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2012 Revista Nefrologa. rgano Oficial de la Sociedad Espaola de Nefrologa
revisiones cortas

Medio ambiente y rin: nefrotoxicidad


por metales pesados
Ernesto Sabath1, M. Ludivina Robles-Osorio2
1
Departamento de Nefrologa. Hospital General de Quertaro (Mxico)
2
Facultad de Medicina. Universidad Autnoma de Quertaro (Mxico)

Nefrologia 2012;32(3):279-86
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.10928

RESUMEN Renal health and the environment: heavy metal


nephrotoxicity
En la actualidad se reconoce que contaminantes ambien- ABSTRACT
tales como el cadmio, el plomo y el arsnico tienen un pa- We currently recognise that environmental toxins such as cad-
pel importante en la gnesis de la insuficiencia renal cr- mium, lead, and arsenic play a significant role in the develop-
nica. Estudios epidemiolgicos han demostrado la fuerte ment of chronic renal failure. Epidemiological studies have
asociacin entre exposicin a estos metales y la presencia shown a strong association between exposure to these metals
de dao renal crnico. Los mecanismos fisiopatolgicos de and the presence of chronic kidney injury. The physiopatholo-
dao renal por metales son complejos y an se descono- gical mechanisms behind metal-induced kidney injury are com-
cen varios aspectos de su metabolismo y mecanismos de plex, and some aspects of their metabolism and damage me-
dao en el organismo. Es objetivo de esta revisin analizar chanisms remain unknown. This review aims to analyse the
dichos mecanismos fisiopatolgicos de dao renal por cad- physiopathological mechanisms of kidney injury due to cad-
mio, plomo y arsnico. mium, lead and arsenic.

Palabras clave: Cadmio. Plomo. Arsnico. Keywords: Cadmium. Lead. Arsenic.

INTRODUCCIN

La incidencia y la prevalencia de la insuficiencia renal crni- ropa y Norteamrica disminuyeron el desecho de estos meta-
ca han tenido un incremento constante en las ltimas tres d- les, niveles elevados de estos compuestos an persisten en
cadas, lo cual representa un problema creciente de salud p- suelos y sedimento con la consecuente exposicin crnica por
blica; la identificacin de factores de riesgo asociados a ella parte de la poblacin.
es esencial con la finalidad de prevenir el desarrollo y el cre-
cimiento de este problema. Los metales pesados son un grupo de elementos qumicos
mal definidos. Algunos de ellos son necesarios para el ser
El estudio de los efectos txicos de metales pesados en el ser hu- humano, como el hierro (Fe), el cobalto (Co), el cobre
mano ha cobrado particular importancia en los ltimos 50 aos (Cu), el manganeso (Mn), el molibdeno (Mb) y el zinc
debido a que grandes cantidades de estos productos fueron (Zn). De otro grupo de metales, como el plomo (Pb), el
desechados como parte de la actividad industrial, no son bio- cadmio (Cd) y el arsnico (As), se desconoce si tienen al-
degradables y persisten en el medio ambiente durante largos guna funcin en el organismo; presentan efectos directos
perodos de tiempo; por este motivo, y a pesar de que las es- sobre el rin y son particularmente nefrotxicos incluso
trictas medidas de control establecidas principalmente en Eu- a concentraciones consideradas como normales. No hay
evidencia clara de nefrotoxicidad por otros metales como
el uranio y el mercurio1.
Correspondencia: Ernesto Sabath
Departamento de Nefrologa. Hospital General de Quertaro.
Fray Luis de Len. 2990 Col. Centro Sur. Quertaro. Es objetivo de la presente revisin analizar la epidemiologa,
76090 Quertaro, Mxico. fisiopatologa y manifestaciones clnicas de la nefrotoxicidad
esabath@yahoo.com asociada a estos metales.

