INMUNOLOGA APLICADA

Tema 10: Inmunologa del envejecimiento

Conceptos previos

- Longevidad: es el aumento en la vida media de las personas debido a factores

genticos, a adelantos mdicos y a una mejora en la calidad de vida. Esta vida
media se ha modificado mucho en los ltimos 30 aos, por lo que han empezado a
aparecer en las personas enfermedades que antes no daba tiempo a que
apareciesen.

- Envejecimiento: es la acumulacin de cambios y alteraciones fisiolgicas que se

producen con la edad, asociados a un descenso lineal y constante de la capacidad
de las funciones biolgicas.

- Senescencia: es un envejecimiento patolgico y acelerado.

Cambios en la inmunidad innata

o Granulocitos:

Prcticamente no cambian en nmero o funcin, pero a veces se produce una

disminucin en el porcentaje de granulocitos y un aumento en el de otras poblaciones,
producindose un desequilibrio.

o Macrfagos:

Mantienen su porcentaje, su capacidad de presentar antgenos y su capacidad

de producir metabolitos frente a bacterias, pero s que disminuye su actividad
fagoctica y antitumoral.

Adems disminuye su produccin de radicales libres de oxgeno y nitrgeno, de

manera que la produccin de xido ntrico disminuye en un 50%, y tambin lo hace la
produccin de anin superxido.

Se produce tambin una disminucin de la produccin de citocinas

proinflamatorias como la IL-1 o el INF, mientras que aumenta la produccin de otras
molculas como el PGE2, sin embargo ese aumento no se traduce en un aumento de
produccin de citocinas.

Existen estudios que hablan de una peor respuesta de estas clulas a los
factores estimuladores de colonias (CSF), en concreto a los CSF de granulocitos y
monolitos, que son unas citocinas que cuando van a la mdula sea estimulan la
produccin de ese determinado tipo de clulas. Esta disminucin de la activacin
puede deberse a fallos en la cascada intracelular por dficit de enzimas.

Tambin se ha visto que en estas clulas disminuye la capacidad de respuesta

a INF (normalmente hay una gran expresin de MHCII que mejora la presentacin de
antgenos), y ello se traduce en que disminuye su actividad fagoctica y antitumoral.

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 Aunque hay mucha controversia entre los diferentes autores acerca de estos
cambios, parece ser que en los ltimos estudios la mayora de ellos coinciden en esto
ltimo.

o Clulas dendrticas:

Son las clulas presentadoras de antgenos por excelencia y s que se sabe

que disminuyen en porcentaje con la edad, pero sin embargo suelen presentar ntegra
su capacidad de presentar antgenos.

o Clulas NK:

Existen resultados contradictorios acerca de los cambios que se producen en

las clulas NK. Hay autores que dicen que la clulas NK no se modifican ni en nmero
ni en funcin, pero hay otros estudios que apoyan que hay fallos en su activacin,
proliferacin y cascada intracelular de seales, incluso hay autores que mantienen que
estas clulas aumentan tanto en nmero como en funcin.

Esto puede deberse a que existen variaciones entre los distintos individuos
porque cada uno de ellos est sometido a distintos factores que pueden ser los
responsables de que en unas personas aumenten las clulas NK y en otras
disminuyan.

o Sistema del complemento:

En la mayor parte de los individuos disminuyen los niveles de algn

componente del complemento a lo largo de su vejez.

Cambios en la inmunidad especfica

o Linfocitos T:

Los principales cambios que se dan en los linfocitos T durante en

envejecimiento son los siguientes:

- Disminucin de la inmunidad celular:

Muchos autores piensan que esto se debe a la involucin del timo a lo largo de
la vida, sin embargo se sabe que cuando el timo involuciona su funcin pasa a otros
rganos linfoides, por lo que esta no debe ser la principal causa de la disminucin en
la inmunidad celular.

- Disminucin del porcentaje de LTh:

Debido a esto podemos decir que se produce una inversin del cociente
CD4/CD8 (normalmente est en torno a 1,2-1,5, pero aqu est invertido).

- Alteracin en la produccin de citocinas:

Los LTh tienen alterada la produccin de IL-2.

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- Disminucin en la proliferacin y/o activacin:

Buscando el porqu de esto vieron que, como hemos dicho antes, haba una
disminucin de la produccin de IL-2 en los LTh y tambin una disminucin de los
receptores para esta citocina, por tanto, aunque aadisemos IL-2 no se recuperara
del todo la funcin.

