Bases moleculares del

aprendizaje y la memoria
Dr. Pablo Lopez
 Teoras acerca de cmo y donde se
almacena la memoria
1894 Ramon y Cajal : crecimiento de nuevas conexiones

Carl Lasley,Wolfgan Kohler: cambios en campos

elctricos y gradientes qumicos rodeando ensambles y
reclutamiento de neuronas.

Alexander Forbes y Lorente de No: circuitos autoexitables

y dinmicos (memorias de computadora)

Holder Hyden : cambios en composicin de ADN

Doneld Hebb: La organizacin del comportamiento.

Circuitos cerrados reverberantes para memoria a corto
plazo.
 Eric Kandel

Kandel y equipo: Estudia circuitos estaticos en

aplysia: Cambios en la fuerza de conexiones
previamente establecidas !
Cul es el sustrato de los cambios
Una neurona puede recibir mas de
100.000 conexiones de otras neuronas
La unidad funcional: sinapsis
 Aplysia: modelo experimental simple

El cerebro de Aplysia es muy simple. Tiene 20.000 neuronas

agrupadas en nueve ganglios. Como cada ganglio tiene un nmero
pequeo de clulas, los investigadores pueden identificar los
comportamientos simples que ese ganglio controla estudiando las
modificaciones de determinadas clulas a medida que el comportamiento
se altera por obra del aprendizaje
 Aplysia
Habituacion
Sensibilizacion
Condicionamiento asociativo
clasico
Modelo experimental en Aplysia
Modelo experimental en Aplysia
NT
Habituacin
Ca 2+
N
 Sensibilizacin
Incremento en la liberacin de NT
Mecanismo Presinptico
 Sensibilizacin
(Mecanismo presinptico: 5-HT-AMPc-PKA)
Sensibilizacin a corto y largo plazo
 Condicionamiento clsico
Efecto de la actividad precedente del CS
..Ca 2+ - Ca-calmodulina ( la contingencia!)
Diferencias en los fenmenos de sensibilizacin:
Largo plazo vs corto plazo
Cambios anatmicos que acompaan la
memoria de largo plazo.
Especificidad sinptica y tagging
(traduccin local)
Un modelo muy estudiado:
Hipocampo de rata
 Potenciacin a largo plazo
Aumento prolongado Dependiente
en la fuerza sinptica de estado
que puede
proporcionar la base
para explicar
memorias o conductas Especificidad
aprendidas que
persisten durante
semanas, meses o
aos. Asociatividad
La LTP dependiente del receptor de NMDA exibe varias propiedades, incluyendo
especificidad de aferencias (inputs), asociatividad, cooperatividad, y persistencia.
Especificidad de aferencias Una vez inducida, la LTP en una sinpsis no se
propaga a otras sinpsis; ms bien la LTP es espcifica de la aferencia. La
potenciacin a largo plazo es solo propagada a otras sinpsis de acuerdo a las
reglas de asociatividad y cooperatividad. Sin embargo, la especificidad de aferencia
de la LTP puede no ser completa a distancias cortas.
Asociatividad La asociatividad se refiere a la observacin de que cuando una
estimulacin dbil de una va simple es insuficiente para la induccin de una LTP, la
estimulacin fuerte y simultnea de otra va inducir LTP en ambas.
Cooperatividad La LTP puede ser inducida ya sea por una estimulacin tetnica
fuerte de una va simple a una sinpsis, o cooperativamente a travs de la
estimulacin dbil de varias. Cuando una va en una sinpsis es estimulada
dbilmente, produce una despolarizacin postsinptica insuficiente para inducir LTP.
En contraste, cuando un estmulo dbil es aplicado a varias vas que convergen en
una zona simple de membrana postsinptica, la depolarizacin postsinptica
individual generada puede colectivamente depolarizar la clula postsinptica lo
suficiente como para inducir LTP coopertivamente. El etiquetado sinptico, discutido
despus puede ser un mecansmo comn sobre el que yacen la asociatividad y
cooperatividad. Bruce McNaughton argumenta que cualquier diferencia entre
asociatividad y cooperatividad es estrictamente semantica.
Persistencia La LTP es persistente, durando desde varias minutos a varias meses,
y es esta persistencia la que separa la LTP de otras formas de plasticidad sinptica.
 Bases moleculares de la PLP
Los cambios en la PLP
corresponden a la
neurona
POSTSINPTICA

