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Analgesia e sedao em sepse

Jos Luiz Gomes do Amaral


Ana Paula Resque
Hlio Penna Guimares
Antnio Capone Neto
Fbio Santana
Rachel Moritz

Introduo
Sedao, analgesia e sepse tm vrias interfaces a assinalar.
Analgsicos e sedativos alteram o estado funcional do sistema nervoso
central. Da mesma forma, a sepse o faz, caracterizando a encefalopatia
sptica, descrita por Hipcrates h mais de 2500 anos.
Em funo disso, os efeitos da administrao ou interrupo do uso
de analgsicos e sedativos em pacientes spticos poder ser
acentuadamente modificado. A depresso da conscincia, bem como do
controle neural da respirao e da atividade autonmica induzida por
analgsicos e sedativos agravar-se- na presena de sepse.
A avaliao do nvel de sedao e analgesia no raramente
prejudicada nesses casos. Assim, a oscilao clnica da encefalopatia
sptica dificulta o ajuste da posologia de analgsicos e sedativos. A melhora
da sepse, por exemplo, exige aumento das doses de sedativos durante a
ventilao artificial, e essa situao poderia ser equivocadamente
interpretada como induo de tolerncia, eventualidade comumente
associada ao uso prolongado de analgsicos e sedativos.
Analgsicos e sedativos podem dificultar o reconhecimento de
algumas manifestaes clnicas do quadro sptico. A abstinncia de
agentes usados em analgesia e sedao resulta em amplo espectro de
manifestaes clnicas, vrias delas compartilhadas com a sepse.
Assim, a interrupo ou o antagonismo de opiides expressa-se por
lacrimejamento, rinorria, sudorese e taquicardia. Progressivamente surgem
clicas abdominais, tremores, nuseas e vmitos, diarria, desidratao,
acidose metablica, midrase, torpor, agitao, agressividade e hipotenso
arterial.
A abstinncia de diazepnicos associa-se a nuseas, vmitos,
diarria, taquicardia, hipertenso arterial, agitao, angstia, insnia,
confuso e at crises convulsivas.
Alterando a resposta imunolgica, sedativos e analgsicos facilitariam
infeces contribuiriam para a ecloso da sepsePacifici et al, 2000; Casalinuovo, Gaziano,
Francesco, 2000
. Opiides afetam a proliferao, a diferenciao e a funo das
clulas imunolgicasSalo M, 1977; Roy, Charboneau, Barke, 1999, a resposta atividade
fagocitria e a ao de mediadores inflamatriosNuez, Urzua, 1999; McCarthy et al,
2001
. Os receptores opiides tm-se mostrado moduladores da liberao de
citocinasWetzel et al, 2000; os benzodiazepnicos afetam a funo linfocitriaMagro,
Crowson, 1996
; o propofol parece estimular, enquanto o midazolam suprime a
produo de interleucinas IL-1beta, IL-6 e TNF-alfa, ao mesmo tempo que
ambos suprimem a produo de IL-8Helmy, Al-Attiah, 2001. Atravs de
mecanismos diversos, o tiopental tambm afeta a resposta imunolgicaKress
et al, 1989; Rudd, Benestad, Opdahl, 1988; Salo, Pirttikangas, Pulkki, 1997
. A estimulao dos
receptores 2 pela dexmedetomidina pode, in vitro, induzir a agregao
plaquetriaCohen et al, 1980. Alm disso, in vivo, a dexmedetomidina promove liberao
do xido ntrico do endotlio vascular e diminuio da liberao de catecolaminas,
por retroalimentao negativa, ao estimular os adrenorreceptores 2 ps-
sinpticos Cohen et al, 1980. Alm do mais, foi observada diminuio da liberao de
ACTH, insulina e renina, assim como reduo da resposta inflamatria no
traumaKhan, 1999. Quando comparada ao propofol, a infuso contnua de
dexmedetomidina resultou em uma liberao menor de IL-6Venn, 2001.
O efeito in vitro do diazepam, propofol e etomidado sobre a atividade
de neutrfilos pode ainda depender do solvente em que so veiculados
esses agentesHeine et al, 2001. J a administrao parenteral de qualquer
frmaco constitui invaso das defesas orgnicas, permitindo acesso
circulao de microorganismos contaminantes. A adio de EDTA na
emulso lipdica que veicula o propofol visa reduzir a proliferao bacteriana
que pode acompanhar acidental contaminao do sistema de infuso.
Recomenda-se respeitar rgidas normas de preveno para contaminao
das solues, o que inclui seu descarte aps 6 horas de infusoBach, Motsch,
1996
.
Agentes bloqueadores neuromusculares so, em situaes
particulares, administrados a doentes graves. A fraqueza muscular aps uso
prolongado de bloqueadores neuromusculares tem sido objeto de grande
ateno e constitui um dos limitantes ao uso desses frmacos. A sepse e a
disfuno de mltiplos rgos tm sido, por sua vez, associada miopatia
Coakley et al, 1993; Giostra et al, 1994; Hanson et al, 1997; Helliwell et al, 1991; Lacomis et al, 1996; Lacomis,
Petrella, Giuliani, 1998; Ramsay et al, 1993
ou polineuropatia, denominada polineuropatia
Barat et al, 1987; Coronel et al, 1990; Lycklama, Nijeholt, Troost, 1987; Op
do doente grave ou crtico
De Coul et al, 1991; Waldhausen et al, 1989; Wijdicks et al, 1994; Witt et al, 1991
. Sepse e bloqueio
neuromuscular sobrepem-se no doente grave para produzir fraqueza
muscular em considervel nmero (29 a 72%) de pacientes internados por
perodo prolongado em Terapia IntensivaBerek et al, 1987; Coakley et al, 1993; Witt, Bolton
Sibbald, 1985; Witt et al, 1991; Hund et al, 1997
. Alteraes eletrolticas e outros agentes,
como corticides e aminoglicosdeos podem contribuir para miopatia,
polineuropatia ou prolongar a ao de bloqueadores neuromusculares.
Restrio ao uso prolongado de bloqueadores neuromusculares ou, quando
imprescindveis, ajustes prximos e peridicos da posologia, conforme
informaes obtidas da monitorao (estimulao de nervo perifrico)
minimizam as conseqncias do emprego desses agentes a doentes
spticos.
No desconsiderando evidentemente as interfaces acima
mencionadas, as disfunes orgnicas heptica, renal e circulatria que
acompanham a sepse modificam as intervenes destinadas a prover
sedao e analgesia ao paciente sptico.

