUE ESTN CORRELACIONADOS CON NIVELES MS ALTOS DE ARNM DE TERT Y NIVELES DE PROTENA Y ENZIMTICA Y CON MAYOR
LONGITUD TELOMRICA. EN LOS GLIOBLASTOMAS, LAS MUTACIONES ESPORDICAS DE TERT SE MOSTRARON ACTIVAR L TRANSCRIPCIN PERMITIENDO EL
RECLUTAMIENTO DE LA CADENA DE LA PROTENA DE UNIN A GA DEL FACTOR DE TRANSCRIPCIN (GABPA) . LA INTRODUCCIN DE ESTAS MUTACIONES EN
CLULAS MADRE EMBRIONARIAS EVIT EL SILENCIAMIENTO DE TERT DIFERENCIACIN Y RESULT EN AUMENTO DE LA TELOMERASA ACTIVIDAD QUE
CONTRARRESTA EL ACORTAMIENTO DE LOS TELMERO. LAS MUTACIONES DEL PROMOTOR TERT NO SO EL NICO MECANISMO POR EL CUAL LA ACTIVIDAD DE
LA TELOMERASA PUEDE SER RESTAURADA O MEJORADO.

EN EL NEUROBLASTOMA, LA ACTIVIDAD TELOMERASA ES AUMENTADO POR REORDENAMIENTOS GENMICOS RECURRENTES QUE PAR LA SECUENCIA DE
CODIFICACIN DE TERT CON POTENCIADOR POTENTE ELEMENTOS, DEFINIENDO AS UN SUBGRUPO DE PACIENTES CON MAL PRONSTICO60. SIN EMBARGO,
EN MUCHOS CNCERES HUMANOS, LA MECANISMO POR EL CUAL LA TELOMERASA ES UPREGULATED ES TODAVA ESTAR DETERMINADO. ADEMS, AUNQUE LA
MAYORA LOS CNCERES (~ 90%) ESCAPAN DE LA CRISIS TELOMRICA ACTIVANDO TELOMERASA56, UNA MINORA SIGNIFICATIVA DE CNCERES SISTEMA DE
MANTENIMIENTO DE TELMEROS ALTERNATIVOS, COMO ALARGAMIENTO ALTERNATIVO DE LOS TELMEROS (ALT). ALT ES ASOCIADO CON MUTACIONES EN
EL REMODELADOR DE LA CROMATINA -TALASEMIA / SNDROME DE RETRASO MENTAL VINCULADO A X (ATRX) TANTO IN VITRO COMO EN VARIOS CNCERES
HUMANOS, INCLUYENDO GLIOBLASTOMAS. LAS OBSERVACIONES QUE LAS MUTACIONES DEL PROMOTOR TERT SUELEN SER MUTUAMENTE EXCLUYENTES CON
MUTACIONES EN ATRX APOYAN LA IDEA DE QUE ALT PUEDE PROPORCIONAR UNA TELOMERASA- ESCAPE INDEPENDIENTE DE CRISIS TELOMRICA.

ELOMERE DISFUNCIN DESPUS DE LA ACTIVACIN DE LA TELOMERASA.

LOS TIPOS Y GRAVEDAD DE LA INESTABILIDAD DEL GENOMA INDUCIDA POR TELMEROS DISFUNCIONALES PUEDE VARIAR ENTRE TRANSITORIOS Y DISFUNCIN
PERSISTENTE DE LOS TELMEROS. EN MODELOS DE RATN, DISFUNCIN TELOMERE CONTINUA PUEDE LIMITAR EL CNCER PROGRESIN, MIENTRAS QUE LA
REACTIVACIN DE LA TELOMERASA ALIVIA INTRATUMORAL DEL ADN Y CONDUCE A MS AGRESIVO PROGRESIN TUMORAL Y METSTASIS. SIN EMBARGO,
ALGUNOS DISFUNCIN TELOMERE PUEDE PERSISTIR INCLUSO DESPUS DE LA ACTIVACIN DE LA TELOMERASA Y LA SALIDA DEL TELMERO CRISIS. LOS CAMBIOS
EN LA LONGITUD DE LOS TELMEROS PUEDEN LA PRDIDA DE TELMEROS ESTOCSTICOS, COMO SE HA CLULAS ESCAMOSAS Y CARCINOMA DE CLULAS DE
VEJIGA LNEAS DE CLULAS, Y LA DISFUNCIN DEL TELMERO EN CURSO SE HA ENCONTRADO EN CNCER DE CLULAS CON ALT. PRDIDA DE TELOMERE EN EL
INDIVIDUO CROMOSOMA ES SUFICIENTE PARA PRODUCIR MUCHOS DE LOS REORDENAMIENTOS VISTOS EN TELOMERE CRISIS Y EN CNCER, INCLUYENDO
AMPLIFICACIONES, LOH, TRANSLOCACIONES, CROMOSOMAS NO DISYUNCIN DURANTE LA MITOSIS, Y LA FORMACIN DE ISOCROMOSOMAS Y CROMOSOMAS
DE ANILLO. INCLUSO DISFUNCIN LIMITADA DE TELMEROS PUEDE CAUSAR ESTRAGOS PORQUE LA INESTABILIDAD EN EL CROMOSOMA INDIVIDUAL PUEDEN
TRANSFERIRSE A OTROS CROMOSOMAS A TRAVS DE TRANSLOCACIONES NO RECPROCAS . TELMEROS EN HUMANOS CNCER SON A MENUDO MS CORTOS
QUE EN LOS TEJIDOS NORMALES. ES POSIBLE QUE ESTE AJUSTE DE LA LONGITUD DEL TELMERO CORTO PARA UNA DISTRIBUCIN DE LA LONGITUD DE LOS
TELMEROS QUE UN BAJO NIVEL DE INESTABILIDAD DEL GENOMA SIN DISMINUIR VIABILIDAD CELULAR.