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ABSORCIN Y METABOLISMO DE LOS METALES que trabajadores con exposicin industrial al Cd presentaban
DIVALENTES mayor riesgo de enfermedad renal9; sin embargo, no fue hasta
los estudios de Bernard en Blgica cuando se reconoci que in-
La absorcin intestinal de los metales divalentes como el Cd cluso la exposicin a concentraciones bajas de Cd representa-
y el Pb se lleva a cabo por el transportador de metales diva- ban un efecto nefrotxico y que hasta el 7% de la poblacin
lentes-1 (DMT-1 por sus siglas en ingls). El DMT-1 se en- expuesta desarrollaba dao renal10.
cuentra localizado en el duodeno, los eritrocitos, el hgado y
las clulas del tbulo contorneado proximal (TCP), es la pro- Jrup et al.11 estudiaron a 1021 personas y demostraron que
tena transportadora de Fe y muestra gran afinidad por otros la prevalencia de encontrar el marcador de dao tubular 1-
metales divalentes como Cd, nquel (Ni), Pb, Co, Mn, Zn y microglobulina fue significativamente mayor en aquellas per-
Cu2. La disminucin en la ingesta de Fe y Zn ocasiona un in- sonas con excrecin urinaria de Cd en lmites normales altos
cremento en la expresin del DMT-1, lo cual aumenta la ab- (odds ratio [OR]: 6, intervalo de confianza [IC] 95%: 1,6-22).
sorcin intestinal de Cd y Pb y favorece la toxicidad por es- Noonan et al.12 demostraron la misma relacin entre niveles
tos metales3. Experimentos en lneas celulares en las cuales urinarios normales altos de Cd y presencia de los marcadores
se ha bloqueado la expresin del DMT-1 sugieren la presen- de dao tubular NAG (N-acetil--D-glucosaminidasa) y ala-
cia de un transportador diferente para el Pb4. nina aminopeptidasa. Hasta el momento no hay reportes en
la literatura sobre los efectos del Cd en la progresin del dao
Los metales pesados son metabolizados en el hgado, renal crnico, aunque Hellstrom et al.13 en un estudio realiza-
donde se unen a protenas de bajo peso molecular (< 10 do en Suecia demostraron una mayor incidencia de pacientes
kD) denominadas metalotionenas (MT). Estas protenas en dilisis (OR: 18, IC 95%: 1,3-2,3) en personas con expo-
se encuentran ampliamente distribuidas en el organismo sicin al Cd en relacin con aquellas no expuestas.
y contienen en su estructura una gran cantidad del ami-
nocido cistena, lo cual les confiere una elevada afini- Adems del efecto nefrotxico, otros efectos del Cd en el or-
dad para reaccionar y almacenar metales como Zn, Cd, ganismo se encuentran relacionados con mayor riesgo de de-
mercurio (Hg), Cu, Pb, Ni, Co y Fe. sarrollar diabetes14, cncer y enfermedad cardiovascular.
Menke et al.15, en una muestra de 13.958 adultos participan-
La funcin principal de las MT es la de almacenar en el tes en el NHANES III (National Health and Nutrition Exami-
medio intracelular metales esenciales como el Zn y Cu y nation Survey III), demostraron que niveles urinarios altos de
transferirlos a metaloprotenas, factores de transcripcin y Cd estaban asociados a una mayor mortalidad general y ma-
enzimas. Las MT tambin participan en la eliminacin de yor riesgo de cncer. La exposicin al Cd tambin incremen-
radicales libres y en procesos de reparacin y regeneracin ta el riesgo de hipertensin arterial y es considerado como un
celular5. El incremento en los niveles intracelulares de Cd factor de riesgo para mayor morbimortalidad cardiovascular16.
y Pb aumenta la expresin de MT, y el ratn knock-out a
MT presenta mayor susceptibilidad a la toxicidad por es-
tos metales6. Fisiopatologa

