Conceptos bsicos

de Farmacocintica
Farmacodinmia
en TIVA

Dr. Luciano Aguilera

Jefe de servicio de Anestesiologa-
Reanimacin Hospital Basurto.
Catedrtico de farmacolgia clnica
Universidad del Pas Vasco.

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Introduccin
La prctica de la anestesiologa, requiere de una gran precisin en la administracin de los
frmacos, que habitualmente no es necesaria en otras reas de la medicina. Entre los objetivos
generales de la anestesia, pueden destacarse por su importancia dos: 1) obtener una induc-
cin rpida y segura, y 2) recuperacin precoz, sin efectos adversos. La dosificacin adecua-
da de los frmacos constituye el arte de la prctica anestsica, en este sentido no cabe duda
que las dosis ptimas producen el efecto deseado y administradas de una manera precisa dan
lugar a una rpida recuperacin. La investigacin est dirigida en un sentido doble: hacia la bs-
queda de nuevos frmacos que por sus propiedades farmacolgicas colaboren con los objeti-
vos antes sealados, y desarrollo de nuevos sistemas de administracin que faciliten la obten-
cin de concentraciones plasmticas (CP) adecuadas evitando la aparicin de efectos adversos
producidos por dosificaciones inadecuadas.
El desarrollo de la anestesia intravenosa, esta unido a un conocimiento mejor de diferentes
aspectos farmacolgicos, as como a una colaboracin entre las ciencias bsicas y las clnicas
para un mejor entendimiento y aplicacin de diferentes parmetros (no se modifican por la
dosis ni el rgimen de administracin) y variables (pueden cambiar ya que se trata de observa-
ciones clnicas) que ayuden a explicar el comportamiento de los frmacos en la prctica diaria.
Como ha sido comentado anteriormente, el objetivo de toda teraputica es alcanzar el
efecto deseado evitando los adversos mediante una dosificacin adecuada, para ello es nece-
sario conocer la evolucin temporal de la concentracin en el organismo y de su relacin con
los efectos. Dos conceptos (que engloban varios parmetros) son fundamentales en los frma-
cos administrados por la va intravenosa (IV): farmacocintica (FC) y farmacodinamia (FD), los
cuales requieren en numerosas ocasiones de la aplicacin de diferentes ecuaciones matemti-
cas, convirtindolos en temas demasiado ridos para los clnicos lo cual hasta cierto punto es
lgico, esta impopularidad es paradjica mxime si consideramos el importante impacto que tie-
nen en la clnica.
No obstante para poder explicar el comportamiento de los frmacos en el organismo, es
fundamental el conocimiento de los aspectos antes comentados y de sta manera predecir el
tiempo que tardar en aparecer el efecto de una dosis determinada y tambin poder estimar el
momento de suspender una perfusin con el fin de obtener una educcin ms rpida.

FARMACOCINTICA
Se puede definir la FC como la relacin que existe entre la dosis administrada y la CP lo
cual implica el estudio de los diferentes procesos de absorcin, distribucin y biotransforma-
cin, en definitiva que el organismo hace con el frmaco. La FC determina la concentracin
de los frmacos en el receptor y por lo tanto contribuye a la intensidad de la respuesta obser-
vada. Modificaciones en la FC ayudan a explicar respuestas diferentes entre las personas, ya
que pueden existir distintas situaciones fisipatolgicas: edades extremas, fracaso orgnico
(renal, heptico) situaciones de hipo-hipervolemia. Si a estas circunstancias aadimos que tanto
la anestesia general como la loco-regional pueden alterar los diferentes flujos regionales, nos
encontramos con unas circunstancias que pueden dar lugar a modificaciones en la FC y por lo

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En lo que se refiere al inicio y cese de la accin de los frmacos: en general en la clnica a los tratamientos (antihiperten-
sivos, antibiticos antidiabticos) no se les exige que comiencen inmediatamente su efecto ni tampoco es condicin que
desaparezca en cunto se dejan de administrarlos.

