Na CL

POST GRADO DE REGISTRO SANITARIO
INTEGRANTES:
Lic. Marta Isabel Ortiz

Lic. Miriam Anays Tapia.
Lic. Ericka Lorgia Vivas
Lic. Jeaneth Dolores Castillo
Lic. Maura Blandn
DOCENTE:
Lic. Maritza Orozco.
MANAGUA NICARAGUA DOMINGO 04 DE SEPTIEMBRE 2016

Managua Nicaragua 04 de Septiembre 2016
Licenciado
Sergio Chvez Uriarte.
Director de Farmacia
Ministerio de Salud
Sus manos
Estimable Licenciado Chvez:
Por este medio hago llegar solicitud de Registro Sanitario para el producto Cloruro de Sodio
0.9% Solucin Inyectable, de Laboratorio Farmacutico Nacional, para su respectiva evaluacin.
Dicho Dossier consta de 70 pginas debidamente foliadas con documento original y 2 copias.
En la Ciudad de Managua a los 4 das del mes de Septiembre 2016.
Lic. Marta Isabel Ortiz Lic. Miriam Anays Tapia
Lic. Ericka Lorgia Vivas Lic. Maura Blandn
Lic. Jeaneth Dolores Castillo

Formula Cuali-Cuantitativa
Cloruro de sodio 0,9% solucin inyectable

(Infusin intravenosa)
Cada 100 ml contiene:
Cantidad
Ingredientes Funcion
(Gramos)
Cloruro de Sodio 0.9 gm Principio Activo
Excipiente
Agua para inyeccin c.s
Departamento de Control de Calidad
Especificaciones del Producto Terminado
Cloruro de sodio 0.9% solucin inyectable (infusin intravenosa)
Prueba Especificacion Mtodo
Descripcion Solucin transparente e incolora, Visual
libre de partculas visibles
Identificacion
Reaccin A
Caracteristicas de la sal de Se forma un precipitado denso color BP 2013

sodio blanquecino
Reaccin B
Caracteristicas de No se forma precipitado

BP 2013
sal de sodio
Reaccin A
Caractersticas de Se forma un precipitado cuajado,

color blanuecino BP 2013
sal Cloruro
pH 4.5 - 7.0 BP 2013
El volumen no inferior al volumen

Volumen extrable
nominal
BP 2013
Volumen de particulas para > 100 ml
Para 10 m NMT 25 partculas por ml BP 2013
Ensayo 95 % - 105 %
Cloruro de Sodio de lo indicado en la etiqueta

BP 2013
( etiqueta: 0.9 % w/v)
Endotoxinas Bacterianas
NMT 0.25 IU / ml
BP 2013
Esterilidad
Debe ser estril
BP 2013
Metodologa Analtica
Cloruro de sodio 0.9% solucin inyectable (infusin intravenosa)
Descripcin
El producto es examinado visualmente y en la inspeccin debe estar esencialmente libre de
partculas
Identificacin
Los rendimientos de las reacciones caractersticas de sales de sodio y la reaccin de Una
caracterstica de los cloruros, Apndice VI.
pH
El ensayo de pH est incluido en las especificaciones del producto terminado segn metodologa
BP 2013.
Volumen Extrable
El ensayo de volumen extrable est incluido en las especificaciones del producto terminado segn
metodologa BP 2013.
Materia en Particulas
El lmite de particulas en la solucin de Cloruro de sodio 0,9% infusin intravenosa est basado
en BP 2013 Apndice XIII A.
Ensayo para Cloruro de Sodio

La prueba para el ensayo de cloruro de sodio en la liberacin y al final vida til se ha incluido en
Las especificaciones del producto terminado segn BP 2013.
La concentracin lmite de endotoxinas es de 0,25 UI por ml, infusiones Apndice XIV C. La
solucin diluida contiene ms de 0,9% w / v de cloruro de sodio con agua BET para contener
0,9% w / v.
ENSAYO
Mtodo de Anlisis:
Lmite : 95.0% a 105.0%
Diluyente : Agua para inyeccin
Preparacin de la solucin muestra: Solucin de cloruro de Sodio al 0.9%
Preparacin de la solucin Blanco: Adicionar 150 ml de Agua para inyeccin en frasco
Erlenmeyer.
Medicin del ensayo por titulacin:
Transferir exactamente 10ml de la solucin de cloruro de sodio 0.9% en frasco Erlenmeyer y
adicionar 150ml de agua para inyeccin y continuar adicionando 0.2ml de solucin de Cromato de
potasio TS como indicador del punto final de la titulacin, titular con solucin de AgNO3 0.1M,
hasta el cambio de color.
Cada ml de solucin de AgNO3 0.1M es equivalente a 0.005844g de Cloruro de Sodio.

APENDICE VI
Sodio y Sales de sodio

A. Disolver 0,1 g de la sustancia a examinar en 2 ml de agua R o usar 2 ml de la solucin
prescrita. Aadir 2 ml de una solucin de 150 g / L de carbonato de potasio R y llevar a ebullicin.
No se forma precipitado. Aadir 4 ml de solucin de potasio piroantimoniato R y llevar a
ebullicin. Dejar enfriar en agua helada y si frotar si es necesario el interior del tubo de ensayo con
una varilla de vidrio. Se forma un precipitado blanco denso.
B. Disolver una cantidad de la sustancia a examinar equivalente a alrededor de 2 mg de sodio (Na

+) en 0,5 ml de agua R o utilizar 0,5 ml de la solucin prescrita. Aadir 1,5 ml de reactivo
metoxifenilactico R y enfriar en agua helada durante 30 minutos. se forma un precipitado
cristalino blanco voluminoso. Colocar en agua a 20 C y se agita durante 5 min. El precipitado no
desaparece. Aadir 1 ml de amonaco diluido R1. El precipitado se disuelve completamente.
Aadir 1 ml de solucin de carbonato de amonio R. No se forma precipitado.
Sulfatos
A. Disolver aproximadamente 45 mg de la sustancia a examinar en 5 ml de agua R o usar 5 ml de
la solucin prescrita. Aadir 1 ml de cido clorhdrico diluido R y 1 ml de solucin de cloruro de
bario R1. Se forma un precipitado blanco.
B. A la suspensin obtenida durante la reaccin (a), aadir 0,1 ml de 0,05 M de yodo. La

suspensin permanece amarilla (a diferencia de sulfatos y ditionito), pero se decolor por adicin
gota a gota una solucin de cloruro de estao R (a diferencia de yodatos). Hervir la mezcla. No
hay color se y forma precipitado (a diferencia de sulfatos y tungstenos).
Tartratos
A. Disolver aproximadamente 15 mg de la sustancia a examinar en 5 ml de agua R o utilizar 5 ml
de la solucin prescrita. Aadir 0,05 ml de una solucin de 10 g / L de sulfato ferroso R y 0,05 ml
de solucin de perxido de hidrgeno diluido R. Se produce un color amarillo transitorio. Despus
de que el color ha desaparecido aadir solucin de hidrxido de sodio diluido R gota a gota. Se
produce un color violeta o morado violceo.
B. Para 0,1 ml de una solucin de la sustancia a examinar que contiene el equivalente de

alrededor de 15 mg de cido tartrico por mililitro o 0,1 ml de la solucin prescrita aadir 0,1 ml
de una solucin de 100 g / L de bromuro de potasio R, 0,1 ml de una solucin de 20 g / L de
resorcinol R y 3 ml de cido sulfrico R. Calentar en un bao de Mara durante 5 min a 10 min. Se
desarrolla un color azul oscuro. Dejar enfriar y verter la solucin en agua R. El color cambia a
rojo.
Xantinas
A unos pocos miligramos de la sustancia a ser examinado o la cantidad prescrita aadir 0,1 ml de
solucin de perxido de hidrgeno concentrado R y 0,3 ml de cido clorhdrico diluido R.
Calentar hasta sequedad en bao mara hasta que se obtiene un residuo rojo amarillento. Aadir
0,1 ml de amonaco diluido R2. Cambios de color de los residuos de rojo-violeta.
Zinc y sales de cinc
Disolver 0,1 g de la sustancia a examinar en 5 ml de agua R o utilizar 5 ml de la solucin
prescrita. Aadir 0,2 ml de solucin concentrada de hidrxido de sodio R. Se forma un precipitado
blanco. Aadir otros 2 ml de solucin concentrada de hidrxido de sodio R. El precipitado se
disuelve. Aadir 10 ml de solucin de cloruro de amonio R. La solucin permanece clara. Aadir
0,1 ml de solucin de sulfuro de sodio R. Se forma un precipitado floculento blanco.
Cloruros
A. Se disuelve en 2 ml de agua R una cantidad de la sustancia que se va a examinar, equivalente
a aproximadamente 2 mg de cloruro (Cl-) o utilizar 2 ml de la solucin prescrita. Se acidifica
con cido ntrico diluido R y aadir 0,4 ml de solucin de nitrato de plata R1. Agitar y dejar
reposar. Se forma un precipitado blanco cuajado. Centrifugar y lavar el precipitado con tres
cantidades, cada una de 1 ml, de agua R. Llevar a cabo esta operacin rpidamente en la luz
tenue, sin tener en cuenta el hecho de que la solucin sobrenadante puede no llegar a ser
perfectamente claro. Suspender el precipitado en 2 ml de agua R y aadir 1,5 ml de amoniaco
R. El precipitado se disuelve fcilmente con la posible excepcin de unas pocas partculas
grandes que se disuelven lentamente.
B. Introducir en un tubo de ensayo una cantidad de la sustancia a examinar equivalente a

alrededor de 15 mg de cloruro (Cl-) o la cantidad prescrita. Aadir 0,2 g de dicromato de
potasio R y 1 ml de cido sulfrico R. Coloque una tira de papel de filtro impregnado con 0,1
ml de solucin difenilcarbacida R sobre la abertura del tubo de ensayo. El papel se vuelve rojo
violceo. El papel impregnado no debe entrar en contacto con el dicromato de potasio.
Citratos
Para las monografas de la Farmacopea Europea, se utiliza nicamente el ensayo A.
A. Disolver en 5 ml de agua R una cantidad de la sustancia a examinar equivalente a alrededor
de 50 mg de cido ctrico o utilizar 5 ml de la solucin prescrita. Aadir 0,5 ml de cido
sulfrico R y 1 ml de solucin de permanganato de potasio R. caliente hasta que se descargue
el color del permanganato. Aadir 0,5 ml de una solucin de 100 g / L de nitroprusiato de
sodio R en cido diluido R sulfrico y 4 g de cido sulfmico R. Alcalinizar amonaco
concentrado R, aadir gota a gota hasta que todo el cido sulfmico se haya disuelto. La
adicin de un exceso de amonaco concentrado R produce un color violeta, volvindose a
azul-violeta.
B. A una solucin neutra de la sustancia que se examina aadir una solucin de cloruro de
calcio; no se produce precipitado. Hervir la solucin; un precipitado blanco se produce, que
es soluble en cido actico 6M.
teres
A aproximadamente 30 mg de la sustancia a examinar o la cantidad prescrita aadir 0,5 ml de una
solucin 70 g / L de clorhidrato de hidroxilamina R en metanol R y 0,5 ml de una solucin de 100
g / L de hidrxido de potasio R en etanol (96 por ciento) R. Calentar hasta la ebullicin, enfriar,
acidificar con cido diluido R clorhdrico y aadir 0,2 ml de solucin de cloruro frrico R1 diluy
diez veces.
Se produce un color rojo azulado o rojo.
Yoduros
A. Disolver una cantidad de la sustancia a examinar equivalente a aproximadamente 4 mg de
yoduro de (I-) en 2 ml de agua R o utilizar 2 ml de la solucin prescrita. Se acidifica con
cido ntrico diluido R y aadir 0,4 ml de solucin de nitrato de plata R1. Agitar y dejar
reposar. Se forma un precipitado cuajado de color amarillo plido. Centrifugar y lavar tres
veces con, cada una de 1 ml, de agua R. Llevar a cabo esta operacin rpidamente en luz
tenue sin tener en cuenta el hecho de que la solucin sobrenadante puede no llegar a ser
perfectamente claro. Suspender el precipitado en 2 ml de agua R y aadir 1,5 ml de
amoniaco R. El precipitado no se disuelve.
B. Para 0,2 ml de una solucin de la sustancia a examinar que contiene aproximadamente 5

mg de yoduro de (I-) por mililitro, o 0,2 ml de la solucin prescrita, aadir 0,5 ml de cido
diluido R sulfrico, 0,1 ml de solucin de dicromato de potasio R , 2 ml de agua R y 2 ml
de cloroformo R. Agitar durante unos segundos y dejar reposar. La capa de cloroformo es
de color violeta o rojo violceo.
Hierro y sales de hierro

A. Disolver una cantidad de la sustancia a examinar equivalente a alrededor de 10 mg de
hierro (Fe2 +) en 1 ml de agua R o utilizar 1 ml de la solucin prescrita. Aadir 1 ml de
solucin de ferricianuro de potasio o. Un precipitado azul se forma que no se disuelve en la
adicin de 5 ml de cido clorhdrico diluido R.
B. Disolver una cantidad de la sustancia a examinar equivalente a aproximadamente 1 mg de

hierro (Fe3 +) en 30 ml de agua R. Para 3 ml de esta solucin o a 3 ml de la solucin
prescrita, aadir 1 ml de cido diluido R clorhdrico y 1 ml de solucin de tiocianato de
potasio R. La solucin es de color rojo. Tomar dos porciones, cada una de 1 ml, de la
mezcla. A una porcin se aaden 5 ml de alcohol isoamlico R o 5 ml de ter R. Agitar y
dejar reposar. La capa orgnica es de color rosa. Para la otra porcin de aadir 2 ml de
cloruro de mercurio R. solucin desaparece el color rojo.
C. Disolver una cantidad de la sustancia a examinar equivalente a no menos de 1 mg de hierro

(Fe3 +) en 1 ml de agua R o utilizar 1 ml de la solucin prescrita. Aadir 1 ml de solucin
de ferrocianuro de potasio R. Un precipitado azul se forma que no se disuelve con la
adicin de 5 ml de cido clorhdrico diluido R.
Lactatos
Disolver una cantidad de la sustancia a examinar equivalente a alrededor de 5 mg de cido lctico
en 5 ml de agua R o utilizar 5 ml de la solucin prescrita. Aadir 1 ml de agua de bromo R y 0,5
ml de cido sulfrico diluido R. Calentar en un bao de agua hasta que se descarga el color,
revolviendo de vez en cuando con una varilla de vidrio. Aadir 4 g de sulfato de amonio R y
mezclar. Aadir gota a gota y sin mezclar 0,2 ml de una solucin 100 g / L de nitroprusiato de
sodio R en cido sulfrico diluido R. An sin mezclar, aadir 1 ml de amonaco concentrado R.
Dejar reposar durante 30 minutos. Un anillo de color verde oscuro aparece en la unin de los dos
lquidos.
Plomo y compuestos
A. Disolver 0,1 g de la sustancia a examinar en 1 ml de cido actico o R utilizar 1 ml de la
solucin prescrita. Aadir 2 ml de solucin de cromato de potasio, se forma un precipitado
amarillo R. que se disuelve en la adicin de 2 ml de solucin de hidrxido de sodio concentrado R.
B. Disolver 50 mg de la sustancia a examinar en 1 ml de cido actico o R utilizar 1 ml de la

solucin prescrita. Aadir 10 ml de agua R y 0,2 ml de solucin de yoduro de potasio R. Se forma
un precipitado amarillo. Calentar a ebullicin durante 1 min a 2 min. El precipitado se disuelve.
Dejar enfriar. El precipitado se vuelve a formar como placas amarillas brillantes.
Lignina
A. Lignina son paredes celulares de color rojo brillante sumergindolos en una solucin de 1%
w / v de floroglucinol en etanol (90%) y la adicin de 0,1 a 0,2 ml de cido clorhdrico.
B. Son tejidos lignificados de color amarillo por la solucin de clorhidrato de anilina.
Magnesio y sales de magnesio

Para las monografas de la Farmacopea Europea, utilice nicamente el ensayo A.
A. Disolver aproximadamente 15 mg de la sustancia a examinar en 2 ml de agua R o usar 2 ml de

la solucin prescrita. Aadir 1 ml de amonaco diluido R1. Se forma un precipitado blanco que se
disuelve en la adicin de 1 ml de solucin de cloruro de amonio R. Aadir 1 ml de solucin de
fosfato de hidrgeno disdico R. Se forma un precipitado cristalino blanco.
B. Para 0,5 ml de una solucin neutra o ligeramente cida de la sustancia que se examina aadir
0,2 ml de una solucin 0,1% w / v de amarillo de titanio y 0,5 ml de hidrxido de sodio 0,1 M. Se
produce una turbidez de color rojo brillante lo que se instala poco a poco para dar un precipitado
de color rojo brillante.
Mercurio y sus compuestos

A. Colocar aproximadamente 0,1 ml de una solucin de la sustancia a examinar en lmina de
cobre bien raspada. Se forma una mancha de color gris oscuro que se vuelve brillante al
frotamiento. Se seca el papel de aluminio y calentar en un tubo de ensayo. La mancha desaparece.
B. A la solucin prescrita aadir solucin de hidrxido de sodio diluido R hasta ser fuertemente
alcalino (2.2.4). Se forma un precipitado amarillo denso (sales de mercurio).
Nitratos
A una mezcla de 0,1 ml de nitrobenceno R y 0,2 ml de cido sulfrico R, aadir una cantidad de la
sustancia en polvo equivalente a aproximadamente 1 mg de nitrato (NO3-) o la cantidad prescrita.
Dejar reposar durante 5 minutos. Enfriar en agua con hielo y aadir poco a poco y mezclando con 5
ml de agua R, a continuacin, 5 ml de solucin concentrada de hidrxido de sodio R. Aadir 5 ml
de acetona R. Agitar y dejar reposar. La capa superior es de color violeta oscuro.
Olor
(Ph. Eur. 2.3.4 Mtodo)
En un vidrio reloj de 6 cm a 8 cm de dimetro, que se distribuyen en una fina capa de 0,5g a 2,0g
de la sustancia a ser examinados. Despus de 15 min, determinar el olor o verificar la ausencia de
olor.
Los fosfatos (ortofosfatos