El Cd en los alimentos se encuentra unido a las protenas metalo-


NEFROTOXICIDAD POR CADMIO tionena y fitoquelatina (las fitoquelatinas intervienen en el confi-
namiento vacuolar de los metales pesados en los vegetales), que
El Cd es uno de los elementos ms txicos al cual est ex- son degradadas por los jugos gstricos liberando al Cd para su
puesto el hombre; la exposicin ambiental ocurre principal- absorcin intestinal por los transportadores DMT-1 y ZIP-817,18.
mente a travs del humo de tabaco, el agua y alimentos como
vegetales, cereales y moluscos. La acumulacin de este metal En la circulacin se une a la albmina y es transportado al
en el organismo es gradual y se incrementa con la edad debi- hgado, donde se une al glutatin (GSH) y a la metalotione-
do a su larga vida media, mayor de 20 aos7. na-1 (MT1). El complejo Cd-MT1 es secretado en la bilis y
posteriormente reabsorbido a la sangre por medio de la cir-
culacin enteroheptica. El Cd-MT1 es un complejo de bajo
Epidemiologa peso molecular (< 7 kD), que se filtra fcilmente a travs del
glomrulo y es reabsorbido en su totalidad en el segmento S1
Varios estudios epidemiolgicos han demostrado el riesgo de del TCP por endocitosis en un proceso mediado por las pro-
la exposicin ambiental al Cd y el desarrollo de dao renal. En tenas megalina y cubilina19.
la dcada de los cincuenta se comenz a reconocer en Japn la
asociacin de la exposicin ambiental al Cd con una mayor fre- El transportador ZIP-8 (zinc tranporter protein 8) se localiza tam-
cuencia de mujeres con enfermedad renal caracterizada por dis- bin en las clulas del TCP y es capaz de transportar Cd y otros me-
funcin tubular, enfermedad renal crnica y osteomalacia de- tales divalentes a travs de la membrana apical de estas clulas; sin
nominada enfermedad itai-itai8. Posteriormente se reconoci embargo, su papel en la toxicidad por este metal se desconoce17.

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En el medio intracelular de las clulas del TCP, el complejo Aquellas personas con dao renal incipiente presentan mayor
Cd-MT1 es almacenado y degradado en los lisosomas; sub- susceptibilidad al efecto nefrotxico inducido por Cd27. En
secuentemente, el Cd libre es transportado hacia el citoplas- pacientes con nefropata diabtica, la excrecin urinaria de
ma por el DMT-1 lisosomal6. La activacin de la protena ci- Cd se encuentra relacionada de manera directa con mayor ex-
nasa C incrementa la expresin del transportador DMT-1 y crecin urinaria de 2-microglobulina y albuminuria28.
por lo tanto la toxicidad tubular del Cd20.
La medicin de Cd en sangre refleja una exposicin aguda, mien-
El Cd libre se acumula en la mitocondria inhibiendo la cade- tras que la medicin urinaria refleja la concentracin renal de este
na respiratoria en el complejo III; esto resulta en disfuncin compuesto y es de utilidad para valorar la exposicin crnica29.
mitocondrial y formacin de radicales libres, lo cual activa
las enzimas caspasas y el desarrollo de apoptosis. Tambin se La prevencin es el factor ms importante para manejar la ex-
une a los grupos sulfhidrilo de las protenas afectando su es- posicin a este metal, ya que no existe ningn tratamiento
tructura y funcin. Se ha demostrado que el Cd interfiere con efectivo para esta toxicidad.
las actividades enzimticas del complejo calcio/calmodulina,
inhibe la accin de la Na-K-ATPasa y estimula la actividad
de las MAPcinasas. En las uniones paracelulares, a afecta la NEFROTOXICIDAD POR PLOMO
distribucin de las protenas de la unin paracelular y dismi-
nuye la resistencia transepitelial21,22. Los efectos txicos del Pb han sido reconocidos desde hace
ms de 2000 aos, ya que la ingestin del Pb era comn entre
nicamente el 10% del Cd filtrado se reabsorbe en los seg- los romanos. En la actualidad, la exposicin a concentraciones
mentos distales de la nefrona y es posible que el efecto hiper- elevadas de Pb ha disminuido debido al mejor control indus-
calcirico del Cd sea consecuencia de la inhibicin de la ac- trial y la remocin del Pb de pinturas y gasolina; sin embargo,
tividad del canal de calcio en el tbulo distal23. la contaminacin por Pb contina siendo un problema de sa-
lud pblica en varios pases de frica, Asia y Latinoamrica
Otro mecanismo de nefrotoxicidad es el mediado por la for- por exposicin domstica al agua y suelos contaminados30.
macin de anticuerpos a la MT; la exposicin al Cd incremen-
ta la produccin de MT en el hgado y el rin, lo que cons-
tituye una respuesta protectora para limitar su toxicidad. Sin Epidemiologa
embargo, una vez que se excede la capacidad de las MT de
almacenar Cd, ste en forma libre tiene la capacidad de indu- El primer caso reportado de nefrotoxicidad asociada al Pb fue
cir la formacin de auto-anticuerpos a las MT, los cuales son descrito en el siglo XIX y desde entonces la exposicin a con-
tambin txicos para las clulas del TCP24 (figura 1). centraciones elevadas de Pb ha sido considerada como un fac-
tor de riesgo para el desarrollo de hipertensin arterial y dao
El efecto de la exposicin en el tero al Cd se desconoce. Jac- renal. Sin embargo, no fue hasta estudios recientes cuando se
quillet et al.25 demostraron que la descendencia de ratas ex- reconoci que la exposicin a dosis consideradas incluso como
puestas al Cd durante el embarazo presentaban en la edad normales tiene un efecto directo sobre el funcionamiento del
adulta disminucin de la funcin renal, dao tubular proxi- rin y mayor riesgo de morbilidad cardiovascular31.
mal y alteracin de las uniones paracelulares en glomrulo y
TCP caracterizadas por alteraciones en la expresin y organi- Menke et al.32, basndose en resultados obtenidos del NHA-
zacin de la claudina-2 y la claudina-5. NES III y con un seguimiento de la poblacin a 12 aos, de-
mostraron que, a mayor concentracin de Pb, mayor mortali-
dad principalmente de etiologa cardiovascular.
Manifestaciones clnicas
Muntner et al.33 encontraron, en 4813 personas con hiperten-
Los principales efectos de la intoxicacin crnica por Cd son sin arterial, un mayor riesgo de insuficiencia renal crnica
el dao renal, la desmineralizacin sea, la hipertensin arte- (OR: 2,6, IC 95%: 1,5-4,45) en aqullas con mayores niveles
rial, las alteraciones de la funcin pulmonar principalmente de sricos de Pb. Lin et al.34,35, en estudios de seguimiento reali-
tipo obstructivo y diferentes tipos de cncer (vejiga, pulmn). zados en Taiwn, encontraron que, en personas con nefropa-
ta crnica (tasa de filtracin glomerular [TFG] < 60 ml/min),
En rin, el Cd afecta de forma predominante a las clulas aqullas con un contenido corporal elevado de Pb presentan
del TCP; este dao se manifiesta clnicamente por proteinu- un deterioro ms rpido de la funcin renal y que el trata-
ria de bajo peso molecular, aminoaciduria, bicarbonaturia, miento quelante con cido etilen-ediaminetetraactico
glucosuria y fosfaturia. Los marcadores de dao tubular como (EDTA) disminua la progresin del dao.
la 1-microglobulina, 2-microglobulina, NAG y KIM-1
(kidney injury molecule-1) son de utilidad para la deteccin Existe controversia sobre cules deben ser considerados
de dao tubular temprano26. como los niveles mximos no txicos de Pb en sangre y

