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UNIVERSIDADE DE BRASLIA

FACULDADE DE CINCIAS DA SADE

JOS EDUARDO SEVERINO MARTINS

PRODUO E CONTROLE DE QUALIDADE DE MEDICAMENTOS


HEMODERIVADOS: UMA VISO MUNDIAL DA REGULAO SANITRIA

BRASLIA

2014
JOS EDUARDO SEVERINO MARTINS

PRODUO E CONTROLE DE QUALIDADE DE MEDICAMENTOS


HEMODERIVADOS: UMA VISO MUNDIAL DA REGULAO SANITRIA

Dissertao de Mestrado apresentada ao Programa


de Ps-Graduao em Cincias Farmacuticas da
Faculdade de Cincias da Sade, Universidade de
Braslia, como requisito parcial obteno do ttulo
de Mestre em Cincias Farmacuticas.

Orientadora: Prof. Dr. Yris Maria Fonseca-Bazzo

Braslia

2014
Autorizo a reproduo e divulgao total ou parcial deste trabalho, por qualquer meio
convencional ou eletrnico, para fins de ensino, estudo ou pesquisa, desde que
citada fonte.
JOS EDUARDO SEVERINO MARTINS

PRODUO E CONTROLE DE QUALIDADE DE MECIAMENTOS


HEMODERIVADOS: UMA VISO MUNDIAL DA REGULAO SANITRIA

Dissertao apresentada como requisito parcial


para obteno do ttulo de Mestre em Cincias
Farmacuticas pelo programa de Ps-Graduao
em Cincias Farmacuticas da Universidade de
Braslia.

Aprovado em 24 de Outubro de 2014.

BANCA EXAMINADORA

Prof. Dr. Yris Maria Fonseca-Bazzo (presidente)

Universidade de Braslia (UNB)

Prof. Dr. Dmaris Silveira

Universidade de Braslia

Prof. Dr. Paloma Michelle Sales

Secretaria de Estado de Sade do Distrito Federal (SES/DF)


Dedico este trabalho a minha esposa Aline, ao meu irmo
Frederico e aos meus pais Ana e Lzaro.
AGRADECIMENTOS

Agradeo a Deus por iluminar minha caminhada.

Minha famlia pelo incentivo constante.

Aline pela pacincia e companheirismo.

Todos os colegas e amigos da HEMOBRS que de forma direta ou indireta


me ajudaram na conquista deste trabalho.

Ao Sr. Antnio Massaru Kakida, pelo incentivo e confiana.

Ao mestre e amigo Antnio Edson Lucena pelas orientaes e ensinamentos


sempre oportunos e precisos.

Heloiza Machado por suas palavras de incentivo, pelo carinho e ateno a


mim.

Maria Gabriela pela ajuda com as figuras deste trabalho.

Aos colegas de ps-graduao da UnB que sempre me trataram de forma


acolhedora e fraterna.

Aos professores do programa de ps-graduao da UnB por seus valiosos


ensinamentos.

professora Dr Damaris Silveira por sua ateno e contribuies


importantssimas minha formao e ao meu trabalho.

professora Dr Prola Magalhes por sua gentileza e ateno dispensadas


a mim.

minha querida orientadora professora Dr Yris Maria Fonseca Bazzo, que


no decurso deste trabalho tornou-se uma grande amiga. Obrigado professora, voc
contribuiu para a mudana de vida de uma pessoa. Apenas os grandes mestres so
capazes de tal feito.
Planejar decidir de antemo qual , e como ser a sua vitria.

Rhandy di Stefano
RESUMO

MARTINS, Jos Eduardo Severino. Produo e controle de qualidade de


medicamentos hemoderivados: uma viso mundial da regulao sanitria.
Braslia, 2014. Dissertao (Mestrado em Cincias Farmacuticas) Faculdade de
Cincias da Sade, Universidade de Braslia, Braslia, 2014.

O trabalho apresenta uma anlise comparativa entre a legislao brasileira para a


produo e controle de medicamentos hemoderivados e as normas dos pases
membros MERCOSUL, Comunidade Europeia e Estados Unidos da Amrica. Deste
ponto, foi verificada uma alternativa para o regulamento brasileiro com a proposio
de modificaes e revises na legislao brasileira em vigor, com o objetivo de
suprimir deficincias diagnosticadas. Alm disso, um modelo de monografia para
hemoderivados foi proposto. Como mtodo de pesquisa, foi organizada uma busca
ativa nos sites eletrnicos dos respectivos rgos reguladores de cada pas ou
blocos econmicos com tcnica de palavras chaves no idioma especfico de cada
site e algumas combinaes entre elas. Considera-se que os principais pontos da
legislao brasileira que precisam ser avaliados e revisados com o objetivo de
aprimoramento e ampliao so: a remoo de detalhes relativos aos processos
fabris e controles em processo, bem como seus critrios de avalio, pois poder
tornar-se um impeditivo ao desenvolvimento de novas tecnologias; a unificao das
informaes relativas aos testes para produto terminado e suas especificaes na
farmacopeia brasileira; a definio da classificao do plasma para a fabricao de
hemoderivados; a avaliao da aplicabilidade dos testes in vitro; os pontos de
entrada de medicamentos hemoderivados no Brasil podem ser definidos em
legislao especfica da rea da Anvisa que cuida das fronteiras brasileiras; a
compilao oficial das alteraes das normas estando disponvel ao setor regulado,
evitando erros de interpretao e equvocos; alm da criao de guias orientativos.

Palavras-chave: 1. Poltica Farmacutica Brasil. 2. Farmacopeia. 3.Medicamentos


Regulamentao.
ABSTRACT

MARTINS, Jos Eduardo Severino. Production and quality control of Blood-


Products: a global vision of sanitary regulation. Braslia, 2014. Dissertao
(Mestrado em Cincias Farmacuticas) Faculdade de Cincias da Sade,
Universidade de Braslia, Braslia, 2014.

This work implements comparative analysis to examine the regulations for the
production and control of blood products on the pharmaceutical sectors of Brazil,
MERCOSUL, European Community and the United States. From this perspective, an
alternative to the Brazilian regulation was suggested by reviewing and amending the
current Brazilian legislation to address shortcomings. In addition, a monograph
sketch for blood products was proposed. As a research method, an active search on
the websites of each regulatory agency was conducted using keywords on their
respective mother language and some combinations between them. These are the
main points on Brazilians regulation that need to be evaluated and revised to
broaden and improve it: the removal of detailed descriptions of production and
control of the standard, as well as its evaluation criteria, because it could become an
obstacle to the development of new technologies; the harmonization of information
relating to testing for finished product and its specifications in the Brazilian
Pharmacopoeia; the definition of classification of plasma to manufacture blood
products; the evaluation of testing applicability in vivo; the border entry points in
Brazil for blood products medications can be defined in specific legislation by the
responsible sector at ANVISA; the official compilation of regulation changes so it can
be available to the regulated sector, preventing misunderstandings and
misconceptions the establishment of guidelines.

Keywords: 1. Pharmaceutical Policy Brazil. 2. Pharmacopoeia. 3. Medicines


Regulation.
LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Processo de fracionamento do plasma sanguneo pelo mtodo de Cohn.


.................................................................................................................................. 20

Figura 2 - Composio do sangue total at a as protenas de coagulao ............... 21

Figura 3 - Ciclo do sangue para a produo de Hemoderivados .............................. 22

Figura 4 - Classificao da hemofilia de acordo com a severidade da doena ......... 33

Figura 5 Esquema terico do mecanismo da coagulao sangunea baseado em


superfcies celulares.................................................................................................. 36
LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Testes necessrios para o sangue doado conforme RDC 34/2014 -


Anvisa ....................................................................................................................... 24

Tabela 2 - Definies para o plasma conforme a RDC 46/2000 - Anvisa ................. 25

Tabela 3 - Mtodos tpicos de purificao das protenas plasmticas. ..................... 27

Tabela 4 - Processos fabris de albumina humana. ................................................... 30

Tabela 5 Principais apresentaes das Imunoglobulinas segundo a RDC n


46/2000 ..................................................................................................................... 31

Tabela 6 - Stios eletrnicos para acesso aos documentos governamentais de


agncias de vigilncia sanitria ou rgos equivalentes ........................................... 41

Tabela 7 - Palavras e termos chaves utilizados na pesquisa .................................... 42

Tabela 8 - Base de dados e fontes de pesquisa consultadas ................................... 43

Tabela 9 - Legislaes, normas e guias argentinos que impactam nos


hemoderivados .......................................................................................................... 47

Tabela 10 - Legislaes, normas e guias brasileiros que impactam nos


hemoderivados .......................................................................................................... 48

Tabela 11 - Legislaes, normas e guias estadunidenses que impactam nos


hemoderivados .......................................................................................................... 49

Tabela 12 - Legislaes, normas e guias da comunidade europeia que impactam nos


hemoderivados .......................................................................................................... 50

Tabela 13 - Principais diferenas entre a norma brasileira, RDC 46/2000, e as


normas mundiais que tratam da produo e controle da qualidade de hemoderivados
.................................................................................................................................. 54
Tabela 14 Consideraes para a avalio e discusso sobre as diferenas da
legislao brasileira de produo e controle da qualidade de hemoderivados em
relao normatizao internacional ........................................................................ 69
LISTA DE QUADROS

Quadro 1 - Principais funes fisiolgicas da albumina ............................................ 28

Quadro 2 - Classificao da doena de von Willebrand. ........................................... 34

Quadro 3 Esquema do modelo de monografia proposto ........................................ 59

Quadro 4 - Testes de produto ................................................................................... 62

Quadro 5 - Testes de segurana ............................................................................... 63


LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AAT 1 antitripsina;

AIDS Sndrome da Imunodeficincia Humana Adquirida;

ANMAT Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y


Tecnologa Mdica;

Anti-Hbc Anticorpo Contra o Capsdeo do Vrus da Hepatite B;

Anvisa Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria;

art. Artigo;

AT Antitrombina;

BIREME Biblioteca Regional de Medicina;

BPF Boas Prticas de Fabricao;

BVS Biblioteca Virtual de Sade;

CE Comunidade Europeia;

CF Constituio Federal;

CFR Code of Federal Regulations;

CMV Citomegalovrus;

DCB Denominao Comum Brasileira;

DCB Denominao Comum Brasileira;

DCI Denominao Comum Internacional;

EMA European Medicine Agency;


Eu.Ph. European Pharmacopeia;

EUA Estados Unidos da Amrica;

FB Farmacopeia Brasileira;

FBH Federao Brasileira de Hemofilia;

FDA Food and Drug Administration;

FDCA Lei Federal de Alimentos, Medicamentos e Cosmticos;

FII Fator II da Coagulao;

FIX Fator IX da Coagulao;

FVII Fator VII da Coagulao;

FVIII Fator VIII da Coagulao;

FvW Fator de von Willebrand;

FX Fator X da Coagulao;

GMC Grupo do Mercado Comum;

HBsAg Antgeno de Superfcie do Vrus da Hepatite B;

HBV Vrus da Hepatite B;

HCV Vrus da Hepatite C;

HEMOBRS Empresa Brasileira de Hemoderivados e Biotecnologia;

HEMOPE Hemocentro de Pernambuco;

HIV Vrus da Imunodeficincia Humana;

HTLV Vrus T-linfotrpicos Humanos;


ICH International Conference on Harmonisation of Techical
Requeriments of Pharmaceuticals for Human Use;

IgG Imunoglobulina G;

IgGIM Imunoglobulina G Intramuscular;

IgGIV Imunoglobulina G Endovenosa;

IgM Imunoglobulina M;

INHRR Instituto Nacional de Higiene Rafael Rangel;

LAL Lisado do Limulus polyphemus;

LFB Laboratrio Francs de Biotecnologia;

LILACS Literatura Latino Americana e do Caribe em Cincias da


Sade;

MAT Teste de Ativao de Moncitos;

MERCOSUL Mercado Comum do Sul;

MPPS Ministerio del Poder Popular para la Salud - Venezuela;

MRB Marketing Research Bureau;

MS Ministrio da Sade - Brasil;

MSP Ministerio de Salud Pblica - Uruguai;

MSPBS Ministerio de Salud Pblica y Bienestar Social - Paraguai;

OMS Organizao Mundial de Sade;

OPAS Organizao Pan-americana de Sade;

PAI Pesquisa de Anticorpos Antieritrocitrios Irregulares;


PEG Polietilenoglicol;

PFC Plasma Fresco Congelado;

Pr-Sangue Programa Nacional de Sangue e Hemoderivados;

RDC Resoluo da Diretoria Colegiada;

SBHH Sociedade Brasileira de Hematologia e Hemoterapia;

Scielo Scientific Eletronic Libary Online;

SUS Sistema nico de Sade;

USP United States Pharmacopeia;

WFH World Federation of Hemophilia;

ZLB Cruz Vermelha Sua.