A. A 5 ml de la solucin prescrita, neutralizada si es necesario, aadir 5 ml de solucin de nitrato
de plata R1. Un precipitado amarillo se forma cuyo color no se cambia por ebullicin y que se
disuelve en la adicin de amoniaco R.
B. Mezclar 1 ml de la solucin prescrita con 2 ml de reactivo vanadomolbdico desarrolla R. Un

color amarillo.
Potasio y sales de potasio

A. Disolver 0,1 g de la sustancia a examinar en 2 ml de agua R o usar 2 ml de la solucin
prescrita. Aadir 1 ml de solucin de carbonato de sodio R y dar calor. No se forma precipitado.
Aadir a la solucin caliente de 0,05 ml de solucin de sulfuro de sodio R. No se forma
precipitado. Enfriar en agua con hielo y aadir 2 ml de una solucin 150 g / L de cido tartrico R.
Dejar reposar. Se forma un precipitado cristalino blanco.
B. Disolver aproximadamente 40 mg de la sustancia a examinar en 1 ml de agua R o utilizar 1 ml

de la solucin prescrita. Aadir 1 ml de cido diluido R actico y 1 ml de una solucin 100 g / L
recin preparada de cobaltinitrito de sodio R.
Se forma inmediatamente un precipitado de color amarillo o naranja.
Salicilatos
A. Para 1 ml de la solucin prescrita aadir 0,5 ml de solucin de cloruro frrico R1. Se produce
un color violeta que persiste despus de la adicin de 0,1 ml de cido actico R.
B. Disolver 0,5 g de la sustancia a examinar en 10 ml de agua R o utilizar 10 ml de la solucin

prescrita. Aadir 0,5 ml de cido clorhdrico R. El precipitado obtenido, despus de la
recristalizacin en agua caliente R y secado a vaco, tiene un punto de fusin (2.2.14) de 156 C a
161 C
Silicatos
Mezclar la cantidad prescrita de la sustancia a examinar en un crisol de platino o plomo por medio
de un alambre de cobre con alrededor de 10 mg de fluoruro de sodio R y unas gotas de cido
sulfrico R para dar una suspensin fina. Cubrir el crisol filtrante con una placa delgada, de
plstico transparente bajo la cual se suspende suavemente una gota de agua clida R. Dentro de un
corto tiempo se forma rpidamente un anillo blanco alrededor de la gota de agua.
Plata y compuestos de plata

Disolver aproximadamente 10 mg de la sustancia a examinar en 10 ml de agua R o utilizar 10 ml
de la solucin prescrita. Aadir 0,3 ml de cido clorhdrico R1. Se forma un precipitado cuajado
blanco que se disuelve con la adicin de 3 ml de amonaco diluido R1.
Apndice XIII CONTAMINACIN POR PARTCULAS
PRUEBAS
Contaminacin por partculas: partculas sub-visible (2.9.19)
Contaminacin por partculas de inyecciones e infusiones consta de partculas extraas, mviles
no disueltas, que no sean las burbujas de gas, inintencionadamente presentes en las soluciones.
Para la determinacin de la contaminacin de partculas hay 2 procedimientos,
Mtodo 1 (recuento de comprobacin de oscurecimiento de luz de partculas) y el Mtodo 2
(recuento de comprobacin de partcula microscpica), se especifican ms adelante.
Al examinar las inyecciones e infusiones de partculas sub-visible, se aplica preferentemente el
mtodo
1. Sin embargo, puede que sea necesario para poner a prueba algunos preparativos de la prueba de
recuento oscurecimiento de luz de partculas seguido por la prueba de recuento de partculas
microscpicas para llegar a una conclusin sobre la conformidad con los requisitos.
No todas las preparaciones parenterales pueden ser examinadas para partculas sub-visible por uno
o ambos de estos mtodos. Cuando el Mtodo 1 no es aplicable, por ejemplo, en el caso de
preparaciones que tienen reducida la claridad o el aumento de la viscosidad, la prueba se lleva a
cabo segn el Mtodo 2.
Las emulsiones, coloides, y preparaciones liposmicas son ejemplos.
Del mismo modo, los productos que producen burbujas de aire o de gas cuando se dibuja en el
sensor tambin pueden requerir pruebas de recuento de partculas microscpicas. Si la viscosidad
de la preparacin a ensayar es suficientemente alta de manera que impida su examen por
cualquiera de los mtodos de prueba, se puede hacer una dilucin cuantitativa con un diluyente
apropiado para disminuir la viscosidad, segn sea necesario, para permitir el anlisis a realizar.
Los resultados obtenidos en el examen de una unidad discreta o grupo de unidades de
contaminacin por partculas no se pueden extrapolar con certeza a otras unidades que
permanecen sin probar. Por lo tanto, los planes de muestreo estadsticamente vlidos deben
desarrollarse si son inferencias vlidas que pueden extraerse de los datos observados para
caracterizar el nivel de contaminacin por partculas en un gran grupo de unidades.
Mtodo 1. Prueba de recuento de oscurecimiento de la luz de partculas

Use un aparato adecuado basado en el principio de bloqueo de la luz que permite una
determinacin automtica del tamao de las partculas y el nmero de partculas segn su tamao.
El aparato se calibra utilizando materiales de referencia certificados adecuados que consisten en
dispersiones de partculas esfricas de tamaos conocidos entre 10 micras y 25 micras. Estas
partculas estndar se dispersan en agua libre de partculas R. Se debe tener cuidado para evitar la
agregacin de partculas durante la dispersin.
PRECAUCIONES GENERALES
El ensayo se lleva a cabo en condiciones que limitan la contaminacin de partculas,
preferiblemente en un gabinete de flujo laminar.
Lavar cuidadosamente el equipo de cristalera y de filtracin utilizado, a excepcin de los filtros
de membrana, con una solucin de detergente caliente y enjuague con abundantes cantidades de
agua para eliminar todos los restos de detergente. Inmediatamente antes de su utilizacin, enjuagar
el equipo de arriba a abajo, fuera y luego dentro, con R. agua libre de partculas
Tener cuidado de no introducir burbujas de aire en la preparacin a ser examinada, especialmente
cuando las fracciones de la preparacin se transfieren al recipiente en el que la determinacin se
lleva a cabo.
Con el fin de comprobar que el medio ambiente es adecuada para la prueba, que el material de
vidrio se limpiado y que el agua a utilizar es libre de partculas, el siguiente ensayo se lleva a
cabo: determinar la contaminacin de partculas de 5 muestras de agua libre de partculas R, cada
uno de 5 ml, de acuerdo con el mtodo descrito a continuacin. Si el nmero de partculas de 10
micras o mayor tamao supera 25 para los combinados de 25 ml, las precauciones tomadas para
la prueba no son suficientes. Los pasos de preparacin deben repetirse hasta que el medio
ambiente, material de vidrio y el agua es adecuada para la prueba.
MTODO
Mezclar el contenido de la muestra invirtiendo lentamente el recipiente 20 veces sucesivamente.
Si es necesario, retire con cuidado el cierre de sellado. Limpiar las superficies exteriores de la
abertura del recipiente usando un chorro de agua libre de partculas R y retirar el cierre, evitando
cualquier contaminacin del contenido. Eliminar las burbujas de gas a travs de medidas
adecuadas, como las de dejar reposar durante 2 minutos o sonicacin.
Para parenterales de gran volumen, se prueban las unidades individuales. Para uso parenteral de
pequeo volumen inferior a 25 ml en volumen, el contenido de 10 o ms unidades estn
combinados en un recipiente limpio para obtener un volumen no inferior a 25 ml; cuando est
justificado y autorizado, la solucin de ensayo se puede preparar mediante la mezcla de los
contenidos de un nmero adecuado de viales y diluyendo a 25 ml con libre de partculas de agua R
o con un disolvente apropiado sin contaminacin de partculas cuando libre de partculas de agua
R no es adecuado . Parenterales volumen pequeo que tienen un volumen de 25 ml o ms se
pueden ensayar individualmente.
Polvos para la administracin parenteral se reconstituyen con agua libre de partculas R o con un
disolvente adecuado que no contaminacin de partculas cuando el agua libre de partculas R no es
adecuado.
El nmero de muestras de ensayo debe ser adecuada para proporcionar una evaluacin
estadsticamente slida. Para las parenterales de gran volumen o para la administracin parenteral
de pequeo volumen que tienen un volumen de 25 ml o ms, con menos de 10 unidades pueden
ser probados, sobre la base de un plan de muestreo apropiado.
Retirar 4 porciones, cada uno de no menos de 5 ml, y contar el nmero de partculas igual a o
mayor de 10 micras y 25 micras. No tenga en cuenta el resultado obtenido para la primera parte, y
calcular el nmero medio de partculas para la preparacin a ser examinado.
EVALUACIN
Para los preparados suministrados en recipientes con un volumen nominal de ms de 100 ml, se
aplican los criterios de prueba 1.A.
Para los preparados suministrados en recipientes con un volumen nominal de menos de 100 ml,
se aplican los criterios de prueba 1.B
Para los preparados suministrados en recipientes con un volumen nominal de 100 ml, se aplican
los criterios de prueba 1.B
Si el nmero medio de partculas excede los lmites, probar la preparacin mediante la prueba de
recuento de partculas microscpico.
Prueba 1.A - Soluciones para infusin o soluciones para inyeccin suministrados en recipientes de
un contenido nominal de ms de 100 ml
La preparacin cumple con la prueba si el nmero medio de las partculas presentes en las
unidades ensayado no supera 25 por milmetro igual o mayor que 10 micras y no excede de 3
por mililitro igual o mayor que 25 micras.
Prueba 1.B - Soluciones para infusin o soluciones para inyeccin suministrados en recipientes de
un contenido nominal de menos de 100 ml
unidades ensayado no supera 6.000 por contenedor igual o mayor que 10 micras y no sea superior
al 600 por contenedor igual o mayor que 25 micras.
EVALUACIN
Para los preparados suministrados en recipientes con un volumen nominal de menos de 100 ml, se
aplican los criterios de prueba 1.B
los criterios de prueba 1.B
Si el nmero medio de partculas excede los lmites, probar la preparacin mediante la prueba
de recuento de partculas microscpico.
Mtodo 2. Prueba de recuento de partcula microscpica
Utilizar un microscopio binocular adecuado, filtrado de montaje para retener la contaminacin por
partculas y filtro de membrana para su anlisis.
El microscopio est equipado con un micrmetro ocular calibrado con un micrmetro objetivo,
una etapa mecnica capaz de mantener y que atraviesa todo el rea de filtracin del filtro de
membrana, 2 iluminadores adecuados para proporcionar iluminacin episcpica adems de
iluminacin oblicua, y se ajusta a 100 10 aumentos.
El micrmetro ocular es una retcula circular de dimetro (vase la figura 2.9.19.-1.) Y se
compone de un gran crculo dividido por punto de mira en cuadrantes, crculos transparentes y de
referencia negro 10 micras y 25 micras de dimetro a 100 aumentos, y un lineal escala graduada
en incrementos de 10 micras. Se calibr usando un micrmetro de platina que est certificado por
una entidad de nivel nacional o internacional. Un error relativo de la escala lineal de la retcula
dentro de 2 por ciento es aceptable. El crculo grande se designa el campo de la retcula de
visin (FOV). se requieren 2 iluminadores. Uno de ellos es un iluminador de campo claro
episcpica interno al microscopio, el otro es un iluminador externo, enfocable auxiliar ajustable
para dar iluminacin oblicua reflejada en un ngulo de 10-20 .
El conjunto de filtro para la retencin de la contaminacin de partculas consiste en un soporte de
filtro de vidrio o de otro material adecuado, y est equipado con una fuente de vaco y un filtro de
membrana adecuado.
El filtro de membrana es de un tamao adecuado, negro o gris oscuro en el color, cuadriculada o
no cuadriculada, y 1,0 micras o ms fino de tamao de poro nominal.
PRECAUCIONES GENERALES
El ensayo se lleva a cabo en condiciones que limitan la contaminacin de partculas,
preferiblemente en un gabinete de flujo laminar.
Lavar cuidadosamente el equipo de cristalera y de filtracin utilizado, a excepcin de los filtros
de membrana, con una solucin de detergente caliente y enjuague con abundantes cantidades de
agua para eliminar todos los restos de detergente. Inmediatamente antes de su utilizacin, enjuagar
el equipo de arriba a abajo, fuera y luego dentro, con R. agua libre de partculas
Con el fin de comprobar que el medio ambiente es apropiado para la prueba, que el material de
vidrio y el filtro de membrana estn limpias y que el agua a utilizar es particle- libre, el siguiente
ensayo se lleva a cabo: determinar la contaminacin por partculas de un 50 ml volumen de agua
libre de partculas R de acuerdo con el mtodo descrito a continuacin. Si hay ms de 20
partculas de 10 micras o ms grandes en tamao o si hay ms de 5 partculas de 25 micras o ms
grandes en tamao estn presentes en el rea de filtracin, las precauciones adoptadas para la
prueba no son suficientes.
Los pasos de preparacin deben repetirse hasta que el medio ambiente, material de vidrio y el agua
sean adecuadas para la prueba.
MTODO
Mezclar el contenido de las muestras invirtiendo lentamente el recipiente 20 veces sucesivamente.
Si es necesario, retire con cuidado el cierre de sellado. Limpiar las superficies exteriores de la
abertura del recipiente usando un chorro de agua libre de partculas R y retirar el cierre, evitando
cualquier contaminacin del contenido.
Para grandes volmenes parenterales, se prueban las unidades individuales. Para uso parenteral de
pequeo volumen inferior a 25 ml en volumen, el contenido de 10 o ms unidades se combinan en
un contenedor limpio; cuando est justificado y autorizado, la solucin de ensayo se puede
preparar mediante la mezcla de los contenidos de un nmero adecuado de viales y diluyendo a 25
ml con libre de partculas de agua R o con un disolvente apropiado sin contaminar las partculas
cuando est libre de partculas de agua R no es adecuado. Volmenes parenterales pequeos que
tienen un volumen de 25 ml o ms se pueden ensayar individualmente.
El nmero de muestras de ensayo debe ser adecuado para proporcionar una evaluacin
estadsticamente slida. Para los grandes volmenes parenterales o para la administracin
parenteral de pequeo volumen que tienen un volumen de 25 ml o ms, con menos de 10 unidades
pueden ser probados, sobre la base de un plan de muestreo apropiado.
Humedecer el interior del soporte de filtro equipado con el filtro de membrana con varios
milmetros de agua R libre de partculas.
Transferir a la filtracin de embudo del volumen total de un estanque de solucin o de una sola
unidad, y se aplica vaco.
Si es necesario, aadir una porcin escalonada de la solucin hasta se filtrar todo el volumen.
Despus de la ltima adicin de la solucin, comenzar aclarado de las paredes internas del soporte
del filtro mediante el uso de un chorro de agua R. libre de partculas
Mantener el vaco hasta que la superficie del filtro de membrana est libre de lquido.
Coloque el filtro en una placa de Petri y permitir que el filtro se seque al aire con la tapa
ligeramente entreabierta. Despus de que el filtro se ha secado, se coloca la placa de Petri sobre la
platina del microscopio, escanear todo el filtro de membrana bajo la luz reflejada desde el
dispositivo de iluminacin, y contar el nmero de partculas que son igual o mayor que 10 micras
y el nmero de las partculas que son igual o mayor que 25 micras.
Alternativamente, el recuento de filtro de partculas y se deja que la determinacin del recuento
total de filtro por clculo. Calcular el nmero medio de partculas para la preparacin a ser
examinado.
El proceso de encolado de partculas con el uso de la retcula circular de dimetro se lleva a cabo
mediante la transformacin de la imagen mental de cada partcula en un crculo y, a continuacin
comparndolo con los crculos de referencia retcula 10 micras y 25 micras. De este modo las
partculas no se mueven de sus posiciones iniciales en el campo de la retcula de vista y no se
superponen a los crculos de referencia para la comparacin. El dimetro interior de los crculos de
referencia de la retcula transparentes se utiliza para tamao de partculas blancas y transparentes,
mientras que las partculas oscuras son de tamao utilizando el dimetro exterior de los crculos
opacos de referencia retcula negra.
En la realizacin de la prueba de recuento de partculas microscpicas no intente enumerar tamao
o amorfa, semi-lquida, o de otro modo morfolgicamente distintos materiales que tienen la
apariencia de una mancha o decoloracin en el filtro de membrana. Estos materiales muestran
poca o ninguna superficie en relieve y presentan un aspecto gelatinoso o similar a una pelcula. En
tales casos, la interpretacin de enumeracin puede ser ayudada por anlisis de una muestra de la
solucin por el ensayo de recuento de partculas oscurecimiento de luz.
EVALUACIN
Para los preparados suministrados en recipientes con un volumen nominal de menos de 100 ml, se
aplican los criterios de prueba 2.B.
los criterios de prueba 2.B.
Prueba 2.A - Soluciones para infusin o soluciones para inyeccin suministrados en recipientes de
un contenido nominal de ms de 100 ml
unidades ensayado no supera 12 por milmetro igual o mayor que 10 micras y no excede de 2
por mililitro igual o mayor que 25 micras.
Prueba 2.B - Soluciones para infusin o soluciones para inyeccin suministrados en recipientes de
un contenido nominal de menos de 100 ml
unidades ensayado no supera 3.000 por contenedor igual o mayor que 10 micras y no sea superior
al 300 por contenedor igual o mayor que 25 micras.
Apndice XIV C.
Prueba de Endotoxinas Bacterianas (LAL Test)
La prueba de endotoxinas bacterianas (BET) se utiliza para detectar o cuantificar las endotoxinas
de las bacterias gram-negativas utilizando lisado de amebocitos del cangrejo de herradura
(Limulus polyphemus o tridentatus Tachypleus). Hay 3 tcnicas para estas pruebas: la tcnica del
cogulo de gel, que se basa en la formacin de gel; la tcnica turbidimtrico, basado en el
desarrollo de la turbidez despus de la escisin de un sustrato endgeno; y la tcnica de
cromgeno, basado en el desarrollo de color despus de la escisin de un complejo de pptido-
cromgeno sinttico.
Los siguientes 6 mtodos se describen en el presente captulo:

Mtodo A.
Mtodo de gelificacin: ensayo lmite
Mtodo B.
Mtodo de gelificacin: prueba cuantitativa
Mtodo C.
Mtodo cintico turbidimtrico
Mtodo D.
Mtodo cintico cromognico
Mtodo E.
Mtodo de punto final cromognico
Mtodo F.
Mtodo de punto final turbidimtrico
Proceder por cualquiera de los 6 mtodos para la prueba.