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tanto a la respuesta observada.
Un conocimiento mejor de los parmetros FC ayudaran a elegir mejor los frmacos y las
pautas de dosificacin tanto en bolus como en perfusin. Estos aspectos son importantes ya
que la respuesta va a depender de dos aspectos fundamentales:
1) concentracin en el receptor
2) sensibilidad del mismo hacia ese frmaco.
Tras la administracin IV, que origina una absorcin del 100%, se produce un aporte hacia
los tejidos que estn mejor perfundidos (tabla I) para distribuirse posteriormente hacia los peor
irrigados, la diferente perfusin tisular da lugar a las modelos compartimentales 2. La captacin
por parte de los diferentes tejidos est influenciada por diversos factores (tabla II) la CP dis-
minuye en el compartimento central, mientras que aumenta en los tejidos perifricos, pero
cuando se produce una disminucin en la CP bien porque se suspende la administracin o por
efecto de los procesos de biotransformacin, se observa un paso inverso:

PLASMA TEJIDOS PERIFERICOS PLASMA

Por lo tanto los tejidos perifricos pueden actuar como reservorios de frmacos e incre-
mentar su CP an despus de la suspensin de su administracin y producir efectos no dese-
ados: remorfinizaciones, recurarizaciones; en definitiva despertar prolongado. La capacidad de
los tejidos de captar frmaco depende de las caractersticas antes sealadas (tabla II) y tam-
bin las propiedades del tejido que influyen de una manera importante. Un frmaco que se dis-
tribuya poco en la masa muscular, en un enfermo con una importante desarrollo muscular, resul-
ta ampliamente distribuido, precisamente por la gran extensin de la musculatura ya que sta
ocupa aproximadamente el 50% de la masa corporal (tabla I).
El efecto de los frmacos desaparece por dos mecanismos:
1.- Distribucin hacia los tejidos perifricos.
2.- Biotransformacin por los rganos de metabolizacin-eliminacin, o mediante un rpido
metabolismo plasmtico como es para el remifentanil
A continuacin se detallan los parmetros cinticos
Volumen de distribucin (Vd)
Se define como el volumen aparente (no se corresponde con ningn espacio anatmico
ad hoc sino que engloba varios territorios y tejidos) en el cual una dosis se debera disolver
para alcanzar una determinada CP. Es por la tanto una expresin numrica, matemtica, que
se expresa en unidades de volumen (litros).
CP = Dosis/Vd.
Desde el punto de vista clnico, se trata de la relacin que existe entre la dosis y la CP tam-
bin puede ser definida como el resultado de dividir una dosis administrada entre la CP antes
de que comience el proceso de eliminacin.
Vd = Dosis/CP.
Existen diferentes factores que influyen en el VD (tabla II) y que por lo tanto tambin influyen
en las CP: todas aquellas circunstancias que limiten el paso de las membranas (dificulten la distri-
bucin) dan lugar a CP elevadas. Los bloqueantes neuromusculares son muy poco liposolubles y

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Teora fundamental en la anestesia total intravenosa ya que permite relacionar las CP, con los parmetros FC y estable-
cer sistemas de infusin.

