Analgesia e sedao em sepse

Jos Luiz Gomes do Amaral

Ana Paula Resque
Hlio Penna Guimares
Antnio Capone Neto
Fbio Santana
Rachel Moritz

Introduo
Sedao, analgesia e sepse tm vrias interfaces a assinalar.
Analgsicos e sedativos alteram o estado funcional do sistema nervoso
central. Da mesma forma, a sepse o faz, caracterizando a encefalopatia
sptica, descrita por Hipcrates h mais de 2500 anos.
Em funo disso, os efeitos da administrao ou interrupo do uso
de analgsicos e sedativos em pacientes spticos poder ser
acentuadamente modificado. A depresso da conscincia, bem como do
controle neural da respirao e da atividade autonmica induzida por
analgsicos e sedativos agravar-se- na presena de sepse.
A avaliao do nvel de sedao e analgesia no raramente
prejudicada nesses casos. Assim, a oscilao clnica da encefalopatia
sptica dificulta o ajuste da posologia de analgsicos e sedativos. A melhora
da sepse, por exemplo, exige aumento das doses de sedativos durante a
ventilao artificial, e essa situao poderia ser equivocadamente
interpretada como induo de tolerncia, eventualidade comumente
associada ao uso prolongado de analgsicos e sedativos.
Analgsicos e sedativos podem dificultar o reconhecimento de
algumas manifestaes clnicas do quadro sptico. A abstinncia de
agentes usados em analgesia e sedao resulta em amplo espectro de
manifestaes clnicas, vrias delas compartilhadas com a sepse.
Assim, a interrupo ou o antagonismo de opiides expressa-se por
lacrimejamento, rinorria, sudorese e taquicardia. Progressivamente surgem
clicas abdominais, tremores, nuseas e vmitos, diarria, desidratao,
acidose metablica, midrase, torpor, agitao, agressividade e hipotenso
arterial.
A abstinncia de diazepnicos associa-se a nuseas, vmitos,
diarria, taquicardia, hipertenso arterial, agitao, angstia, insnia,
confuso e at crises convulsivas.
 Alterando a resposta imunolgica, sedativos e analgsicos facilitariam
infeces contribuiriam para a ecloso da sepsePacifici et al, 2000; Casalinuovo, Gaziano,
Francesco, 2000
. Opiides afetam a proliferao, a diferenciao e a funo das
clulas imunolgicasSalo M, 1977; Roy, Charboneau, Barke, 1999, a resposta atividade
fagocitria e a ao de mediadores inflamatriosNuez, Urzua, 1999; McCarthy et al,
2001
. Os receptores opiides tm-se mostrado moduladores da liberao de
citocinasWetzel et al, 2000; os benzodiazepnicos afetam a funo linfocitriaMagro,
Crowson, 1996
; o propofol parece estimular, enquanto o midazolam suprime a
produo de interleucinas IL-1beta, IL-6 e TNF-alfa, ao mesmo tempo que
ambos suprimem a produo de IL-8Helmy, Al-Attiah, 2001. Atravs de
mecanismos diversos, o tiopental tambm afeta a resposta imunolgicaKress
et al, 1989; Rudd, Benestad, Opdahl, 1988; Salo, Pirttikangas, Pulkki, 1997
. A estimulao dos
receptores 2 pela dexmedetomidina pode, in vitro, induzir a agregao
plaquetriaCohen et al, 1980. Alm disso, in vivo, a dexmedetomidina promove liberao
do xido ntrico do endotlio vascular e diminuio da liberao de catecolaminas,
por retroalimentao negativa, ao estimular os adrenorreceptores 2 ps-
sinpticos Cohen et al, 1980. Alm do mais, foi observada diminuio da liberao de
ACTH, insulina e renina, assim como reduo da resposta inflamatria no
traumaKhan, 1999. Quando comparada ao propofol, a infuso contnua de
dexmedetomidina resultou em uma liberao menor de IL-6Venn, 2001.
O efeito in vitro do diazepam, propofol e etomidado sobre a atividade
de neutrfilos pode ainda depender do solvente em que so veiculados
esses agentesHeine et al, 2001. J a administrao parenteral de qualquer
frmaco constitui invaso das defesas orgnicas, permitindo acesso
circulao de microorganismos contaminantes. A adio de EDTA na
emulso lipdica que veicula o propofol visa reduzir a proliferao bacteriana
que pode acompanhar acidental contaminao do sistema de infuso.
Recomenda-se respeitar rgidas normas de preveno para contaminao
das solues, o que inclui seu descarte aps 6 horas de infusoBach, Motsch,
1996
.
Agentes bloqueadores neuromusculares so, em situaes
particulares, administrados a doentes graves. A fraqueza muscular aps uso
prolongado de bloqueadores neuromusculares tem sido objeto de grande
ateno e constitui um dos limitantes ao uso desses frmacos. A sepse e a
disfuno de mltiplos rgos tm sido, por sua vez, associada miopatia
Coakley et al, 1993; Giostra et al, 1994; Hanson et al, 1997; Helliwell et al, 1991; Lacomis et al, 1996; Lacomis,
Petrella, Giuliani, 1998; Ramsay et al, 1993
ou polineuropatia, denominada polineuropatia
Barat et al, 1987; Coronel et al, 1990; Lycklama, Nijeholt, Troost, 1987; Op
do doente grave ou crtico
De Coul et al, 1991; Waldhausen et al, 1989; Wijdicks et al, 1994; Witt et al, 1991
. Sepse e bloqueio
neuromuscular sobrepem-se no doente grave para produzir fraqueza
muscular em considervel nmero (29 a 72%) de pacientes internados por
perodo prolongado em Terapia IntensivaBerek et al, 1987; Coakley et al, 1993; Witt, Bolton
Sibbald, 1985; Witt et al, 1991; Hund et al, 1997
. Alteraes eletrolticas e outros agentes,
como corticides e aminoglicosdeos podem contribuir para miopatia,
polineuropatia ou prolongar a ao de bloqueadores neuromusculares.
Restrio ao uso prolongado de bloqueadores neuromusculares ou, quando
imprescindveis, ajustes prximos e peridicos da posologia, conforme
informaes obtidas da monitorao (estimulao de nervo perifrico)
minimizam as conseqncias do emprego desses agentes a doentes
spticos.
No desconsiderando evidentemente as interfaces acima
mencionadas, as disfunes orgnicas heptica, renal e circulatria que
acompanham a sepse modificam as intervenes destinadas a prover
sedao e analgesia ao paciente sptico.