PERSPECTIVAS

UNA CARACTERSTICA ATRACTIVA DE LA CRISIS TELOMRICA COMO FUENTE DE LA INESTABILIDAD DEL GENOMA EN EL CNCER ES SU NATURALEZA TRANSITORIA.
UN FENOTIPO MUTADOR ES FAVORECIDO CUANDO LAS PROTENAS EXTRNSECAS O LAS FUERZAS INTRNSECAS EXIGEN LA GENERACIN DE VARIANTES. ESTE
PROCESO PUEDE PERMITIR QUE LAS POBLACIONES DE CLULAS CANCEROSAS SE ADAPTEN RPIDAMENTE A LOS NUEVOS DESAFOS QUE PRESENTAN LOS
ENTORNOS CAMBIANTES. SIN EMBARGO, LA PERSISTENCIA DE UN FENOTIPO MUTANTE TIENE UN COSTO PORQUE LA MAYORA DE LAS MUTACIONES SON
PERJUDICIALES A LA APTITUD CELULAR. EL BREVE, O AL MENOS TRANSITORIO, EPISODIO DE INESTABILIDAD GENMICA QUE OFRECE LA DISFUNCIN TELMEROS
EVITA UN FENOTIPO MUTANTE PERSISTENTE QUE PUEDE OBSTACULIZAR LA PROLIFERACIN CELULAR. EN LTIMA INSTANCIA, LA TELOMERASA LA
REACTIVACIN PROPORCIONA UNA VA DE SALIDA DE LA CRISIS TELOMRICA, ESTABILIZAR EL GENOMA Y RESCATAR LA APTITUD CELULAR. AUNQUE SE HA
APRENDIDO MUCHO EN LOS LTIMOS AOS SOBRE EL PAPEL DE LA CRISIS DE LOS TELMEROS EN EL DESARROLLO DEL CNCER, QUEDAN MUCHAS PREGUNTAS
BSICAS. LA LISTA ACTUAL DE GENOMA REORDENAMIENTOS EN EL CNCER QUE SIGUEN TELMERO PROBABLEMENTE NO ES EXHAUSTIVA. POR EJEMPLO, EL
TELMERO CRISIS PUEDEN CONTRIBUIR A LA CROMOPLEXIA, EN CADENAS DE TRANSLOCACIONES ENLAZAN VARIOS CROMOSOMAS EN UNA TEMPORALMENT
CONSTREIDO EVENTO. MTODOS BIOINFORMTICOS PARA DETECTAR LOS RESTOS DE LAS FUSIONES TELOMERE-TELOMERE EN CONJUNTO DE DATOS DE
SECUENCIACIN DEL GENOMA DEL CNCER DESARROLLADO PARA COMPRENDER PLENAMENTE LA RELACIN ENTRE EVENTOS DE FUSIN CROMOSMICA Y EL
CONSIGUIENTE CROMOSOMA REORDENAMIENTOS. ESTUDIOS FUTUROS AYUDARN A REVELAR LOS MECANISMOS SUBYACENTES A LA COMPLEJIDAD DEL
CNCER GENOMA, Y CON LA INVERSIN CONTINUA, ESTOS CONOCIMIENTOS PUEDEN TRADUCIRSE EN VALIOSOS INDICADORES PRONSTICOS Y TRATAMIENTOS
MS EFICACES.