En caso de duda o discrepancia, se toma la decisin final basndose en el mtodo A
a no ser que se indique lo contrario en la monografa.
La prueba se lleva a cabo de una manera que se evite la contaminacin de endotoxina.
1. Aparato
Despirogenar toda la cristalera y otros aparatos estables al calor en un horno de aire caliente
usando un proceso validado.
El tiempo y la temperatura mnima que se utiliza habitualmente son de 30 minutos a 250 C. Si el
empleo de aparatos de plstico, tales como placas de microtitulacin y puntas de pipeta para
pipetas automticas, aparato utilizado demostr que estaban libres de endotoxina detectable y que
no interfiera en la prueba.
NOTA: en este captulo, el trmino "tubo" incluye todos los tipos de recipientes, por ejemplo,
pocillos de placas de microtitulacin.
2. Reactivos, soluciones de prueba

(1) lisado de amebocito
Lisado de amebocitos es un producto liofilizado obtenido a partir del lisado de amebocitos del
cangrejo de herradura (Limulus polyphemus o tridentatus Tachypleus).
Este reactivo se refiere slo a un producto fabricado de acuerdo con los reglamentos de la
autoridad competente.
NOTA: lisado de amebocitos reacciona con algunos -glucanos, adems de endotoxinas.
Preparaciones de amebocitos de lisado Que No reaccionan con glucanos estan Disponibles; Ellas
se preparan Mediante la Eliminacin de lisado de amebocitos El Factor G, Que Reacciona con
glucanos, o Mediante la inhibicin del factor de G Sistema de lisado de amebocitos de Haciendo
reaccionar. Estas Preparaciones se pueden USAR Para La prueba de endotoxina en Presencia de
glucanos.
(2) solucin de lisado

Disolver lisado de amebocitos en agua durante BET o en un tampn, tal como se recomienda por
el fabricante lisado, por agitacin suave. Almacenar el lisado reconstituido, refrigerado o
congelado, tal como se indica por el fabricante.
(3) Agua para BET (agua para la prueba de endotoxinas bacterianas)

Agua para preparaciones inyectables R o agua producida por otros procedimientos que no muestra
ninguna reaccin con el lisado empleado en el lmite de deteccin del reactivo.
3. Preparacin de la solucin madre del estndar de endotoxina

La solucin madre de patrn de endotoxina se prepara a partir de un patrn de referencia de
endotoxina que se ha calibrado frente al Patrn Internacional, por ejemplo endotoxina estndar
BRP.
La endotoxina se expresa en Unidades Internacionales (UI). La equivalencia en la UI de la

Norma Internacional es declarada por la Organizacin Mundial de la Salud.
NOTA: Una Unidad Internacional (UI) de la endotoxina es igual a una unidad de endotoxina
(E.U.).
Siga las especificaciones en el prospecto y en la etiqueta para la preparacin y el almacenamiento
de la solucin madre de patrn de endotoxina.
4. Preparacin de las soluciones de endotoxina estndar

Despus de vigorosa mezclar la solucin madre del estndar endotoxina, preparar diluciones en
serie apropiadas de esta solucin con agua para BET.
Utilice las soluciones tan pronto como sea posible para evitar la prdida de actividad por
adsorcin.
5. Preparacin de las soluciones de ensayo

Preparar las soluciones de ensayo disolviendo o diluyendo las sustancias activas o los productos
medicinales que utilizan agua para BET.
Algunas sustancias o preparados pueden disolverse o diluirse en otras soluciones acuosas ms
apropiadamente.
Si es necesario, ajustar el pH de la solucin de prueba (o de la misma dilucin) de modo que el pH
de la mezcla de la solucin de lisado y de prueba cae dentro de la gama de pH especificada por el
fabricante lisado, por lo general de 6,0 a 8,0. El pH se puede ajustar por el uso de cido, base o un
tampn adecuado, tal como se recomienda por el fabricante lisado. Los cidos y bases se pueden
preparar a partir de concentrados o slidos con agua para BET en recipientes libres de endotoxina
detectable. Los tampones deben ser validados para estar libre de endotoxina detectable y factores
de interferencia.
6. Determinacin de la dilucin mxima vlida

La dilucin vlida mxima (MVD) es la dilucin mxima permitida de una muestra a la que se
puede determinar el lmite de endotoxina. Determinar la MVD utilizando las siguientes frmulas:
. .
=

Lmite de endotoxina
El lmite de endotoxina de sustancias activas administradas por va parenteral, que se definen en
funcin de la dosis, es igual a:

K = dosis pirognica de endotoxina por kilogramo de masa corporal umbral,

M = dosis mxima recomendada en bolo de producto por kilogramo de masa corporal.
Cuando el producto se va a inyectar a intervalos frecuentes o infusin continua, M es la dosis total

mxima administrada en un perodo de horas.
El lmite de endotoxinas para parenteralmente sustancias activas administradas se especifica en
unidades tales como IU / ml, IU / mg, IU / unidad de actividad biolgica, etc., en las monografas.
Concentracin de la solucin de ensayo:

- mg / ml del lmite de endotoxina se especifica en masa (UI / mg),
- unidades / ml si entonces endotoxina lmite se especifica por unidad de actividad biolgica (UI /
unidad),
- ml / ml si el lmite de endotoxina se especifica en volumen (UI / ml).
= la sensibilidad del lisado marcado en la tcnica de gelificacin (UI / ml) o la concentracin

ms baja utilizada en la curva estndar de las tcnicas turbidimtricas y cromognicos.
7. tcnica Gel-cogulo (Mtodos A y B)

La tcnica de gelificacin permite la deteccin o cuantificacin de endotoxinas y se basa en la
coagulacin del lisado en presencia de endotoxinas. La concentracin mnima de endotoxinas
necesarias para hacer que el lisado se coagule en condiciones estndar es la sensibilidad lisado
marcada. Para garantizar tanto la precisin y validez de la prueba, confirmar la sensibilidad lisado
marcado y realizar la prueba para factores de interferencia como se describe en prueba
preparatoria 1
1. Prueba Preparatoria
(I) CONFIRMACIN DE LA SENSIBILIDAD DE LISADO ETIQUETADO
Confirmar en 4 rplicas la sensibilidad marcada, expresada en UI / ml, de la solucin de lisado
antes de su uso en la prueba. La confirmacin de la sensibilidad lisado se lleva a cabo cuando se
usa un nuevo lote de lisado o cuando hay cualquier cambio en las condiciones de ensayo que
pueden afectar el resultado de la prueba.
Preparar soluciones estndar de al menos 4 concentraciones equivalentes a 2 , , 0.5 y 0.25

por dilucin de la solucin madre de patrn de endotoxina con agua por BET.
Mezclar un volumen de la solucin de lisado con un volumen igual de 1 de las soluciones
estndar (tales como 0,1 ml alcuotas) en cada tubo. Cuando se emplean los viales de ensayo
individuales o ampollas que contienen lisado liofilizado, agregue soluciones de normas
directamente al vial o ampolla. Incubar la mezcla de reaccin durante un perodo constante de
acuerdo con las recomendaciones del fabricante del lisado (por lo general a 37 1 C durante 60
2 min), evitando vibraciones. Probar la integridad del gel: para tubos, tome cada tubo a su vez
directamente desde la incubadora y se invierte a travs de aproximadamente 180 con un
movimiento suave. Si un gel firme que se ha formado se mantiene en su lugar sobre la inversin,
grabar el resultado como positivo. Un resultado es negativo si no se forma un gel intacto.
La prueba se considerar vlida cuando la concentracin ms baja de las soluciones estndar
muestra un resultado negativo en todos Repeticin de las pruebas.
El punto final es la concentracin ms baja de la serie de la disminucin de las concentraciones
de endotoxina estndar que se coagula el lisado. Determinar la concentracin de punto final media
geomtrico por clculo de la media de los logaritmos de las concentraciones de punto final de la
serie 4 de dilucin, tomar el antilogaritmo de este valor, segn lo indicado por la siguiente
expresin:
e
Antilogaritmo de la Concentracin Geomtrica Media del Punto Final =
e = suma de las concentraciones de registro de punto final de la serie de dilucin utilizados,
f = nmero de repeticiones.
La concentracin de punto final media geomtrica es la sensibilidad de medicin de la solucin de

lisado (UI / ml). Si este no es menor que 0.5 y no ms de 2 , la sensibilidad marcado se
confirm y se utiliza en las pruebas realizadas con este lisado.
(II) Ensayo de los factores que interfieren
Preparar soluciones A, B, C y D como se muestra en la Tabla 2.6.14.-1, y el uso de las soluciones
de ensayo a una dilucin menor que el MVD, que no contiene ningunas endotoxinas detectables,
operando como se describe en 1. Pruebas Preparatoria,
(i ) Confirmacin de la sensibilidad lisado marcado.
Tabla 2.6.14 - 1
Concent.Endotoxina Factor
No.
/Soluc. a la que se aade Diluente de Concentracin replica
Solucin la endotoxina dilucin Endotoxina
A Ninguna / Sol. Prueba - - - 4
1 2 4
2 / Solucin de 2 1 4
B
Solucin de Prueba Prueba 4 0.5 4
8 0.25 4
1 2 2
2 / Agua para 2 1 2
C
Agua para BET BET 4 0.5 2
8 0.25 2
D Ninguna / Agua para BET - - - 2
Solucin A = Solucin de la preparacin que est siendo examinada libre de endotoxinas

detectables.
Solucin B = Prueba de interferencia
Solucin C = Control de la sensibilidad lisado etiquetada
Solucin D =control negativo (agua para BET)
Las concentraciones de punto final de la media geomtrica de las soluciones B y C se

determinaron utilizando la expresin descrita en la prueba 1. Preparatorio, (i) La confirmacin de
la sensibilidad lisado marcado.
La prueba de factores que interfieren debe repetirse cuando se realiza algn cambio en las
condiciones experimentales que puedan influir en el resultado de la prueba.
La prueba se considera vlida cuando todas las repeticiones de las soluciones A y D no muestran
ninguna reaccin y el resultado de la solucin C confirma la sensibilidad lisado marcado.
Si la sensibilidad del lisado determinado con solucin B no es inferior a 0.5 y no mayor que 2 ,
la solucin de prueba no contiene factores de interferencia en las condiciones experimentales
utilizadas. De lo contrario, la solucin de ensayo interfiere con la prueba.
Si la preparacin siendo examinada interfiere con la prueba a una dilucin menor que el MVD,
repetir la prueba para los factores utilizando una dilucin mayor, sin exceder el MVD interferir. El
uso de un lisado ms sensible permite una mayor dilucin de la preparacin siendo examinado y
esto puede contribuir a la eliminacin de interferencias.
La interferencia puede ser superado por el tratamiento validado adecuado, tal como filtracin,
neutralizacin, dilisis o tratamiento trmico. Para establecer que el tratamiento elegido
efectivamente elimina la interferencia sin prdida de endotoxinas, repetir la prueba para los
factores utilizando la preparacin interferir sido sometido a la que se ha aadido la endotoxina
estndar y que luego se ha sometido al tratamiento elegido.
2. Ensayo lmite (mtodo A)
(I) Procedimiento de preparar soluciones A, B, C y D como se muestra en la Tabla

2.6.14.-2, y llevar a cabo la prueba en estas soluciones siguiendo el procedimiento
descrito en el punto 1. Pruebas Preparatorio, (i) Confirmacin de la sensibilidad de
lisado etiquetado.
Tabla 2.6.16 2
Solucin Concent. Endotox / No. de
Replicas
Sol. a la que aade Endotox.
A Ninguna / Solucin de Prueba Diluida 2
B 2 / Solucin de Prueba Diluida 2
C 2/ Agua para BET 2
D Ninguna / Agua para BET 2
Preparar la solucin A y la solucin B (control positivo del producto) usando una dilucin no
mayor que el MVD y los tratamientos como se describe en 1.
Pruebas Preparatorio, (ii) Ensayo de factores de interferencia. Soluciones B y C (controles
positivos) contienen la endotoxina estndar a una concentracin que corresponde a dos veces la
sensibilidad lisado marcado. Solucin D (control negativo) se compone de agua para BET.
(II) Interpretacin
El ensayo se considera vlido cuando los dos repeticiones de solucin B y C son positivos y los
de la solucin D son negativos.
Cuando se encuentra un resultado negativo para ambas repeticiones de solucin A, la preparacin
examinada cumple con la prueba.
Cuando se encuentra un resultado positivo tanto para las rplicas de la solucin A, la preparacin
examinada, no cumple con la prueba.
Cuando se encuentra un resultado positivo para una rplica de la solucin A y se encuentra un
resultado negativo, para la otra replica, repetir el ensayo.
En la repeticin de la prueba, la preparacin examinada cumple con la prueba si se encuentra un

resultado negativo tanto para las rplicas de la solucin A.
La preparacin no cumple con la prueba si se encuentra un resultado positivo, por una o las dos
repeticiones de la solucin A.
Sin embargo, si la preparacin no cumple con la prueba a una dilucin menor que la Dilucin
Mxima Valida , la prueba puede repetirse utilizando una dilucin mayor, sin exceder la Dilucin
Mxima Valida.
3. Prueba cuantitativa (Mtodo B)
(I) PROCEDIMIENTO
La prueba cuantifica endotoxinas bacterianas en la solucin de ensayo por valoracin a un
punto final.
Preparar soluciones A, B, C y D como se muestra en la Tabla 2.6.14.-3, y probar estas soluciones

de acuerdo con el procedimiento descrito en 1. Pruebas Preparatorio, (i) Confirmacin de la
sensibilidad de lisado etiquetado.
(II) Interpretacin y clculo
La prueba se considerar vlida si se cumplen las 3 condiciones siguientes:

(A) dos rplicas de la solucin D son negativos, (control negativo)
(B) dos rplicas de la solucin B son positivos, (control positivo del producto)
(C) la concentracin media geomtrica de punto final de la solucin de C est en el intervalo de
0.5 a 2 .
Para determinar la concentracin de endotoxinas de la solucin A, calcular la concentracin de
punto final para cada repeticin, multiplicando cada factor de dilucin de punto final por .
La concentracin de endotoxinas en la solucin de ensayo es la concentracin de punto final de
las repeticiones.
Si la prueba se lleva a cabo con una solucin de ensayo diluida, calcular la concentracin de
endotoxinas en la solucin original, multiplicando el resultado por el factor de dilucin.
Si ninguna de las diluciones de la solucin de ensayo es positiva en una prueba vlida, informar de
la concentracin de endotoxina como menos que (o, si una muestra diluida fue probada, informe
como menor que el factor de dilucin ms baja de la muestra ).
Si todas las diluciones son positivas la concentracin de endotoxina se informa como igual a o
mayor que el ms grande factor de dilucin multiplicado por (por ejemplo en la Tabla 2.6.14.-3,
el factor de dilucin inicial 8 ).
La preparacin que est siendo examinada cumple con los requisitos de la prueba si la
concentracin de endotoxina en ambas rplicas es inferior a la especificada en la monografa.
Tabla 2.6.14.-3
Concent.Endotoxina Factor
/Soluc. a la que se aade Diluente de Concentracin No.
Solucin la endotoxina dilucin Endotoxina replica
1 - 2
Agua para 2 - 2
A Ninguna / Sol. Prueba
BET 4 - 2
8 - 2
2 /
B - 1 2 2
Solucin de Prueba
1 2
2
2 / Agua para 2 1
C 2
Agua para BET BET 4 0.5
2
8 0.25
2
D Ninguna / Agua para BET - - - 2
Solucin A = solucin de ensayo a la dilucin, que no exceda de la MVD, con la que la prueba de
factores de interferencia se llev a cabo. Subsiguiente dilucin de la solucin de prueba no debe
exceder el MVD. Use agua para BET para hacer una serie de dilucin de 4 tubos que contienen la
solucin de ensayo a concentraciones de 1, , 1/4, y 1/8, con relacin a la dilucin utilizada en el
ensayo de factores de interferencia. Otras diluciones de hasta el MVD se pueden usar segn sea
apropiado.
Solucin B = solucin A que contiene endotoxina estndar a una concentracin de 2 (control
positivo del producto)
Solucin C = una serie de dilucin de 4 tubos de agua para BET que contiene la endotoxina
estndar a una concentracin de 2 , , 0,5 y 0,25
Solucin D = agua para BET (control negativo)
8. Tcnicas fotomtricas cuantitativas (Mtodos C, D, E y F)
1. Tcnica turbidimtrico (Mtodos C y F)

Esta tcnica es una prueba fotomtrica para medir el aumento de la turbidez. Basado en el
principio de ensayo empleado, esta tcnica puede ser clasificada como siendo la prueba de punto
turbidimtrico finales o el ensayo cintico-turbidimtrico.
La prueba de punto final-turbidimtrico (Mtodo F) se basa en la relacin cuantitativa entre la
concentracin de endotoxina y la turbidez (absorbancia o transmisin) de la mezcla de reaccin al
final de un perodo de incubacin.
La prueba cintico-turbidimtrico (Mtodo C) es un mtodo para medir ya sea el tiempo (tiempo
de inicio) necesario para la mezcla de reaccin para alcanzar una absorbancia o transmisin
predeterminado, o la tasa de desarrollo de turbidez.
La prueba se lleva a cabo a la temperatura de incubacin lisado recomendados por el fabricante
(por lo general 37 1 C).
2. Tcnica cromognico (Mtodos D y E)