SUMRIO

1 INTRODUO ....................................................................................................... 19

1.1 PROCESSO FABRIL DOS HEMODERIVADOS ................................................. 21

1.1.1 Matria Prima .................................................................................................. 21

1.1.2 Produo dos Hemoderivados ...................................................................... 26

1.2 A POLTICA PBLICA DE HEMODERIVADOS NO BRASIL.............................. 36

2 OBJETIVOS ........................................................................................................... 40

2.1 GERAL ................................................................................................................ 40

2.2 ESPECFICOS .................................................................................................... 40

3 MTODOS ............................................................................................................. 41

4 RESULTADOS E DISCUSSO ............................................................................. 44

4.1 REGULADORES SANITRIOS .......................................................................... 44

4.2 ARCABOUOS JURDICOS-SANITRIOS PARA HEMODERIVADOS ............ 46

4.3 LEGISLAES BRASILEIRAS DE PRODUO E CONTROLE DE


HEMODERIVADOS E AS LEGISLAES INTERNACIONAIS ................................ 51

4.3.1 Estruturao e atualizao normativa .......................................................... 51

4.3.2 Produo e Controle de Hemoderivados - Resoluo RDC N 46, de 18 de


maio de 2000. ........................................................................................................... 52

4.4 PROPOSIO DE MODELO DE MONOGRAFIA PARA MEDICAMENTOS


HEMODERIVADOS .................................................................................................. 59

4.4.1 Modelo ............................................................................................................. 59


4.4.2 Definies de preenchimento e teste do modelo proposto ........................ 60

4.4.3 Teste do modelo de monografia proposto ................................................... 64

5 CONCLUSO ........................................................................................................ 68

REFERNCIAS ......................................................................................................... 70
19

1 INTRODUO

As terapias com sangue e seus componentes hemoterapia so prticas


mdicas adotadas em variados nmeros de procedimentos mdicos e em doenas,
dentre as quais: doenas relacionadas ao sistema de coagulao, queimaduras,
hipovolemias de causas traumticas, cirurgias, implantes dentrios entre outros
(SOERENSEN, 1994; LORENZI, 1999; MATOS;ROZENFELD, 2005.; LAGUNAS,
2006; SEKINE et al., 2008).

De acordo com o 1 do art. 3 da Lei 10.205, de 21 de maro de 2001, que


regulamenta o 4 do art. 99 da Constituio Federal (CF) de 1988, a hemoterapia
tem a seguinte definio:

uma especialidade mdica, estruturada e subsidiria de diversas aes


mdico-sanitrias corretivas e preventivas de agravo ao bem estar individual
e coletivo, integrando, indissoluvelmente, o processo de assistncia sade
(BRASIL, 2001a).

De forma didtica e prtica, com a finalidade de facilitar o entendimento, a


hemoterapia pode ser dividida em duas partes: terapia com hemocomponentes e
terapia com hemoderivados. Por definio da Resoluo da Diretoria Colegiada
(RDC) N 46/2000 editada pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa):

Hemocomponente a parte de uma unidade de sangue total, separada da


mesma por processos fsicos (BRASIL, 2000).

Hemoderivados so produtos farmacuticos obtidos a partir do plasma


humano, submetidos a processos de industrializao e normatizao que
lhes conferem qualidade, estabilidade, atividade e especificidade (BRASIL,
2000).

A produo de hemoderivados ganhou destaque a partir da dcada de 40


com a tcnica de precipitao alcolica a frio desenvolvida por Cohn (CAIRUTAS,
2001; AMORIN FILHO, 2013; CURLING; GOSS;BERTOLINE, 2013; MRB, 2014).
Usando misturas etanol-gua e controlando parmetros como pH e temperatura,
possvel separar as protenas plasmticas em fraes distintas (CURLING;
GOSS;BERTOLINE, 2013).

Estas fraes depois de separadas passaro por processos de purificao,


inativao viral e formulao, dando assim origem aos medicamentos
hemoderivados (Figura 1).
20

Figura 1 - Processo de fracionamento do plasma sanguneo pelo mtodo de Cohn.


Adaptado de Sakagami e Tsutani (SAKAGAMI;TSUTANI, 2014)

Atualmente, outras tcnicas de fracionamento das protenas plasmticas,


como as cromatografias, tambm so utilizadas (AMORIN FILHO, 2013). Estes
mtodos so mais precisos e por isso tm como resultado um produto mais puro,
entretanto, esta metodologia encarece o processo produtivo. Deste modo, a
utilizao de uma combinao de tcnicas (precipitao alcolica e cromatografias)
a escolha mais usual das indstrias farmacuticas produtoras de hemoderivados
(HETZL, 2013).
21

1.1 PROCESSO FABRIL DOS HEMODERIVADOS

1.1.1 Matria Prima

O sangue composto basicamente por: clulas vermelhas, clulas brancas,


plaquetas que a parte celular, e plasma, que parte lquida do sangue, conforme
pode ser observado na Figura 2 (LORENZI, 1999; FMH, 2008a). Para a produo de
medicamentos hemoderivados utilizado o plasma (BRASIL, 2000; ADATI, 2006).

Figura 2 - Composio do sangue total at a as protenas de coagulao

Adaptado de Cairutas (CAIRUTAS, 2001) e Federao Mundial de Hemofilia (FMH, 2008a).


22

De acordo a legislao brasileira vigente, apenas o plasma excedente das


doaes voluntrias dos hemocentros brasileiros podero ser destinados indstria
farmacutica para a elaborao dos medicamentos derivados do sangue (BRASIL,
2001a, 2013a). Do momento da obteno do plasma para a indstria produtora dos
medicamentos hemoderivados, este passa por inmeros processos e etapas que
vo da seleo do doador at a preparao para a indstria - Figura 3 - (BRASIL,
2001b; ADATI, 2006; BRASIL, 2014; SAKAGAMI;TSUTANI, 2014).

Figura 3 - Ciclo do sangue para a produo de Hemoderivados

Adaptado do manual de hemovigilncia (BRASIL, 2007)

Toda doao de sangue no Brasil deve ter o carter voluntrio, altrusta e no


remunerada, ou seja, nenhum doador de sangue poder ser remunerado direta ou
indiretamente (BRASIL, 1988, 2001a, 2001b, 2013a, 2014), criando em torno dos
medicamentos hemoderivados uma esfera tico-social (SOARES, 2002). Alm deste
23

fato, a seleo do doador tem critrios fundamentados para a proteo do receptor


dos componentes e derivados deste sangue (BRASIL, 2001b, 2013a).

O sangue coletado rigorosamente avaliado antes de ser liberado para


transfuses e ou destinado indstria de hemoderivados. Todo o sangue coletado
nos hemocentros deve ser analisado em laboratrio prprio para este fim (ADATI,
2006; ANDRADE, 2009.).

A legislao sanitria da Anvisa, a RDC 34/2014 (BRASIL, 2014) determina


que o sangue doado deve ser submetido a anlise laboratorial de alta sensibilidade,
com a finalidade de triagem e de deteco de marcadores de doenas infecciosas
transmissveis pelo sangue, conforme Tabela 1.

O sangue coletado, aps passar por todas as etapas de triagem e testes,


considerado apto para ser utilizado nos servios de hemoterapia, seja em sua forma
total ou em na forma do separada de seus componentes. O plasma excedente, ou
seja, o que no foi utilizado em transfuses, destinado indstria para o
fracionamento e purificao de suas protenas com valor teraputico e posterior
manufatura dos medicamentos derivados do sangue, hemoderivados (BRASIL,
2007, 2013a).

Na Farmacopeia Brasileira (FB) 5 edio, o plasma destinado indstria


farmacutica para a produo de hemoderivados denominado Plasma Humano
para Fracionamento (BRASIL, 2010b). Este plasma obtido pelo processo de
separao fsica dos demais componentes do sangue total e subsequente
congelamento. Para a preservao de todas as suas protenas, este plasma deve
ser resfriado rapidamente e congelado em at 24 horas aps a coleta a uma
temperatura igual ou inferior 25C negativos (BRASIL, 2010b). O Plasma Humano
para Fracionamento destinado exclusivamente produo de hemoderivados
(BRASIL, 2000).

Contudo, de acordo com a RDC 46/2000, da Anvisa, existem outras


classificaes para o plasma. Estas classificaes esto relacionadas temperatura
de congelamento, ao tempo entre a coleta do sangue e o congelamento e as
24

protenas plasmticas que podero dele ser obtidos (BRASIL, 2000), conforme a
Tabela 2.

Tabela 1 - Testes necessrios para o sangue doado conforme RDC 34/2014 - Anvisa

TESTES OBSERVAES

obrigatria a realizao da prova direta e


Tipagem do Sistema ABO
reversa.

Quando a reao para a presena do antgeno


Tipagem do Sistema Rh (D) Rh(D) resultar negativa, deve ser efetuada a
pesquisa do antgeno D-fraco.

Pesquisa de Anticorpos Antieritrocitrios


-
Irregulares (PAI)

Dever ser realizada pelo menos na primeira


Investigao da Hemoglobina S
doao.

Um teste para deteco de anticorpo anti-


Sfilis
treponema ou no-treponmico.

Um teste para deteco de anticorpo para anti-


Doena de Chagas
T. cruzi.

Um teste para deteco do antgeno de


superfcie do vrus da hepatite B (HBsAg) e um
Vrus da Hepatite B (HBV) teste para deteco do anticorpo contra o
capsdeo do vrus da hepatite B (anti-HBV), com
pesquisa de IgG ou IgG + IgM.

Dois testes em paralelo: sendo um teste para


deteco de anticorpo anti-HCV ou para
Vrus da Hepatite C (HCV) deteco combinada de antgeno/anticorpo; e
um teste para deteco de cido nucleico do
vrus HCV por tcnica de biologia molecular.

Dois testes em paralelo: sendo um teste para


deteco para anticorpo anti-HIV (que inclua a
deteco do grupo O) ou um teste para
Vrus da Imunodeficincia Humana Adquirida
deteco combinada de antgeno/anticorpo (que
Tipo 1 (HIV1) e Tipo 2 (HIV2)
inclua a deteco do grupo O); e um teste para
deteco de cido nucleico do vrus HIV por
tcnica de biologia molecular.

Um teste para deteco de anticorpo anti-HTLV


Vrus T-linfotrpicos Humano (HTLV) tipo I e II.
I/II.

Nas regies endmicas de malria com


Malria transmisso ativa deve ser realizada a deteco
de plasmdio ou antgenos plasmodiais.

Deve ser realizado em todas as unidades de


Citomegalovrus (CMV) sangue destinadas a pacientes nas situaes
previstas pelo Ministrio da Sade (MS).
25

Tabela 2 - Definies para o plasma conforme a RDC 46/2000 - Anvisa

TIPOS DE PLASMA DEFINIO

Poro lquida remanescente aps separao


fsica dos elementos celulares do sangue total,
Plasma
atravs de processos de sedimentao,
centrifugao ou obtida por plasmaferese.

Plasma obtido de uma unidade de sangue total,


em sistema fechado, utilizado ou processado
Plasma Fresco
dentro do prazo mximo de 8 horas aps a
coleta do sangue.

Plasma fresco cujo processo de congelamento


se completou em um prazo mximo de 8 horas
Plasma Fresco Congelado (PFC)
aps a coleta, devendo ser estocado a
temperatura no superior a 20C negativos.

Plasma obtido de uma unidade de sangue total,


separado em sistema fechado, cujo processo de
Plasma Congelado congelamento se completou em mais de 8 horas
aps a coleta, devendo ser estocado a
temperatura no superior a 20C negativos.

Plasma obtido a partir de plasma fresco, plasma


fresco congelado ou plasma congelado aps a
Plasma Remanescente retirada do(s) componente(s), devendo ser
recongelado e estocado em temperatura no
superior a 20C negativos.

Plasma que no preenche os requisitos de


plasma fresco, plasma fresco congelado, plasma
congelado ou plasma remanescente e que se
Plasma Recuperado
destina exclusivamente produo de
hemoderivados, devendo ser estocado a
temperatura no superior a 20C negativos.