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orina, ya que cada vez existe mayor evidencia de que El Pb unido a protenas de bajo peso molecular (< del 1% del
niveles anteriormente considerados como no txicos se total) se filtra libremente a travs del glomrulo y es reabsor-
asocian a una mayor morbimortalidad de la poblacin bido por las clulas del TCP por el proceso de endocitosis. En
general 31. el interior de la clula, el Pb causa dao mitocondrial, forma-
cin de radicales libres, deplecin intracelular de GSH y
apoptosis (figura 2)36. El Pb afecta tambin a reacciones en-
Fisiopatologa zimticas en las cuales interviene el calcio e incluso el recep-
tor sensor de calcio puede ser activado por Pb, lo cual sugie-
El Pb se absorbe principalmente por va intestinal y res- re otros mecanismos de nefrotoxicidad por este metal37,38.
piratoria y, en menor medida, a travs de la piel. La ab-
sorcin intestinal es mediada por el transportador DMT-1 El Pb induce activacin del factor de transcripcin nuclear-,
y se incrementa con la ingesta deficiente de Fe y Zn. La la activacin del sistema intrarrenal de renina-angiotensina y la
absorcin respiratoria es una va altamente eficiente con atraccin de macrfagos, lo cual genera un proceso inflamatorio
una captacin mayor del 40% del Pb inhalado, aunque el en el intersticio renal que podra estar implicado en el desarrollo
mecanismo molecular por el cual se absorbe se descono- de dao al tubulointersticio y en la hipertensin arterial39.
ce.
En clulas endoteliales, se ha demostrado que el incremento
Una vez en la sangre, el 99% del Pb se une a protenas del en la formacin de radicales libres por Pb disminuye la pro-
eritrocito y es distribuido a tejidos blandos y hueso; el duccin de xido ntrico y la expresin de la enzima guanila-
hueso es el principal reservorio de Pb en el organismo, y to-ciclasa. Estos efectos permiten explicar la patognesis de
en perodos de mayor recambio seo, como la adolescen- la hipertensin arterial inducida por este metal36-41. Adems,
cia y el embarazo, el paso de Pb a la sangre se incremen- estimula la actividad de la NADP(H) oxidasa incrementando
ta 31. La excrecin urinaria es la principal va de prdida la produccin de superxido y perxido de hidrgeno, lo que
de Pb del organismo. afecta al estrs oxidativo y el potencial REDOX intracelular42.