Metabolismo de sedativos e analgsicos na sepse

Os opiides so eliminados atravs do metabolismo heptico
(conjugao) e excreo renal. Disfunes nesses rgos devidas sepse
podero ser acompanhadas de acmulo desses agentes ou de seus
metablitos ativos e prolongar seus efeitosGilton et al, 1993; Chauvin et al, 1987; Don,
Dieppa, Taylor, 1975
.
Da mesma forma, a eliminao dos diazepnicos depende do fluxo
sangneo do fgado e da atividade enzimtica desse rgo, pois o
metabolismo extra-heptico desses agentes no tem grande expresso
clnica.
A durao da ao do propofol relativamente pouco afetada em
portadores de disfuno renal ou heptica, o que no limita seu uso em
pacientes graves sob tratamento intensivoAlbanese et al, 1990.
A taxa de ligao protica da dexmedetomidina de 94%, no afetada pela
disfuno renal. No entanto, nos pacientes com disfuno heptica, ela pode
resultar valores menores de depurao.
A eliminao da cetamina depende primordialmente do metabolismo
heptico (citocromo P450). A norcetamina, principal metablito intermedirio
possui considervel atividade. Menos de 10% do frmaco ntegro so
encontrados na urina ou nas fezesWhite, Way, Trevor, 1982.
Da mesma forma, a insuficincia heptica aumenta
consideravelmente o volume de distribuio e a meia vida de eliminao do
etomidatoVan Beem et al, 1983; Bonnardot et al, 1982.
O uso do etomidato limita-se a procedimentos, e sua infuso
prolongada contra-indicada, em face de seu efeito inibitrio sobre a
atividade da enzima 11-beta-hidroxilase, o que bloqueia a sntese do
cortisol Enguelhardt et al, 1984; Diago et al, 1988; Murat et al, 1989. Mesmo aps injeo
isolada, durante pelo menos 24 horas, esse efeito observado Absalom, Pledger,
Kong, 1999
.
O tiopental usado em terapia intensiva no tratamento da
hipertenso intracraniana associada vasodilatao ou edema difuso.
Nessa indicao, as doses elevadas habitualmente administradas (10 mg/kg
em 20 min, seguidas de 70 a 80 mg/kg/dia, necessrias para obteno de
nveis de barbitemia prximos a 30 mcg/mL) requerem adaptao ao grau
de hipoalbuminemia, disfuno renal e heptica. O tiopental metabolizado
no fgado (citocromo P450), e seus metablitos, entre eles o pentobarbital,
so conjugados e eliminados na urina. A concentrao de pentobarbital
tende a aumentar substancialmente em infuso prolongadaStanski et al, 1980. O
aumento da frao livre (no ligada albumina) aumenta o efeito desse
frmacoGhoneim, Pandya, 1975; Pandele et al, 1983.
Entre os bloqueadores neuromusculares mais usados em doentes
graves, o pancurnio, o vecurnio e o rocurnio tm durao de ao
prolongada em disfuno heptica e renal. Usado em procedimentos de
curta durao, o atracrio e o cisatracrio tm eliminao independente
destes rgos.