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por lo tanto tienen poco Vd, en cambio el sufentanil es muy liposoluble y esta dotado de un amplio
Vd. El conocimiento del Vd es necesario para el clculo de la dosis en bolus.
Dosis en bolus = CP*Vd
Aclaramiento (CL)
Se define el Cl como la capacidad del organismo en eliminar o aclarar un frmaco
del plasma.. En definitiva son los ml. de plasma que resultan libres por unidad de tiempo, se
expresa en unidades de volumen /tiempo (lts/min) El concepto se puede equiparar al aclara-
miento renal el cual no indica la cantidad de (mg) de creatinina que resulta eliminada por la orina,
sino el volumen de plasma que resulta aclarado de creatinina por unidad de tiempo.
El CL es una capacidad intrnseca del organismo que se mantiene en condiciones fisiolgi-
cas constante para cada individuo, y est relacionada con la velocidad de eliminacin y la CP.
Cl = Velocidad de eliminacin/CP
La velocidad de eliminacin del frmaco s depende de la CP, as para un frmaco cuyo Cl
es de 1lt/min, si la CP es de 1mg/lt o de 10 mg/lt, la velocidad de eliminacin ser diferente ya
que ser de 1mg/min, o 10 mg/min. El Cl est al igual que el Vd relacionado con las mismas
variables (tabla II) adems de por los diferentes procesos metablicos y tambin por el Vd, ya
que cuanto mayor sea ste, menor CP estar disponible para ser aclarada del plasma
Desde el punto de vista clnico el Cl tiene un gran inters, para el clculo de la dosis a admi-
nistrar en perfusin.
Dosis en perfusin = CP*Cl
El frmaco puede ser eliminado del plasma bien por la distribucin hacia los compartimen-
tos perifricos (distribucin intercompartimental) o por biotransformacin la cual slo puede
tener lugar en el compartimiento central que est constituido por el plasma y los rganos bien
irrigados. Es lo que se conoce como Cl centralque se desarrolla mediante:
1.- Metabolismo heptico
2.- Metabolismo plasmtico (esterasas )
3.- Eliminacin biliar, renal.
CL HEPTICO.-
Mediante los procesos de metabolizacin, los frmacos liposolubles se convierten en
hidrosolubles, favoreciendo la eliminacin renal y tambin se impide su reabsorcin por los tbu-
los renales que est aumentada por la liposolubilidad. En ocasiones la metabolizacin del frma-
co original da lugar a la aparicin de diferentes metabolitos con actividad farmacolgica (diaze-
pam, propranolol, vecuronio). Esta relacionado con el flujo sanguneo heptico (FSH) y el ndice
de extraccin o metabolizacin (IE)
Cl heptico = FSH*IE
3
Para aquellos frmacos con un elevado IE el CL depender del FSH: son eliminacin per-
fusindependientes y por lo tanto modificaciones en la capacidad metabolizadora heptica no
producen grandes cambios en el Cl, en cambio alteraciones en el FSH (hipertensin portal) si
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dan lugar a modificaciones. Contrariamente si el IE es pequeo la metabolizacin depende de
la propia capacidad de los sistemas enzimticos, ya que slo una pequea cantidad de frmaco
es captado por el hgado y por lo tanto si la capacidad metabolizadora est afectada (hepatitis,
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El hgado tiene una gran capacidad metabolizadora para ese frmaco, y por lo tanto cuanto ms frmaco acceda, mayor
metabolizacin ocurre ... Si se produce disminucin en el FSH, hay una metabolizacin menor.
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La capacidad metabolizadora es escasa, por lo tanto el FSH influye poco en la extraccin, y si en cambio todas las situa-
ciones que influyan en los sistemas enzimticos.