Plasma destinado exclusivamente produo de


Plasma Humano para Fracionamento
hemoderivados.
26

1.1.2 Produo dos Hemoderivados

O termo fracionamento utilizado para denominar a fabricao de


medicamentos hemoderivados utilizando-se de processos fsicos e/ ou processos
qumicos a partir do plasma humano (BRASIL, 2000; WHO, 2005). A tcnica de
fracionamento do plasma consiste na separao das protenas, sendo necessrias
diversas etapas at ser obtido o medicamento pronto. Atualmente, mais de 20
protenas podem ser extradas do plasma para fins teraputicos (BURNOUF, 2007),
sendo que as mais comumente utilizadas na fabricao dos medicamentos
hemoderivados so: Albumina, Imunoglobulina, Fator VIII da Coagulao (FVIII),
Fator de von Willebrand (FvW), Fator IX da Coagulao (FIX) e Complexo
Protombnico (FMH, 2008a; ANDRADE, 2009.).

Na moderna indstria fracionadora de plasma, diversas tcnicas de


fracionamento e purificao so empregadas (BURNOUF, 2007). A tcnica de
escolha depender da protena plasmtica que se pretende extrair e da relao
custo-benefcio, entretanto, geralmente duas ou mais tcnicas de produo so
associadas. A Tabela 3 mostra os mtodos tpicos de purificao das protenas
plasmticas.
27

Tabela 3 - Mtodos tpicos de purificao das protenas plasmticas.

Princpio de
Mtodo Descrio Aplicao
Separao

Descongelamento do Diferena de
Precipitao de FVIII,
Crioprecipitao plasma total a 1C at solubilidade a baixa
FvW e fibrinognio.
4C temperatura

Precipitao em etapas Diferena de


Precipitao de
sucessivas com etanol, solubilidade ao etanol
Precipitao Etanlica fibrinognio, IgG, 1-
controle de pH e em baixas
Antitripsina (AAT).
temperatura. temperaturas

A maioria dos fatores


Ligao da protena ao Ligaes inicas
Cromatografia de da coagulao,
slido embalado dentro devido a afinidade
Troca Inica inibidores de protease
da coluna. eltrica
e anticoagulantes.

Ligaes especficas
Ligao da protena ao
Cromatografia de de afinidade das Antitrombina (AT), FIX
slido embalado dentro
Afinidade protenas por seu e FvW.
da coluna.
ligante.

Ligao da protena ao
Ligao especfica do
Imunoafinidade slido embalado dentro FVIII, FIX e Protena C.
tipo protena-anticorpo
da coluna.

Transposio da Separao baseada


Cromatografia de protena em meio ao nos diferentes pesos
ATT e FVIII
Excluso slido embalado dentro moleculares das
da coluna. protenas

Processo de
Concentra a protena
fracionamento por
de interesse e permite
Ultrafiltrao membrana baseado na Todos os produtos.
a remoo dos demais
seleo da porosidade
componentes
da mesma.

Filtrao em Separao coloidal


membrana de fluxo das partculas em
Microfiltrao Todos os produtos.
cruzado e em baixa suspenso no intervalo
presso. de 0,2 a 10m

Adaptado de Burnouf (BURNOUF, 2007).


28

1.1.2.1 Albumina

De acordo com More e Bulmer (MORE, J.;BULMER, 2013) a albumina


plasmtica tem como caracterstica marcante a sua multifuncionalidade. Esta
caracterstica por eles descrita deve-se ao fato de que esta protena plasmtica
participa de inmeros processos fisiolgicos, mostrados no Quadro 1.

Manuteno da presso onctica do plasma;

Regulao do balano cido-base;

Ligao / transporte de substncias endgenas, exgenas e drogas;

Proteo contra toxinas exgenas;

Influencia na coagulao sangunea;

Manuteno da integridade microvascular e da permeabilidade

capilar;

Propriedades antioxidantes;

Principal fonte extracelular dos grupos sulfidrila.

Quadro 1 - Principais funes fisiolgicas da albumina

Adaptado de More e Bulmer (MORE, J.;BULMER, 2013)

Dentre os hemoderivados, a albumina considerada o pioneiro destes


medicamentos em escala industrial (FARRUGIA;CASSAR, 2012; AMORIN FILHO,
2013; MORE, J.;BULMER, 2013). Grande parte deste pioneirismo deve-se ao fato
da tcnica de fracionamento alcolico de Cohn, haja visto que a albumina possui alta
29

solubilidade e ponto isoeltrico baixo, o que facilita sua separao (MORE, J.


E.;HARVEY, 1991; AMORIN FILHO, 2013).

A forma farmacutica mais comumente empregada para a albumina a


soluo. Caracterizando-se por lquido translcido levemente amarelado podendo
chegar a tons esverdeados (BRASIL, 2000; ADATI, 2006; MORE, J.;BULMER,
2013).

Atualmente, a produo da albumina envolve desde a tcnica pioneira de


Cohn chegando at tcnicas mais modernas como as cromatogrficas. Esta
evoluo, principalmente com a incluso da cromatografia, proporcionou a obteno
de um produto mais puro alm de permitir o aproveitamento de outras protenas
separadas durante o processo fabril (MORE, J. E.;HARVEY, 1991). Na Tabela 4
pode ser observado como as tcnicas de produo de albumina so variadas em
diferentes pases e produtores de albumina plasmtica pelo mundo.
30

Tabela 4 - Processos fabris de albumina humana.

Tcnica Atualmente
Tecnologia Processo Produtor
Usada
Maioria dos
Fracionamento Etanlico
Fracionadores Estado Mtodo 6 de Cohn
a Frio
Unidenses e Europeus.
Fracionamento com
Etanol
Cruz Vermelha Sua
Fracionamento Etanlico Mtodo de Kistler e
(ZLB), agora CSL
a Frio Modificado Nitschmann
Behring

Fracionamento etanlico
Processo nas etapas iniciais
Cromatogrfico para seguido de trs
Pharmacia, agora GE
Produo de Albumina cromatografias
Humana (aninica, catinica e
excluso).

Processo desenvolvido
pela Pharmacia:
Fracionamento produo de albumina
Cromatografia Cromatogrfico de de propsito fcil e
CSL Bioplasma
Plasma para Produo baseado em duas
de Albumina etapas de cromatografia
aninica e uma etapa de
gel de filtrao.

Processo em Cascata
de Cromatografia de
Ligantes biomimticos
Afinidade para ProMetic
seletivos para albumina.
Fracionamento das
Protenas do Plasma

Mtodo de
Fracionamento etanlico fracionamento de Kistler
Hbrido (fracionamento e convencional com e Nitschmann seguido
Bio Products Laboratory
cromatografia) cromatografia de troca de diafiltrao e
inica para polimento. cromatografia de troca
inica.

Mtodo de Scheider
No conhecido se est
Fracionamento a quente Precipitao com cido
em uso atualmente.
caprlico.

Precipitao com No conhecido se est Precipitao utilizando


Polietilenoglicol (PEG). em uso atualmente. PEG 4000

Processo de
Outros
Precipitao com fracionamento utilizando
Rivanol / Sulfato de Behringwerke Rivanol e sulfato de
Amnio amnio (no sabido se
est em corrente uso)

Etanol / cido
Institute Merieux (no Purificao de albumina
Tricoloactico /
sabido se est em uso) da placenta humana.
Desnaturao a quente.

Adaptado de More e Bulmer (MORE, J.;BULMER, 2013)


31

1.1.2.2 Imunoglobulina

As imunoglobulinas, tambm chamadas de anticorpos, so protenas


plasmticas produzidas pelas clulas linfocitrias do tipo B, com estrutura molecular
formada por polipeptdios e carboidratos (LORENZI, 1999; CATALO, 2008; PRICE;
GENEREUX;SINCLAIR, 2013; MRB, 2014). As imunoglobulinas podem ser divididas
em classes e subclasses e esta diviso tem como base a estrutura molecular de
cada uma, ou seja, de acordo com as cadeias peptdicas que as compem elas
podem ser das seguintes classes: Imunoglobulina A (IgA), Imunoglobulina D (IgD),
Imunoglobulina E (IgE), Imunoglobulina G (IgG) e Imunoglobulina M (IgM)
(BURTON; GREOGORY;JEFFERIS, 1986; LORENZI, 1999; PRICE;
GENEREUX;SINCLAIR, 2013).

As imunoglobulinas da classe G so as protenas de interesse para a


produo de hemoderivados devido ao fato de estas estarem relacionadas com a
defesa humoral, alm de terem concentrao plasmtica elevada e por possurem
um tempo de vida relativamente longo de trs semanas (CATALO, 2008; FARIA;
BATISTA;HENEINE, 2013).

Por definio, a RDC n 46/2000 Anvisa, traz a relao de trs


apresentaes principais para medicamentos hemoderivados, cujos ativos so
imunoglobulinas (Tabela 5).

Tabela 5 Principais apresentaes das Imunoglobulinas segundo a RDC n 46/2000

DENOMINAO CARACTERISTICA

Imunoglobulina Normal de uso Intramuscular


(IgGIM) Soluo ou p liofilizado estril e apirognico de
gamaglobulinas contendo diversos anticorpos,
principalmente da classe de imunoglobulina G
Imunoglobulina Normal de uso Endovenoso (IgG), presente no plasma humano.
(IgGIV)

Soluo ou p liofilizado estril e apirognico de


gamaglobulinas que contm alta concentrao
Imunoglobulina Especfica de anticorpos especficos, derivados do plasma
humano provenientes de indivduos que foram
previamente imunizados ou hiperimunizados.
32

As imunoglobulinas tm inmeras indicaes clnicas como:


imunodeficincias primrias, terapias de reposio, algumas imunodeficincias
secundrias, processos inflamatrios crnicos, sndrome de Guillain-Barr, doena
de Kawasaki, neuropatia multifocal motora, trombocitopenia prpura em adultos e
etc (FARRUGIA;CASSAR, 2012; BUCHARCHER;KAAR, 2013). Porm, muitos dos
seus usos ainda no so aprovados pelas agncias reguladoras
(BUCHARCHER;KAAR, 2013).

O hemoderivado imunoglobulina pode ser obtido por diferentes tcnicas


produtivas, desde a tcnica de precipitao etanlica de Cohn at as tcnicas mais
modernas como as cromatogrficas (BUCHARCHER;KAAR, 2013).

1.1.2.3 Fator VIII da Coagulao (FVIII)

O FVIII da coagulao uma glicoprotena com peso molecular de 300 KDa e


atua no processo da coagulao sangunea (LORENZI, 1999; CHTOUROU, 2013).
Sua ausncia no organismo prejudica, ou melhor, inabilita o mecanismo da
coagulao sangunea. Esta deficincia proteica causadora da Hemofilia A. Esta
doena de origem gentica caracteriza-se por hemorragias de difcil controle (FMH,
2004). A federao mundial de hemofilia (World Federation of Hemophilia-WFH)
estima que na populao mundial, uma entre dez mil pessoas tem a doena (FMH,
1997).

A evoluo do tratamento da Hemofilia A deu-se em conjunto com a evoluo


dos processos de fracionamento e purificao da protena de FVIII. No incio,
tratava-se os hemoflicos A com a transfuso sangunea, passando pelo tratamento
com criopreciptado rico em FVIII e atualmente com o uso do medicamento
industrializado (CALLUM; KARKOUTI;LIN, 2009; CHTOUROU, 2013). Hoje,
diferentes tcnicas de produo so utilizadas como: cromatografia de excluso,
cromatografia de troca inica, cromatografia de Imunoafinidade entre outras
(CHTOUROU, 2013).
33

1.1.2.4 Fator IX da Coagulao (FIX)

O FIX tambm uma glicoprotena que atua no processo de coagulao


sangunea. Esta protena plasmtica, com peso molecular de 56 KDa, atua via
interao com outros fatores da coagulao e com as plaquetas no mecanismo de
formao do cogulo (GRANCHA et al., 2013). Sua ausncia ou deficincia no
organismo a causa da doena denominada Hemofilia B. Este tipo de hemofilia,
tambm de caractersticas hereditrias associadas aos cromossomos sexuais,
menos comum comparada hemofilia do tipo A (FMH, 2004).