Instabilidade hemodinmica, sedao e analgesia na sepse

Em razo da instabilidade hemodinmica associada sepse, faz-se
fundamental, ao prescrever analgsicos e sedativos, atentar para seus
efeitos cardiovasculares.
Todos os opiides promovem bradicardia em razo de estimulao
vagal ao nvel do 4o ventrculo. Entre os opiides, a morfina que tem maior
potencial de histaminoliberao determina vasodilatao arteriolar e venosa.
Os demais opiides no afetam pr-carga ou ps-carga, desde que no
haja prvia estimulao adrenrgica. Na presena de hipovolemia, quando
o equilbrio hemodinmico depende da intensificao do tono adrenrgico,
os opiides podero precipitar hipotenso arterial (reduo do retorno
venoso por venodilatao e reduo da resistncia vascular sistmica por
dilatao arteriolar) acentuada. exceo da meperidina, os opiides
carecem de efeito negativo sobre a contratilidade cardaca.
Tanto diazepamAbel, Staroscic, Reis, 1970, como o midazolamChang, Feng, Davis,
1994
tm ao vasodilatadora direta. Isso faz com que esses agentes,
sobretudo quando administrados em bolus ou associados a opiides, sejam
mal tolerados em hipovolmicos ou portadores de instabilidade
hemodinmica.
J em indivduos normais, o propofol acompanha-se de reduo
significativa da presso arterial, do dbito cardaco e das resistncias
vasculares. Esse efeito ainda mais intenso quando associado a opiides,
ou se administrado a pacientes hipovolmicos ou debilitadosHug et al, 1993;
Warden, Pickford, 1995
. A associao com cetamina pode minimizar esse
Hui et al, 1995
inconveniente . Os efeitos hemodinmicos do propofol devem-se
Rouby et al, 1991
vasodilatao dos territrios de capacitnciaRobinson et al, 1997e
resistnciaLowe et al, 1996 e depresso da atividade baroreflexaEbert, Muzi, 1994. O
propofol carece de ao inotrpica negativa relevanteMouren et al, 1994; Riou et al,
1992;Gelissen et al, 1996
.
A dexmedetomidina um agonista adrenrgico dos receptores -2,
altamente seletivo. Promove sedao e analgesia, sem depresso respiratria. Do
ponto de vista hemodinmico, a dexmedetomidina apresenta um comportamento
bifsico. Em menores doses, a ao preponderante sobre os receptores 2a
produz diminuio da freqncia cardaca, da presso arterial mdia e da
resistncia vascular perifrica. Em doses maiores, a ao sobre receptores 2b
causa aumento da resistncia vascular sistmica, com conseqente aumento da
presso arterial e diminuio reflexa da freqncia cardacaEbert et al., 2000.
Particularmente na induo de pacientes em choqueWaxman, Shoemaker,
Lippman, 1980
e em procedimentos de curta durao em doentes graves, so
usados a cetamina e o etomidato. A cetamina estimula o sistema
cardiovascular, por meio da combinao de aes indireta simptica central
e perifrica, bem como direta no msculo liso dos vasos e miocrdioIvankovitch
et al, 1974
. A cetamina inibe a recaptao de catecolaminasSalt, Barnes, Beswick, 1979
e promove vasodilatao diretaAltura, Altura, Carella, 1980. O inotropismo positivo
observado em indivduos normais no se manifesta na presena de reserva
miocrdica reduzidaRiou, Viars, Lecarpentier, 1990. Entre os demais agentes
hipnticos usados em anestesia ou sedao para procedimentos
agressivos, o etomidato tem o menor impacto hemodinmicoRuth, Burton, Bock,
2001
, pouco afetando o inotropismo ou a capacitncia venosaCoriat, Benameur,
Lebret, 1988; Leger et al, 1988
. As doses elevadas de tiopental utilizadas no
tratamento da hipertenso intracraniana (ver pgina anterior) resultam
amide em acentuada depresso cardiovascular, inconveniente
evidentemente exacerbado na presena de sepse. As doses e a velocidade
de injeo de barbitricos tm de ser ajustadas para essa condio. O
haloperidol pode aumentar o intervalo QT, com risco aumentado de
arritmias ventriculares, incluindo torsades de pointes. Aumento significativo
do intervalo QT j foi descrito com doses baixas como 35 mg e arritmias
relatadas aps infuso EV de 20 mg ou maisLawrence & Nasraway, 1997, Sharma et al,
1998
.
O flumazenil um antagonista gabargico que reverte os efeitos dos
diazepnicos por competio. Seu uso isolado nas doses teraputicas no
resulta em efeito significativo sobre a presso arterial, freqncia cardaca,
presso ocluda da artria pulmonar, ndice cardaco, resistncia vascular
sistmica e variveis respiratrias. No entanto, seu uso de rotina no est
recomendando aps uso prolongado de benzodiazepnicos pelo risco de
induzir sintomas de abstinncia e aumentar o consumo de oxignio do
miocrdio, mesmo com doses baixas como 0,5 mgKamijo et al, 2000. A reverso
rpida, o que pode resultar em descompensao cardiovascular em
pacientes com reserva diminuda Croughwell et al, 1988. Alm disso, a meia vida
desse agente mais curta que a dos benzodiazepnicos, o que pode
acarretar no retorno do efeito sedativo, com conseqente depresso
respiratria, contra-indicando sua utilizao para auxiliar no desmame da
ventilao mecnica.
A naloxona, antagonista puro de todos os receptores opiides, tem
curta durao de ao, o que pode propiciar a recorrncia do efeito do
opiide, quando administrada em pequenas doses. A superdosagem pode
resultar em hipertenso arterial grave, arritmias cardacas e edema agudo
de pulmo Michalis et al, 1974. Tanaka, 1974 .
A taquicardia associada ao pancurnio e o efeito histaminoliberador
atribudo a alguns bloqueadores neuromusculares, como o pancurnio e o
atracrio, podem se sobrepor expresso clnica de quadros spticos,
dificultar a sua avaliao clnica e, eventualmente, constituir complicao
do tratamento.

