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Revista Ciencia y Tecnologa, Escuela de Medicina - UCV

HIPOXIA

HYPOXIA
Massiel Geraldine Jara Delgado

Escuela Medicina Humana. Facultad de Ciencias Mdicas. Universidad Cesar Vallejo. La Libertad.
Per.

RESUMEN

Frente a estados de hipoxia nuestro organismo emite diferentes respuestas con el fin de reducir al mnimo el
dao causado por la hipoxia, como la regulacin de oxgeno por los quimiorreceptores en los cuerpos
carotideos; de no lograr la regulacin se activa el HIF-1, es un factor de transcripcin especfico, el factor
inducible por hipoxia 1 (HIF-1) en presencia de oxgeno, la subunidad del HIF-1 (HIF-1) se modifica por las
hidroxilasas, que constituyen el punto central del mecanismo sensor, induciendo su catabolismo por el
proteosoma. Por el contrario, en hipoxia, o en presencia de algunos factores de crecimiento que incrementan su
sntesis, el HIF-1 se transloca al ncleo, donde, unido al HIF-1, acta como factor transcripcional de genes
con elementos de respuesta hipxica (HRE) en su promotor. Estos regulan la sntesis de una amplia serie de
protenas, que abarcan desde enzimas respiratorias y transportadores hasta hormonas involucradas en la
regulacin a escala del organismo de la circulacin y la eritropoyesis. El papel del HIF-1 no se restringe a la
mera induccin de una respuesta adaptativa a la falta de oxgeno, sino que participa significativamente en los
mecanismos de reparacin celular. Una simple lista de algunas alteraciones de importancia fisiopatolgica,
tanto estimulatorias como inhibitorias, que involucran al sistema de HIF-1, incluira: enfermedad pulmonar
crnica, adaptacin al tabaco/humo, anemia/hemorragia, isquemia/reperfusin, crecimiento, vascularizacin y
resistencia celular de los tumores, preeclampsia y crecimiento intrauterino retardado, hiper o
hipovascularizacin retiniana, sobredosis de frmacos, enfermedad inflamatoria intestinal y curacin de
heridas. Esta sola enumeracin ilustra la importancia de este mecanismo.

Palabras Clave: Hipoxia, HIF 1, nutraceutico.

ABSTRACT

Facing states of hypoxia our body emits different responses in order to minimize the damage caused by
hypoxia, such as regulation of oxygen by chemoreceptors in carotid bodies; HIF-1 is a specific transcription
factor, the hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) in the presence of oxygen, the HIF-1 subunit (HIF-1) is
modified by The hydroxylases, which constitute the central point of the sensor mechanism, inducing its
catabolism by the proteosome. On the contrary, in hypoxia, or in the presence of some growth factors that
increase its synthesis, HIF-1 is translocated to the nucleus, where, together with HIF-1, it acts as a
transcriptional factor of genes with hypoxic response elements (HRE ) In its promoter. These regulate the
synthesis of a wide range of proteins, ranging from respiratory enzymes and transporters to hormones involved
in regulation of the organism's circulation and erythropoiesis. The role of HIF-1 is not restricted to the mere
induction of an adaptive response to lack of oxygen, but rather plays a significant role in cell repair
mechanisms. A simple list of some pathophysiological changes, both stimulatory and inhibitory, involving the
HIF-1 system, would include: chronic lung disease, tobacco / smoke adaptation, anemia / hemorrhage,
ischemia / reperfusion, growth, vascularization and cell resistance Of tumors, preeclampsia and retarded
intrauterine growth, hyper or retinal hypovascularisation, drug overdose, inflammatory bowel disease, and
wound healing. This single enumeration illustrates the importance of this mechanism.

Key Words: Hypoxia, HIF 1, nutraceutical.


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I. INTRODUCCIN

Todos los organismos pueden censar concentraciones de oxgeno y responden a la hipoxia con
cambios inmediatos y cambios adaptativos en la expresin de genes. El cuerpo necesita
desarrollar mltiples y complejos sistemas fisiolgicos para asegurar el adecuado suministro de
O2 a todas las clulas bajo condiciones normales.

Una pregunta inmediata a realizarse es qu condiciones fisiopatolgicas se asocian con hipoxia.


Existe hipoxia transitoria durante el ejercicio, en sepsis o en tejidos traumatizados e hipoxia
crnica en la altura o en zonas tisulares menos oxigenadas, como por ejemplo la mdula renal.
Ya en el terreno de la patologa, hay hipoxia en la enfermedad pulmonar, la insuficiencia
cardaca, la isquemia tisular, la anemia y en los tejidos tumorales. La respuesta a la hipoxia
puede esquematizarse en tres sistemas: a) de deteccin o sensor de oxgeno, b) de regulacin,
mediante el control de la expresin de una amplia serie de genes, y c) efector mltiple, que
incluye no slo expresin de genes, sino mltiples cambios funcionales, que van desde la
estimulacin de molculas vasodilatadoras hasta las variaciones en la afinidad de la
hemoglobina por el oxgeno. El sistema regulador est modulado directamente por el sensor y
el elemento organizador principal es un factor de transcripcin especfico, el factor inducible
por hipoxia 1 (HIF-1).