As hemofilias, tanto do tipo A quanto do tipo B, so classificadas em trs


graus de severidade de acordo com nveis plasmticos dos fatores de coagulao:

Figura 4 - Classificao da hemofilia de acordo com a severidade da doena

Adaptado da Federao Mundial de Hemofilia (FMH, 2005)

1.1.2.5 Fator de von Willebrand (FvW)

O FvW uma protena plasmtica, glicosilada e multimrica, participante do


sistema de coagulao sangunea (SADLER, J. EVAN, 1998; JOO, 2001). Esta
protena da coagulao produzida pelas clulas endoteliais e pelos megacaricitos
(LILLICRAP;JAMES, 2009; CHTOUROU;POULLE, 2013). Suas principais funes
so: a) atuar na agregao plaquetria, promovendo a adeso destas aos locais da
leso; b) atuar como transportador e estabilizador da estrutura heterodmera do FVIII
da coagulao (RAINES et al., 1990; SADLER, J. EVAN, 1998; JOO, 2001;
SAROUTE et al., 2007; CHTOUROU;POULLE, 2013).
34

A ausncia ou diminuio desta protena (deficincia quantitativa) ou a


diminuio de sua atividade (deficincia qualitativa) no organismo conhecida como
Doena de von Willebrand. Supe-se que esta coagulopatia seja a mais comum.
Estima-se que 1% da populao mundial afetada por esta enfermidade, porm,
nem sempre esta doena diagnosticada devido aos sintomas serem de carter
leve (LILLICRAP;JAMES, 2009). A doena de von Willebrand subdividida em trs
tipos (Quadro 2). Esta diviso tem como base a gravidade dos sangramentos, a
estrutura da protena e com seu metabolismo (JOO, 2001; SADLER, J. E. et al.,
2006; BRASIL, 2008; FMH, 2008b; LILLICRAP;JAMES, 2009;
CHTOUROU;POULLE, 2013).

TIPO 1 Deficincia parcial quantitativa do fator de von Willebrand

TIPO 2 Deficincia qualitativa do fator de von Willebrand

o Sub tipo 2A Diminuio da funo associada atividade


plaquetria devido a perda dos multmetros de alto peso
molecular do fator de von Willebrand;

o Sub tipo 2B Aumento da afinidade do fator de von Willebrand


pela glicoprotena plaquetria Ib;

o Sub tipo 2M Diminuio da funo associada atividade


plaquetria no associada com a perda dos multmetros de alto
peso molecular do fator de von Willebrand;

o Sub tipo 2N Diminuio da afinidade pelo fator VIII da


coagulao.

TIPO 3 Deficincia total quantitativa do fator de von Willebrand.

Quadro 2 - Classificao da doena de von Willebrand.

Adaptado de Chtourou e Poulle (CHTOUROU;POULLE, 2013)

1.1.2.6 Complexo Protombnico

O Complexo Protombnico na verdade uma mistura de fatores da


coagulao: Fator II, Fator VII, Fator IX e Fator X (BRASIL, 2000; FERREIRA,
35

J.;DELOSSANTOS, 2013). Usualmente utilizado para interromper sangramentos e


em algumas situaes clnicas relacionadas deficincia dos fatores II, VII, IX e X
da coagulao (RMISCH;POCK, 2013). Seu mecanismo de ao atua no processo
da coagulao sangunea (Figura 5) restituindo os fatores da coagulao FII, FVII,
FIX e FX, que por algum motivo esto ausentes ou diminudos.

Ferreira (FERREIRA, C. N. et al., 2010) resume didaticamente o novo modelo


proposto para a coagulao sangunea, onde, devido a uma perturbao do
endotlio vascular e das clulas circulantes tem-se o incio da coagulao. Nesta
fase de Iniciao ocorre a interao do Fator VII ativado com o Fator Tecidual (FT).
Em seguida, este processo amplificado onde a ocorre a ativao das plaquetas,
dos Fatores V, VIII e XI pela trombina. Deste ponto, ocorre a produo de grande
quantidade de trombina que ir ativar o fibrinognio para a formao de fibrina,
assim ocorre a formao do tampo no local lesionado estancando a hemorragia.
36

Figura 5 Esquema terico do mecanismo da coagulao sangunea baseado em superfcies


celulares

Adaptado de Vine (VINE, 2009)

1.2 A POLTICA PBLICA DE HEMODERIVADOS NO BRASIL

Nos anos de 1940, a especialidade mdica da hemoterapia iniciou-se no


Brasil com a inaugurao dos primeiros bancos de sangue (CAIRUTAS, 2001;
ANDRADE, 2009.). Na dcada seguinte, de acordo com Junqueira (JUNQUEIRA;
ROSENBLIT;HAMERSCHLAK, 2005), dois grandes marcos para a hemoterapia
brasileira ocorreram: a criao da Sociedade Brasileira de Hematologia e
37

Hemoterapia (SBHH) e a promulgao da Lei n 1.075/1950, que dispunha sobre a


doao voluntria de sangue (JUNQUEIRA; ROSENBLIT;HAMERSCHLAK, 2005).
Nos anos 60, houve um avano e um incremento nas legislaes que
regulamentavam as atividades do ciclo do sangue, inclusive com regras para o
fornecimento do plasma para a indstria de hemoderivados (CAIRUTAS, 2001;
JUNQUEIRA; ROSENBLIT;HAMERSCHLAK, 2005).

Nos anos 70 foi instalada a primeira indstria de hemoderivados no Brasil, a


multinacional Hoechst (CGEE, 2006; AMORIN FILHO, 2013), porm, seu
funcionamento foi interrompido na dcada seguinte (AMORIN FILHO, 2013).
Concomitantemente, em Pernambuco, fruto de uma parceria entre o governo
brasileiro e o governo francs, uma planta piloto para a produo de albumina foi
criada dentro do Hemocentro de Pernambuco (HEMOPE) (AMORIN FILHO, 2013).

Na dcada de 1980, o momento histrico e de caractersticas revolucionrias


deu-se com a criao do Programa Nacional de Sangue e Hemoderivados (Pr-
Sangue). Este marco percebido no relato de Junqueira (JUNQUEIRA;
ROSENBLIT;HAMERSCHLAK, 2005):

O Programa Nacional de Sangue estabelecia uma ordenao do Sistema


Hemoterpico no Brasil, criando hemocentros nas principais cidades do
pas, tendo como diretrizes a doao voluntria no remunerada de sangue
e medidas para segurana de doadores e receptores. Foi coordenado
inicialmente por Luiz Gonzaga dos Santos, que, com sua determinao e
dinamismo, obteve um avano considervel (JUNQUEIRA;
ROSENBLIT;HAMERSCHLAK, 2005).

Ainda neste mesmo perodo, outro momento histrico e de grande relevncia


marcou negativamente o ciclo do sangue. Apareceram os primeiros casos da
Sndrome da Imunodeficincia Humana Adquirida (AIDS) (SOARES, 2002;
JUNQUEIRA; ROSENBLIT;HAMERSCHLAK, 2005; ANDRADE, 2009.; AMORIN
FILHO, 2013). Neste momento, a busca por novas tecnologias para a hemoterapia
se intensificaram, com o objetivo de aumentar a segurana na utilizao do sangue,
seus componentes e derivados (SOARES, 2002; JUNQUEIRA;
ROSENBLIT;HAMERSCHLAK, 2005; AMORIN FILHO, 2013). Esta evoluo
impulsionou a industrializao das protenas plasmticas com tcnicas de
fracionamento e de inativao viral mais seguras e eficientes (SOARES, 2002).
38

Desde ento, a discusso brasileira rondava na construo de uma fbrica de


hemoderivados nacional. Discutia-se a viabilidade econmica da mesma versus a
dependncia estrangeira (SOARES, 2002; JUNQUEIRA;
ROSENBLIT;HAMERSCHLAK, 2005; ADATI, 2006; ANDRADE, 2009.; AMORIN
FILHO, 2013). Neste meio tempo, fbricas pequenas, de produo limitada e
reduzida foram criadas. Geralmente ligadas a bancos de sangue ou hemocentros,
porm nenhuma destas cresceu ao ponto de suprir o pas com medicamentos
hemoderivados nacionais (CAIRUTAS, 2001; CGEE, 2006; AMORIN FILHO, 2013).
Atualmente a produo de hemoderivados no Brasil inexistente, ou seja, o que
utilizado no Sistema nico de Sade (SUS) importado.

Em 2004, o governo brasileiro editou a Lei n 10.972 (CGEE, 2006) que


autorizou o poder Executivo a criar a Empresa Brasileira de Hemoderivados e
Biotecnologia (HEMOBRS) (BRASIL, 2004). Foi criada ento uma empresa pblica
federal, vinculada ao MS que se insere no setor de sade pblica de forma
estratgica, permitindo ao pas busca de sua autossuficincia nestes
medicamentos. Por outro lado, esta indstria federal refora a consolidao do SUS,
cuja sua Lei orgnica Lei N 8.080/1990 determina a formulao e a execuo da
poltica de sangue e seus derivados (BRASIL, 1990).

Alm do exposto, considerando que os programas de sade pblica do MS


brasileiro tem grande parte dos seus oramentos empenhados na aquisio de
medicamentos biolgicos (CASTANHEIRA; BARBANO;RECH, 2011), estima-se que
o gasto seja de R$ 800 milhes a R$ 1 bilho com as importaes de
hemoderivados (PADILHA, 2013), ou seja, nmeros que representam 17% de todo o
dficit da balana comercial da sade brasileira (GADELHA, 2013). Logo, a criao
da HEMOBRAS determina que esta estratgia do governo federal, tornar vivel a
produo de hemoderivados com custo final bastante inferior ao custo da indstria
estrangeira, alm de permitir o domnio da tecnologia de produo destes
medicamentos, que so de alta complexidade (HEMOBRS, 2013; PADILHA, 2013).

Hoje, a HEMOBRS tem sua construo e consolidao efetuada por meio


de acordos de transferncia de tecnologia, que foram firmados com duas empresas
estrangeiras (HEMOBRS, 2013):
39

Laboratrio Francs de Biotecnologia (LFB), para transferncia de


hemoderivados plasmticos: albumina humana, imunoglobulina,
complexo protombnico, FVIII e FIX da coagulao;
Baxter Internacional, para a transferncia de tecnologia do fator VIII da
coagulao recombinante.

Estes processos de transferncia de tecnologia j esto acontecendo, com a


construo da fbrica na cidade de Goiana/PE. A construo da fbrica ocorre por
fases, sendo que atualmente todo o plasma excedente para a produo
hemoderivados j est sob gesto e armazenamento desta empresa pblica alm de
vrios equipamentos de produo e sistemas de utilidades j estarem em fase de
construo e instalao (HEMOBRS, 2013).

Neste contexto, a HEMOBRS sendo a primeira indstria nacional de


hemoderivados e a maior da Amrica Latina (HEMOBRS, 2013), impe ao pas,
quanto s questes sanitrias, a reflexo se as normas e legislaes sanitrias
vigentes no Brasil esto em consonncia com a normatizao internacional e se so
adequadas a este novo cenrio que se apresenta.
40

2 OBJETIVOS

2.1 GERAL

Contribuir com a legislao sanitria dos medicamentos hemoderivados no


Brasil, propondo mudanas nas legislaes brasileiras de produo e controle com o
objetivo de atender as necessidades atuais da rea.

2.2 ESPECFICOS

Avaliar comparativamente a legislao brasileira de produo e controle de


medicamentos hemoderivados com legislaes internacionais.
Propor mudanas na legislao brasileira de produo e controle de
medicamentos hemoderivados.
Propor um modelo de monografia para medicamentos hemoderivados.
Testar o modelo de monografia proposto para medicamentos hemoderivados.
41

3 MTODOS

Esta pesquisa exploratria ocorreu com a misso de comparar a legislao


sanitria nacional referente produo e controle de medicamentos hemoderivados
com as legislaes similares internacionais, limitando-se aos pases e blocos
delimitados na Tabela 6. As legislaes sanitrias foram pesquisadas de forma ativa
nos stios eletrnicos dos respectivos agentes reguladores de cada pas (Tabela 6).