Esta tcnica se utiliza para medir el cromforo liberado de un pptido cromognico adecuado por
la reaccin de endotoxinas con el lisado. Dependiendo del principio de ensayo empleado, esta
tcnica se puede clasificar como siendo la prueba de punto-End-cromognico o la prueba cintico-
cromognico.
La prueba de punto final-cromognico (Mtodo E) se basa en la relacin cuantitativa entre la

concentracin de endotoxina y la cantidad de cromforo liberado al final de un perodo de
incubacin.
La prueba cintico-cromognico (Mtodo D) medidas, ya sea el tiempo (tiempo de inicio)
necesario para la mezcla de reaccin para alcanzar una absorbancia predeterminada, o la tasa de
desarrollo de color.
La prueba se lleva a cabo a la temperatura de incubacin lisado recomendados por el fabricante
(por lo general 37 1 C).
3. Pruebas de preparatoria
Para asegurar la precisin o validez de las tcnicas turbidimtrico y cromognicos, pruebas
preparatorias se llevan a cabo para demostrar que los criterios para la curva estndar se cumplen y
que la solucin de prueba no interfiere con la prueba.
Se requiere la validacin del mtodo de prueba cuando se realiza algn cambio en las
condiciones experimentales que puedan influir en el resultado de la prueba.
(I) CRITERIOS DE ASEGURAMIENTO PARA LA CURVA ESTNDAR

La prueba se llevar a cabo para cada lote de reactivo lisado.
Usando la solucin de endotoxina estndar, preparar al menos 3 concentraciones de endotoxina en
el intervalo indicado por el fabricante lisado para generar la curva estndar. Realizar la prueba
usando al menos 3 repeticiones de cada solucin de endotoxina estndar como se recomienda por
el fabricante lisado (relaciones de volumen, tiempo de incubacin, temperatura, pH, etc.).
Si el rango deseado es mayor que 2 log en los mtodos cinticos, las normas adicionales deben
ser incluidas entre parntesis para cada aumento de registro en el rango de la curva estndar.
El valor absoluto del coeficiente de correlacin, | r |, debe ser mayor que o igual a 0.980, para la
gama de concentraciones de endotoxina configurado.
(II) ENSAYO DE LOS FACTORES QUE INTERFIEREN
Seleccione una concentracin de endotoxina en o cerca del medio de la curva estndar de
endotoxina.
Preparar soluciones A, B, C y D como se muestra en la Tabla 2.6.14.-4. Realizar la prueba en al
menos 2 repeticiones de estas soluciones como se recomienda por el fabricante lisado (volumen de
la solucin de ensayo y la solucin de lisado, relacin en volumen de solucin de ensayo a la
solucin de lisado, tiempo de incubacin, etc.).
Tabla 2.6.14.-4
Concentracin Solucin a la que se No. replica

Solucin
Endotoxina aade la endotoxina
A Ninguna
Solucin de Prueba No menos de 2
concentracin media
B Solucin de Prueba No menos de 2
de la curva estndar
por lo menos 3
concentraciones Cada concentracin
C Agua para BET
(concentracin ms no menos de 2
baja est diseado )
D Ninguna Agua para BET No menos de 2

Solucin A = solucin de ensayo, puede ser diluida, que no exceda de la MVD.
Solucin B = preparacin para analizar a la misma dilucin como solucin A, conteniendo
agregada endotoxina a una concentracin igual o cercana al medio del estndar de la curva.
Solucin C = solucin estndar de endotoxina a concentracin usada en el mtodo de validacin
descrito 3. Prueba preparatoria. (i)Aseguramiento de criterios para la curva estndar (controles
positivos)
Solucin D = agua para BET (control negativo
La prueba se considerar vlida cuando se cumplan las siguientes condiciones:
- El valor absoluto del coeficiente de correlacin de la curva estndar generada usando la

solucin C es mayor que o igual a 0,980;
- El resultado con la solucin D no supera el lmite del valor en blanco se requiere en la

descripcin del reactivo de lisado empleado, o que es menor que el lmite de deteccin de la
endotoxina del reactivo de lisado empleado.
Calcular la recuperacin media de la endotoxina aadido restando la concentracin media de
endotoxinas en la solucin (si los hay) (solucin A, Tabla 2.6.14.-4) de la de la solucin que
contiene la endotoxina aadido (solucin B, Tabla 2.6.14.-4).
La solucin de ensayo se considera libre de interferir factores si bajo las condiciones de la prueba,
la concentracin medida de la endotoxina aade a la solucin de prueba se encuentra dentro de 50
a 200 por ciento de lo conocido aadido concentracin de endotoxinas, despus de la sustraccin
de cualquier endotoxina detectada en el solucin sin endotoxina aadido.
Cuando la recuperacin de endotoxinas est fuera del intervalo especificado, se considera la

solucin de ensayo para contener factores de interferencia. Repita la prueba con una mayor
dilucin, no exceda el Ministerio del Interior. Adems, la interferencia de la solucin de prueba o
la solucin de ensayo diluido que no exceda el MVD se puede eliminar por tratamiento validado
adecuado, tal como filtracin, neutralizacin, dilisis o tratamiento trmico. Para establecer que el
tratamiento elegido efectivamente elimina la interferencia sin prdida de endotoxinas, repetir la
prueba para los factores utilizando la preparacin de interferencia que es examinado a la que se ha
aadido la endotoxina estndar y que luego ha sido sometido a tratamiento elegido.
4. Prueba
(I) PROCEDIMIENTO
Siga el procedimiento descrito en la prueba 3. Preparatorio, (ii) Ensayo de factores de
interferencia.
(II) CLCULO
Calcular la concentracin de endotoxinas de cada rplica de la solucin A con la curva estndar
generada por la solucin de control positivo C.
La prueba se considerar vlida si se cumplen los 3 requisitos siguientes:
(1) los resultados obtenidos con la solucin C cumplen con los requisitos para la validacin de las
pruebas definidas en el punto 3. Preparatorio, (i) Aseguramiento de criterios para la curva
estndar,
(2) la recuperacin de endotoxinas, calculada a partir de la concentracin de endotoxinas se
encuentra en la solucin B despus de restar la concentracin de endotoxinas se encuentra en
solucin A, est dentro del intervalo de 50 a 200%,
(3) el resultado obtenido con la solucin D (control negativo) no supera el lmite del valor en
blanco se requiere en la descripcin de la lisado empleado, o que es menor que el lmite de
deteccin de la endotoxina del reactivo de lisado empleado.
(III) Interpretacin
La preparacin se examin cumple con la prueba de si la concentracin de endotoxina media de
los replicados de solucin A, despus de la correccin para la dilucin y la concentracin, es
menor que el lmite de endotoxina para el producto.
Apndice XVI A. Esterilidad
Esterilidad (2.6.1)
Las preparaciones parenterales cumplen con la prueba de esterilidad.
La prueba se aplica a sustancias, preparados o artculos que, de acuerdo con la Farmacopea, se
requiere que sea estril. Sin embargo, un resultado satisfactorio slo indica que ningn
microorganismo contaminante se ha encontrado en la muestra examinada en las condiciones de la
prueba.
Precauciones contra la contaminacin microbiana

La prueba de esterilidad se lleva a cabo en condiciones aspticas. A fin de lograr tales
condiciones, el entorno de prueba tiene que ser adaptado a la forma en que se realiza la prueba de
esterilidad. Las precauciones tomadas para evitar la contaminacin son tales que no afectan a
ningn tipo de microorganismo que han de ser revelado en la prueba. Las condiciones de trabajo
en el que se realizan las pruebas son monitoreadas regularmente por muestreo apropiado de la
zona de trabajo y mediante la realizacin de controles adecuados.
Medios de cultivo y temperaturas de incubacin
Medios para la prueba se pueden preparar como se describe a continuacin, o medios de

comunicacin comerciales equivalentes se pueden utilizar siempre que cumplan con la prueba de
estimulacin del crecimiento.
La siguientes medios de cultivo se han encontrado que es adecuado para la prueba de esterilidad.
medio de tioglicolato lquido est destinado principalmente para el cultivo de bacterias anaerobias;
Sin embargo, tambin detectar bacterias aerobias. Frijol de soja-casena digerir medio es
adecuado para el cultivo de ambos hongos y bacterias aerbicas.
MEDIO TIOGLICOLATO LQUIDO

L-Cistina 0.5 g , Agar 0.75 g, Cloruro de Sodio 2.5 g, Monohidrato de Glucosa / Anhidro
5.5 g/5.0 g, Extracto de levadura (soluble en agua) 5.0 g, Digerido pancretico de casena
15.0 g, Tioglicolato de Sodio 0.5 g o cido tiogliclico 0.3 mL, Solucin de sodio resazurina
(1 g / L de resazurina de sodio), recin preparada 1.0 mL, Agua R 1000 mL.
pH Despus de la esterilizacin 7.1 0.2
Mezclar el L-cistina, agar, cloruro de sodio, glucosa, extracto de levadura soluble en agua y
digerido pancretico de casena con el agua R y el calor hasta que se efecte solucin. Se disuelve
el tioglicolato de sodio o cido tiogliclico en la solucin y, si es necesario, aadir hidrxido de
sodio 1 M de modo que, despus de la esterilizacin, la solucin tendr un pH de 7,1 0,2. Si la
filtracin es necesario, calentar la solucin de nuevo sin hervir y filtrar la mezcla caliente a travs
de papel de filtro humedecido. Aadir la solucin de sodio resazurina, mezclar y colocar el medio
en recipientes adecuados que proporcionan una relacin de superficie a la profundidad del medio
de tal manera que no ms de la mitad superior del medio ha sido objeto de un cambio de color
indicativo de la absorcin de oxgeno al final de la incubacin perodo. Esterilizar mediante un
proceso validado. Si el medio es almacenado, almacenar a una temperatura entre 2 C y 25 C en
un recipiente estril, hermtico. Si ms de un tercio superior del medio ha adquirido un color rosa,
el medio puede ser restaurado una vez por calentamiento de los recipientes en un bao de agua o
en vapor de agua de flujo libre hasta que el color rosa desaparece y enfriamiento rpido, teniendo
cuidado de evitar la introduccin de aire no estril en el recipiente. No utilizar el medio para un
perodo de almacenamiento ms largo que ha sido validado.
Medio de Tioglicolato fluido se incubaron a. 30-35 C.
Para los productos que contienen un conservante de mercurio que no puede ser probada por el
mtodo de membrana de filtracin, medio de tioglicolato lquido se incubaron a 20-25 C se
puede utilizar en lugar de la casena de soja digerir medio, siempre que ha sido validado como se
describe en la prueba de estimulacin del crecimiento.
Donde prescrito o justificada y autorizada, el siguiente medio de tioglicolato alternativa puede ser
utilizado. Prepare una mezcla que tiene la misma composicin que la del medio de tioglicolato
fluido, pero omitiendo el agar y la solucin de sodio resazurina, esterilizar como se indic
anteriormente. El pH despus de la esterilizacin es de 7,1 0,2. Se calienta en un bao de agua
antes de su uso y se incuba a 30-35 C en condiciones anaerbicas.
MEDIO COMPENDIO SOJA CASENA

Digerido pancretico de la casena 17.0 g, Digesto Papaico de harina de soja 3.0 g, Cloruro de
Sodio 5.0 g, Hidrgeno fosfato dipotsico 2.5 g, Monohidrato de glucosa / anhidro2.5 g/2.3 g,
Agua R 1000 mL
pH Despus de la esterilizacin 7.3 0.2
Disolver los slidos en agua R, calentando ligeramente para efectuar la disolucin. Enfriar la
solucin a temperatura ambiente. Aadir hidrxido de sodio 1 M, si es necesario, de modo que
despus de la esterilizacin de la solucin tendr un pH de 7,3 0,2. Filtro, si es necesario, para
aclarar, distribuir en recipientes adecuados y esterilizar usando un proceso validado. Se debe
almacenar a una temperatura entre 2 C y 25 C en un recipiente bien cerrado estril, a menos
que est prevista su utilizacin inmediata. No utilizar el medio para un perodo de almacenamiento
ms largo que ha sido validado.
Medio de digerir casena de soja se incuba a 20-25 C.

Los medios utilizados se ajustarn a las siguientes pruebas, realizadas antes o en paralelo con la
prueba sobre el producto para ser examinados.
Esterilidad
Se incuban partes de los medios durante 14 das. No se produce crecimiento de microorganismos.
Prueba de la promocin Crecimiento de aerobios, anaerobios y hongos
Probar cada lote de medio preparado para su utilizacin y cada lote de medio preparado ya sea de
medio deshidratado o de ingredientes. Las cepas adecuadas de microorganismos se indican en la
Tabla 2.6.1.-1.
Inocular porciones de medio de tioglicolato fluido con un nmero pequeo (no ms de 100 CFU)
de los siguientes microorganismos, utilizando una parte separada de medio para cada una de las
siguientes especies de microorganismo: Clostridium sporogenes, Pseudomonas aeruginosa,
Staphylococcus aureus. Inoculan partes de casena de soja digieren medio con un nmero pequeo
(no ms de 100 CFU) de los siguientes microorganismos, utilizando una parte separada de medio
para cada una de las siguientes especies de microorganismo: Aspergillus brasiliensis, Bacillus
subtilis, Candida albicans. Incubar durante no ms de 3 das en el caso de las bacterias y no ms
de 5 das en el caso de los hongos.
Tcnicas de mantenimiento de lote de cultivo de semillas (sistemas de lotes de siembra) se utilizan
para que los microorganismos viables utilizados para la inoculacin no son ms de 5 pases del
maestro original de lotes de siembra.
Los medios son adecuados si se produce un crecimiento claramente visible de los
microorganismos....
Test de idoneidad del mtodo

Realizar una prueba como se describe ms adelante bajo prueba de esterilidad del producto a ser
examinada usando exactamente los mismos mtodos a excepcin de las siguientes modificaciones.
Filtracin por membrana

Despus de transferir el contenido del recipiente o recipientes a ensayar a la membrana aadir un
inculo de un pequeo nmero de microorganismos viables (no ms de 100 CFU) a la porcin
final de diluyente estril usada para enjuagar el filtro.
Inoculacin directa
Despus de transferir el contenido del recipiente o recipientes a ensayar (por catgut y otras suturas
quirrgicas para uso veterinario: hebras) al medio de cultivo aadir un inculo de un pequeo
nmero de microorganismos viables (no ms de 100 CFU) a la medio.
En ambos casos utilizar los mismos microorganismos como los descritos anteriormente en el
Crecimiento prueba de la promocin de aerobios, anaerobios y hongos. Realizar una prueba de
promocin del crecimiento como control positivo. Incubar todos los recipientes que contenan
medio de no ms de 5 das.
Si se obtiene un crecimiento claramente visible de los microorganismos despus de la
incubacin, visualmente comparable a la de la embarcacin de control sin producto, ya sea el
producto no posee actividad antimicrobiana en las condiciones de la prueba o dicha actividad ha
sido satisfactoriamente eliminado.
La prueba de esterilidad puede entonces ser llevada a cabo sin ms modificacin.
Si el crecimiento claramente visible no se obtiene en presencia del producto a ensayar,
visualmente comparable a la de los vasos de control sin producto, el producto posee actividad
antimicrobiana que no ha sido satisfactoriamente eliminado bajo las condiciones de la prueba.
Modificar las condiciones a fin de eliminar la actividad antimicrobiana y repetir el mtodo de
ensayo de idoneidad.
Se realiza el mtodo de prueba idoneidad:
a) cuando la prueba de esterilidad tiene que ser llevada a cabo en un nuevo producto;
b) cada vez que hay un cambio en las condiciones experimentales de la prueba.
El mtodo de prueba idoneidad puede realizarse simultneamente con la prueba de esterilidad del
producto a examinar.
Prueba de esterilidad del producto a ser examinado
La prueba puede llevarse a cabo utilizando la tcnica de filtracin por membrana o por inoculacin
directa de los medios de cultivo con el producto a ser examinado. controles negativos adecuados
se incluyen. La tcnica de filtracin por membrana se utiliza siempre que la naturaleza de los
permisos de productos, es decir, para las preparaciones acuosas filtrables, para preparaciones
alcohlicas u oleosas y para las preparaciones miscibles con o solubles en disolventes acuosos u
oleosos, siempre que estos solventes no tienen un efecto antimicrobiano en las condiciones de la
prueba.
Membrana de filtracin
Uso membrana que tiene un tamao de poro nominal no mayor que 0,45 micras cuya eficacia para
retener los microorganismos han sido establecidos filtros de nitrato de celulosa, por ejemplo, se
utilizan para soluciones acuosas, aceitosas y dbilmente alcohlicas y filtros de acetato de
celulosa, por ejemplo, para soluciones fuertemente alcohlicas. Pueden ser necesarios filtros
adaptados especialmente para ciertos productos, por ejemplo, para los antibiticos.
La tcnica descrita a continuacin supone que se utilizarn membranas alrededor de 50 mm de
dimetro. Si los filtros de un dimetro diferente se utilizan los volmenes de las diluciones y los
lavados se deben ajustar en consecuencia. El aparato de filtracin de membrana y se esterilizan
por medios apropiados. El aparato est diseado de manera que la solucin a ser examinado se
pueden introducir y se filtra en condiciones aspticas; que permite la eliminacin asptica de la
membrana para la transferencia al medio o que es adecuado para llevar a cabo la incubacin
despus de aadir el medio al aparato en s.
Soluciones acuosas
Si es apropiado, transferir una pequea cantidad de un diluyente adecuado, estril, tal como una
solucin neutra 1 g / L de carne o peptona de casena pH 7,1 0,2 en la membrana en el aparato y
el filtro. El diluyente puede contener sustancias adecuadas de neutralizacin y / o sustancias
inactivantes adecuados por ejemplo en el caso de los antibiticos.
Transferir el contenido del recipiente o recipientes a ensayar a la membrana o membranas, si es
necesario despus de diluir al volumen utilizado en el mtodo de ensayo de idoneidad con el
diluyente estril elegido, pero en cualquier caso, usando no menos de las cantidades del producto
para ser examinados prescrito en la Tabla 2.6.1.-2.
Filtrar inmediatamente. Si el producto tiene propiedades antimicrobianas, lavar la membrana no
menos de 3 veces por filtracin a travs de cada vez que el volumen del diluyente estril elegido
usado en el mtodo de ensayo de idoneidad.
No exceda de un ciclo de lavado de 5 veces 100 ml por filtro, incluso si durante la prueba de
idoneidad mtodo se ha demostrado que un ciclo de tal no elimina totalmente la actividad
antimicrobiana.
Transferir toda la membrana al medio de cultivo o cortar aspticamente en 2 partes iguales y
transferir un medio a cada uno de 2 medios de comunicacin adecuados.
Usar el mismo volumen de cada medio como en el mtodo de ensayo de idoneidad.
Alternativamente, transferir el medio sobre la membrana en el aparato. Incubar los medios de
comunicacin por no menos de 14 das.
Slidos solubles
Se usa para cada medio no menor que la cantidad prescrita en la Tabla 2.6.1.-2 del producto
disuelto en un disolvente adecuado, tal como el disolvente suministrado con la preparacin, agua
para inyeccin, solucin salina o una solucin neutral 1 g / L de carne o peptona de casena y
proceder con la prueba como se describi anteriormente para soluciones acuosas utilizando una
membrana apropiada para el disolvente elegido.
Observacin e interpretacin de los resultados