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induccin-inhibicin enzimtica) s se produce una alteracin en el Cl. Son frmacos de elimina-
cin capacidad dependiente.
CL RENAL/BILIAR
Los riones y la va biliar colaboran al Cl total mediante la eliminacin de los frmacos
metabolizados (rocuronio) o sus metabolitos, siempre que sean hidrosolubles.
Tiempo medio de eliminacin (t1/2)
Se define como el tiempo necesario para que la CP disminuya en un 50% durante la
fase de eliminacin, se expresa en unidades/tiempo mediante una frmula y tambin su expre-
sin grafica (figura I):
t 1/2= 0.639*Vd/Cl
En sta frmula se observa como el t 1/2 est relacionado directamente con el Vd e indi-
rectamente con el Cl, por lo tanto las modificaciones fisiopatolgicas de ambos parmetros
afectaran tambin al t1/2: a medida que aumenta el Cl, se produce una disminucin, y en cam-
bio un incremento en el Vd origina una prolongacin. As para el alfentanil el t1/2 es de 1.5h y
para el fentanil es de 4h lo cual se explica por el Vd pequeo del primero. Para el midazolam en
los pacientes obesos comparndolos con los no obesos, se aprecia un importante incremento
en el Vd, la explicacin es que esta benzodiacepina es muy liposoluble y por lo tanto se distri-
buye ms en los obesos que presentan en general un incremento en el Vd. En cambio el t1/2
no est influenciado por la dosis administrada el t1/2 permite calcular:
1) el tiempo que debe transcurrir para conseguir la eliminacin total del frmaco una vez sus-
pendida la administracin (tabla III)
2) el tiempo necesario en alcanzar la situacin de estado estacionario (4-5 mltiplos de su valor).
Los fenmenos de acumulacin (efectos prolongados) se explican porque la dosificacin no se
ajusta al t1/2: la acumulacin se produce siempre que la velocidad/intervalo de la administracin
supera al tiempo de eliminacin.
NUEVOS CONCEPTOS EN LA INTERPRETACIN DEL TIEMPO MEDIO DE ELIMINACIN
El t 1/2 de eliminacin es el parmetro ms utilizado en la caracterizacin FC, y tiene una
gran importancia cuando los frmacos se administran en bolus. No obstante este parmetro
tiene un valor limitado cuando se utilizan perfusiones de frmacos con distribucin multicompar-
timental (como los administrados en la prctica de la anestesia) ya que al existir varios compar-
timentos (tabla I) se producen movimientos del frmaco entre los mismos, originando una dis-
minucin precoz de la CP, pero con un retorno posterior del frmaco al compartimento central,
produciendo por lo tanto un aumento en el1/2, encontrndose la paradoja que para un mismo
frmaco el t1/2 era diferente si se administraba en bolus o en infusin, lo cual es un contrasen-
tido ya que su valor es por definicin independiente de la dosis.

MODELOS COMPARTIMENTALES
La naturaleza y evolucin en el tiempo del efecto de un frmaco, son procesos comple-
jos y para poder identificar los factores que caracterizan el comportamiento del frmaco se
necesita su simplificacin: La representacin se realiza mediante modelos que son herramien-
tas (basadas en ecuaciones que contienen variables y parmetros) que permiten describir y
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Para explicar este fenmeno se desarrollo el concepto de Vida Media Dependiente del Contexto. (Hughes 1992).
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En definitiva, los modelos aportan al clnico el conocimiento necesario para formular esquemas de dosificacin continua
de los frmacos, y predecir mediante simulaciones la evolucin y caractersticas del efecto del frmaco en cualquier tipo de
pacientes.