La baja presin de oxigeno altera la homeostasis de la clula, lo que conduce a la activacin del
factor inducido por hipoxia 1 (HIF-1). El HIF-1 tiene como funcin incrementar la
transcripcin de genes cuyos productos son protenas que participan en diversos mecanismos
celulares, permitiendo a la clula adaptarse a estas condiciones tan adversas.

El objetivo de este trabajo es describir el mecanismo molecular de hipoxia y el papel


importante que desempea el HIF-1, determinando as frmacos y nutraceuticos que inhiban la
funcin del HIF-1 en ella.
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II. CONTENIDO (CUERPO DEL ENSAYO)

Se define como hipoxia a la disminucin de la concentracin de oxgeno en los tejidos del cuerpo. Es
la disminucin del aporte de oxgeno a las clulas, lo que limita la produccin de energa a niveles
por debajo de los requerimientos celulares. Puede generarse por diversos mecanismos que se
esquematizan de la siguiente forma: a. Por disminucin de la PaO2 secundaria a cualquiera de las
causas de hipoxemia b. Por disminucin de la capacidad de transporte de oxgeno de la sangre, c.
Por disminucin del aporte sanguneo a los tejidos, d. Por trastorno de difusin entre capilar y
clula por aumento de liquido intersticial (edema), e. Por intoxicacin de los sistemas enzimticos
celulares de oxidoreduccin y f. Por consumo excesivo de oxgeno en los tejidos: fiebre, ejercicio
muscular intenso (Caramelo, 2006).

El primer grupo se caracteriza por presentar Pa02baja (hipoxia hipoxmica), que es donde estar
enfocado este trabajo.

Al existir un desequilibrio en el intercambio gaseoso de O2 y CO2, se producir en primera instancia


una insuficiencia respiratoria; la cual se evidenciara como la disminucin de la Pa02 por debajo de
los 60mmHg.

El cuerpo al detectar un dficit de Pa02, se activa la regulacin de la respiracin donde intervienen


las clulas Glomo tipo I, estas clulas se encuentran en los cuerpos carotideos y articos y son
responsables del control qumico de la respiracin mediante quimiorreceptores, estos al detectar la
disminucin de la Pa02 liberan catecolaminas que estimulan las terminaciones de las fibras
nerviosas del seno carotideo en el nervio glosofarngeo y vago, activando as al centro respiratorio y
al ncleo del tracto solitario en su grupo respiratorio dorsal (Fig. 1) (Guyton, 2010) .

Fig. 1 Localizacin de quimiorreceptores para el control de la respiracin.


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Las clulas del glomo I para sentir una declinacin en O2 pueden usar posibles candidatos como
citocromo mitocondrial c, xido ntrico sintasa (NOS), hem-oxigenase 1 y 2 (HO-1 y -2), NADPH
oxidasas y ATP. En condiciones hipxicas, la acumulacin de AMP puede activar la va de
sealizacin de AMP. La protena quinasa activada por AMP activada (AMPK) puede entonces
fosforilar los canales K + de TREK-1 conduciendo al cierre ya la despolarizacin de la membrana. Si
existe acidosis metablica, se ha prestado mucha atencin a la subfamilia TASK de la familia de
canales de K+ que se cierran cuando disminuye pO2, el cierre de los canales de K+ proporciona la
despolarizacin de la membrana que abre los canales de Ca2 + para desencadenar la exocitosis de
los transmisores que excitan las terminaciones nerviosas. La despolarizacin resultante
desencadena la exocitosis de vesculas almacenadas que contienen una gama de transmisores tales
como ATP, acetilcolina (ACh), dopamina. Estos transmisores excitan entonces el nervio finales
aferentes para enviar la informacin de nuevo al cerebro. Parece haber un papel central para el ATP
que acta sobre los receptores ionotrpicos P2X, como P2X2, y ACh actuando sobre los receptores
nicotnicos de la acetilcolina (nAChRs). La accin de ATP es complicada por el hecho de que se
convierte en adenosina que puede alimentar de nuevo para modular las clulas de glomo I. La
adenosina se une a receptores A2A que actan a travs de la va de sealizacin de AMP cclico para
fosforilar e inactivar los canales K + de TASK (Fig. 2).

Fig. 2 Mecanismo molecular de regulacion de la respiracion.