A intervalos durante el perodo de incubacin y en su conclusin, examinar los medios de
comunicacin para la evidencia macroscpica de crecimiento microbiano. Si el material que est
siendo probado hace que el turbio medio de modo que la presencia o ausencia de crecimiento
microbiano no se pueden determinar fcilmente mediante un examen visual, 14 das despus del
comienzo de las porciones de transferencia de incubacin (cada uno no menos de 1 ml) del medio
a los buques frescas de el mismo medio y despus se incuban los vasos originales y de
transferencia durante no menos de 4 das.
Si no se encuentra ninguna evidencia de crecimiento microbiano, el producto a ser examinado
cumple con la prueba de esterilidad. Si no se encuentra evidencia de crecimiento microbiano el
producto a ser examinado no cumple con la prueba de esterilidad, a menos que pueda demostrarse
claramente que la prueba no es vlida para las causas no relacionadas con el producto a ser
examinado. La prueba puede ser considerada vlida slo si se cumplen una o ms de las siguientes
condiciones:
a) los datos de la vigilancia microbiolgica de la instalacin de pruebas de esterilidad muestran un
fallo;
b) una revisin del procedimiento de prueba utilizado durante el ensayo en cuestin revela una
falla;
c) el crecimiento microbiano se encuentra en los controles negativos;
d) despus de la determinacin de la identidad de los microorganismos aislados a partir de la
prueba, el crecimiento de esta especie o estas especies puede atribuirse inequvocamente a fallos
con respecto al material y / o la tcnica utilizada en la realizacin del procedimiento de la prueba
de esterilidad.
Si la prueba se declara como no vlida que se repite con el mismo nmero de unidades como en el
ensayo original.
Si no se encuentra ninguna evidencia de crecimiento microbiano en la repeticin de la prueba del

producto examinado cumple con la prueba de esterilidad. Del crecimiento microbiano se encuentra
en la repeticin de la prueba del producto examinado no cumple con la prueba de esterilidad.
Aplicacin de la prueba a las preparaciones parenterales, oftlmica y otras preparaciones no

inyectables necesarios para cumplir con la prueba de esterilidad
Cuando se utiliza la tcnica de filtracin por membrana, el uso, siempre que sea posible, todo el
contenido del recipiente, pero no inferior a las cantidades indicadas en la Tabla 2.6.1.-2, la
dilucin en caso necesario a alrededor de 100 ml con una solucin estril adecuada, tal como 1 g /
L de carne neutral o peptona de casena.
Cuando se utiliza la tcnica de inoculacin directa de los medios de comunicacin, utilizar las
cantidades que se muestran en la Tabla 2.6.1.-2, a menos que se justifique lo contrario y
autorizado. Las pruebas de esterilidad de bacterias y hongos se llevan a cabo en la misma muestra
del producto a examinar. Cuando el volumen o la cantidad en un solo contenedor es insuficiente
para llevar a cabo las pruebas, el contenido de 2 o ms contenedores se utilizan para inocular los
distintos medios.
Nmero mnimo de elementos a ensayar
El nmero mnimo de elementos para su anlisis en relacin con el tamao del lote se da en la
Tabla 2.6.1.-3.
PROTOCOLO DE VALIDACION DEL METODO DE ANALISIS PARA LA
DETERMINACION DE
CLORURO DE SODIO
EN
CLORURO DE SODIO 0.9% INFUSION INTRAVENOSA
TABLA DE CONTENIDOS
1. TITULO
2. OBJETIVO
3. ALCANCE
4. RESPONSABILIDADES
5. EQUIPO DE VALIDACION
6. PLAN DE ESTUDIO DE VALIDACION
7. CRITERIOS DE ACEPTACION
8. DETALLES DE INSTRUMENTOS ANALITICOS
9. REFERENCIA DE OPERACIN SOP
10. PARAMETROS CRITICOS EN LA VALIDACION DEL METODO ANALITICO
11. VALIDACION DEL METODO DE CLORURO DE SODIO
12. REPORTE DE LA VALIDQACION DEL METODO ANALITICO
13. CONCLUSIONES
1. TITULO
VALIDACION DEL METODO DE ANALISIS PARA LA DETERMINACION DE

CLORURO DE SODIO EN CLORURO DE SODIO 0.9% SOLUCION INYECTABLE
INFUSION INTRAVENOSA
2. OBJETIVOS
El objetivo de hacer la validacin del mtodo analtico es demostrar que el mtodo volumtrico
es adecuado para determinar el porcentaje de pureza de cloruro de sodio en infusin intravenosa
de cloruro de sodio 0.9% seleccionando los parmetros por la gua de buenas prcticas de
manufactura, el mtodo de ensayo es usado para evaluar la calidad del producto farmacutico
respecto a especificaciones establecidas validando los parmetros analticos de desempeo de
linealidad, exactitud, precisin Y precisin intermedia, sin embargo el mtodo empleado es un
mtodo de la farmacopea britnica BP 2013, de la asociacin de mtodos analticos y otros
estndares de referencia reconocidos, no es un mtodo modificado, el mtodo no se obligada a ser
validados con precisin y fiabilidad de parmetros, pero slo tiene que comprobar su conveniencia
bajo condiciones de uso actual.
3. ALCANCE
La validacin es aplicable al mtodo analtico para la determinacin del porcentaje de pureza de
Cloruro de Sodio en infusin intravenosa 0.9% en lotes tomados en Shijiazhuang No.4
Pharmaceutical Co., Ltd., en etapas de anlisis de productos terminados debern ser validados,
deben de realizarse tres validacin para ser considerado satisfactoria.
4. RESPONSABILIDADES:
Son responsabilidad de los diferentes departamentos del estudio de la validacin del mtodo
analtico de cloruro de sodio en la infusin intravenosa de cloruro de sodio 0.9%. Incluye a:
ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD.
Preparacin del protocolo y reporte con equipo de validacin.
Coordinar con los departamentos de produccin y control de calidad la ejecucin del
Protocolo.
Toma de muestras de acuerdo con el plan de muestreo.
Monitoreo de todo el proceso.
Aprobacin del reporte del protocolo.
CONTROL DE CALIDAD.
Revisar el reporte del protocolo.
Anlisis de todas las muestras.
Presentacin de todos los datos analticos.
5. EQUIPO DE VALIDACION
El compromiso de los miembros del equipo de validacin es dar seguimiento a los departamentos
que estn involucrados en el estudio de la validacin del mtodo analtico para la determinacin de
cloruro de sodio.
6. PLAN DE ESTUDIO DE VALIDACION:

Para el estudio de validacin son considerados tres lotes de infusin intravenosa de cloruro
de sodio.
CRITERIOS DE ACEPTACION:
Elaboracin
Los anlisis sern realizados por control de calidad y cumplir de acuerdo a las
especificaciones del producto terminado.
Los parmetros mencionados en el protocolo debern alcanzarse y los resultados debern
cumplir con las especificaciones predeterminadas.
7. DETALLE DE LOS INSTRUMENTOS ANALITICOS:
INSTRUMENTOS EQUIPOS MARCA
NA NA NA
8. REFERENCIA DE LAS OPERACIONES SOP DE EQUIPO ANALITICO
TITULO DEL SOP SOP No.
NA NA
9. PARAMETROS CRITICOS EN LA VALIDACION DEL METODO ANALITICO:
El siguiente parmetro crtico del mtodo analtico en la validacin de Cloruro de Sodio solucin
inyectable infusin intravenosa 0.90% en la etapa de fabricacin del producto terminado.
La pureza de las materia inciales del Cloruro de Sodio debe de estar en el rango
de 90.0% a 102.0%
VALIDACION DEL MTODO DE ANALISIS PARA LA DETERMINACIN DE

CLORURO DE SODIO EN CLORURO DE SODIO 0.9% INFUSION INTRAVENOSA
Nombre : Cloruro de Sodio

Descripcin : Polvo cristalino, blanco o casi blanco.
Nombre Qumico : Cloruro de Sodio
Frmula emprica : NaCl
Peso molecular : 58.44
Accin y Uso : Se utiliza como fuente de energa en la mayora de organismos,
desde bacterias hasta seres humanos
Estructura qumica : N/A
Objetivo:
El objetivo de la Validacin del mtodo de anlisis es demostrar que el mtodo de Titulacin es

adecuado para la determinacin de Cloruro de Sodio.
Metodologa usada en la Variacin:
Lmite : 95.0% a 105.0%

Diluyente : Agua para infusin intravenosa
Preparacin de la muestra: Solucin de Cloruro de sodio al 0.9%
Tomar exactamente 10.0 ml de solucin en un frasco Erlenmeyer de 250ml y adicionar 150 ml de
agua para inyeccin, agregar 0.2ml de solucin Indicadora de Cromato de Potasio TS. Titule con
solucin Volumtrica de Nitrato de Plata 0.1M hasta cambio de color que es el punto final.
Cada ml de AgNO3 0.1M es equivalente a 0.005844 g de Cloruro de Sodio.
Lista de reactivos qumicos usados:
Cloruro de Sodio
Cromato de Potasio
Solucin 0.1M de Nitrato de Plata
Agua para Inyeccin:
3 3 100 100
=
0.1 0.9
15 0.1006 0.005844 100 100

=
10 0.1 0.9
Contenido de Cloruro de Sodio = 97.98

ESTUDIO DE VALIDACIN:
LINEALIDAD:
La linealidad del procedimiento analtico es la capacidad para obtener resultados que son
directamente proporcionales a la concentracin del analito en la muestra. Una serie de diluciones
fueron preparadas de un estndar de cloruro de sodio que est dentro del rango de 60% a 100% de
la concentracin nominal.
La linealidad es directamente proporcional a la concentracin del analito dentro del rango.
Procedimiento:
BLANCO:
Realizar la titulacin de la muestra de ensayo usando agua para inyeccin
Observacin:
Graficar el valor de la titulacin frente a la concentracin del Cloruro de Sodio e indicar el
coeficiente de correlacin encontrado.
Criterio de Aceptacin:
Coeficiente de Correlacin debe ser mayor de 0.99
EXACTITUD: (POR RECUPERACIN)

La exactitud de un procedimiento analtico cuantitativo se debe determinar a travs del intervalo
analtico requerido.
Por lo general, s evalan tres niveles de concentracin usando preparaciones por triplicado en
cada nivel.
Para valoraciones de frmacos (Categora 1), la exactitud se puede determinar analizando un
estndar de referencia de pureza conocida.
Para productos farmacuticos (Categora 1), se debe usar una muestra compuesta de estndar de
referencia o de otros componentes de un producto farmacutico terminado para la validacin del
procedimiento analtico.
Los resultados de la valoracin se comparan con el valor terico del estndar de referencia para
estimar errores de recuperacin porcentual.
Soluciones preparadas por triplicado en el rango de 60.0% a 100.0% de la concentracin nominal.
60% concentracin nominal 60mg / ml

La exactitud puede ser expresada como el promedio de los tres valores de recuperacin de la
muestra de preparacin de cada nivel.
La exactitud en general puede ser por el promedio de las nueve muestras analizadas.
% RSD no es mayor del 2.0%.

El valor de recuperacin en cada nivel debe estar en el rango de 95.% y 105.0%
PRECISION:
Es el grado de concordancia entre los resultados de las pruebas individuales cuando se aplica el
procedimiento repetidamente a mltiples muestreos de una muestra homognea.
La precisin de un procedimiento analtico habitualmente se expresa como la desviacin estndar
o la desviacin estndar relativa (coeficiente de variacin) de una serie de mediciones.
La precisin puede ser una medida del grado de reproducibilidad o de repetibilidad del
procedimiento analtico en condiciones normales de operacin.
En este contexto, la reproducibilidad se refiere al uso del procedimiento analtico en diferentes
laboratorios, como por ejemplo en un estudio en colaboracin.
La precisin intermedia (tambin conocida como tolerancia o fortaleza) expresa la variacin
dentro de un laboratorio, por ejemplo en diferentes das, con diferentes analistas o con equipos
diferentes dentro del mismo laboratorio. La repetibilidad se refiere a la utilizacin del
procedimiento analtico en un laboratorio durante un perodo corto por el mismo analista con el
mismo equipo.
Determinacin
-La precisin de un procedimiento analtico se determina mediante el anlisis de un nmero
suficiente de alcuotas de una muestra homognea que permita calcular estadsticamente
estimaciones vlidas de la desviacin estndar o de la desviacin estndar relativa (coeficiente de
variacin).
Los anlisis en este contexto son anlisis independientes de muestras que se han llevado a cabo
mediante el procedimiento analtico completo, desde la preparacin de las muestras hasta el
resultado final de las pruebas. Los documentos de ICH recomiendan que se evale la repetibilidad
utilizando un mnimo de nueve determinaciones que cubran el intervalo especificado para el
procedimiento (es decir, tres concentraciones y tres determinaciones repetidas de cada
concentracin) o usando un mnimo de seis determinaciones al 100% de la concentracin de
prueba.
Secuencia de la muestras del mtodo de precisin:
Nombre de la Muestra No de repeticiones Tipo de Ensayo
Solucin No 1 1 Mtodo de Precisin
Evaluacin de los Datos:

El porcentaje de las seis muestra deben calcularse la desviacin estndar relativa y reportarse.
Criterio de Aceptacin: % RSD no ms del 2.0%
PRECISIN INTERMEDIA:
La precisin de un procedimiento analtico se determina mediante el anlisis de un nmero
variacin)
Criterio de Aceptacin: %RSD menor del 2.0%
Diferentes das, con diferentes analistas o con equipos diferentes (Buretas)
REPORTE DE LA VALIDACION DEL METODO ANALITICO

PARA LA DETERMINACION DE CLORURO DE SODIO EN CLORURO DE SODIO 0.9%
SOLUCION INYECTABLE (INFUSION INTRAVENOSA)
LOTE No. : A2452036
FECHA DE EMISION : 03/03/2015
TABLA DE CONTENIDOS
HOJA DE REPORTE
OBJETIVO
ALCANCE
METODO DE ANALISIS
ESTUDIO DE VALIDACION
LINEALIDAD
EXACTITUD
PRECISION
PRECISION INTERMEDIA
RESUMEN
HOJA DE APROBACION DEL REPORTE DE VALIDACION DEL METODO DE ANALISIS
Las Firma en esta pgina de Aprobacin de este Reporte indica que las personas mencionadas a
continuacin estn de acuerdo con el Estudio.
Preparado por:
Revisado por:
Aprobado por:
Objetivo:
El objetivo de hacer la validacin del mtodo analtico es demostrar que el mtodo volumtrico
es adecuado para determinar el porcentaje de pureza de cloruro de sodio en cloruro de sodio 0.9%
solucin inyectable (infusin intravenosa) seleccionando los parmetros por la gua de buenas
prcticas de manufactura, el mtodo de ensayo es usado para evaluar la calidad del producto
farmacutico respecto a especificaciones establecidas validando los parmetros analticos de
desempeo de linealidad, exactitud, y precisin
Alcance:
Aplicable a la validacin del mtodo analtico para la determinacin de la pureza de Cloruro de

Sodio en Infusin Intravenosa de Cloruro de Sodio 0.9%
Referencia de Documentos:
Versin Actual : Lote No. A2452036, Tamao de Lote 4000L

Versin Actual : Especificaciones de proceso No. FP/QC/02
Mtodo de Anlisis:
Lmite : 95.0% a 105.0%
Diluyente : Agua para inyeccin
Preparacin de la solucin muestra: Solucin de cloruro de Sodio al 0.9%
Preparacin de la solucin Blanco: Adicionar 150 ml de Agua para inyeccin en frasco
erlenmeyer.
Medicin del ensayo por titulacin:
Transferir exactamente 10ml de la solucin de cloruro de sodio 0.9% en frasco erlenmeyer y
adicionar 150ml de agua para inyeccin y continuar adicionando 0.2ml de solucin de Cromato de
potasio TS como indicador del punto final de la titulacin, titular con solucin de AgNO3 0.1M,
hasta el cambio de color. Cada ml de solucin de AgNO3 0.1M es equivalente a 0.005844g de
Cloruro de Sodio.
Parmetros de Validacin:
Linealidad
Procedimiento:
Preparacin de soluciones
Solucin 0.9% de Cloruro de Sodio en agua, diluyendo de la siguiente manera.