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predecir las relaciones concentracin-efecto a partir de una informacin limitada como son las
observaciones cnicas. El objetivo de su diseo es el de intentar simplificar la FC de los frma-
cos IV., para ello se considera al organismo dividido en una serie de compartimentos que repre-
sentan espacios tericos con unos volmenes calculados pero que no se ajustan a ningn
espacio anatmico exclusivo, sino que pueden englobar ms de uno.
Modelo monocompartimental
Es el modelo ms sencillo y el frmaco se comporta como si tras la administracin, se
disolviera en un nico compartimento semejante a un recipiente (figura II). Su dimetro sera
el VD, la altura la CP, y la salida la velocidad de eliminacin. As cuanto mayor sea el dimetro
(mayor VD) menor altura y por lo tanto la velocidad de eliminacin ser menor: se conoce que
cuando ms se distribuye un frmaco menor CP y por lo tanto menor velocidad prolongndose
el t1/2. El Cl permanece constante puesto que es la relacin entre la velocidad y la CP a dife-
rencia el t1/2 se prolonga cuando aumenta el VD.
Modelo tricompartimental
Si bien la mayor parte de los frmacos se ajustan a un modelo bicompartimental, en anestesia
el compartimento cintico se ajusta mejor a un tricompartimental que puede ser representado
conformado por tres recipientes (figura III) que como ya ha sido comentado anteriormente se
refieren a una manera artificial de dividir a la economa humana (tabla I) No obstante es un mode-
lo que necesita de mltiples extracciones y de disponer de tcnicas muy precisas para poder
determinar las CP en la ltima fase de eliminacin (figura IV).
COMPARTIMENTO CENTRAL (V1): Integrado por el plasma y los tejidos mejor irrigados:
corazn, cerebro, riones, pulmones e hgado, ste compartimento recibe el 75% del gasto car-
daco representa exclusivamente el 10% de toda la masa corporal y es donde inicialmente se
distribuye el frmaco para hacerlo posteriormente a los otros compartimentos. Es precisamen-
te en el compartimento central donde tiene lugar exclusivamente el Cl del frmaco que puede
dividirse en dos tipos:
1.- Cl metablico ya comentado, dependiente de los diferentes organismos y reacciones
de metabolizacin as como de la eliminacin.
2.- Cl intercompartimental por el paso del frmaco dede el compartimiento central a los
otros compartimentos.
COMPARTIMENTO PERIFRICO RPIDO (V2): Es el compartimento donde el frmaco
difunde con rapidez desde el central. Est constituido por territorios peor irrigados: masa muscular.
COMPARTIMENTO PERIFRICO LENTO (V3): Constituidos por los tejidos pobremente
perfundidos (piel o grasa), es el compartimento donde el frmaco difunde con lentitud mayor
desde el central. Este volumen tiene gran importancia ya que puede captar a los frmacos
muy liposolubles como el sufentanil incluso despus de suspender su infusin, pudiendo actuar
como reservorio y siendo el responsable de los episodios de despertar prolongado.
La suma de los tres compartimentos o volmenes es lo que se conoce como el volumen
en el estado estacionario o de equilibrio. La evolucin temporal de las CP, se describe median-
te una ecuacin tirexponencial y el grfico ya ciado. (figura IV)
1.- Despus de la administracin en el compartimento central (V1) comienza la fase de
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Al suspender la administracin de un frmaco se contina depositando (en especial si es muy liposoluble) en este com-
partimento , de manera que posteriormente se produce un retorno al plasma, pudiendo volver a acceder al receptor, y pro-
ducir efectos prolongados: recurarizaciones, remorfinizaciones. la duracin de la perfusin se conoce con el nombre de
contexto.

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distribucin rpida (a) hacia los tejidos peor irrigados (V2)
2.- Fase de distribucin lenta (b) se caracteriza por el paso del frmaco desde el V1
hacia el territorio englobado en V3 y tambin por el retorno del V2 hacia V1.
3.- Fase de eliminacin o terminal (g) en la cual se produce el retorno desde V3 y V2
hacia V1, y es precisamente en esta fase cuando pueden aparecer fenmenos de efectos pro-
longados (recurarizacin, remorfinizacin) y se desarrolla la mayor parte del verdadero Cl meta-
blico y/o eliminacin.
DECLIVE DE LAS CP EN UN MODELO TRICOMPARTIMENTAL TRAS LAS
PERFUSIONES: CONCEPTO DE VIDA MEDIA DEPENDIENTE DEL CONTEXTO
En la recuperacin de los efectos de los frmacos, interesa conocer/predecir el tiempo
que debe transcurrir para que la concentracin en el receptor disminuya por debajo del umbral
en el cual se produce el efecto. Se ha demostrado de una manera paradjica, que cuando se
administraba un frmaco en infusin, los pacientes se recuperaban antes que el t1/2 calculado:
se observaba una discordancia entre su valor y la recuperacin del efecto.
Este fenmeno puede explicarse por el modelo tricompartimental, ya que al suspender (en
el compartimiento central) la administracin del frmaco, el depositado en los compartimentos
perifricos (V2 V3) retorna al central (V1), dando lugar a una prolongacin en el t1/2, pero con
una recuperacin ms precoz de los efectos clnicos. Para explicar ste fenmeno se desarro-
ll la variable Vida Media Dependiente del Contexto8 (VMDC), su valor que se calcula median-
te simulaciones por ordenador y complicados clculos matemticos, se define como el tiempo
necesario para que la CP de un frmaco que ha sido administrado en perfusin, disminuya
hasta el 50% despus de suspenderla. Tambin por extrapolacin se puede definir el tiempo
necesario para que la CP disminuya el % que se desee, se conoce con el tiempo decremental
y ste concepto tambin es aplicable a los inhalatorios9.
Dependiendo de las caractersticas de los frmacos, y segn la duracin de la infusin, la
VMDC (figura V) puede estar prolongada en grado diferente (fentanil, alfentanil o sufentanil) o
permanecer estable (remifentanil) La VMDC a diferencia del t1/2 considera una serie de cir-
cunstancias que este ltimo no se tiene en cuenta:
l Los efectos de la distribucin intercompartimental.
l La biotransformacin.
l Duracin de la perfusin.
Para el clnico tiene ms inters el conocimiento cuanto tiempo debe transcurrir para que
la CP disminuya y el paciente se recupere de los efectos. Como se observa en la figura V el
remifentanilo tiene una VMDC, que es estable e independiente de la duracin de la infusin
(dosis administrada). Igualmente y a pesar que el t1/2 del sufentanilo es mayor (2.5 h) que el
del alfentanilo (1.5 h) la recuperacin tras la infusin es ms precoz ya que su VMDC es ms
corta, que es debido a que el sufentanilo (por su gran liposolubilidad) tiene un mayor Cl inter-
compartimental lo cual da lugar a
1.- Cuando se suspende la infusin de sufentanilo, se distribuye ms a los compartimen-
tos perifricos por su gran Vd
2.- Que la concentracin en la biofase decaiga ms rpidamente por desplazamiento hacia
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La duracin de la perfusin se conoce con el nombre de contexto.
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No siempre se necesita una disminucin en la CP del 50%,para que el efecto desaparezca o disminuya ya que si se ha
realizado una sedacin, quizs con una disminucin del 20% puede ser necesario para la recuperacin de todos los refle-
jos y el alta precoz.