Recomendaes

A monitorao da qualidade da analgesia do nvel de sedao e do grau de

bloqueio neuromuscular tem particular relevncia no paciente em sepse. A
interpretao dos resultados requer cuidadosa interpretao em razo do
impacto da sepse sobre os sistemas nervoso e neuromuscular.
Grau E*

A interferncia dos agentes usados em sedao e analgesia sobre a

resposta imunolgica no contra-indica a utilizao desses frmacos, mas
exige considerao na prescrio de doentes spticos.
Grau E*

A disfuno de mltiplos rgos que acompanha a sepse obriga a ajustes

freqentes da posologia dos agentes usados em sedao.
Grau E*

A instabilidade circulatria que acompanha a sepse requer cuidado

adicional na titulao de sedativos, hipnticos e bloqueadores
neuromusculares. Os opiides e sedativos reduzem o tono adrenrgico e
podem precipitar hipotenso arterial em doentes dependentes da resposta
autonmica e reserva cardaca limitada. Agentes dotados de expressivo
potencial de histaminoliberao devem ser evitados.
Grau E*

O uso de antagonistas, tanto de benzodiazepnicos como de opiides, no

est recomendado. Seu uso est associado precipitao de abstinncia
ou ao retorno do efeito sedativo dessas drogas. Grau E*
*As recomendaes Grau E encontram respaldo na opinio de especialistas
e representam extrapolao de situaes anlogas s encontradas na
sepse. No so, portanto, baseadas em estudos prospectivos, controlados,
randomizados, realizados em pacientes spticos e controles normais.