1 0 .0 % 15 0 de agua. Concentracin final: 0 mg
2 60% 15ml en Volumtrico de 25ml aforado con agua. Concentracin final: 54
mg
mg
mg
mg
mg
Tabla de Resultados
No Concentracin Volumen % en la dilucin % de NaCl

mg ml
1 0 0.6036 0 0
2 54 9.8588 60.09 100.15
3 63 11.3678 69.9 99.84
4 72 13.1786 81.65 102.06
5 81 14.587 90.79 100.87
6 90 16.1966 101.25 101.25
Regresin Simple - Volumen vs. Concentracion
Variable Dependiente: Volumen

Variable Independiente: Concentracin
Linear modelo: Y = a + b*X
COEFICIENTES
Mnimos T
cuadrados Standard
Parmetr Estimados Error Statistic P-Value
os
Intercepto 0.566537 0.0917534 6.17456 0.0035
Slope 0.173314 0.0013746 126.077 0.0000
7
ANLISIS DE VARIANZA
Origen Suma de Df Media de F-Ratio P-Value

cuadrados cuadrados
Modelo 154.094 1 154.094 15895. 0.0000
45
Residual 0.038777 4 0.00969424
Total 154.133 5
(Corr.)
Coeficiente de Correlacin = 0.999874

R-squared = 99.9748%
R-squared (adjusted for d.f.) = 99.9686 %
Standard Error of Est. = 0.0984593
Mean absolute error = 0.0674196
Durbin-Watson statistic = 2.62392 (P=0.6544)
Lag 1 residual auto correlacin = -0.342684
The Stat Advisor

Los valores obtenidos se ajustan a un modelo lineal para describir la relacin entre volumen y
Conc. La ecuacin del modelo ajustado es:
Volumen = 0.566537 + 0.173314 * Conc

La interseccin con el eje de ordenadas: (0, 0.566537), (-3.26, 0).
Dado que el valor P en la tabla ANOVA es inferior a 0,05, existe una relacin estadsticamente
significativa entre el volumen y la concentracin y se concentr a un nivel de confianza del
95,0%.
El estadstico R-cuadrado indica que el modelo encontrado como se observa es 99,9748% de la

variabilidad en el volumen.
El coeficiente de correlacin es igual a 0,999874, lo que indica una relacin relativamente fuerte
entre las variables. El error estndar de la estimacin muestra la desviacin estndar de los
residuos a ser 0,0984593.
Este valor se puede utilizar para construir lmites de prediccin
El error absoluto medio (MAE) de 0,0674196 es el valor medio de los residuos. El Durbin-Watson
(DW) pone a prueba estadstica de los residuos para determinar si existe alguna correlacin
significativa basada en el orden en el que aparecen en el archivo de datos. Dado que el valor P es
mayor que 0,05, no hay ninguna indicacin de auto correlacin serial en los residuos en el nivel de
confianza del 95,0%.
Criterios de Aceptacin:
Coeficiente de Correlacin: 0.99
Observacin:
Coeficiente de Correlacin encontrado: 0.999874
Conclusin: Linealidad del mtodo cumple criterio.

EXACTITUD
Preparacin de las Muestras:
Tomar diluciones por triplicado de la solucin de Cloruro de Sodio0.9%
1 0 .0 % 150 de agua. Concentracin final: 0 mg
2 60% 15ml en Volumtrico de 25ml aforado con agua. Concentracin final: 54 mg
Tabla de Resultados:
Muestra No. Volumen ml % en la dilucin %Recobrado Anlisis
Blanco 0.6036 0.00% 0.00% estadstico
S1 60% 9.81 59.79 99.65 Prom=99.92
S2 60% 9.80 59.71 99.52 SD= 0.59
S3 60% 9.90 60.36 100.60 RSD= 0.59
S4 80% 13.10 81.65 102.06 Prom=101.52
S5 80% 13.00 81.00 101.25 SD= 0.47
S6 80% 13.00 81.00 101.25 RSD= 0.46
S7 100% 16.10 101.25 101.25 Prom=101.03
S8 100% 16.00 100.59 100.59 SD= 0.38
S9 100% 16.10 101.25 101.25 RSD= 0.38
Promedio 100.82%
. SD 0.82
%RSD 0.82%
Tabla de Conclusiones:
% Recuperacin en cada nivel debe andar entre 95.0% a 105.0%

El % RSD debe ser menor del 2.0%
Observaciones.
Recobrado:
% recuperado 60.0% (n=3) : 99.92%

% recuperado 80.0% (n=3) : 101.52%
% recuperado 100% (n=3) : 101.03%
El % RSD de la muestra es de 0.82
Conclusin: La exactitud cumple criterio.

PRECISION:
La muestras fueron preparada de concentracin final = 90mg, se realiz en una serie de seis
muestras.
Secuencia del mtodo de preparacin:
Concentracin Muestra Volumen (ml) % Cloruro de Sodio
0mg Blanco 0.60 0.00
90mg S1 16.1 101.25
90mg S2 16.1 101.25
90mg S3 16.0 100.59
90mg S4 16.1 101.25
90mg S5 16.0 100.59
90mg S6 16.0 100.59
Promedio 100.96
SD 0.36
% RSD 0.36
Tabla de conclusiones de Precisin:

% RSD de las muestras debe ser no ms del 2.0%
Valor obtenido % RSD: 0.36%
Conclusin: La precisin del mtodo cumple con el criterio.
La precisin de un procedimiento analtico se determina mediante el anlisis de un nmero
variacin)
Criterio de Aceptacin: %RSD menor del 2.0%
Diferentes das, con diferentes analistas o con equipos diferentes (Buretas)
Secuencia del mtodo de preparacin: Da 1, Analista 1, Bureta 1
90mg S1 16.15 101.58
90mg S2 16.10 101.25
90mg S3 16.05 100.92
90mg S4 16.10 101.25
90mg S5 16.05 100.92
90mg S6 16.05 100.92
Promedio 101.14
SD 0.27
% RSD 0.26
Secuencia del mtodo de preparacin: Da 2, Analista 2, Bureta 2
90mg S1 16.10 101.25
90mg S2 16.15 101.58
90mg S3 16.05 100.92
90mg S4 16.10 101.25
90mg S5 16.15 101.58
90mg S6 16.00 100.60
Promedio 101.20
SD 0.38
% RSD 0.38
Resumen Estadstico
Analista 1 Analista 2
Recuento 6 6
Promedio 101.14 101.197
Desviacin estndar 0.269444 0.382657
Coeficiente de variacin 0.266407% 0.378132%
Mnimo 100.92 100.6
Mximo 101.58 101.58
Distancia 0.66 0.98
Simetra Estndar 0.857321 -0.645906
Curtosis Estndar -0.15 -0.25516
The StatAdvisor
En esta tabla se muestra un resumen estadstico de los datos de las dos muestras este anlisis se
usara para probar si las diferencias entre las estadsticas de las dos muestras son estadsticamente
significativas. De particular inters aqu son la asimetra y curtosis estandarizado y normalizado,
que se puede utilizar para determinar si las muestras provienen de distribuciones normales.
Los valores de estas estadsticas tienen rango de -2 a +2 lo que indican desviaciones significativas
de la normalidad, que tenderan a invalidar los ensayos que comparan las desviaciones estndar.
En este caso, ambos valores de asimetra estandarizados estn dentro del rango esperado.
Ambos valores estandarizados curtosis y asimetra estn dentro del rango esperado.
Comparacin de las Medias
Intervalos de confianza del 95.0% para la media del Analista 1:

101.14 0.282765 [100.857, 101.423]
Intervalos de confianza del 95.0% para la media del Analista 2:

101.197 0.401575 [100.795, 101.598]
Intervalo de confianza del 95.0% para la diferencia entre el medias

Suponiendo que tienen igual varianza: -0.0566667 0.425712 [-0.482379, 0.369046]
(t) test de comparacin para medias

Hiptesis Nula: media 1 = media2
Hiptesis: media 1 = media2
Suponiendo que tienen igual varianza: t = -0.296589 P-valor = 0.772849
No se rechaza la hiptesis nula para la alfa = 0.05.
The StatAdvisor
Esta opcin ejecuta una prueba t para comparar las medias de las dos muestras. Tambin
construye intervalos de confianza o los lmites para cada media y para la diferencia entre las
medias. De particular inters es el intervalo de confianza para la diferencia entre las medias, que
se extiende -0,482379, 369046. Puesto que el intervalo contiene el valor 0, no hay una diferencia
estadsticamente significativa entre las medias de las dos muestras en el nivel de confianza del
95,0 %.
El Test-t tambin puede ser utilizado para probar una hiptesis especfica sobre la diferencia
entre las medias de las poblaciones de las que vienen las dos muestras. En este caso, la prueba se
ha construido para determinar si la diferencia entre las dos medias es igual a 0.0 frente a la
hiptesis alternativa de que la diferencia no es igual a 0.0. Dado que el valor P calculado es igual o
superior a 0.05, no podemos rechazar la hiptesis nula.
NOTA: Estos resultados suponen que las varianzas de las dos muestras son iguales. En este caso,
esa suposicin parece razonable sobre la base de los resultados de una prueba F para comparar las
desviaciones estndar. Se puede ver los resultados de esta prueba en la tabla abajo.
Comparacin de Deviacin Standard
Analista 1 Analista 2
Deviacin Standard 0.269444 0.382657
Varianza 0.0726 0.146427
Df 5 5
Proporcin de las Varianzas = 0.495811
Intervalos Confianza 95.0%

Desviacin estndar de Analista 1: [0.168189, 0.660842]
Desviacin estndar de Analista 2: [0.238858, 0.938511]
Proporcin de Varianzas: [0.069379, 3.54328]
Test -F para comparar desviaciones

Hiptesis nula: sigma1 = sigma2
Alt. hypothesis: sigma1 NE sigma2
F = 0.495811 P-valor = 0.459733
No se rechaza la hiptesis Nula para alpha = 0.05.
The StatAdvisor
Esta opcin ejecuta una prueba F para comparar las varianzas de las dos muestras. Tambin
construye intervalos de confianza o lmites para cada desviacin estndar y para la relacin de las
varianzas. De particular inters es el intervalo de confianza para la relacin de las varianzas, que
se extiende, 069379, -3.54328. Puesto que el intervalo contiene el valor 1, no hay una diferencia
estadsticamente significativa entre las desviaciones estndar de las dos muestras en el nivel de
confianza del 95,0 %.
Un Test -F tambin puede ser utilizado para probar una hiptesis especfica acerca de las
desviaciones estndar de las poblaciones de los que proceden las dos muestras. En este caso, la
prueba se ha construido para determinar si la relacin de las desviaciones estndar es igual a 1.0
frente a la hiptesis alternativa de que la relacin no es igual a 1.0. Dado que el valor P calculado
es igual o superior a 0.05, no podemos rechazar la hiptesis nula.
NOTA IMPORTANTE: Las pruebas F y los intervalos de confianza se muestran aqu que
dependiendo de las muestras, procedente de las distribuciones normales.
Grafica con sus intervalos de varianza.
Resumen de la Validacin del Mtodo Analtico
PARMETRO RESULTADO/ OBSERVACION LIMITE
El coeficiente de correlacin es El coeficiente de correlacin

LINEALIDAD
de 0.999874 debe ser mayor de 0.99
Recuperacin: % Recuperacin en cada

nivel debe andar entre
60% (n=3) : 99.92% 95.0% a 105.0%
EXACTITUD
80% (n=3) 101.52% El % RSD debe ser menor
100% (n=3) 101.03% del 2.0%
PRECISION % RSD de las seis muestras es de El % RSD debe ser menor

0.36% del 2.0%
PRECISION Proporcin de varianza entre Valor ponderado <1.0

analista1/Analista 2= 0.45
INTERMEDIA
CONCLUSION:
Discusin de los resultados:
Loa resultados del estudio individual de cada parmetro analtico llevado cabo cumple con los
criterios de aceptacin predefinidos en el protocolo de la Validacin del mtodo de anlisis.
El mtodo de anlisis es encontrado preciso, lineal y exacto, por lo tanto es considerado un

mtodo validado y adecuado para usarlo como mtodo de rutina.
Control de los cambios en la Validacin del mtodo para la determinacin de Cloruro de Sodio.
Desviacin: (por cualquier)
Ninguna desviacin fue reportada durante el proceso de Validacin.
Control de Cambios (por cualquier)
Ningn control de cambio fue reportado durante el proceso de Validacin.
Conclusin:
Basado en la evolucin de datos del proceso de Validacin, se concluye que el mtodo de anlisis
para el mtodo de anlisis de Cloruro de Sodio en Cloruro de Sodio 0.9% solucin inyectable
(infusin intravenosa) es adecuado para el uso previsto y se considera validado.
Reporte de Estudio de Estabilidad
Nombre comercial: CLORURO DE SODIO 0.9% SOLUCION INYECTABLE

(INFUSION INTRAVENOSA)
Nombre del principio activo: Cloruro de Sodio
Forma farmacutica: Solucin Inyectable
Laboratorio Fabricante: Laboratorio Farmacutico Nacional
Condiciones del Estudio: 30 C 2 C / 65 % 5 % HR.
Envase primario: Botella de polipropileno transparente graduada y etiquetada, cierre hermtico,
tapn de clorobutilo 12 mm color gris con tapa transparente encima y un colgador por debajo de la
botella conteniendo 1000 ml de Cloruro de Sodio 0.9% Solucin Inyectable para Infusin
Intravenosa
Envase secundario: N/A
Metodologa de anlisis utilizada: La misma del producto terminado conforme la Farmacopea
Britnica 2013
Condiciones de
Tamao Duracin
Lote No. Almacenamient Empaque
del lote del Estudio
o
Botella de polipropileno
0110121 transparente graduada y
etiquetada, cierre hermtico con
30 C 2 C
0110122 9000 cuello tipo euro, tapn de
/ 65 % 5 % 36 meses
Litros clorobutilo 12 mm color gris con
HR
0110123 tapa PVDC transparente encima
y un colgador por debajo de la
botella
Los lotes antes mencionados son fabricados de acuerdo a la siguiente formula:
Cloruro de sodio 0,9% infusin intravenosa
Cada 100 ml contiene:
Cantidad
Ingredientes Funcion
(Gramos)
Cloruro de Sodio 0.9 gm Principio Activo

Agua para inyeccin c.s Excipiente
Cloruro de Sodio 0.9 %
Cada ml contiene 9 mg de cloruro de sodio.

mmol/: Na + : 154 Cl: 154
pH: 4.5 7.0
Departamento de Control de Calidad
Especificaciones de Pruebas a Realizarse
Cloruro De Sodio 0.9% Solucin Inyectable
(Infusin Intravenosa)
No. Prueba Especificaciones Mtodo
1 Descripcion Solucin transparente e incolora, Visual
libre de partculas visibles
2 Identificacion
Reaccin A
Caractersticas de la sal de sodio Se forma un precipitado denso color BP 2013

blanco
Reaccin B
No se forma precipitado
Caractersticas de sal de sodio BP 2013
Reaccin A
Se forma un precipitado cuajado,
Caractersticas de sal Cloruro color blanco BP 2013
3 pH 4.5 - 7.0 BP 2013
El volumen no inferior al volumen