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el V2 y el V3.
3.- Que se produzca un retorno del frmaco del V2 y el V3 hacia el V1 produciendo el ya
comentado aumento del t1/2.
El conocimiento de la CP tiene gran importancia ya que el tiempo de recuperacin depen-
de de cuanto debe disminuir, para lograr el efecto deseado: recuperacin de la consciencia,
motilidad muscular. Si una CP se mantiene justo por encima de la necesaria para obtener la res-
puesta deseada, no cabe duda que la recuperacin ser mucho ms rpida que si los niveles
estn muy por encima. Por lo tanto el tiempo que transcurre desde que se suspende la perfu-
sin y decae la CP hasta la necesaria para permitir obtener el efecto deseado es un importan-
te factor en la recuperacin.
La VMDC no sirve para hacer una prediccin del tiempo de recuperacin, s en cambio para
predecir la disminucin de la CP y relacionarlas con la recuperacin del efecto, stos clculos se
realizan mediante simulaciones por ordenador en base a la aplicacin de los diferentes modelos.
EFECTO COMPARTIMENTO
Es bien conocido que despus de la administracin de un hipntico y BNM es necesario
esperar un tiempo para poder intubar a los pacientes: el plasma no es lugar de accin de los fr-
macos utilizados en anestesiologa. Actan por su unin a los receptores que estn definidos y
localizados: receptor bezodiacepnico en el sistema nervioso central, o acetilcolnico en la placa
motora. El lugar donde est el receptor se conoce con el nombre genrico de biofase o com-
partimento del efecto y por lo tanto es precisamente la concentracin del receptor (en ste
compartimiento) la que tiene inters en la clnica no tanto la CP. Aunque no cabe duda que
ambas concentraciones estn ntimamente interrelacionadas es evidente que no pueden obte-
nerse concentraciones en el efecto, pero conociendo las CP y el efecto clnico mediante la
aplicacin de diferentes modelos se pueden realizar estimaciones.
El retraso (histresis) que se observa entre la administracin y el comienzo de los efectos
clnicos est regulada por una constante de tiempo: ke0 cuanto mayor sea su valor, con mayor
rapidez (velocidad) el frmaco acceder y tambin abandonar el compartimento del efecto. El
t1/2 ke0 es el tiempo necesario para que la concentracin en el receptor alcance el 50% de la
plasmtica; en 3-4 mltiplos de este valor se considera que se alcanza el estado estacionario o
de equilibrio.
En este sentido interesan frmacos (tabla IV) en los cuales el ke0 sea elevado ya que
obtendremos un inicio rpido de su efecto, y al ser el t1/2 ke0 pequeo en poco tiempo de per-
fusin se alcanza la situacin de equilibrio plasma-biofase (estado estacionario). En la prctica
se conoca que algunos frmacos muy liposolubles tardaban mucho tiempo en ejercer su efec-
to, lo cual volva a ser un comportamiento paradjico, ya que por su elevada liposolubilidad y
segn los principios generales de la farmacologa, deberan iniciar de una manera precoz su
efecto.
Posteriormente se explico su comportamiento , precisamente por su ke0 pequeo que
unido a la gran liposolubilidad10 daban lugar a un depsito precoz en los tejidos grasos, a costa
de un lento acceso al receptor: alfentanilo y remifentanilo, comienzan su efectos antes que
sufentanilo (tabla IV).