Tabela 6 - Stios eletrnicos para acesso aos documentos governamentais de agncias de vigilncia
sanitria ou rgos equivalentes

AGENTES
PAS OU BLOCO STIO ELETRNICO
REGULADORES

Agncia Nacional de
Brasil Vigilncia Sanitria http://www.anvisa.gov.br
Anvisa

Administracin Nacional
de Medicamentos,
Argentina
Alimentos y Tecnologa http://www.anmat.gov.ar
Mdica ANMAT

Ministerio de Salud
Paraguai
Pblica y Bienestar Social http://www.mspbs.gov.py

Ministerio de Salud
Uruguai
Pblica
http://www.msp.gub.uy

Ministerio del Poder


Venezuela
Popular para la Salud
http://www.mpps.gob.ve

Comunidade Europeia European Medicines


(CE) Agency EMA http://www.ema.europa.eu

Estados Unidos da Food and Drug


Amrica (EUA) Administration FDA
http://www.fda.gov

A escolha dos pases acima referenciados deu-se pelos seguintes critrios:


42

EUA e CE, por serem os maiores mercados e maiores produtores de


hemoderivados.
Pases do Mercado Comum do Sul (MERCOSUL) devido s realidades
semelhantes dos pases membros e considerando que questes
sanitrias tem alto grau de impacto na economia do bloco.

Foram utilizadas palavras chaves (Tabela 7) que partiam de um contexto


amplo para um contexto especfico no idioma do pas pesquisado. De forma
exploratria, foram consideradas combinaes entre as palavras chaves, a flexo de
gnero e nmero (quando aplicvel) e o idioma a ser aplicado (portugus ou
espanhol ou ingls).

Tabela 7 - Palavras e termos chaves utilizados na pesquisa

PORTUGUS ESPANHOL INGLS

Sangue Sangre Blood

Plasma Plasma Plasma

Derivados do Plasma Derivados do Plasma Plasma-Derivate

Hemoderivados Hemoderivados Blood-Products

Alm dos documentos governamentais e legislaes, artigos cientficos e


artigos de comunicao tambm foram utilizados como referncias bibliogrficas.
Estes foram acessados por meio de bancos de dados confiveis e em stios
eletrnicos de organizaes que tratam do assunto desta dissertao, seja de forma
direta ou indireta (Tabela 8). Considerando a estrutura e o sistema de reviso das
legislaes brasileira, apenas normatizaes vigentes foram consideradas neste
trabalho.
43

Tabela 8 - Base de dados e fontes de pesquisa consultadas

FONTES DE PESQUISA CONSULTADAS STIOS ELETRNICOS

Portal da Legislao Governo Federal http://www4.planalto.gov.br/legilacao

Ministrio da Sade Brasil http://portalsaude.saude.gov.br/

Mercosul (pgina brasileira) www.mercosul.gov.br

Mercosur www.mercosur.int

Biblioteca Regional de Medicina (BIREME) www.paho.org/bireme

Biblioteca Virtual em Sade (BVS) www.regional.bvsalud.org

Empresa Brasileira de Hemoderivados e


www.hemobras.gov.br
Biotecnologia (HEMOBRS)

Federao Brasileira de Hemofilia (FBH) www.hemofiliabrasil.org.br

International Conference on Harmonisation of


Techical Requeriments of Pharmaceuticals for www.ich.org
Human Use ( ICH)

LILACS www.lilacs.bvsalud.org

Marketing Research Bureau (MRB) www.marketingresearchbureau.com

Oranizao Panamericana de Sade (OPAS) www.paho.org

Organizao Mundial de Sade (OMS) www.who.int

Portal Evidncias www.evidences.bvsalud.org

PubMed www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

Scientific Electronic Library Online (Scielo) www.scielo.org

World Federation of Hemophilia (WFH) www.wfh.org


44

4 RESULTADOS E DISCUSSO

4.1 REGULADORES SANITRIOS

No Brasil, a regulao sanitria conta com a atuao de uma agncia


reguladora. A Anvisa foi criada em 1999 como uma autarquia federal vinculada ao
MS com a finalidade de promover a proteo da sade da populao (BRASIL,
1999). Neste panorama, a Anvisa responsvel pela regulao e controle dos
medicamentos derivados do plasma humano (LUCCHESE, 2001). ela quem
determina as diretrizes para as atividades de registro, importao, comercializao,
armazenamento, transporte, distribuio, fabricao e cumprimento das normas de
Boas Prticas de Fabricao (BPF) para medicamentos no Brasil (BRASIL, 2013b) .

Alm das normas editadas pela agncia sanitria, o Brasil conta ainda com
leis, decretos e portarias de carter geral e que formam a base regulamentar
brasileira, como exemplo a Lei 6.360/1976 (BRASIL, 1976) - que dispe sobre a
vigilncia sanitria a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos
farmacuticos e correlatos, cosmticos, saneantes e outros produtos - e a Lei
8.080/1990 (BRASIL, 1990) que dispe sobre as condies para a promoo,
proteo e recuperao da sade, a organizao e o funcionamento dos servios
correspondentes - entre outras. Neste contexto, a ordenao sanitria brasileira
segue as orientaes gerais da CF e das Leis Federais emanadas do poder
legislativo, dos Decretos, portarias e resolues vinculadas ao poder Executivo, cujo
objetivo dar cumprimento ao determinado pelo poder legislativo (CARAVANTE
JNIOR, 2004).

Guardadas as diferenas, a Anvisa, semelhantemente a outras agncias


reguladoras do mundo, se preocupa com a publicao de normas que garantam o
perfeito entendimento das aes necessrias ao controle dos assuntos que a ela foi
delegada em sua criao, ou seja, regulamenta os produtos e servios sujeitos
vigilncia sanitria de forma a garantir a segurana da populao brasileira.
(BRASIL, 1976; CARAVANTE JNIOR, 2004).
45

Considerando os grandes produtores industriais de medicamentos no mundo,


os EUA e a CE tm papel de destaque. Nos EUA, as rotinas sanitrias tambm so
determinadas por uma agncia reguladora que faz parte do Departamento de Sade
e Servios Humanos dos EUA, Food and Drug Administration (FDA). Esta agncia
desenvolve suas regulaes dentro das diretrizes gerais determinadas na Lei
Federal de Alimentos, Medicamentos e Cosmticos (FDCA), promulgada pelo
Congresso estadunidense. As normas do FDA encontram-se no Titulo 21 do Cdigo
Federal de Regulamentao (Code of Federal Regulations CFR): alm destes h a
publicao de guias que orientam e direcionam os produtores de medicamentos
(CARAVANTE JNIOR, 2004; EUA, 2014).

A European Medicines Agency (EMA), que a Agncia Europeia de


Medicamentos, regulamenta os requisitos e as aes sanitrias que seus pases
membros devem seguir. Para tanto h duas formas: pelas Commissions Directives e
pelos Guidelines. As primeiras so regras gerais, de conotao ampla e geral,
enquanto os Guias abordam os temas de uma forma mais detalhada e objetiva.
Essa regulao tem como um dos seus objetivos a harmonizao das legislaes
sanitrias dos seus pases membros, cuja finalidade facilitar a intercambialidade
de produtos na comunidade (CARAVANTE JNIOR, 2004).

Na esfera regional, devemos dar ateno aos pases do MERCOSUL. Este


bloco, cujo objetivo a integrao dos seus pases membros por meio da livre
circulao de bens, produtos e servios foi criado no ano de 1991 com a assinatura
do Tratado de Assuno por Brasil, Argentina, Paraguai e Uruguai. No ano de 2012
houve o ingresso definitivo da Venezuela como pas membro, desta forma o
MERCOSUL passou a ter cinco membros efetivos (MERCOSUL, 2013).

Assim como no Brasil, na Argentina tambm h uma autoridade reguladora, a


Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologia Mdica (ANMAT)
criada em 1992 pelo Decreto n. 1490. Sua funo a proteo da sade humana
por meio da garantia da qualidade dos medicamentos, alimentos, produtos mdicos,
reagentes de diagnsticos, cosmticos, suplementos alimentares e produtos
domissanitrios. A agncia argentina tambm responsvel pelo registro de
produtos, autorizaes e controle sanitrio para a produo, importao e
comercializao dos produtos os quais esto submetidos a ela (ARGENTINA, 2013).
46

Nos demais pases do MERCOSUL, ou seja, Paraguai, Uruguai e Venezuela,


no h uma agncia sanitria reguladora como no Brasil e Argentina. As aes
sanitrias so desenvolvidas pelos seus prprios Ministrios da Sade. No Paraguai
e Uruguai, os assuntos sanitrios esto vinculados a diretorias dentro do ministrio.
Estas diretorias atuam, de forma geral, como reguladores e fiscalizadores das
atividades relacionadas a medicamentos, domissanitrios, cosmticos, produtos
para sade entre outros (PARAGUAI, 2013; URUGUAI, 2013). Na Venezuela,
diferentemente, no h uma diretoria para os assuntos sanitrios. Contudo existe um
instituto vinculado ao Ministerio del Poder Popular para la Salud (MPPS) que trata
mais prontamente dos assuntos sanitrios do pas: O Instituto Nacional de Higiene
Rafael Rangel (INHRR) (VENEZUELA, 2013).

Com a metodologia aplicada neste trabalho no foi possvel localizar as


legislaes sanitrias de Paraguai, Uruguai e Venezuela que tratam da produo e
controle de medicamentos hemoderivados.

4.2 ARCABOUOS JURDICOS-SANITRIOS PARA HEMODERIVADOS

A indstria farmacutica de hemoderivados, devido s suas caractersticas


inerentes e aos processos biolgicos complexos, exige rigor nas legislaes e
normas que tratam o assunto. Nas tabelas abaixo, configuram-se as principais
legislaes, normas e guias que, ou de forma ampla ou de forma especfica,
relacionam-se com os medicamentos derivados do plasma, na Argentina, no Brasil,
nos EUA e na CE.
47

Tabela 9 - Legislaes, normas e guias argentinos que impactam nos hemoderivados

Legislaes / Normas / Guias Assunto


Regulamenta atividades relacionadas com o
Lei 22.990/1983 sangue humano, seus componentes, derivados
e subprodutos.

Resoluo 70/2000 Plano nacional de sangue.

Atividades relacionadas com o sangue humano,


Resoluo 516/2008
seus componentes, derivados e subprodutos.
Normas gerais para a produo de produtos
hemoderivados de origem plasmtico. Guia para
Disposio 7.284/1998
inspees a laboratrios produtores e
importadores de hemoderivados.
Aprova os requisitos e diretrizes sobre garantia
da qualidade e boas prticas de fabricao
aplicveis aos bancos de sangue em seu
Disposio 1.682/2012
carter de estabelecimento fornecedores de
plasma humano como material de partida para a
produo de hemoderivados.
Aprova os requisitos e diretrizes para o registro
Disposio 7.729/2011 de especialidades medicinais de origem
biolgica por comparabilidade.
Aprova as diretrizes gerais de boas prticas de
Disposio 2.819/2004 fabricao para fabricantes, importadores /
exportadores de medicamentos.
Estabelece as normas gerais para a produo
Disposio 3.779/1998 de produtos hemoderivados de origem
plasmtica.
Estabelece os requisitos e exigncias para o
Disposio 7.075/2011 registro de especialidades medicinais de origem
biolgica.
48

Tabela 10 - Legislaes, normas e guias brasileiros que impactam nos hemoderivados

Legislaes / Normas / Guias Assunto

Dispe sobre a vigilncia sanitria a que ficam


sujeitos os medicamentos, as drogas, os
Lei N 6.360/1976 insumos farmacuticos e correlatos, cosmticos,
saneantes e outros produtos, e d outras
providncias.

Dispe sobre as condies para a promoo,


proteo e recuperao da sade, a
Lei N 8.080/1990
organizao e o funcionamento dos servios
correspondentes e d outras providncias.

Dispe o regulamento tcnico para a produo


RDC N 46/2000 e controle de qualidade de hemoderivados de
uso humano.

Regulamenta o 4 do art. 199 da Constituio


Federal, relativo coleta, processamento,
estocagem, distribuio e aplicao do sangue,
Lei N 10.205/2001 seus componentes e derivados, estabelece o
ordenamento institucional indispensvel
execuo adequada dessas atividades, e d
outras providncias.

Dispe sobre as boas prticas de fabricao de


RDC N 17/2010
medicamentos.

Dispe sobre o registro de produtos biolgicos


RDC N 55/2010 novos e produtos biolgicos e d outras
providncias.

Dispe sobre o regulamento tcnico para


procedimento de liberao de lotes de
RDC N 58/2010
hemoderivados para consumo no Brasil e
exportao.

Guia para realizao do exerccio da


Guia/2011 comparabilidade para registro de produtos
biolgicos.

Dispe sobre a realizao de alteraes e


incluses ps-registro, suspenso e reativao
RDC N 49/2011
de fabricao e cancelamentos de registros de
produtos biolgicos e d outras providncias.