Metabolismo de sedativos e analgsicos na sepse


Os opiides so eliminados atravs do metabolismo heptico
(conjugao) e excreo renal. Disfunes nesses rgos devidas sepse
podero ser acompanhadas de acmulo desses agentes ou de seus
metablitos ativos e prolongar seus efeitosGilton et al, 1993; Chauvin et al, 1987; Don,
Dieppa, Taylor, 1975
.
Da mesma forma, a eliminao dos diazepnicos depende do fluxo
sangneo do fgado e da atividade enzimtica desse rgo, pois o
metabolismo extra-heptico desses agentes no tem grande expresso
clnica.
A durao da ao do propofol relativamente pouco afetada em
portadores de disfuno renal ou heptica, o que no limita seu uso em
pacientes graves sob tratamento intensivoAlbanese et al, 1990.
A taxa de ligao protica da dexmedetomidina de 94%, no afetada pela
disfuno renal. No entanto, nos pacientes com disfuno heptica, ela pode
resultar valores menores de depurao.
A eliminao da cetamina depende primordialmente do metabolismo
heptico (citocromo P450). A norcetamina, principal metablito intermedirio
possui considervel atividade. Menos de 10% do frmaco ntegro so
encontrados na urina ou nas fezesWhite, Way, Trevor, 1982.
Da mesma forma, a insuficincia heptica aumenta
consideravelmente o volume de distribuio e a meia vida de eliminao do
etomidatoVan Beem et al, 1983; Bonnardot et al, 1982.
O uso do etomidato limita-se a procedimentos, e sua infuso
prolongada contra-indicada, em face de seu efeito inibitrio sobre a
atividade da enzima 11-beta-hidroxilase, o que bloqueia a sntese do
cortisol Enguelhardt et al, 1984; Diago et al, 1988; Murat et al, 1989. Mesmo aps injeo
isolada, durante pelo menos 24 horas, esse efeito observado Absalom, Pledger,
Kong, 1999
.
O tiopental usado em terapia intensiva no tratamento da
hipertenso intracraniana associada vasodilatao ou edema difuso.
Nessa indicao, as doses elevadas habitualmente administradas (10 mg/kg
em 20 min, seguidas de 70 a 80 mg/kg/dia, necessrias para obteno de
nveis de barbitemia prximos a 30 mcg/mL) requerem adaptao ao grau
de hipoalbuminemia, disfuno renal e heptica. O tiopental metabolizado
no fgado (citocromo P450), e seus metablitos, entre eles o pentobarbital,
so conjugados e eliminados na urina. A concentrao de pentobarbital
tende a aumentar substancialmente em infuso prolongadaStanski et al, 1980. O
aumento da frao livre (no ligada albumina) aumenta o efeito desse
frmacoGhoneim, Pandya, 1975; Pandele et al, 1983.
Entre os bloqueadores neuromusculares mais usados em doentes
graves, o pancurnio, o vecurnio e o rocurnio tm durao de ao
prolongada em disfuno heptica e renal. Usado em procedimentos de
curta durao, o atracrio e o cisatracrio tm eliminao independente
destes rgos.