LESIN
Absorcin intestinal RENAL
Transportador
DMT-1

Radicales libres
Calcio/calmodulina
MAPcinasas
Metabolismo en hgado

Cd/metalotionena
Megalina
Tbulo
proximal
Cd/MT

Reabsorcin tbulo
Filtracin glomerular del
contornado proximal
complejo
cadmio/metalotionena

Figura 1. Mecanismos fisiopatolgicos de lesin renal por cadmio.


DMT-1: transportador de metales divalentes-1; MT: metalotionena.

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EXPOSICIN AL
PLOMO

 Radiacales libres Interferencia reacciones


 Estrs oxidativo enzimticas Ca-dependientes

 Produccin  Activacin del


 Guanilato ciclasa
de xido ntrico NF

 cGMP  Calcio  Inflamacin Apopsis

 Resistencia vascular
sistmica

LESIN
Hipertensin arterial
RENAL

Figura 2. Mecanismos fisiopatolgicos de lesin renal por plomo.


cGMP: cyclic guanosine monophosphate; NF: factor de transcripcin nuclear-.

Manifestaciones clnicas do semanalmente durante tres meses) ayuda a disminuir la to-


xicidad por este compuesto. La prevencin reduciendo la ex-
La exposicin aguda a dosis elevadas de Pb podra causar posicin a este metal constituye la mejor manera de evitar los
lesin en el TCP, lo cual se manifiesta clnicamente como niveles altos en sangre35.
aminoaciduria, glucosuria e hiperfosfaturia. Otras mani-
festaciones clnicas son la anemia hemoltica, ataques
agudos de gota, dolor abdominal intenso (saturnismo) NEFROTOXICIDAD POR ARSNICO
y encefalopata43.
El As inorgnico es uno de los contaminantes ambien-
El diagnstico de nefropata crnica por Pb es difcil, ya que tales ms abundantes y millones de personas (principal-
los sntomas y hallazgos urinarios son variables y poco espe- mente en Asia y Latinoamrica) se encuentran expues-
cficos, por lo que el diagnstico se encuentra basado en gran tas a l, ya que es un contaminante frecuente del agua
parte en los antecedentes clnicos de exposicin. La exposi- para beber. Otras formas de exposicin menos frecuen-
cin crnica se asocia con una nefropata tbulo-intersticial tes es a travs de medicamentos con As, como el tri-
y el deterioro progresivo de la funcin renal. La excrecin xido de arsnico que se utiliza en el tratamiento de la
urinaria de uratos disminuye por afeccin del TCP, y dismi- leucemia promieloctica aguda, y otros medicamentos
nuye tambin el flujo sanguneo renal, lo que hace que se in- utilizados en el manejo de la enfermedad del sueo y la
crementen los niveles de uratos en sangre44. leishmaniasis 46.