Referncias bibliogrficas
1. Abel Rm, Staroscic RN, Reis RL The effects of diazepam on left
ventricular function and systemic vascular resistance. J Pharmacol ExpTher 1970;
173:364-369.
2. Absalom A, Pledger D, Kong A Adrenocortical function in critically ill
patients 24 hours after a single dose of etomidate. Anaesthesia 1999; 54:861-867.
3. Albanese J, Martin C, Lacarelle B, Saux P, Durand A, Gouin F
Pharmacokinetics of long-term propofol infusion used for sedation in ICU patients.
Anesthesiology 1990; 73:214-217.
4. Altura BM, Altura BT, Carella A Effects of ketamine on vascular smooth
muscle function. Br J Pharmacol 1980; 70:257-267.
5. Bach A, Motsch J Infectious risks associated with the use of propofol. Acta
Anaesth Scand 1996; 40:1189-1196.
6. Barat M, Brochet B, Vital C, Mazaux JM, Arne L polyneuropathies au cour
de sjours prolongs en reanimation. Rev Neurol 1987; 143:823-831.
7. Berek K, Margreiter J, Willeit J, Berek A, Scmutzhard E, Mutz NJ
Polyneuropathy in critically ill patients: a prospective evaluation. Intensive Care
Med 1996; 22:849-855.
8. Bonnardot JP, Deslauriers M, Levron JC, Brul ML, Flaisler B, Delign P
Pharmacokinetics of etomidate: comparison in normal and hepatic patients. VIth
Eur Congress of Anaesthesiol, London 1982; p.23.
9. Casalinuovo IA, Gaziano E, Di Francesco P Cytokine pattern secretion by
murine spleen cells after inactivated Candida albicans immunization. Effect of
cocaine and morphine treatment. Immunopharmacol Immunotoxicl 2000; 22:35-48.
10. Chang KS, Feng MG, Davis RF Midazolam produces vasodilatation by
mixed endothelium dependent and independent mechanisms. Anesth Analg 1994;
78:710-717.
11. Chauvin M, Sandouk P, Svherrmann JM et al Morphine pharmacokinetics
in renal failure. Anesthesiology 1987; 66:327-331.
12. Coakley JH, Nagendram K, Honavar M, Hinds CJ preliminary
observations on the neuromuscular abnormalities in patients with organ failure and
sepsis. Intensive Care Med 1993; 19:323-328.
13. Cohen J, Eckstein L, Gutman Y. Pharmacokinetics of dexmedetomidine
infusion for sedation of postoperative patients requiring intensive care. Br J
Pharmacol 1986; 71:135-142.
14. Coriat P, Benameur M, Lebret F Utilization clinique de ltomidate. In: 6th
Journes de mises au point en anesthsie-ranimation MAPAR, d. Paris, 1988;
pp. 145-151.
15. Coronel B, Mercatello A, Couturier JC, Durantd PG, Holzapfell L, Blanc PL
et al Polyneuropathy: potential cause of difficult weaning. Crit Care Med 1990;
18: 486-489.
16. Croughwell ND, Reves JG, Will CJ et al. Safety of flumazenil in patients with
ischaemic heart disease. Eur J Anaesthesiol 1988;2:177.
17. Diago MC, Amado J, Otero M, Lopez-Cordovilla JJ Anti-adrenal action of
subanesthetic dose of etomidate. Anaesthesia 1988; 43:644-645.
18. Don HF, Dieppa RA, Taylor P Narcotic analgesic in anuric patients.
Anesthesiology 1975; 42-745-747.
19. Ebert T, Muzi M Propofol and autonomic reflex function in humans. Anesth
analg 1994; 78:369-375.
20. Ebert TJ. Is gaining control of the autonomic nervous system important to