Instabilidade hemodinmica, sedao e analgesia na sepse


Em razo da instabilidade hemodinmica associada sepse, faz-se
fundamental, ao prescrever analgsicos e sedativos, atentar para seus
efeitos cardiovasculares.
Todos os opiides promovem bradicardia em razo de estimulao
vagal ao nvel do 4o ventrculo. Entre os opiides, a morfina que tem maior
potencial de histaminoliberao determina vasodilatao arteriolar e venosa.
Os demais opiides no afetam pr-carga ou ps-carga, desde que no
haja prvia estimulao adrenrgica. Na presena de hipovolemia, quando
o equilbrio hemodinmico depende da intensificao do tono adrenrgico,
os opiides podero precipitar hipotenso arterial (reduo do retorno
venoso por venodilatao e reduo da resistncia vascular sistmica por
dilatao arteriolar) acentuada. exceo da meperidina, os opiides
carecem de efeito negativo sobre a contratilidade cardaca.
Tanto diazepamAbel, Staroscic, Reis, 1970, como o midazolamChang, Feng, Davis,
1994
tm ao vasodilatadora direta. Isso faz com que esses agentes,
sobretudo quando administrados em bolus ou associados a opiides, sejam
mal tolerados em hipovolmicos ou portadores de instabilidade
hemodinmica.
J em indivduos normais, o propofol acompanha-se de reduo
significativa da presso arterial, do dbito cardaco e das resistncias
vasculares. Esse efeito ainda mais intenso quando associado a opiides,
ou se administrado a pacientes hipovolmicos ou debilitadosHug et al, 1993;
Warden, Pickford, 1995
. A associao com cetamina pode minimizar esse
Hui et al, 1995
inconveniente . Os efeitos hemodinmicos do propofol devem-se
Rouby et al, 1991
vasodilatao dos territrios de capacitnciaRobinson et al, 1997e
resistnciaLowe et al, 1996 e depresso da atividade baroreflexaEbert, Muzi, 1994. O
propofol carece de ao inotrpica negativa relevanteMouren et al, 1994; Riou et al,
1992;Gelissen et al, 1996
.
A dexmedetomidina um agonista adrenrgico dos receptores -2,
altamente seletivo. Promove sedao e analgesia, sem depresso respiratria. Do
ponto de vista hemodinmico, a dexmedetomidina apresenta um comportamento
bifsico. Em menores doses, a ao preponderante sobre os receptores 2a
produz diminuio da freqncia cardaca, da presso arterial mdia e da
resistncia vascular perifrica. Em doses maiores, a ao sobre receptores 2b
causa aumento da resistncia vascular sistmica, com conseqente aumento da
presso arterial e diminuio reflexa da freqncia cardacaEbert et al., 2000.
Particularmente na induo de pacientes em choqueWaxman, Shoemaker,
Lippman, 1980
e em procedimentos de curta durao em doentes graves, so
usados a cetamina e o etomidato. A cetamina estimula o sistema
cardiovascular, por meio da combinao de aes indireta simptica central
e perifrica, bem como direta no msculo liso dos vasos e miocrdioIvankovitch
et al, 1974
. A cetamina inibe a recaptao de catecolaminasSalt, Barnes, Beswick, 1979
e promove vasodilatao diretaAltura, Altura, Carella, 1980. O inotropismo positivo
observado em indivduos normais no se manifesta na presena de reserva
miocrdica reduzidaRiou, Viars, Lecarpentier, 1990. Entre os demais agentes
hipnticos usados em anestesia ou sedao para procedimentos
agressivos, o etomidato tem o menor impacto hemodinmicoRuth, Burton, Bock,
2001
, pouco afetando o inotropismo ou a capacitncia venosaCoriat, Benameur,
Lebret, 1988; Leger et al, 1988
. As doses elevadas de tiopental utilizadas no
tratamento da hipertenso intracraniana (ver pgina anterior) resultam
amide em acentuada depresso cardiovascular, inconveniente
evidentemente exacerbado na presena de sepse. As doses e a velocidade
de injeo de barbitricos tm de ser ajustadas para essa condio. O
haloperidol pode aumentar o intervalo QT, com risco aumentado de
arritmias ventriculares, incluindo torsades de pointes. Aumento significativo
do intervalo QT j foi descrito com doses baixas como 35 mg e arritmias
relatadas aps infuso EV de 20 mg ou maisLawrence & Nasraway, 1997, Sharma et al,
1998
.
O flumazenil um antagonista gabargico que reverte os efeitos dos
diazepnicos por competio. Seu uso isolado nas doses teraputicas no
resulta em efeito significativo sobre a presso arterial, freqncia cardaca,
presso ocluda da artria pulmonar, ndice cardaco, resistncia vascular
sistmica e variveis respiratrias. No entanto, seu uso de rotina no est
recomendando aps uso prolongado de benzodiazepnicos pelo risco de
induzir sintomas de abstinncia e aumentar o consumo de oxignio do
miocrdio, mesmo com doses baixas como 0,5 mgKamijo et al, 2000. A reverso
rpida, o que pode resultar em descompensao cardiovascular em
pacientes com reserva diminuda Croughwell et al, 1988. Alm disso, a meia vida
desse agente mais curta que a dos benzodiazepnicos, o que pode
acarretar no retorno do efeito sedativo, com conseqente depresso
respiratria, contra-indicando sua utilizao para auxiliar no desmame da
ventilao mecnica.
A naloxona, antagonista puro de todos os receptores opiides, tem
curta durao de ao, o que pode propiciar a recorrncia do efeito do
opiide, quando administrada em pequenas doses. A superdosagem pode
resultar em hipertenso arterial grave, arritmias cardacas e edema agudo
de pulmo Michalis et al, 1974. Tanaka, 1974 .
A taquicardia associada ao pancurnio e o efeito histaminoliberador
atribudo a alguns bloqueadores neuromusculares, como o pancurnio e o
atracrio, podem se sobrepor expresso clnica de quadros spticos,
dificultar a sua avaliao clnica e, eventualmente, constituir complicao
do tratamento.