Guia para elaborao de relatrios de estudo


Guia/2011 clnicos para fins de registro e/ou alteraes
ps-registro de produtos biolgicos.

Dispe sobre os procedimentos e condies de


realizao de estudos de estabilidade para o
RDC N 50/2011
registro ou alteraes ps-registro de produtos
biolgicos e d outras providncias.
49

Tabela 11 - Legislaes, normas e guias estadunidenses que impactam nos hemoderivados

Legislaes / Normas / Guias Assunto


Boas prticas de fabricao, processos,
CFR Title 21 Part 210 embalagem e armazenamento de
medicamentos: generalidades.
Boas prticas de fabricao para produtos
CFR Title 21 Part 211
farmacuticos acabados.
CFR Title 21 Part 600 Produtos biolgicos: disposies gerais.

CFR Title 21 Part 601 Licenciamento


Boas prticas de fabricao para o sangue e
CFR Title 21 Part 606
componentes do sangue.
Registro de fabricantes e registro de produtos
CFR Title 21 Part 607
derivados do sangue humano
CFR Title 21 Part 610 Normas gerais para produtos biolgicos
Requisitos gerais para hemoderivados,
CFR Title 21 Part 630
hemocomponentes e sangue.
Normas complementares para o sangue
CFR Title 21 Part 640
humano e hemoderivados.
Guia para a submisso de componentes
qumicos, fabricao e controles e descrio de
Guidance for Industry/1999 estabelecimentos de plasma humano, produtos
biolgicos, plasma animal e produtos derivados
do plasma.
Guia para alteraes em produtos biolgicos
Guidance for Industry/1997
aprovados.
Guia para a garantia da qualidade de bancos de
Guidance for industry/1995
sangue.
Guia para a uniformizao de rotulagem para
Guidance for industry/1985
sangue e componentes do sangue.
Guia para embalagens primrias e secundrias
Guidance for industry/2002 para medicamentos e medicamentos biolgicos
perguntas e respostas.
Aprovao de sistemas da qualidade para as
Guidance for Industry/2006
Boas Prticas de Fabricao.
Guidance for Industry/2004 Guia para medicamentos estreis
Guia para embalagens primrias e secundrias
Guidance for Industry/1999
para medicamentos e medicamentos biolgicos
50

Tabela 12 - Legislaes, normas e guias da comunidade europeia que impactam nos hemoderivados

Legislaes / Normas / Guias Assunto


Cdigo comunitrio relativo aos medicamentos
Diretiva 2001/83/EC
de uso humano.
Alarga o mbito de aplicao das Diretivas
65/65/CE e 75/319/CE, relativas aproximao
das disposies legislativas, regulamentares e
Diretiva 89/381/CE administrativas respeitantes s especialidades
farmacuticas e que prev disposies
especiais para os medicamentos derivados do
sangue ou do plasma humanos.
Estabelece os procedimentos comunitrios de
autorizao e fiscalizao de medicamentos de
Regulao EC n 726/2004
uso humano e veterinrio e institui a Agncia
Europeia de Medicamento.
Estabelece normas de qualidade e segurana
em relao colheita, anlise, processamento,
Diretiva 2002/98/CE
armazenamento e distribuio de sangue
humano e de componentes sanguneos.
Da execuo Diretiva 2002/98/EC no que
Diretiva 2004/33/CE respeita a determinadas exigncias relativas ao
sangue e aos seus componentes.
Orientao para o uso de matrias primas e
produtos intermedirios como fontes de
EMA/CHMP/BWP/4292241/2003
fabricao para medicamentos biolgicos no
recombinantes.
Orientaes para medicamentos derivados do
EMA/CHMP/BWP/706271/2010
plasma humano.
Orientaes sobre os requisitos para a
CPMP/BWP/4663/2003
certificao do arquivo principal de plasma.
Orientao para medicamentos biolgicos
CHMP/437/2004
similares.
Orientaes para os requerimentos dos dados
EMEA/CHMP/BWP/3794/2003
cientficos para o arquivo principal de plasma.
Estabelece os princpios e diretrizes das boas
Diretiva 91/356/EEC prticas de fabricao de medicamentos para
uso humano.
Orientaes para as boas prticas de fabricao
Eudralex /Volume 4
de medicamentos de uso humano e veterinrio.
Produo de medicamentos derivados do
Eudralex/Volume 4/Annex 14
sangue e plasma humano.
51

4.3 LEGISLAES BRASILEIRAS DE PRODUO E CONTROLE DE


HEMODERIVADOS E AS LEGISLAES INTERNACIONAIS

4.3.1 Estruturao e atualizao normativa

A comparao da estruturao das normas brasileiras com as normativas


estrangeiras torna-se importante uma vez que os arranjos e ordenaes de
construo so diferentes.

As legislaes brasileiras, incluindo as legislaes sanitrias, so atualizadas


pela publicao de uma nova norma que substitui parcialmente ou totalmente o ato
anterior. Este fato, por vezes, provoca no setor regulado dvidas metodolgicas de
trabalho, considerando que uma norma poder estar vigente com alguns de seus
artigos vlidos, outros modificados e outros caducos. Desta forma, esta norma torna-
se um emaranhado de definies que se localizam em documentos diferentes
podendo gerar dvidas, erros e falhas de interpretao.

No obstante, as numeraes indicativas das normas reformuladas por


completo no so mantidas. Esta metodologia de trabalho da legislao brasileira
quebra uma sequncia lgica-cultural dos usurios da mesma, confundindo-os em
vrios momentos, alm de tornar seus trabalhos mais difceis e morosos.

Esta observao tambm foi concluda por Caravante Jr (CARAVANTE


JNIOR, 2004) trazendo o seguinte relato:

(...) no aspecto do processo hierrquico das leis no Brasil, a aprovao de


alteraes em aspectos individuais das leis e regulamentos mantm as
normas originais, apensando-se a essas as novas normas com novos
nmeros. Isso faz com que para uma determinada lei a de n 6.360 / 76,
por exemplo, existam 15 (quinze) alteraes aprovadas pelo Congresso
Nacional desde a sua promulgao at os dias de hoje. Essas alteraes
no constam do texto original, levando o pesquisador, e logicamente todo o
pessoal das reas jurdicas dos interessados, a se preocuparem em fazer
individualmente as compilaes, consolidando as ideias e sujeitando-se a
conflitos e confuses de entendimento. No h, para melhor entendimento,
um consolidado oficial, obrigando o interessado a manter os assuntos
anexados e referenciando a sua busca em diversos nmeros de leis,
decretos ou resolues que tratam do mesmo tema.
52

Como exemplo, onde a incluso ou excluso de partes da norma, feitos por


outra, podem causar dificuldades e confuses a RDC 58/2010 Anvisa. Esta
norma dispe sobre o regulamento tcnico para procedimento de liberao de lotes
de hemoderivados para consumo no Brasil e exportao (BRASIL, 2010d), revogou
o 2 do art. 3, art. 5 e o 2 do art. 6 da RDC 46/2000. Deste modo, para o setor
regulado consolidar as obrigaes impostas por alguma norma, ele obrigatoriamente
dever observar a regulamentao da outra norma (quando aplicvel) e, alm disso,
consolidar e pacificar o assunto por conta prpria. Este fato pode gerar dvidas e
ms interpretaes das legislaes.

Logo, seria interessante se as normas brasileiras mantivessem suas


numeraes de origem, e que suas revises fossem feitas com a incluso, alterao
ou excluso das partes, resultando sempre em uma norma oficial compilada no final
das mudanas. Deste modo, seria possvel manter o histrico e a continuao de
determinado assunto desde sua publicao inicial.

As legislaes publicadas pela EMA e pelo FDA ao contrario da legislao


brasileira, possuem uma consolidao oficial final, ou seja, as normas pesquisadas
nos stios eletrnicos sempre sero suas ltimas verses. Alm disso, a numerao
de identificao das normas mantida ao longo das revises.

4.3.2 Produo e Controle de Hemoderivados - Resoluo RDC N 46, de 18 de


maio de 2000.

Esta resoluo foi publicada considerando a necessidade de regulamentar os


processos de produo e controle de qualidade de hemoderivados de uso humano,
alm disso, a emisso desta norma considerou o desenvolvimento cientfico e
tecnolgico na rea de produo de produtos de origem plasmtica e sobretudo,
pela importncia de compatibilizar a legislao nacional com os instrumentos
harmonizados no mbito do MERCOSUL, pois esta norma resulta da internalizao
da resoluo MERCOSUL/GMC/RES. N33/1999 (MERCOSUL, 1999; BRASIL,
2000).
53

Esta legislao est organizada em trs partes: corpo da norma, anexo I e


anexo II. O corpo da norma trs ao setor regulado os conceitos que devero ser
observados durante sua aplicao alm de delimitar e determinar aes de carter
geral para a produo e o controle de qualidade dos produtos derivados do plasma
sanguneo.

O primeiro anexo desta normatizao trata diretamente e especificamente da


produo e controle de qualidade dos seguintes medicamentos hemoderivados:
albumina humana, Imunoglobulina humana normal e especfica concentrado de
FVIII, concentrado de FIX e complexo protombnico. J o segundo anexo lista os
aeroportos e portos autorizados a receber hemoderivados importados.

Caracterstica importante a ser observada nesta norma que a produo e o


controle da qualidade dos produtos intermedirios e produtos terminados so
detalhados, com a inteno de esclarecer aos produtores e aos importadores de
hemoderivados, o que eles devem seguir. Todavia este detalhamento possui alguns
pontos que se divergem frente a algumas legislaes internacionais.

A Tabela 13 resume os principais pontos de divergncia da norma brasileira


em relao s tendncias mundiais de legislaes de produo e controle de
hemoderivados:
54

Tabela 13 - Principais diferenas entre a norma brasileira, RDC 46/2000, e as normas mundiais que
tratam da produo e controle da qualidade de hemoderivados

Comunidade
Diferenas Brasil Argentina Estados Unidos
Europeia

Norma
especfica para
I
produo e Sim Sim No No
controle de
Hemoderivados

Monografia dos
principais II
Sim ND Sim No
hemoderivados
em Farmacopeia

Caracterizao
de Plasma para Material de Material de Material de
Indefinido
fabricao de partida partida partida
Hemoderivado

Caracterizao
de processo e
Sim No No No
controle por
produto.

Em outras
Definio de Na norma de Em normas/guias Em normas/guias
normas/guias de
processos forma detalhada de forma ampla de forma ampla
forma ampla

Em outras
Controle em Na norma de Em normas/guias Em normas/guias
normas/guias de
processo forma detalhada de forma ampla de forma ampla
forma ampla

Na norma de
Controle produto forma detalhada e II Em normas/guias
ND Farmacopeia
acabado alguns produtos de forma ampla
na farmacopeia

Na norma de
Especificaes
forma detalhada e II Em normas/guias
de controle de ND Farmacopeia
alguns produtos de forma ampla
qualidade
na farmacopeia

I
Apenas generalidades. No descreve os processos produtivos e no relaciona testes de controle de qualidade
bem como seus critrios de aceitao.
II
No disponvel para consulta.
55

O fato de o Brasil ter uma norma muito detalhada pode por vezes limitar
nossos pesquisadores no desenvolvimento de novas tecnologias e mtodos
fabricao. Considerando que os processos de fabricao, os controles em processo
e seus critrios de avaliao, so determinados e definidos durante a fase de
desenvolvimento do produto, a determinao prvia pela norma poder tornar-se um
impeditivo criatividade. Neste contexto, a norma em uma ltima estncia poder
limitar o desenvolvimento tecnolgico brasileiro nesta rea, pois ser encarada,
pelos pesquisadores, como impeditivo a busca de caminhos alternativos.

Outro ponto da norma que traz conflito a indefinio de qual farmacopeia


deve ser utilizada, pois, ora alguns testes tm a indicao da Farmacopeia Europeia,
ora outros possuem o da Farmacopeia Americana. De acordo com o art.1 da RDC
37/2009 (BRASIL, 2009), que trata da admissibilidade das farmacopeias
estrangeiras, a utilizao de uma farmacopeia estrangeira permitida na ausncia
de monografia na FB (BRASIL, 2009). Desta forma, o item A.3.1.6. da RDC 46/2000
(BRASIL, 2000) diverge da regra geral, especificando que: (...) Os ensaios
realizados devem cumprir com os requisitos estabelecidos nas monografias
descritas nas Farmacopeias dos Estados Unidos (USP) ou Europeia (Eu.Ph.), ltima
edio (BRASIL, 2000). Contudo, como na FB 5 edio h monografias para
alguns hemoderivados, para estes, a FB deve ser a de primeira escolha.