our specialty? Anesthesiology 2000; 93:382-394.
21. Engelhardt D, Doenicke A, Suttmann H, Kpper FJ, Brauns S, Mller OA
Der einfluss von Etomidat und Thipental auf ACTH und Cortisolspiegel in Serum.
Anaesthesist 1984; 33: 583-587.
22. Gelissen HP, Epema AH, Henning RH, Krijnen HJ, Hennis PJ, Den Hertog
A Inotropic effects of propofol, thiopental, midazolam, etomidate and ketamina in
isolated human atrial muscle. Anesthesiology 1996; 84:397-403.
23. Gilton A, dHonneur G, Sandouk P, Duvaldestin P Morphine 6 glucuronide
accumulation in CSF of renal failure patients after oral morphine. Anesthesiology
1993; 79: A368.
24. Giostra E, Magistris MR, Pizzalato G, Cox J, Chevrolet JC neuromuscular
disorder in intensive care unit patients treated with pancuronium bromide/ Chest
1994; 106:210-220.
25. Ghoneim MM, Pandya H Plasma protein binding of thiopental in patients
with impaired renal or hepatic function. Anesthesiology 1975; 42:545-549.
26. Hanson P, Dive A, Brucher JM, Bisteau M, Dangoisse M, Deltombe T. Acute
corticosteroid miopathy in intensive care patient. Muscle Nerve 1997; 20:1371-
1380.
27. Heine J, Jaeger K, Weingaertner N, Scheinichen D, Marx G, Piepenbrock S
Effects of different preparations of propofol, diazepam, and etomidate on human
neutrophils in vitro. Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45:213-20.
28. Helliwell TR, Coakley JH, Wagenmakers AJ, Griffiths RD, Campbell LT,
Green CJ et al necrotizing myopathy in critically ill patients. J Pathol 1991;
164:307-314.
29. Helmy SA, Al-Attiyah RJ The immunomodulatory effects of prolonged
intravenous infusion of propofol versus midazolam in critically ill surgical patients.
Anaesthesia 2001; 56:4-8.
30. Hug CC, McLeskey CH, Narhwold ML, Roizen MF, Stanley TH, Thisted RA
et al Hemodynamic effects of propofol: data from over 25, 000 patients. Anesth
Analg 1993; 77 (Suppl):S21-S29.
31. Hui TW, Short TG, Hong W, Suen T, Gin T, Plummer J Additive
interactions between propofol and ketamine when used for anesthesia induction in
female patients. Anesthesiology 1995; 82:641-648.
32. Hund E, Genzwurker H, Bohrer H, Jakob H, Thiele R, Hacke W
Predominant involvement of motor fibers in patients with critical illness
polyneuropathy. Br J Anaesth 1997; 78:274-278.
33. Ivankovitch AD, Miletich DJ, Reimann CN et al Cardiovascular effects of
centrally administered ketamine in goats. Anesth Analg 1974; 53: 924-933.
34. Kamijo Y, Masuda T, Nishikawa T et al. Cardiovascular response and stress
reaction to flumazenil infection in patients under infusion with midazolam. Crit Care
Med 2000; 28:318-323.
35. Khan ZP et al. Alpha-2 and imidazoline receptor agonists their
pharmacology and therapeutic role. Anaesthesia 1999; 54:146.
36. Kress HG, Eberlein T, Horber B et al Suppression of neutrophils migration
and chemiluminescence is due to the sulphur atom in the thiobarbiturate molecule.
Acta Anaesthesiol Scand 1989; 31:397-404.
37. Lacomis D, Giuliani MJ, Can Cott A, Kramer DT Acute myopathy of
intensive care: clinical, electromyographic and pathological aspects. Ann Neurol
1996; 40:645-654.