En el hueso, la exposicin crnica se relaciona con la pato-


gnesis y el desarrollo de osteoporosis, ya que el Pb tiene Epidemiologa
efectos adversos sobre los osteoblastos y los osteoclastos que
afectan a la formacin y reabsorcin sea45. La asociacin causal del As y la formacin de tumores en piel,
pulmn, vejiga, hgado y rin ha sido ampliamente descrita;
No existe un tratamiento adecuado para disminuir los niveles algunos estudios epidemiolgicos han demostrado la asocia-
elevados de Pb en sangre, pero el tratamiento quelante con cin de exposicin a niveles elevados de As con mayor riesgo
EDTA (1 g en 200 ml de solucin salina al 0,9%, administra- cardiovascular y diabetes mellitus. Sin embargo, los estudios

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realizados en zonas con exposicin de baja a moderada no han cular, aminoaciduria, glucosuria y fosfaturia, as como dete-
demostrado esta asociacin de manera concluyente. rioro progresivo de la funcin renal52.

Hasta el momento han sido pocos los reportes en la literatura


sobre los efectos del As en la funcin renal de poblacin abier- CONCLUSIN
ta. Hsueh et al.47 estudiaron a 125 personas con TFG < 60
ml/min y a 229 personas con funcin renal normal y encon- En conclusin, existe suficiente evidencia de dao renal aso-
traron una dbil asociacin entre los niveles urinarios de As y ciado a estos metales; adems, se ha demostrado un efecto
la disminucin de la funcin renal (r2 = 0,04, p 0,001); Me- nefrotxico aditivo entre los diferentes contaminantes. Debi-
liker et al.48 demostraron que en pacientes con deterioro de la do a lo frecuente de estos metales en el ambiente y a la ca-
funcin renal las mayores concentraciones de As se asocian rencia de medidas teraputicas que disminuyan sus efectos
con una mayor mortalidad (OR: 1,11, IC 95%: 1,09-1,13). sistmicos, se necesita mayor vigilancia para disminuir las
concentraciones ambientales de estos compuestos.

Fisiopatologa
Conflictos de inters
El As se absorbe por va intestinal, por va pulmonar (inhala-
cin) y en menores cantidades por la piel. Una vez absorbido Los autores declaran conflictos de inters potenciales:
se distribuye ampliamente por todos los tejidos del cuerpo y
la ingesta de selenio y vitamina B disminuyen la absorcin Percepcin de becas: Fondos Mixtos del Estado de
intestinal de As. En el hgado es metilado en un proceso me- Quertaro. Consejo Nacional de Ciencia y Tecnologa.
diado por el GSH, lo cual disminuye su toxicidad y facilita
su excrecin biliar y urinaria49. El As entra en el medio intra-
celular a travs de las aquagliceroporinas AQ3 y AQ9, y es-
tudios en cultivos celulares han demostrado que el incremen- Arsnico
to en la expresin celular de AQ3 y AQ9 aumenta la
acumulacin intracelular de As; en el hgado la AQ9 es im- AQ3 AQ9 MRP 1-2
portante para la excrecin biliar de As50.

Otro grupo de protenas transportadoras de As son los MRP-1 y 2 As As


(ATP binding cassette-multidrug resistance protein), que se des-
cribieron primeramente en hgado, donde transportan el As con- Estrs
jugado con GSH a la bilis. El transportador MRP-2 tambin se GSH oxidativo
localiza en las clulas del tbulo proximal, lo que favorece la in-
troduccin de As en estas clulas51. La toxicidad de As en las c-
lulas del TCP se debe a la deplecin de GSH y al incremento en Dao
la actividad oxidativa de los radicales libres (figura 3). celular

Hasta el momento, no existe suficiente informacin en la li- Figura 3. Mecanismos fisiopatolgicos de lesin renal por
teratura acerca de las manifestaciones clnicas en rin de la arsnico.
intoxicacin por As, pero es probable que se manifieste por AQ: aquaporina; GSH: glutatin; MRP: multidrug resistance
datos de dao tubular, como proteinuria de bajo peso mole- protein.

CONCEPTOS CLAVE
1. Metales como Cd, Pb y As tienen un efecto proteinuria de bajo peso molecular,
nefrotxico principalmente por sus efectos en aminoaciduria, fosfaturia y glucosuria.
las clulas del tbulo contorneado proximal.
3. Biomarcadores como 1-microglobulina, NGAL
2. Las manifestaciones clnicas iniciales de dao y KIM-1 son de utilidad para la deteccin de
renal son sutiles y se manifiestan como dao renal temprano.

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Enviado a Revisar: 6 Abr. 2011 | Aceptado el: 2 Ene. 2012

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