Recomendaes

A monitorao da qualidade da analgesia do nvel de sedao e do grau de


bloqueio neuromuscular tem particular relevncia no paciente em sepse. A
interpretao dos resultados requer cuidadosa interpretao em razo do
impacto da sepse sobre os sistemas nervoso e neuromuscular.
Grau E*

A interferncia dos agentes usados em sedao e analgesia sobre a


resposta imunolgica no contra-indica a utilizao desses frmacos, mas
exige considerao na prescrio de doentes spticos.
Grau E*

A disfuno de mltiplos rgos que acompanha a sepse obriga a ajustes


freqentes da posologia dos agentes usados em sedao.
Grau E*

A instabilidade circulatria que acompanha a sepse requer cuidado


adicional na titulao de sedativos, hipnticos e bloqueadores
neuromusculares. Os opiides e sedativos reduzem o tono adrenrgico e
podem precipitar hipotenso arterial em doentes dependentes da resposta
autonmica e reserva cardaca limitada. Agentes dotados de expressivo
potencial de histaminoliberao devem ser evitados.
Grau E*

O uso de antagonistas, tanto de benzodiazepnicos como de opiides, no


est recomendado. Seu uso est associado precipitao de abstinncia
ou ao retorno do efeito sedativo dessas drogas. Grau E*
*As recomendaes Grau E encontram respaldo na opinio de especialistas
e representam extrapolao de situaes anlogas s encontradas na
sepse. No so, portanto, baseadas em estudos prospectivos, controlados,
randomizados, realizados em pacientes spticos e controles normais.

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