La PLP se produce
cuando la membrana
postsinptica est
despolarizada

Desbloqueo del receptor de NMDA- Mg2+ ( contingencia)

Potenciacin a largo plazo (PLP)
 Seales moleculares memoria largo plazo

Figure 1. Core signal transduction pathways operating in LTP. This schematic diagrams several of the signal
transduction pathways documented as operating in LTP in hippocampal area CA1. (A/K) AMPA/KA receptors;
(CaM) calmodulin; (NMDA) NMDA receptor; (NOS) NO synthase; (O2 ) superoxide anion; (AC) adenylyl cyclase;
(PKC) oxidized, autophosphorylated (persistently activated) PKC or the autonomously active proteolytic form of
PKC ( isoform); (CaMKII*) CaMKII, either transiently or persistently activated; (I1) protein phosphatase inhibitor 1;
(VGCC) voltage-gated calcium channels; (K+) voltage-dependent K channels; (rsk2) ribosomal S6 kinase 2.
Existe una representacin?:
Place cells modelo-
 Registro de actividad neuronal en
el campo abierto

Cada cuadro una neurona, frecuencia e disparo

corresponde a escala de color
Memoria espacial,Place cells
Spatial firing patterns of 7 place
cells recorded from the CA1
layer of a rat.The rat ran several
hundred laps clockwise around
an elevated triangular track,
stopping in the middle of each
arm to eat a small portion of
food. Black dots indicate
positions of the rat's head;
colored dots indicate action
potentials, using a different color
for each cell.[4]
 Cambios estructurales en sinapsis

Cambios
estructurales
inducidos por la
experiencia
Cambios estructurales en sinapsis
 Algunas preguntas
Que informacion transfiere el hipocampo al cortex?
Como ? Cuando? ( sueo, redes, evocacin)
Estabilizacion del citoesquerleto, es similar durante el
desarrollo?
Comparten este mecanismo las memorias de otro
tipo?(semantica episodica etc)
Como se mantienen las memorias por aos,(no dias) y
el turnover?
Que mecanismos son los de la evocacin?
Se puede perder la capacidad de evocar sin perder el
trazo de memoria?
 Agentes susceptibles de ser
modulados en su funcin en la
sinapsis
 Sensibilizacin
a largo plazo
Quinasas al ncleo
Ubiquitina hidrolasa
acta sobre el
modulador de PKA---
Quinasa persistente
CREB fosforilado se
une a ADN y activa la
transcripcin

Mayor cantidad de
vesiculas disponibles !!
Reconstruccin de microscopia confocal
 Diferencias y similitudes con la PLP
en el hipocampo
PLP
Requiere estimulacin breve
de alta frecuencia
Necesita la activacin de
receptores de glutamato de
tipo NMDA
Implica la entrada de calcio
en las clulas piramidales
CA1
Generada por grandes
aumentos del calcio
intracelular
DLP
Requiere estimulacin de
baja frecuencia durante
periodos prolongados
Necesita la activacin de
receptores de glutamato de
tipo NMDA
Implica la entrada de calcio
en las clulas piramidales
CA1
Generada por pequeos
aumentos en el calcio
intracelular
 Depresin a largo plazo
Convierte al reforzamiento
sinptico en un
mecanismo til para
codificar informacin

Disminuye el PE durante
varias horas

Es especfico de las sinapsis

activadas
Desbloqueo del receptor de NMDA- Mg2+ (
contingencia)