No contexto do arcabouo sanitrio, a Argentina tambm possui norma


especfica para a produo e controle de hemoderivados: Disposicin 3.779/1998
(ARGENTINA, 1998). Contudo, diferentemente da norma brasileira, esta legislao
trs apenas generalidades. Deste modo a legislao permite maior abertura aos
seus produtores de derivados plasmtico no mbito de controle e processo e
especificaes de produo pr-definidas.

Outro ponto importante da norma argentina que se destaca a presena de


um anexo, que nada mais que um guia para inspees aos laboratrios produtores
de medicamentos derivados do plasma (ARGENTINA, 1998). A norma argentina
Disposicin 3.779/1998 (ARGENTINA, 1998) e a norma brasileira RDC 46/2000
(BRASIL, 2000) deveriam ser semelhantes, pois ambas derivam da resoluo
MERCOSUL/GMC/RES. N 33/1999 (MERCOSUL, 1999).
56

Considerando que o objetivo do MERCOSUL o livre comrcio entre seus


membros e que as questes sanitrias so extremamente relevantes s diferenas
entre as suas normas de produo e controle de medicamentos hemoderivados
pode comprometer este objetivo.

Nas normas europeias e americanas, as especificaes de processo e


controle so definidas em guias orientativos de forma geral e ampla. Para a CE, em
sua farmacopeia, h tambm definies referentes s anlises de controle da
qualidade, s quais os hemoderivados devem ser submetidos e define os critrios de
aceitabilidade para cada teste.

Desta forma, as caractersticas de anlise de controle dos produtos da norma


brasileira poderiam ser listadas e descritas apenas em suas referidas monografias
na farmacopeia. Este ajuste deixaria a RDC 46/2000 mais flexvel e permitiria maior
clareza ao setor regulado quanto aos requisitos intrnsecos mnimos do produto.

Outro ponto discutvel no ordenamento sanitrio brasileiro a classificao do


plasma. De acordo com a RDC 46/2000 (BRASIL, 2000) o plasma, que a poro
lquida do sangue (CAIRUTAS, 1985; BRASIL, 2000; ADATI, 2006), assume oito
diferentes definies. Todavia, a norma no esclarece se o plasma destinado
indstria farmacutica um insumo farmacutico ativo, um material de partida ou
simplesmente um hemocomponente. Esta indefinio gera dvidas nas tratativas
sanitrias a serem tomadas quanto ao plasma, no s para o setor regulado, mas
tambm para os agentes reguladores. A tratativa argentina deste contexto clara
quanto determinao do plasma como material de partida (ARGENTINA, 2012)
assim como nos EUA (EUA, 1999) e a CE que comungam do mesmo entendimento
(EUROPA, 2012).

Neste contexto de diferenas, o teste de pirognio em hemoderivados outro


exemplo. Este teste avalia o produto terminado quanto presena de substncias,
que inseridas no organismo humano, tm a capacidade de desencadear a reao de
febre (MELANDRI et al., 2010). Este teste pode ser executado por trs tcnicas
distintas, sendo uma in vivo e duas in vitro.
57

O teste in vivo consiste na utilizao de animais de teste coelhos. Estes


coelhos so inoculados como o medicamento teste, e suas temperaturas corporais
so monitoradas (FREITAS, 2008; BRASIL, 2010a; MELANDRI et al., 2010). Quanto
aos testes in vitro, h o teste com o Lisado do Limulus polyphemus (LAL), que se
caracteriza pela capacidade do reagente do LAL reagir na presena de endotoxinas
(FREITAS, 2008; MELANDRI et al., 2010). Outra tcnica in vitro, o Teste de
Ativao de Moncitos (MAT). Este teste baseia-se na mimetizao da cadeia da
febre por liberao de citocinas a partir de cultura de clulas (MELANDRI et al.,
2010).

Este ponto emblemtico em nossa legislao. Enquanto a norma brasileira,


RDC 46/2000 (BRASIL, 2000), no permite testes in vitro para a pesquisa de
pirognio, tanto a CE quanto os EUA determinam que, com base em evidncias
cientficas e validados, os testes para pirognio in vitro possuem equivalncia com o
teste in vivo, e podero ser utilizados (EUROPA, 2010).

A utilizao de animais em testes, principalmente nos ltimos anos, esto no


centro de vrios debates ticos (MORALES, 2008). Defensores da no utilizao de
testes com animais argumentam que estes testes provocam o sofrimento descabido
e desnecessrio aos animais (RAYMUNDO;GOLDIM, 2002; CAZARIN;
CORRA;ZAMBRONE, 2004). Em oposio, outro tanto de pessoas defende que a
utilizao de modelos vivos ainda necessria, pois no possvel, na maioria das
vezes, simular a complexidade biolgica em testes in vitro. De maneira geral, as
duas correntes possuem consideraes relevantes, consistentes e lgicas. Assim, a
comunidade cientfica se esfora cada vez mais em desenvolver testes de
laboratrio em substituio aos animais, capazes de simular a complexidade
biolgica de um ser vivo, com a segurana necessria para que no ocorra o
comprometimento da segurana nos produtos destinados ao consumo humano
(RAYMUNDO;GOLDIM, 2002; CAZARIN; CORRA;ZAMBRONE, 2004).

Outro teste exigido pela norma brasileira sem possibilidade se substituio


por modelos in vitro o Teste de Inocuidade ou Toxicidade Inespecfica (BRASIL,
2000). Este teste consiste na inoculao do medicamento em camundongos e como
critrio de aceitao, considera-se o nmero de animais mortos (BRASIL, 2010a).
Nas monografias para hemoderivados constantes na FB 5 edio, este teste
58

solicitado apenas em alguns hemoderivados (BRASIL, 2010b). Para os


medicamentos hemoderivados produzidos na Europa este teste no exigido para
liberao dos lotes produzidos.

As definies de processo de BPF na RDC 46/2000 (BRASIL, 2000) tem a


inteno de reforar a necessidade de garantir a qualidade do produto, porm no
ordenamento sanitrio brasileiro existe norma especfica que trata deste assunto, a
Resoluo RDC n 17, de 16 de abril de 2010, que dispe sobre as boas prticas de
fabricao de medicamentos (BRASIL, 2010c). Deste modo, mais uma vez, a
redundncia de assuntos e as diferentes dinmicas do ciclo de vida das normas, em
algum momento podero gerar divergncias e conflitos. Coerentemente, por este
assunto ser regulado por norma especfica, desnecessria a repetio na norma
de produo e controle da qualidade de hemoderivados.

De forma geral, entende-se que a RDC 46/2000 (BRASIL, 2000) no contexto


do desenvolvimento e da produo hemoderivados no Brasil, precisa ser revisada ou
at mesmo reeditada, distribuindo seus assuntos especficos em outras normas e
farmacopeia. Esta ao poder promover maior clareza ao assunto bem como dirimir
e evitar dvidas e conflitos de interpretao.

Seria interessante que assuntos exclusivamente tcnicos fossem tratados em


forma de guias orientativos, pois desta forma, um padro desejvel seria criado,
porm sem a obrigatoriedade que uma norma impe.

Quanto aos testes de controle da qualidade descritos na norma, estes


poderiam ser suprimidos da mesma e descritos na FB. Desta forma, os testes
estariam concentrados em um documento nico, facilitando as consultas do setor
regulado bem como as atualizaes e modificaes do setor regulador, diminuindo a
possibilidade de termos no ordenamento sanitrio dois padres diferentes ao mesmo
tempo.

As tratativas sobre os pontos de entrada dos hemoderivados no pas


poderiam ser descritos nas diretrizes especficas da rea da Anvisa, que trata de
portos, aeroportos e fronteiras.
59

4.4 PROPOSIO DE MODELO DE MONOGRAFIA PARA MEDICAMENTOS


HEMODERIVADOS

O proposito deste modelo tornar as monografias de hemoderivados mais


objetivas e de fcil utilizao. Esta objetividade e fcil utilizao trazem mais
assertividade e minimizao de erros pr-analticos e analticos durante as
atividades laboratoriais.

4.4.1 Modelo

NOME DA MONOGRAFIA

A. DEFINIES
A.1 Substncia ativa
A.2 Forma Farmacutica
A.3 Via de Administrao
A.4 Aditivos na Frmula
A.5 Caractersticas

B. TESTES DE PRODUTO

C. TESTES DE SEGURANA

D. ROTULAGEM

E. ARMAZENAMENTO

F. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

Quadro 3 Esquema do modelo de monografia proposto


60

4.4.2 Definies de preenchimento e teste do modelo proposto

Para o preenchimento e teste do modelo proposto, foi escolhido o


hemoderivado Fator de von Willebrand. Este produto ainda no descrito na FB e
nem na farmacopeia americana, deste modo, utilizaremos a farmacopeia europeia
como referncia para determinao dos critrios de aceitao dos testes especficos
do produto. Dos testes propostos, os que esto descritos na FB, devem ter
preferncia de escolha.

imperativo que, antes da utilizao desta monografia, os testes propostos


para o teste do modelo neste trabalho devero ser confirmados em bancada de
anlise.

4.4.2.1 Nome da monografia

Refere-se como a monografia ser identificada dentro da FB. Este item deve
levar em considerao a Denominao Comum Brasileira (DCB).

4.4.2.2 Definies

Esta parte da monografia est destinada a promover as primeiras informaes


do produto em anlise. Torna-se importante, pois ir criar condies iniciais de
anlise ao analista, permitindo a este um conhecimento inicial do medicamento que
ser analisado. Este fato torna-se importante, pois com estas informaes erros pr-
analticos e analticos podero ser minimizados e/ou evitados.

O primeiro item a ser inserido o nmero e a descrio da substncia ativa,


conforme a Descrio Comum Brasileira (DCB). Na ausncia da DCB, a
Denominao Comum Internacional (DCI) deve ser utilizada. Com esta informao,
pretende-se diminuir os erros por trocas e por confuses de nomenclaturas.

A forma farmacutica deve ser descrita de forma clara e objetiva. Este ponto
da monografia fornece ao analista as primeiras informaes sobre o produto,
61

promovendo uma primeira ideia dos caminhos analticos que sero seguidos. Neste
contexto, a via de administrao tambm apresenta algumas informaes
primordiais e extremamente necessrias conduo da anlise.

Na formulao de hemoderivados, alguns adjuvantes como conservantes e


estabilizantes so proibidos. Este item importante, pois nele podem ser obtidas
informaes, de forma rpida e precisa, sobre quais adjuvantes so proibidos para o
produto em anlise.

Na parte do item caractersticas, so apresentadas informaes importantes


sobre o produto em anlise alm de conter uma descrio do mesmo.

4.4.2.3 Testes de produto

Esta parte da monografia destina-se descrio das anlises gerais as quais


o produto terminado dever ser submetido para sua aprovao. Alm de determinar
o rol de ensaios que o produto dever ser submetido, tambm mostra a
determinao dos critrios de aceitao para cada teste. So exemplos de testes de
produto: pH, gua, Osmolalidade, teor, identificao e etc.

Para o teste do modelo proposto neste trabalho, os Testes de Produto foram


descritos no Quadro 4.
62

TESTES OBSERVAES

Este permite a quem analisa o produto


terminado a verificar de forma simples e
Aparncia rpida se o medicamento est com suas
caractersticas visuais em acordo com o
padro definido.

Solubilidade

pH Estes testes esto relacionados com a


caracterizao fsico-qumica do produto.
Osmolalidade Alguns deles se relacionam com a forma
farmacutica e via de administrao do
Protenas Totais medicamento.

gua

Estes testes so importantes para a


Doseamento aprovao do produto terminado. Por
meio deles se verifica a quantidade e a
identidade do produto ativo, que neste
caso especfico, de protena, est dentro
ou fora do critrio da aceitao do
Identificao produto em referncia ao valor do rtulo
do mesmo.

Quadro 4 - Testes de produto

4.4.2.4 Testes de Segurana

Testes com o propsito de verificar as caractersticas microbiolgicas e


contaminaes por agentes fsicos devero ser relacionados neste tpico. Produtos
de degradao (quando houver) ou outras substncias que podem causar efeitos
indesejados ou comprometer a qualidade do medicamento tambm devem ser
relacionados. Para testes j descritos na FB deve constar a referncia cruzada.