38. Lacomis D, Petrella JT, Giuliani MJ Causes of neuromuscular weakness
in the intensive care unit: a study of ninety-two patients. Muscle Nerve 1998;
21:610-617.
39. Lawrence KR, Nasraway SA. Conduction disturbances associated with
administration of butyrophenone antipsychotics in the critically ill: a review of the
literature. Pharmacotherapy 1997;17:531-537.
40. Leger P, Rouby JJ, Andreev A et al Peripheral vascular effects of
etomidate. Anesthesiology 1988; 69:A592.
41. Lowe D, Hettrick DA, Pagel PS, Warltier DC Propofol alters left ventricular
afterload as evaluated by aortic input impedance in dogs. Anesthesiology 1996; 84:
368-376.
42. Lyclama J, Nijeholt A, Troost J Critical illness polyneuropathy. In:
Matthews WB ed. Handbook of clinical neurology. Amsterdam: Elsevier. 1987. p.
575-585.
43. Magro CM, Crowson AN Drug-induced immune dysregulation as a cause
of atypical cutaneous lymphoid infiltrates: a hypothesis. Hum Pathol 1996; 27:125-
32.
44. McCarthy L, Wetzel M, Sliker JK, Eisenstein TK, Rogers TJ Opioids,
Opioid receptors and the immune response. Drug Alcohol Depend 2001; 62:111-
123.
45. Michalis L, Hickey P, Clark T. Ventricular irritability associated with the use
of naloxone. Ann Thorac Suppl 1974; 18:608.
46. Mouren S, Baron JF, Albo C, Szekely B, Arthaud M, Viars P Effects of
propofol and thiopental on coronary blood flow and myocardial performance in an
isolated rabbit heart. Anesthesiology 1994; 80: 634-641.
47. Murat I, Estve C, Delleur MM, Bougneres P, Saint-Maurice C
Modifications hormonales induites par ltomidate chez lenfant pendant les
premires 24 heures postoperatoires. Ann Fr Anesth Ranim 1989; 8:102-108.
48. Nuez G, Urza J Opioides Y sistema immune. Rev Med Chil 1999;
127:341-8.
49. Op De Coul AA, Verheul GA, Leyten AC, Schellens RL, Teepen JL. Critical
illness polyneuropathy after artificial respiration. Clin Neurol Neurosurg 1991;
93:27-33.
50. Pacifici R, Di Carlo S, Bacosi A, Pichini S, Zuccaro P Pharmacokinetics
and cytokine production in heroin and morphine treated mice. Int
Immunopharmacol 2000; 22:603-614.
51. Pandele G, Chaux F, Salvador C, Farinotti M, Duvaldestin P Thipental
pharmacokinetics in patients with cirrhosis. Anesthesiology 1983; 59:123-126.
52. Ramsay DA, Phil D, Zochodine DW, Robertson DM, Nag S, Ludwin SK A
syndrome of acute severe muscular necrosis in intensive care unit patients. J
NeuropatholExp Neurol 1993; 52:387-398.
53. Riou B, Besse S, Lecarpentier Y, Viars P In vitro effects of propofol on rat
myocardium. Anesthesiology 1992; 76: 609-616.
54. Riou B, Viars P, Lecarpentier Y Effects of ketamine on cardiac papillary
muscle of normal hamsters and those with cardiomiopathy. Anesthesiology 1990;
73: 910-918.
55. Robinson BJ, Ebert TJ, OBrien TJ, Colinco MD, Muzi M Mechanisms
whereby propofol mediates peripheral vasodilatation in humans.
Sympathoinhibitory or direct vascular relaxation? Anesthesiology 1997; 86: 64-72.
56. Rouby JJ, Andreev A, Leger P, Arthaud M, Landault C, Vicaut, E et al
Peripheral vascular effects of thiopental and propofol in humans with artificial