4 Volumen extrable BP 2013
nominal
5 Volumen de partculas para > 100 ml

Ensayo 95 % - 105 %
6 Cloruro de Sodio de lo indicado en la etiqueta

BP 2013
( etiqueta: 0.9 % w/v)
7 NMT 0.25 IU / ml
BP 2013
Esterilidad
8 Debe ser estril
BP 2013
Conclusiones del Estudio de Estabilidad:
Basados en los resultados obtenidos durante el estudio de estabilidad se concluye que Cloruro de
Sodio 0.9% Solucin Inyectable (Infusin Intravenosa), envasado en botella de polipropileno
transparente graduada y etiquetada, cierre hermtico tapn de clorobutilo 12 mm color gris con
tapa encima y un colgador por debajo de la botella, conteniendo 1000 ml de Solucin Inyectable
de Cloruro de Sodio 0.9% para Infusin Intravenosa ,es estable por 3 aos en el empaque y
condiciones de almacenamiento descritas, sin presentar cambios fsicos ni qumicos y
manteniendo sus propiedades de fabricacin bajo las siguientes Condiciones de
almacenamiento: Consrvese a no ms de 30C de temperatura en lugar fresco y seco.
- Tratamiento de la deshidratacin isotnica
extracelular.
- Tratamiento de la deplecin de sodio.
- Como vehculo o diluyente de medicamentos
compatibles para administracin parenteral.
Contraindicaciones
La solucin est contraindicada en pacientes que
presenten hipernatremia o hipercloremia.
Se deben tener en cuenta las contraindicaciones
relacionadas con el medicamento aadido.
Prospecto
Nombre Comercial: Cloruro de Sodio 0.9 % Advertencias y precauciones especiales de
solucin inyectable (infusin intravenosa) empleo
Principio Activo: Cloruro de sodio Balance de lquidos / funcin renal
Cada ml contiene: Uso en pacientes con insuficiencia renal (grave)
9 mg de cloruro de sodio. En los pacientes con o en riesgo de
mmol/: Na + : 154 Cl: 154 insuficiencia renal grave debe administrarse
pH: 4.5 7.0 Solucin de Cloruro de Sodio 0.9% infusin
intravenosa con precaucin especial. En estos
Grupo Farmacoteraputico: Aditivos para pacientes, la administracin de esta solucin
soluciones intravenosas. Soluciones Electrolticas puede ocasionar retencin de sodio. (Consulte a
Cdigo ATC: B05XA03 continuacin "Uso en pacientes con riesgo de
retencin de sodio, sobrecarga de lquidos y
PROPIEDADES FARMACOLGICAS edema", para consideraciones adicionales).
Propiedades farmacodinmicas
Solucin de Cloruro de Sodio 0.9% infusin Riesgo de sobrecarga de lquido y/o solutos y
intravenosa. alteraciones electrolticas
Las propiedades farmacodinmicas de la Dependiendo del volumen y la velocidad de
solucin son aquellas propias de los iones sodio infusin, la administracin intravenosa de
y cloruro y son las de mantener el balance Solucin de Cloruro de Sodio 0.9% infusin
electroltico y de lquidos. Iones, como el sodio, intravenosa puede producir
circulan a travs de la membrana celular, Sobrecarga de lquidos que produce
utilizando diversos mecanismos de transporte, sobrehidratacin o hipervolemia y, por
entre los cuales est la bomba de sodio (Na-K- ejemplo, estados congestivos, incluyendo la
ATPasa). El sodio juega un papel importante en congestin pulmonar y el edema.
la neurotransmisin y en la electrofisiologa Trastornos electrolticos clnicamente
cardiaca, y tambin en su metabolismo renal. relevantes y desequilibrio cido-base.
En general el riesgo de estados dilucionales
Propiedades farmacocinticas (retencin de agua con respecto al sodio) es
El sodio es excretado predominantemente por el inversamente proporcional a las concentraciones
rin pero tiene una amplia reabsorcin renal. Se de electrolitos en la solucin y los aditivos que
pierden pequeas cantidades de sodio a travs de lleve, mientras que el riesgo de sobrecarga de
las heces y el sudor. electrolitos que causa estados congestivos
(retencin de soluto con respecto al agua) es
Indicaciones teraputicas directamente proporcional a sus concentraciones
Solucin de Cloruro de Sodio 0.9% infusin en la solucin.
intravenosa est indicado para: Al comienzo de cualquier infusin intravenosa se
requiere una monitorizacin clnica especial.
Puede ser necesario llevar a cabo una Muy raramente se han notificado sntomas de
evaluacin clnica y determinaciones peridicas etiologa desconocida, que pueden ser
de laboratorio para controlar los cambios en reacciones de hipersensibilidad asociada a la
el equilibrio de lquidos, las concentraciones infusin de Solucin de Cloruro de Sodio 0.9%
de electrolitos y el equilibrio cido-base, infusin intravenosa, y que estn
durante una terapia parenteral prolongada o caracterizados por hipotensin, fiebre,
cuando la condicin del paciente o la velocidad temblores, escalofros, urticaria, sarpullido y
de administracin justifiquen dicha evaluacin. prurito. Si se presentan signos o sntomas de
estas reacciones la infusin se detendr
Uso en pacientes con retencin de sodio, inmediatamente y se tomarn las medidas
sobrecarga de lquidos y edema. teraputicas apropiadas.
Solucin de Cloruro de Sodio 0.9% infusin
intravenosa debe utilizarse con especial Grupos especficos de pacientes
precaucin, en todo caso, en pacientes con o en El mdico prescriptor deber tener experiencia
riesgo de: en el uso de este producto y su seguridad en
- Hipernatremia. La correccin rpida de la estas poblaciones especiales que son
hipernatremia, una vez se ha producido la especialmente sensibles a los cambios rpidos en
adaptacin puede provocar un edema cerebral, los niveles sricos de sodio.
que potencialmente cause convulsiones, dao La correccin rpida de la hiponatremia y la
cerebral permanente o la muerte. hipernatremia es potencialmente peligrosa
- Hipercloremia. (peligro de sufrir graves complicaciones
- Acidosis metablica, que puede ser neurolgicas). Ver el apartado anterior sobre
agravada por el uso prolongado de este hiponatremia / hipernatremia.
producto, especialmente en pacientes con
insuficiencia renal. Interaccin con otros medicamentos y otras
- Enfermedad cardiovascular, tales como formas de interaccin
insuficiencia cardaca congestiva y edema Se recomienda precaucin en pacientes tratados
pulmonar, como consecuencia de hipervolemia con litio. El aclaramiento renal de sodio y litio
- Acidosis metablica hiperclormica pueden incrementarse durante la administracin
iatrognica (por ejemplo, durante la de Solucin de Cloruro de Sodio 0.9% infusin
restauracin del volumen intravenoso) intravenosa. La administracin de cloruro de
- Condiciones que pueden causar retencin sodio al 0,9% puede causarla disminucin delos
de sodio, sobrecarga de lquidos y edema niveles de litio.
(central y perifrico), como en pacientes con, Los corticoides/esteroides y carbenoxolona,
o hiperaldosteronismo primario, estn asociados con la retencin de sodio y
o hiperaldosteronismo secundario, por ejemplo agua (con edema e hipertensin). Ver
asociados a, seccin4.4 Advertencias y precauciones
hipertensin, especiales de empleo.
fallo cardaco congestivo,
enfermedad heptica (incluyendo cirrosis), Fertilidad, embarazo y lactancia
enfermedad renal (incluyendo estenosis de la No existen datos suficientes sobre la utilizacin
arteria renal, nefroesclerosis) o pre eclampsia. de Solucin de Cloruro de Sodio 0.9%
infusin intravenosa en las mujeres
Los medicamentos que pueden aumentar el embarazadas o en periodo de lactancia. El
riesgo de retencin de sodio y lquidos, mdico debe valorar cuidadosamente los
como los corticosteroides. posibles riesgos y beneficios para cada paciente
concreto antes de administrar la solucin.
Reacciones a la infusin Se recomienda precaucin en pacientes con
pre eclampsia.
Cuando se aade un medicamento, la naturaleza Las siguientes reacciones adversas no han sido
del frmaco y su utilizacin durante el comunicadas con este medicamento, pero
embarazo y la lactancia deben ser evaluadas por pueden producirse:
separado. Hipernatremia (ej. cuando se administra
apacientes con diabetes inspida nefrognica o
Efectos sobre la capacidad para conducir y con va nasogstrica de alto rendimiento),
utilizar mquinas Acidosis metablica hiperclormica,
No hay informacin de los efectos de Solucin Hiponatremia, que puede ser sintomtica.
de Cloruro de Sodio 0.9% infusin intravenosa La hiponatremia puede ocurrir cuando se
sobre la capacidad para conducir y utilizar altera la excrecin normal del agua libre (por
mquinas. ejemplo SIADH o en el post operatorio).
Reacciones adversas. Medicamentos aadidos

Las siguientes reacciones adversas se han Cuando Solucin de Cloruro de Sodio 0.9%
reportado basndose en la experiencia para infusin intravenosa es usado como
post- comercializacin. La frecuencia de las diluyente para preparaciones inyectables de otros
reacciones adversas listadas en esta seccin no medicamentos, la naturaleza de los
puede ser estimada a partir de los datos medicamentos aadidos determinar la
disponibles. probabilidad de otras reacciones adversas.
Si se produce una reaccin adversa debe
evaluarse al paciente e instaurarse las medidas
Sistema de Reacciones oportunas para contrarrestarla interrumpiendo la
clasificaci adversas Frecuencia perfusin si es necesario.
n de (Trminos El resto de la solucin debe conservarse para
rganos Preferidos) su examen si fuese necesario.
Trastornos
(SCO)
del sistema Desconocida Notificacin de sospechas de reacciones
Temblor
nervioso adversas:
Trastornos Es importante notificar sospechas de reacciones
Desconocida adversas al medicamento tras su autorizacin.
vasculares Hipotensin
Ello permite una supervisin continuada de la
relacin beneficio/riesgo del medicamento. Se
Trastornos Urticaria. invita a los profesionales sanitarios a notificar
de la piel y Erupcin. Desconocida las sospechas de reacciones adversas a travs
del tejido Prurito. del Sistema de Farmacovigilancia de
subcutneo Medicamentos de Uso Humano.
Reacciones en el
lugar de infusin Posologa y forma de administracin
como: Posologa
Eritema.
Trastornos Adultos, ancianos y nios
Irritacin de la
generales Las dosis pueden ser expresadas en trminos de
vena, manchas,
y alteraciones mEq o mmol de sodio, cantidad de sodio, o
quemazn.
en el lugar cantidad de sal de sodio (1 g NaCl = 394 mg, 17,1
Dolor o
de mEq o 17,1 mmol de Na y Cl).
reaccin local,
administraci La dosis, velocidad y duracin de la
urticaria. Desconocida
n administracin debe ser individualizada tal y
Infeccin
trombosis como se determine de acuerdo a distintos
venosa o flebitis factores incluyendo la edad, peso, condicin
que se extienden
desde el lugar de
infusin,
extravasacin y la
clnica y tratamientos concomitantes del se deben dar despus de la determinacin de los
paciente y en particular su estado de hidratacin niveles de sodio.
y sus respuestas, clnica y de laboratorio, al
tratamiento. El balance de lquidos y de las Poblacin geritrica
concentraciones plasmticas de electrolitos deben Cuando se selecciona el tipo de solucin para
ser cuidadosamente monitorizadas. infusin intravenosa, el volumen y velocidad de
la misma para un paciente geritrico, hay que
Dosis recomendada tener en cuenta que esta poblacin es,
La dosis recomendada para el tratamiento de la generalmente, ms propensa a padecer
deshidratacin isotnica extracelular y la patologas cardiacas, renales, hepticas, y otras
deplecin de sodio es: enfermedades o las terapias concomitantes con
- para adultos: de 500 ml a 3 litros / 24 h. frmacos.
- para bebes y nios: de 20 a 100 ml por 24 h
y kg de peso corporal, dependiendo de la edad y Sobredosis
la masa total corporal. Los efectos adversos generales del exceso de
El rango de dosis recomendada cuando se usa sodio en el cuerpo incluyen nauseas, vmitos,
como vehculo o diluyente es de 50 a 250 ml diarreas, calambres abdominales, sed,
por dosis de medicamento a administrar. salivacin y lacrimacin reducida, sudor,
Cuando Solucin de Cloruro de Sodio 0.9% fiebre, taquicardia, hipertensin, fallo renal,
infusin intravenosa es usado como diluyente edema pulmonar y perifrico, interrupcin
para preparaciones inyectables de otros respiratoria, dolor de cabeza, vrtigos, desazn,
medicamentos, la dosis y la velocidad de irritabilidad, debilidad, espasmos musculares
infusin tambin se determinarn segn la y rigidez, convulsiones, coma y muerte.
naturaleza y el rgimen de dosificacin del
medicamento prescrito. Un volumen excesivo de Solucin de Cloruro de
Sodio 0.9% infusin intravenosa puede
Forma de administracin producir hipernatremia (que puede conducir a
La solucin es para ser administrada por va manifestaciones del SNC, incluyendo
intravenosa con un equipo de administracin convulsiones, coma, edema cerebral y la
estril y apirgeno, utilizando una tcnica muerte) y sobrecarga de sodio (que puede
asptica. El equipo debe ser cebado con la llevar a un edema central y/o perifrico), y
solucin con el fin de prevenir la entrada de aire debe ser tratado por el mdico especialista.
en el sistema. El exceso de cloruro en el cuerpo puede
La solucin debe ser inspeccionada visualmente producir una prdida de bicarbonato con un
para detectar partculas y decoloracin antes de efecto acidificante.
su administracin. No administrar a menos que Cuando Solucin de Cloruro de Sodio 0.9%
la solucin est transparente, libre de partculas infusin intravenosa es utilizado como diluyente
visibles y el envase intacto. para preparaciones inyectables de otros
Administrar inmediatamente despus de conectar medicamentos, los signos y sntomas de una
el equipo de infusin. sobre infusin se relacionarn con la naturaleza
del medicamento aadido que se usa. En el caso
Poblacin peditrica de sobre infusin accidental, el tratamiento debe
Las concentraciones de electrolitos plasmticos pararse y se debe observar al paciente por si
deben ser estrechamente controladas en la aparecen los sntomas y signos relacionados con
poblacin peditrica ya que en ella puede haber la administracin del medicamento. Si es
deterioro de la capacidad para regular los necesario, tomar las medidas sintomticas y de
lquidos y electrolitos. Las infusiones soporte que sean adecuadas.
intravenosas repetidas de cloruro de sodio slo
Incompatibilidades
Como con todas las soluciones parenterales se deben utilizarse inmediatamente y no deben
debe asegurar la compatibilidad de los almacenarse.
medicamentos aadidos con la solucin antes de La adicin de otros medicamentos o el uso de
la adicin. En ausencia de estudios de una tcnica de administracin incorrecta pueden
compatibilidad, este medicamento no debe causar la aparicin de reacciones febriles por la
mezclarse con otros. No deben usarse aquellos posible introduccin de pirgenos. En caso de
medicamentos que se sepa que son una reaccin adversa, la infusin intravenosa
incompatibles. debe interrumpirse inmediatamente.
Desechar despus de un solo uso
Perodo de validez Desechar cualquier porcin sobrante.
Tres aos No reconectar frascos parcialmente utilizadas.
Perodo de validez durante el uso: Medicamentos
aadidos. Instrucciones de uso
Antes del uso, se debe establecer la estabilidad 1 - Para abrir
fsica y qumica de cualquier medicamento a-Retirar la tapa plstica que protege el cierre.
aadido al pH de la Solucin de Cloruro de Sodio b- Comprobar la transparencia de la solucin
0.9% infusin intravenosa. y la ausencia de partculas extraas.
Desde un punto de vista microbiolgico, el Desechar la solucin si no est transparente o
contiene partculas extraas.
producto diluido se debe utilizar inmediatamente
2- Preparacin para la administracin
a menos que la dilucin se haya realizado en Usar material estril para la preparacin y
condiciones aspticas controladas y validadas. Si administracin.
no se usa inmediatamente, el tiempo y las 3- Colgar el envase por el colgador que tiene la
condiciones de almacenamiento durante el uso botella en la parte de abajo
son responsabilidad del usuario. b- Utilizar una tcnica asptica para preparar la
infusin
Precauciones especiales para su conservacin c- Conectar el equipo de administracin.
No requiere condiciones especiales de 4- Tcnicas para inyeccin de medicacin
conservacin. aadida
Cada frasco plstico est cerrado por un tapn Advertencia: Los medicamentos aadidos pueden
de clorobutilo de tipo I, que a su vez est cubierto ser incompatibles.
con una tapa plstica. Para aadir medicacin antes de la
administracin
Precauciones especiales de eliminacin y otras Desinfectar el punto de inyeccin
manipulaciones Utilizando una jeringa con aguja de calibre
Para ms informacin relativa ver seccin de la 19 (1,10 mm) a 22 (0,70 mm), pinchar en el
forma de administracin. punto de inyeccin resellable e inyectar.
Antes de aadir un medicamento, verificar que es Mezclar cuidadosamente la medicacin y la
soluble y estable en agua al pH de la solucin solucin. Para medicamentos de alta densidad,
Salina 0.9% solucin para infusin. Los como el cloruro potsico, mover los frascos
medicamentos pueden introducirse antes o suavemente mientras estn en posicin vertical y
durante la infusin a travs del punto de mezclar.
inyeccin. Precaucin: no almacenar frascos con medicacin
Cuando se aadan medicamentos, verificar la aadida.
isotonicidad antes de la administracin
parenteral. Es necesaria una mezcla asptica Para aadir medicacin durante la
completa y cuidadosa de cualquier medicamento. administracin
Las soluciones que contienen medicamentos Cerrar la pinza del equipo
Desinfectar el punto de inyeccin
Utilizando una jeringa con aguja de calibre Botella de polipropileno transparente graduada y
19 (1,10 mm) a 22(0,70 mm), pinchar en el etiquetada conteniendo 500ml y 1000 ml de
punto de inyeccin resellable e inyectar. Solucin Inyectable de Cloruro de Sodio 0.9%
Retirar la botella del soporte IV y/o girarlo para Infusin Intravenosa.
para ponerlo en posicin vertical.
Mezclar cuidadosamente la solucin y la Laboratorio Fabricante:
medicacin Laboratorio Farmacutico Nacional.
Volver a colocar el envase en la posicin
de uso, abrir de nuevo la pinza y continuar Fecha de Revisin del Texto
la administracin. Febrero 2015
Condiciones de Almacenamiento:
Consrvese a no ms de 30C de temperatura en
lugar fresco y seco.
Su venta requiere receta mdica.
No se deje al alcance de los nios.
Presentacin Comercial:
Monografa Teraputica
Cloruro de Sodio 0.9 % solucin inyectable (infusin intravenosa)
PROPIEDADES FARMACOLGICAS
Propiedades Farmacodinmicas
Grupo farmacoteraputico: Aditivos para soluciones intravenosas. Soluciones Electrolticas
Cdigo ATC: B05XA03
Estructura Qumica N/A
Nombre Qumico: Cloruro de Sodio
Composicin Qumica: Na+ Cl-
Solucin de Cloruro de Sodio 0.9% infusin intravenosa.
Las propiedades Farmacodinmicas de la solucin son aquellas propias de los iones sodio y
cloruro y son las de mantener el balance electroltico y de lquidos. Iones, como el sodio, circulan a
travs de la membrana celular, utilizando diversos mecanismos de transporte, entre los cuales est
la bomba de sodio (Na-K-ATPasa). El sodio juega un papel importante en la neurotransmisin y
en la electrofisiologa cardiaca, y tambin en su metabolismo renal.
Propiedades farmacocinticas
El sodio es excretado predominantemente por el rin pero tiene una amplia reabsorcin renal. Se
pierden pequeas cantidades de sodio a travs de las heces y el sudor.
Indicaciones teraputicas
Solucin de Cloruro de Sodio 0.9% infusin intravenosa est indicado para:
- Tratamiento de la deshidratacin isotnica extracelular.
- Tratamiento de la deplecin de sodio.
- Como vehculo o diluyente de medicamentos compatibles para administracin parenteral.
Contraindicaciones
La solucin est contraindicada en pacientes que presenten hipernatremia o
hipercloremia.
Se deben tener en cuenta las contraindicaciones relacionadas con el medicamento
aadido.
Advertencias y precauciones especiales de empleo

Balance de lquidos / funcin renal
Uso en pacientes con insuficiencia renal (grave)