De acordo com o medicamento escolhido, para o teste deste modelo de


monografia proposto, os Testes de Segurana foram:
63

TESTES OBSERVAES

Esterilidade Os testes de segurana se definem pela


segurana do paciente. So nestes
Pirognio ou Endotoxina Bacteriana
testes que se evidencia que o
Hemaglutinina Anti-A e Anti-B medicamento est prprio para uso.

Quadro 5 - Testes de segurana

4.4.2.5 Rotulagem

Neste item da monografia, devero ser descritas caractersticas gerais das


embalagens frente s necessidades de segurana e qualidade do produto. Contudo,
a legislao especfica que trata do assunto dever ser referenciada em primeira
escolha.

4.4.2.6 Armazenamento

As caractersticas de armazenamento so de fundamental importncia para a


qualidade e efetividade de qualquer medicamento, se necessria alguma condio
especfica de armazenamento, esta dever ser descrita neste item. As legislaes
especficas que versam sobre o assunto devero ser respeitadas.

4.4.2.7 Referncias Bibliogrficas

Neste item, todas as referncias utilizadas como informao para a


elaborao da monografia devero ser listadas.
64

4.4.3 Teste do modelo de monografia proposto

FATOR DE von WILLEBRAND HUMANO

A. DEFINIES

A.1. Substncia Ativa


DCB - 03815 Fator de von Willebrand

A.2. Forma Farmacutica


P liofilizado

A.3. Via de Administrao


Via endovenosa

A.4. Aditivos na Frmula


vedado o uso de conservantes (BRASIL,2000).
proibida a utilizao de antibiticos na formulao de hemoderivados
(BRASIL, 2000).

A.5. Caractersticas

O fator de von Willebrand (FvW) uma protena plasmtica, glicosilada e


multimrica participante do sistema de coagulao sangunea (SADLER, 1998;
JOAO, 2001). Esta protena da coagulao produzida pelas clulas endoteliais
e pelos megacaricitos (LILLICRAP;JAMES, 2009; CHTOUROU, 2013). Suas
principais funes so: a) atuar na agregao plaquetria, promovendo a adeso
destas aos locais de leso; b) atuar como transportador e estabilizador da
estrutura heterodmera do FVIII da coagulao (RAINES et al., 1990; SADLER,
1998; JOO, 2001; SAROUTE et al., 2007; CHTOUROU, 2013).

B. TESTES DE PRODUTO

B.1. Aparncia
P Liofilizado: p branco ou levemente amarelado, caracterstica slida
quebradia (BRASIL, 2010b; EUROPA, 2014).
Soluo Reconstituda: soluo deve estar incolor ou levemente amarelada,
deve estar lmpida e isenta de partculas (BRASIL, 2010b; EUROPA, 2014).

B.2. Solubilidade
Proceder reconstituio do p liofilizado conforme orientaes na bula do
medicamento. A amostra deve apresentar-se totalmente dissolvida em soluo
incolor ou levemente amarelada. Deve estar lmpida e isenta de partculas. Todo
o p liofilizado dever estar em soluo (BRASIL, 2010b).

B.3. pH
Executar mtodo geral 5.2.19
Valor de referncia: 6.5 at 7.5 (PRISTA et al., 2003; EUROPA, 2014).

Nmero do mtodo geral na Farmacopeia Brasileira 5 edio.


65

B.4. Osmolalidade
Executar mtodo geral 5.2.28
Valor de referncia: mnimo de 240 mosmol/kg (PRISTA et al., 2003;
EUROPA, 2014).

B.5. Protenas Totais

Determinar pelo mtodo geral 5.3.3.2 - Determinao de Nitrognio pelo


Mtodo de Kjeldahl. Se necessrio, diluir a preparao reconstituda com uma
soluo de cloreto de sdio a 0,9% (p/v) de forma a obter uma soluo contendo
cerca de 15mg de protenas em 2 mL. A um tubo de centrifuga de fundo redondo,
adicionar 2mL desta soluo, 2mL de soluo de molibidato de sdio a 7,5% (p/v)
e 2mL de mistura de cido sulfrico isento de nitrognio e gua (1:30). Agitar e
centrifugar durante 5 minutos. O lquido sobrenadante deve ser decantado,
permitindo que o tubo seja enxuto sobre um papel de filtro. Calcular o teor em
protenas multiplicando o resultado por 6,25. Este mtodo pode no ser aplicvel
a certos produtos, notadamente aos que no contm estabilizante proteico como
a albumina, sendo utilizado outro mtodo validado para este teste (BRASIL,
2010a; EUROPA, 2014).

B.6. gua
Para determinao de gua, executar um dos seguintes mtodos gerais
(BRASIL, 2010b):
Mtodo semimicro 5.2.20.3
Mtodo de perda por dessecao 5.2.9
Mtodo de espectrofotometria de absoro no infravermelho 5.2.14

Valor de referncia: no mximo 2,0% (BRASIL, 2010a).

B.7. Doseamento

B.7.1. Fator de von Willebrand


Determinar a atividade do cofator de ristocetina. Preparar diluies
apropriadas da amostra reconstituda e da preparao de referncia, utilizando
como diluente soluo de cloreto de sdio a 0,9% (p/v) e albumina humana a 5%
(p/v). Adicionar, a cada preparao, uma quantidade apropriada de uma mistura
contendo plaquetas humanas estabilizadas e ristocetina A. Misturar numa lmina
de vidro com movimentos circulares suaves durante 1 minuto. Deixar em repouso
durante 1 minuto e efetuar a leitura do resultado em fundo escuro e iluminao
lateral. A ltima diluio que apresentar uma aglutinao nitidamente visvel
indicar o ttulo da amostra. Como testemunho negativo deve ser utilizado o
diluente (BRASIL, 2010b; EUROPA, 2014).
Valores de referncia: A potncia estimada de no mnimo 80% e no mximo
120% da atividade aprovada para o produto (BRASIL, 2010b; EUROPA, 2014).
Os limites de confiana (P=0,95) no so menores que 80% e no mais que
120% do valor estimado (BRASIL, 2010b).

B.7.2. Fator VIII da Coagulao


Executar o teste conforme mtodo geral 5.5.1.7.
Valores de referncia: Este teste executado quando o fator VIII da
coagulao humana maior do que 10UI em uma amostra que contenha 100UI
66

de fator de von Willebrand. A potncia estimada no menor que 60% e no


maior que 140%. Os limites de confiana (P=0,95) no so menores que 80% e
no so maiores que 120% da potncia estimada (BRASIL, 2010b).

B.8. Identificao
Este teste tem o a inteno de determinar a origem do medicamento, ou seja,
dever ser verificado se a protena em questo de origem humana. Amostras
do produto acabado devero ser submetidas a testes com pelo menos trs
antissoros especficos e funcionantes (BRASIL, 2000). Obrigatoriamente, um dos
antissoros testados dever ser humano. Para tal, mtodos imunoqumicos
(mtodo geral - 5.6) devero ser empregados.
Em complementariedade para o teste de identificao, os testes de teor
devero estar aprovados dentro de seus valores de referncia.

C. TESTES DE SEGURANA

C.1. Esterilidade
Executar o mtodo geral 5.5.3.2.1
Valor de referncia: Cumpre o teste.

C.2. Pirognio ou Endotoxina Bacteriana

C.2.1. Pirognio
Determinar conforme mtodo geral 5.5.2.1
Valor de referncia: Cumpre o teste

C.2.2. Endotoxina Bacteriana


A execuo do teste de Endotoxina Bacteriana em substituio ao teste de
pirognio in vivo s poder ser executado mediante concluso satisfatria de sua
validao e comprovao de equivalncia de resultados.
Determinar conforme mtodo geral 5.5.2.2
Valor de referncia: Menor que 0,05 UE / UI do produto (EUROPA, 2014).

C.3. Hemaglutininas anti-A e anti-B


Proceder conforme descrito no mtodo geral 5.5.1.9 - Determinao de ttulos
de hemaglutininas Anti-A e Anti-B. Diluir a amostra reconstituda com uma
soluo de cloreto de sdio 0,9% (p/v) at concentrao de 3UI/mL (BRASIL,
2010a; EUROPA, 2014).
Valores de referncia: As diluies a 1/64 no apresentam sinais de
aglutinao. Cumpre o teste (EUROPA, 2014).).

D. ROTULAGEM
A rotulagem deve obedecer as diretrizes das legislaes vigentes que tratam
do assunto.

E. ARMAZENAMENTO
Conforme determinado do desenvolvimento do produto e consequentemente
em seu registro sanitrio.

F. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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POMERANTZEFF, P. M. A. Paciente portadora de doena de von
Willebrand submetida a cirurgia de valva mitral: uma estratgia para o
controle da coagulopatia. Arq Bras Cardiol, v. 88, n. 1, p. 4-6. 2007.
68

5 CONCLUSO

Considerando a forma de legislar sobre o assunto, no possvel determinar


qual modelo melhor ou de maior eficincia. Porm, em alguns momentos, pela
sobreposio de normas sem uma continuao lgica de suas numeraes, normas
que revogam parcialmente ou incluem partes em normas preexistentes, determinam
ao pesquisador, ao usurio e ao setor regulado brasileiro dificuldades em pesquisar
e consolidar as legislaes sanitrias vigentes. Esta estrutura obriga a todos,
consultar diversos arquivos simultaneamente, o que pode gerar erros e falhas de
interpretao.

Em especfico, quanto norma de produo e controle de hemoderivados


(RDC 46/2000), evidente que o Brasil precisar evoluir ainda mais, face nova
realidade que se constri no pas, ou seja, a realidade de produtor de medicamentos
derivados do sangue humano. A Tabela 14 apresenta os principais pontos da
legislao brasileira que sugere-se necessidade de ser avaliados e discutidos com o
objetivo de aprimoramento e ampliao, permitindo uma evoluo da indstria
nacional de forma mais acelerada, porm sem perder o foco na segurana e eficcia
dos medicamentos derivados do plasma. Neste contexto, a sugesto de
desconsiderar esta norma especfica de produo e controle de hemoderivados,
pois a maioria de suas tratativas esto presentes em outras normas j existentes, e
a elaborao de Guias orientativos seja uma alternativa valida.
69

Tabela 14 Consideraes para a avalio e discusso sobre as diferenas da legislao brasileira


de produo e controle da qualidade de hemoderivados em relao normatizao internacional

Diferenas da Norma Brasileira Consideraes

Norma especfica para produo Reescrever a norma de uma forma menos detalhada ou
e controle de Hemoderivados substitui-la por Guias.

Considerando que os processos fabris e controles em


processo, bem como seus critrios de avalio, so
Detalhamento e limitao de
determinados e definidos durante a fase de desenvolvimento
processo e controle em processo
do produto, a determinao prvia pela norma poder tornar-
se um impeditivo ao desenvolvimento de novas tecnologias.

Unificar as informaes relativas aos testes para produto


terminado e suas especificaes na farmacopeia brasileira. A
Monografia dos principais
duplicidade de informaes (na norma e na farmacopeia) pode
hemoderivados em Farmacopeia
gerar dvidas ao setor regulado e a possibilidade de
informaes conflitantes torna-se maior.

Definir se o plasma para a fabricao de hemoderivados um


Caracterizao de Plasma para
Insumo Farmacutico ou um Material de Partida ou um
fabricao de Hemoderivado
Hemocomponente.

Diversos embates ticos envolvem a utilizao de animais em


Utilizao de Testes in vitro testes farmacuticos, assim, necessrio avaliar a
aplicabilidade dos testes in vitro validados.

Considerando que o ordenamento sanitrio brasileiro j possui


Definies de regras de Boas
norma especfica para este assunto, os assuntos referentes a
Prticas de Fabricao
BPF poderiam ser tratados apenas em sua norma especfica.

A norma deveria tratar de aspectos sanitrios de forma ampla.


Caracterizao de processo e
Este detalhamento poder ser feito nos instrumentos mais
controle produto a produto.
apropriados como a Farmacopeia.

Pontos de entrada no Brasil para Estes pontos de entrada podem ser definidos em legislao
os medicamentos Hemoderivados especfica da rea da Anvisa que cuida das fronteiras
importados brasileiras.

Nas atualizaes e revises das normas brasileiras seria muito


importante que o nmero de identificao da norma fosse
Atualizaes e revises da norma mantido, alm de uma compilao oficial das alteraes
disponvel ao setor regulado, evitando erros de interpretao e
equvocos.
70

REFERNCIAS

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72

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