De no poder continuar con la regulacin de la respiracin, la PaO2 seguir en descenso y cuando se


llega a valores de <40mmHg, es donde empieza el mecanismo de hipoxia, cabe mencionar que este
mecanismo se puede activar en todas las clulas de nuestro cuerpo que no estn recibiendo una
adecuada oxigenacin.

La hipoxia se ve mediada principalmente por la activacin del factor inducido por Hipoxia (HIF-1),
este es un factor de transcripcin de tipo hlice-lazo-hlice bsico o bHLH (basic helix-loop-helix)
constituidos por dos subunidades denominadas y . Ambas subunidades pertenecen a una familia
de protenas que comparten una secuencia denominada dominio PAS.

En presencia de oxgeno, HIF-1 sufre modificaciones post-traduccionales, lo que hace que se


degrade constantemente por un proceso que es impulsado por O2, que activa protenas sensibles a
O2 (PHD2), y el factor inhibitorio de HIF-1 (FIH). Estas protenas hidroxilan a HIF-1, estas
modificaciones permiten la unin de la protena VHL (von Hippel Lindau) a los sitios hidroxilados
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de HIF-1 formando parte del complejo E3 ubiquitin-ligasa, provocando asi su ubiquitinacin y


degradacin por el proteosoma.

En ausencia de oxgeno, HIF-1 dimeriza con HIF-1 es fosforilado y translocado al ncleo, donde
se une al elemento de respuesta a la hipoxia (HRE), que contiene la secuencia nuclear RCGTG-, en
la regin promotora del gran nmero de genes diana HIF. Para muchos de estos genes diana, tales
como el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A), existen sitios de unin adicionales,
para factores de transcripcin como la protena activadora (AP-1) y la protena de especificidad
(SP1) (Fig. 3).

Fig. 3 Mecanismo molecular de Normoxia e Hipoxia.

De esta manera se produce el mecanismo molecular de hipoxia, causando de esta manera reacciones
dainas en nuestro organismo como inflamacin, cncer; entre otras. Cabe mencionar que no solo
produce efectos dainos, sino tambin es necesario para ciertos procesos normales en nuestro
organismo como angiognesis, eritropoyesis, metabolismo de glucosa, etc.

Segn investigaciones, se ha comprobado que el frmaco de eleccin para evitar el mecanismo de


hipoxia es el Resveratrol; actuando a nivel molecular inhibiendo la expresin de HIF-1 mediante
la supresin de la ERK1/2, evitando la fosforilacin del heterodimero HIF-1 /HIF-1 , su
translocacin al ncleo y la expresin gentica (Dunquan, 2016).

De una manera ms natural existen diversos nutraceuticos que evitan la hipoxia, entro los cuales
tenemos al cido clorogenico y el cido betulinico, que actan inhibiendo la expresin de HIF-1 ;
los dos actan de la misma manera; esto se ha comprobado en diversos estudios in vivo e in vitro;
aunque su mecanismo de accin no ha sido comprendido en su totalidad, pero en los estudios se
logr demostrar la inhibicin de HIF-1 (Shin, 2011) (Myoung-Sun Lee 1, 2017).
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Estos nutraceuticos se logran obtener de plantas naturales, para la obtencin de cido Clorogenico
tenemos: Lonicera caerulea (Madre Selva) (Fig. 4), Crataegus (Espino Blanco) (Fig. 5) y el ms
comn en Amrica Latina Cynara scolymus (Alcachofa) (Fig. 6), estos pueden ser consumidos
mayormente en infusiones, a excepcin de la alcachofa que puede ser comestible tambin. En
cuanto al cido Betulnico tenemos: Ziziphus mauritiana(ponsigu) (Fig. 7), Prunella vulgaris
(Brunela) (Fig. 8), Betula pubescens(abedul blanco) (Fig. 9), los cuales pueden ser consumidos en
infusiones o ensaladas. Teniendo en cuenta estos conocimientos cabe resaltar que los nutraceuticos
estn adquiriendo una mayor importancia en el tratamiento de diversas enfermedades.

Fig. 4 Locinera caerulea. Fig. 5 Crataegus.

Fig. 6 Cynara scolymus. Fig. 7 Ziziphus mauritiana.

Fig. 8 Prunella vulgaris. Fig. 9 Betula pubescens.


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III. CONCLUSIONES

La hipoxia es un mecanismo molecular que puede realizarse en todas nuestras clulas,


evidenciando la insuficiencia de algn sistema de nuestro organismo. De aqu podemos destacar
la importancia que juega el HIF-1 al mantenerse activo y as inducir el proceso de hipoxia.

La medicina natural nos presenta alternativas complementarias a diversos frmacos, ya que al


igual que estos pueden inhibir o suprimir diversos mecanismos moleculares que son dainos
para nuestro organismo; presentndose como una alternativa complementaria hasta en algunos
casos como la mejor opcin para el tratamiento de diversas enfermedades, claro est con la gua
del personal de salud.

VI. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

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