En los pacientes con o en riesgo de insuficiencia renal grave debe administrarse Solucin de
Cloruro de Sodio 0.9% infusin intravenosa con precaucin especial. En estos pacientes, la
administracin de esta solucin puede ocasionar retencin de sodio. (Consulte a continuacin
"Uso en pacientes con riesgo de retencin de sodio, sobrecarga de lquidos y edema", para
consideraciones adicionales).
Riesgo de sobrecarga de lquido y/o solutos y alteraciones

electrolticas
Dependiendo del volumen y la velocidad de infusin, la administracin intravenosa de
Solucin de Cloruro de Sodio 0.9% infusin intravenosa puede producir
Sobrecarga de lquidos que produce sobrehidratacin o hipervolemia y, por ejemplo, estados
congestivos, incluyendo la congestin pulmonar y el edema.
Trastornos electrolticos clnicamente relevantes y desequilibrio cido-base.
En general el riesgo de estados dilucionales (retencin de agua con respecto al sodio) es
inversamente proporcional a las concentraciones de electrolitos en la solucin y los aditivos que
lleve, mientras que el riesgo de sobrecarga de electrolitos que causa estados congestivos (retencin
de soluto con respecto al agua) es directamente proporcional a sus concentraciones en la solucin.
Al comienzo de cualquier infusin intravenosa se requiere una monitorizacin clnica
especial.
Puede ser necesario llevar a cabo una evaluacin clnica y determinaciones peridicas de
laboratorio para controlar los cambios en el equilibrio de lquidos, las concentraciones de
electrolitos y el equilibrio cido-base, durante una terapia parenteral prolongada o cuando la
condicin del paciente o la velocidad de administracin justifiquen dicha evaluacin.
Uso en pacientes con retencin de sodio, sobrecarga de lquidos y

edema.
Solucin de Cloruro de Sodio 0.9% para infusin intravenosa debe utilizarse con especial
precaucin, en todo caso, en pacientes con o en riesgo de:
- Hipernatremia. La correccin rpida de la hipernatremia, una vez se ha producido la
adaptacin puede provocar un edema cerebral, que potencialmente cause convulsiones, dao
cerebral permanente o la muerte.
- Hipercloremia.
- Acidosis metablica, que puede ser agravada por el uso prolongado de este
producto, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.
- Enfermedad cardiovascular, tales como insuficiencia cardaca congestiva y edema pulmonar,
como consecuencia de hipervolemia
- Acidosis metablica hiperclormica iatrognica (por ejemplo, durante la restauracin del
volumen intravenoso)
- Condiciones que pueden causar retencin de sodio, sobrecarga de lquidos y edema
(central y perifrico), como en pacientes con,
o hiperaldosteronismo primario,
o hiperaldosteronismo secundario, por ejemplo asociados a,
hipertensin,
fallo cardaco congestivo,
enfermedad heptica (incluyendo cirrosis),
enfermedad renal (incluyendo estenosis de la arteria renal, nefroesclerosis) o pre eclampsia.
Los medicamentos que pueden aumentar el riesgo de retencin de sodio y lquidos, como
los corticosteroides
Reacciones a la infusin
Muy raramente se han notificado sntomas de etiologa desconocida, que pueden ser reacciones de
hipersensibilidad asociada a la infusin de Solucin de Cloruro de Sodio 0.9% para infusin
intravenosa, y que estn caracterizados por hipotensin, fiebre, temblores, escalofros,
urticaria, sarpullido y prurito. Si se presentan signos o sntomas de estas reacciones la infusin se
detendr inmediatamente y se tomarn las medidas teraputicas apropiadas.
Grupos especficos de pacientes

El mdico prescriptor deber tener experiencia en el uso de este producto y su seguridad en estas
poblaciones especiales que son especialmente sensibles a los cambios rpidos en los niveles sricos
de sodio.
La correccin rpida de la hiponatremia y la hipernatremia es potencialmente peligrosa (peligro de

sufrir graves complicaciones neurolgicas). Ver el apartado anterior sobre hiponatremia /
hipernatremia.
Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin

Se recomienda precaucin en pacientes tratados con litio. El aclaramiento renal de sodio y litio
pueden incrementarse durante la administracin de Solucin de Cloruro de Sodio 0.9% infusin
intravenosa. La administracin de cloruro de sodio al 0,9% puede causarla disminucin delos
niveles de litio.
Los corticoides/esteroides y carbenoxolona, estn asociados con la retencin de sodio y agua
(con edema e hipertensin). Ver seccin4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.
Fertilidad, embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilizacin de Solucin de Cloruro de Sodio 0.9% infusin
intravenosa en las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. El mdico debe valorar
cuidadosamente los posibles riesgos y beneficios para cada paciente concreto antes de administrar
la solucin.
Se recomienda precaucin en pacientes con pre eclampsia.
Cuando se aade un medicamento, la naturaleza del frmaco y su utilizacin durante el embarazo
y la lactancia deben ser evaluadas por separado.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas

No hay informacin de los efectos de Solucin de Cloruro de Sodio 0.9% infusin intravenosa
sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas.
Reacciones adversas.
Las siguientes reacciones adversas se han reportado basndose en la experiencia
post- comercializacin. La frecuencia de las reacciones adversas listadas en esta seccin no puede
ser estimada a partir de los datos disponibles.
Sistema de clasificacin Reacciones adversas Frecuencia

de rganos (SCO) (Trminos Preferidos)
Trastornos del sistema Desconocida
nervioso Temblor
Trastornos vasculares Desconocida

Hipotensin
Trastornos de la piel y del Urticaria. Desconocida

tejido subcutneo Erupcin.
Prurito.
Reacciones en el lugar de infusin como:

Eritema.
Irritacin de la vena, manchas, quemazn.
Trastornos generales Dolor o reaccin local, urticaria.
y alteraciones en el lugar Infeccin
de administracin trombosis venosa o flebitis que se Desconocida
extienden
desde el lugar de infusin, extravasacin
y la hipervolemia
Pirexia
Escalofros
Las siguientes reacciones adversas no han sido comunicadas con este medicamento, pero pueden
producirse:
Hipernatremia (ej. cuando se administra apacientes con diabetes inspida nefrognica o

con va nasogstrica de alto rendimiento),
Acidosis metablica hiperclormica,
Hiponatremia, que puede ser sintomtica. La hiponatremia puede ocurrir cuando se
altera la excrecin normal del agua libre (por ejemplo SIADH o en el post operatorio).
Medicamentos aadidos
Cuando Solucin de Cloruro de Sodio 0.9% infusin intravenosa es usado como diluyente para
preparaciones inyectables de otros medicamentos, la naturaleza de los medicamentos aadidos
determinar la probabilidad de otras reacciones adversas.
Si se produce una reaccin adversa debe evaluarse al paciente e instaurarse las medidas oportunas
para contrarrestarla interrumpiendo la perfusin si es necesario.
El resto de la solucin debe conservarse para su examen si fuese necesario.
Notificacin de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizacin.
Ello permite una supervisin continuada de la relacin beneficio/riesgo del medicamento. Se
invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a travs del
Sistema de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano.
Posologa y forma de administracin
Posologa
Adultos, ancianos y nios
Las dosis pueden ser expresadas en trminos de mEq o mmol de sodio, cantidad de sodio, o
cantidad de sal de sodio (1 g NaCl = 394 mg, 17,1 mEq o 17,1 mmol de Na y Cl).
La dosis, velocidad y duracin de la administracin debe ser individualizada tal y como se
determine de acuerdo a distintos factores incluyendo la edad, peso, condicin clnica y
tratamientos concomitantes del paciente y en particular su estado de hidratacin y sus respuestas,
clnica y de laboratorio, al tratamiento. El balance de lquidos y de las concentraciones plasmticas
de electrolitos deben ser cuidadosamente monitorizadas.
Dosis recomendada
La dosis recomendada para el tratamiento de la deshidratacin isotnica extracelular y la deplecin
de sodio es:
- para adultos: de 500 ml a 3 litros / 24 h.
- para bebes y nios: de 20 a 100 ml por 24 h y kg de peso corporal, dependiendo de la edad y
la masa total corporal.
El rango de dosis recomendada cuando se usa como vehculo o diluyente es de 50 a 250 ml por
dosis de medicamento a administrar.
Cuando Solucin de Cloruro de Sodio 0.9% para infusin intravenosa es usado como diluyente
para preparaciones inyectables de otros medicamentos, la dosis y la velocidad de infusin tambin
se determinarn segn la naturaleza y el rgimen de dosificacin del medicamento prescrito.
Forma de administracin
La solucin es para ser administrada por va intravenosa con un equipo de administracin
estril y apirgeno, utilizando una tcnica asptica. El equipo debe ser cebado con la solucin
con el fin de prevenir la entrada de aire en el sistema.
La solucin debe ser inspeccionada visualmente para detectar partculas y decoloracin antes de
su administracin. No administrar a menos que la solucin est transparente, libre de partculas
visibles y el envase intacto.
Administrar inmediatamente despus de conectar el equipo de infusin.
Poblacin peditrica
Las concentraciones de electrolitos plasmticos deben ser estrechamente controladas en la
poblacin peditrica ya que en ella puede haber deterioro de la capacidad para regular los lquidos
y electrolitos. Las infusiones intravenosas repetidas de cloruro de sodio slo se deben dar despus
de la determinacin de los niveles de sodio.
Poblacin geritrica
Cuando se selecciona el tipo de solucin para infusin intravenosa, el volumen y velocidad de la
misma para un paciente geritrico, hay que tener en cuenta que esta poblacin es, generalmente,
ms propensa a padecer patologas cardiacas, renales, hepticas, y otras enfermedades o las
terapias concomitantes con frmacos.
Sobredosis
Los efectos adversos generales del exceso de sodio en el cuerpo incluyen nauseas, vmitos,
diarreas, calambres abdominales, sed, salivacin y lacrimacin reducida, sudor, fiebre,
taquicardia, hipertensin, fallo renal, edema pulmonar y perifrico, interrupcin respiratoria, dolor
de cabeza, vrtigos, desazn, irritabilidad, debilidad, espasmos musculares y rigidez,
convulsiones, coma y muerte.
Un volumen excesivo de Solucin de Cloruro de Sodio 0.9% infusin intravenosa puede producir
hipernatremia (que puede conducir a manifestaciones del SNC, incluyendo convulsiones, coma,
edema cerebral y la muerte) y sobrecarga de sodio (que puede llevar a un edema central y/o
perifrico), y debe ser tratado por el mdico especialista.
El exceso de cloruro en el cuerpo puede producir una prdida de bicarbonato con un
efecto acidificante.
Cuando Solucin de Cloruro de Sodio 0.9% infusin intravenosa es utilizado como diluyente para
preparaciones inyectables de otros medicamentos, los signos y sntomas de una sobre infusin se
relacionarn con la naturaleza del medicamento aadido que se usa. En el caso de sobre infusin
accidental, el tratamiento debe pararse y se debe observar al paciente por si aparecen los sntomas y
signos relacionados con la administracin del medicamento. Si es necesario, tomar las medidas
sintomticas y de soporte que sean adecuadas.
Incompatibilidades
Como con todas las soluciones parenterales se debe asegurar la compatibilidad de los
medicamentos aadidos con la solucin antes de la adicin. En ausencia de estudios de
compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. No deben usarse aquellos
medicamentos que se sepa que son incompatibles.
Perodo de validez
Tres aos
Perodo de validez durante el uso: Medicamentos aadidos.
Antes del uso, se debe establecer la estabilidad fsica y qumica de cualquier medicamento aadido
al pH de la Solucin de Cloruro de Sodio 0.9% infusin intravenosa.
Desde un punto de vista microbiolgico, el producto diluido se debe utilizar inmediatamente a
menos que la dilucin se haya realizado en condiciones aspticas controladas y validadas. Si no se
usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento durante el uso son
responsabilidad del usuario.
Precauciones especiales para su conservacin

No requiere condiciones especiales de conservacin.
Cada frasco plstico est cerrado por un tapn de clorobutilo de tipo I, que a su vez est cubierto
con una tapa plstica.
Precauciones especiales de eliminacin y otras manipulaciones

Para ms informacin relativa ver seccin de la forma de administracin.
Antes de aadir un medicamento, verificar que es soluble y estable en agua al pH de la solucin
Salina 0.9% solucin infusin. Los medicamentos pueden introducirse antes o durante la infusin a
travs del punto de inyeccin.
Cuando se aadan medicamentos, verificar la isotonicidad antes de la administracin parenteral. Es
necesaria una mezcla asptica completa y cuidadosa de cualquier medicamento. Las soluciones que
contienen medicamentos deben utilizarse inmediatamente y no deben almacenarse.
La adicin de otros medicamentos o el uso de una tcnica de administracin incorrecta pueden
causar la aparicin de reacciones febriles por la posible introduccin de pirgenos. En caso de una
reaccin adversa, la infusin intravenosa debe interrumpirse inmediatamente.
Desechar despus de un solo uso
Desechar cualquier porcin sobrante.
No reconectar frascos parcialmente utilizadas.
Instrucciones de uso
1- Para abrir
a-Retirar la tapa plstica que protege el cierre.
b- Comprobar la transparencia de la solucin y la ausencia de partculas extraas.
Desechar la solucin si no est transparente o contiene partculas extraas.
2- Preparacin para la administracin

Usar material estril para la preparacin y administracin.
3- Colgar el envase por el colgador que tiene la botella en la parte de abajo

b- Utilizar una tcnica asptica para preparar la infusin
c- Conectar el equipo de administracin.
4- Tcnicas para inyeccin de medicacin aadida

Advertencia: Los medicamentos aadidos pueden ser incompatibles.
Para aadir medicacin antes de la administracin

Utilizando una jeringa con aguja de calibre 19 (1,10 mm) a 22 (0,70 mm), pinchar en el punto
de inyeccin resellable e inyectar.
Mezclar cuidadosamente la medicacin y la solucin. Para medicamentos de alta densidad, como
el cloruro potsico, mover los frascos suavemente mientras estn en posicin vertical y mezclar.
Precaucin: no almacenar frascos con medicacin aadida.
Para aadir medicacin durante la administracin

Cerrar la pinza del equipo
Utilizando una jeringa con aguja de calibre 19 (1,10 mm) a 22(0,70 mm), pinchar en el punto
de inyeccin resellable e inyectar.
Retirar la botella del soporte IV y/o girarlo para ponerlo en posicin vertical.
Mezclar cuidadosamente la solucin y la medicacin
Volver a colocar el envase en la posicin de uso, abrir de nuevo la pinza y continuar
la administracin.
Condiciones de almacenamiento:
Consrvese a no ms de 30C de temperatura en lugar fresco y seco.
Bibliografa de Referencia
Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Cosmticos
Fecha de Revisin del Texto

Febrero 2015
Observaciones:
1. Formula Cuali-Cuantitativa se presenta en original firmada y sellada del farmacutico de

produccin del laboratorio.
2. Verificar que el documento venda debidamente traducido.
3. Conclusiones de Validacin debe de ser original firmada y sellada
4. Conclusiones de Estudio de Estabilidad debe de ser firmados y sellados por el responsable
del estudio

Na CL

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POST GRADO DE REGISTRO SANITARIO

Lic. Marta Isabel Ortiz

MANAGUA NICARAGUA DOMINGO 04 DE SEPTIEMBRE 2016

Estimable Licenciado Chvez:

En la Ciudad de Managua a los 4 das del mes de Septiembre 2016.

Lic. Marta Isabel Ortiz Lic. Miriam Anays Tapia

Lic. Ericka Lorgia Vivas Lic. Maura Blandn

Lic. Jeaneth Dolores Castillo

Cloruro de sodio 0,9% solucin inyectable

Cada 100 ml contiene:

Cloruro de Sodio 0.9 gm Principio Activo

Prueba Especificacion Mtodo

Descripcion Solucin transparente e incolora, Visual

libre de partculas visibles

Caracteristicas de la sal de Se forma un precipitado denso color BP 2013

Caracteristicas de No se forma precipitado

Caractersticas de Se forma un precipitado cuajado,

pH 4.5 - 7.0 BP 2013

El volumen no inferior al volumen

Volumen de particulas para > 100 ml

Para 10 m NMT 25 partculas por ml BP 2013

Para 25 m NMT 03 partculas por ml BP 2013

Cloruro de Sodio de lo indicado en la etiqueta

Ensayo para Cloruro de Sodio

Cada ml de solucin de AgNO3 0.1M es equivalente a 0.005844g de Cloruro de Sodio.

Sodio y Sales de sodio

B. Disolver una cantidad de la sustancia a examinar equivalente a alrededor de 2 mg de sodio (Na

B. A la suspensin obtenida durante la reaccin (a), aadir 0,1 ml de 0,05 M de yodo. La

B. Para 0,1 ml de una solucin de la sustancia a examinar que contiene el equivalente de

B. Introducir en un tubo de ensayo una cantidad de la sustancia a examinar equivalente a

B. Para 0,2 ml de una solucin de la sustancia a examinar que contiene aproximadamente 5

Hierro y sales de hierro

B. Disolver una cantidad de la sustancia a examinar equivalente a aproximadamente 1 mg de

C. Disolver una cantidad de la sustancia a examinar equivalente a no menos de 1 mg de hierro

B. Disolver 50 mg de la sustancia a examinar en 1 ml de cido actico o R utilizar 1 ml de la

B. Son tejidos lignificados de color amarillo por la solucin de clorhidrato de anilina.

Magnesio y sales de magnesio

A. Disolver aproximadamente 15 mg de la sustancia a examinar en 2 ml de agua R o usar 2 ml de

Mercurio y sus compuestos

Los fosfatos (ortofosfatos

B. Mezclar 1 ml de la solucin prescrita con 2 ml de reactivo vanadomolbdico desarrolla R. Un

Potasio y sales de potasio

B. Disolver aproximadamente 40 mg de la sustancia a examinar en 1 ml de agua R o utilizar 1 ml

B. Disolver 0,5 g de la sustancia a examinar en 10 ml de agua R o utilizar 10 ml de la solucin

Plata y compuestos de plata

Mtodo 1. Prueba de recuento de oscurecimiento de la luz de partculas

Los siguientes 6 mtodos se describen en el presente captulo:

Proceder por cualquiera de los 6 mtodos para la prueba.

2. Reactivos, soluciones de prueba

(2) solucin de lisado

(3) Agua para BET (agua para la prueba de endotoxinas bacterianas)

3. Preparacin de la solucin madre del estndar de endotoxina

La endotoxina se expresa en Unidades Internacionales (UI). La equivalencia en la UI de la

4. Preparacin de las soluciones de endotoxina estndar

5. Preparacin de las soluciones de ensayo

6. Determinacin de la dilucin mxima vlida

K = dosis pirognica de endotoxina por kilogramo de masa corporal umbral,

Cuando el producto se va a inyectar a intervalos frecuentes o infusin continua, M es la dosis total

Concentracin de la solucin de ensayo:

= la sensibilidad del lisado marcado en la tcnica de gelificacin (UI / ml) o la concentracin

7. tcnica Gel-cogulo (Mtodos A y B)

Preparar soluciones estndar de al menos 4 concentraciones equivalentes a 2 , , 0.5 y 0.25

e = suma de las concentraciones de registro de punto final de la serie de dilucin utilizados,