- Alteraciones bioqumicas en la transmisin de seales:

Esta disminucin en la proliferacin y en la activacin de los LTh se debe a que

se produce una alteracin en la fosforilacin de sus protenas intracelulares, lo que se
traduce entre otras cosas en una disminucin del IP 3 intracelular, que da lugar a una
disminucin en la movilidad del calcio intracelular, que es importante para que se
pueda dar la activacin de estas clulas.

- Disminucin de expresin de algunos receptores de membrana:

Adems tambin vieron que a veces determinados genes que intervienen en la

activacin de los LTh tenan su expresin disminuida (genes C-FOS), con lo cual no
producan sus productos gnicos, y eso contribua tambin a la mala activacin de los
LTh.

Todo esto tambin es aplicable a los LTc.

- Disminucin de la actividad helper y citotxica:

Cuando analizamos la produccin de las citocinas por parte de los LTh vemos
que casi todos los estudios apuntan a que en la vejez hay un aumento de la
produccin de citocinas Th2 (IL-5, IL-4, IL-10) y una disminucin de las citocinas Th1
(IL-2 o INF). Todo esto se traduce no slo en una disminucin de la actividad
colaboradora, sino tambin en una bajada de la actividad citotxica de los LT, ya que a
los LTc y a las clulas NK les falta una seal definitiva para poder acabar de realizar
sus funciones de manera normal.

- Expansin clonal de LT:

A veces se observa un aumento de determinados clones de LT (a veces unos y

otras veces otros), fundamentalmente LTc (CD8+), y podra pensarse que ese aumento
es un intento de paliar la prdida de inmunidad celular que hay en conjunto, pero
cuando los analizamos ms profundamente vemos que son clones mal funcionantes
porque les faltan las molculas coestimuladoras necesarias para su activacin
definitiva (CD28), con lo cual ese aumento en los clones es intil.

- Aumento de LT autorreactivos:

Tambin se ha visto que hay un aumento de los LT autorreactivos, es decir, que

reconocen a antgenos propios, pero en personas que envejecen normalmente esto no
tiene porqu dar problemas, ya que son LT de baja afinidad y no atacan.

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 o Linfocitos B:

- Disminucin de la inmunidad humoral

- Disminucin del porcentaje de LB en sangre

- Disminucin de precursores de LB en la mdula sea

- Fallos en la activacin y proliferacin de LB:

Se producen algunas alteraciones en las cascadas intracelulares que dan lugar

a la activacin, como por ejemplo en la fosforilacin de las protenas, etc.

- Disminucin de la produccin de anticuerpos frente a varios agentes

patgenos (IgM):

Se produce una disminucin de la produccin de IgM frente a agentes

patgenos, y adems los anticuerpos que se forman son menos protectores que los
anticuerpos de los LB ms jvenes.

- Aumento de anticuerpos autorreactivos (IgG, IgA):

Hay un aumento de ciertos isotipos de anticuerpos, como la IgG o la IgA, pero

la mayora de ellos son autoanticuerpos que van a ser secretados por Lb
autorreactivos, pero al igual que ocurra con los LT, esto no tiene porqu traducirse en
una enfermedad, porque su afinidad es baja.

Si miramos los LB productores de IgM vemos que stos producen el anticuerpo

de forma normal en trminos de cantidad, pero que hay menos LB funcionantes.

- Expansin clonal:

A veces se produce una expansin clonal de un clon o de unos pocos que

parece que intenta compensar el fallo general de la inmunidad humoral, pero de nuevo
cuando analizamos estos clones vemos que les faltan molculas coestimuladoras de
superficie, por lo que no pueden realizar bien sus funciones y este aumento de los
clones resulta intil.

Consecuencias del envejecimiento

Las consecuencias producidas por el inmunoenvejecimiento se ven agravadas

en la inmunosenescencia, y son las siguientes:

- Aumento en la incidencia de enfermedades infecciosas

- Disminucin de la respuesta frente a las vacunas
- Aumento de la incidencia de gamapatas monoclonales
- Aumento de la incidencia del cncer en general, porque la inmunidad celular es la
ms afectada
- Aumento de la incidencia de enfermedades neurodegenerativas
- Aumento de la incidencia de enfermedades autoinmunes