hearts. Anesthesiology 1991; 75: 32-42.
57. Roy S, Charboneau RG, Barke RA Morphine synergizes with
lipopolysaccharide in a chronic endotoxinemia model. J Neuroimmunol 1999;
95:107-114.
58. Rudd B, Benestad HB, Opdahl H Dual effect of thiopentone on human
granulocyte activation. Non-intervention by ketamine and morphine. Acta
Anaesthesiol Scand 1988; 32:316-322.
59. Ruth WJ, Burton JH, Bock AJ Intravenous etomidate for procedural
sedation in emergency department patients. Acad Emerg Med 2001; 8:13-18.
60. Salt PJ, Barnes PK, Beswick FJ Inhibition of neuronal and extraneuronal
uptake of noradrenaline by ketamine in the isolated perfused rat heart. Br J
Anaesth 1979; 51:563P.
61. Salo M Effect of atropine-pethidine premedication on peripheral
blood lymphocytes. Acta Anaesthesiol Scand 1977; 21: 517-520.
62. Salo M, Pirttikangas CO, Pulkki K. Effects of propofol emulsion and
thipentone on T helper cell type-1/type 2 balance in vitro. Anaesthesia 1997;
52:341-4.
63. Sharma ND, Rosman HS, Padhi D et al. Torsades de pointes
associated with intravenous haloperidol in critically ill patients. Am J Cardiol
1998; 81:238-240.
64. Stanski DR, Mihm FG, Rosenthal MH, Kalman SM Pharmacokinetics of
high-dose thiopental used in cerebral resuscitation. Anesthesiology 1980; 53: 169-
71.
65. Tanaka G. Hypertensive reaction to naloxone. JAMA 1974;228:25.
66. Waldhausen E, Keser G, Schulz B, Lippers P Weaning failure due to
acute neuromuscular disease. Crit Care Med 1989; 17:594-595.
67. Warden JC, Pickford DR Fatal cardiovascular collapse following propofol
induction in high-risk patients and dilemmas in the selection of short-action
induction agent. Anaesth Intensive Care1995; 23:485-487.
68. Waxman K, Shoemaker WC, Lippmann M Cardiovascular effects of
anesthetic induction with ketamine. Anesth Analg 1980; 59:355-358.
69. Wetzel MA, Steele AD, Eisenstein TK, Adler MW, Henderson EE, Rogers TJ
Mu-opioid induction of monocyte chemoattractant protein-1, RANTES, and IFN-
gamma-inducible protein-10 expression in human peripheral blood mononuclear
cells. J Immunol 2000; 165:6519-24.
70. Wijdicks EF, Litchy WJ, Harrison BA, Gracey DR The clinical spectrum of
critical illness polyneuropathy. Mayo Clin Proc 1994; 69:955-959.
71. Witt NJ, Bolton CF, Sibbald WJ The incidence ad early features of the
polyneuropathy of critical illness. Neurology 1985; 35:74.
72. Witt NJ, Zochodne DW, Bolton CF, GrandMaison F, wells G, Young GB et
al peripheral nerve function in sepsis and multiple organ failure. Chest 1991;
99:176-184.
73. White PF, Way WL, Trevor AJ Ketamine: pharmacology and therapeutic
uses. Anesthesiology 1982; 56:119-136.
74. Van Beem H, Manger FW, Van Boxtel C, Van Bentem N Etomidate
anaesthesia patients with cirrhosis of the liver: pharmacokinetic data. Anaesthesia
1983; 38 (Suppl): 61-62.
75. Venn RM. Effects of dexmedetomidine on adrenocortical function and the
cardiovascular, endocrine and inflammatory responses in postoperative patients
needing sedation in the intensive care unit. Br J Anaesth 2001; 86:650.