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Acceso rpido al receptor.

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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA FARMACOCINTICA
Son varios los factores que pueden influir, aisladamente o en combinacin.
Peso.- En los adultos con un contenido graso normal, el H2O corporal total y el contenido extra-
celular, se corresponden directamente con el peso corporal: existe una relacin entre el Vd y el
peso. En ste sentido si bien hay una tendencia a dosificar segn el peso ideal, hay trabajos
recientes que sealan que la FC del propofol no se modifica con la obesidad, indicando la ido-
neidad del ndice de masa corporal para el clculo de la dosis de induccin, y la de manteni-
miento segn el peso real, ya que tiende a depositarse en el tejido graso11.
Edad.- En los nios se produce un incremento en el Vd, por aumento del H2O corporal total, lo
cual se refleja en la clnica por una necesidad mayor de dosis. Contrariamente, en los ancianos
por su contenido menor en masa muscular y tejido adiposo, adems de un agotamiento fisio-
lgicos de los procesos de biotransformacin, dan lugar a la necesidad de dosis menores.
Estados patolgicos.- Son numerosos los trabajos que sealan la modificacin de la FC en la
insuficiencia heptica renal, o en situaciones carenciales.
Variaciones interindividuales.- Las variaciones en la gentica, modifica la FC: acetiladores rpi-
dos vs lentos, porfiria. Las interacciones medicamentosas tambin producen cambios en la FC.

FARMACODINAMIA
Se define como la relacin que existe entre la concentracin plasmtica y su efecto, en
definitiva lo que el frmaco hace en el organismo. Aunque las concentraciones de los frma-
cos se determinan en el plasma, ya ha sido comentado anteriormente que su lugar de accin es
la biofase, y que interesa evaluar las concentraciones en ese compartimento, lo cual en la actua-
lidad es imposible por causas de localizacin anatmica y mtodo analtico.
No obstante existe una relacin entre la CP y la concentracin en la biofase. Los diferen-
tes modelos farmacocinticos-farmacodinmicos que nos permiten establecer esta unin, se
han demostrado muy tiles para explicar muchas observaciones clnicas. Mediante simulaciones
FC-FD se pueden calcular diferentes ventanas teraputicas en cuyos mrgenes de dosificacin,
se encontrara el efecto deseado.
Relacin concentracin-efecto (Curvas dosis-respuesta)
Ya ha sido comentado anteriormente que los frmacos dan lugar a sus efectos clnicos por-
que se unen a los receptores, en este sentido se sabe que segn la teora clsica de ocupacin
de los mismos el efecto est en relacin directamente proporcional con el nmero de recepto-
res ocupados, alcanzando el efecto mximo (E max) cuando todos los receptores estn ocupa-
dos, y por mucho que se incremente la concentracin del frmaco la respuesta no va a ser
mayor (s en cambio se pueden aparecer los efectos adversos), sobre la base de lo anterior-
mente expuesto se define el efecto de un frmaco mediante la siguiente frmula:
E = C E max/CE 50+C
Donde la C es concentracin, CE 50 es la concentracin que produce el 50% de la mxi-
ma respuesta, y CE max es la concentracin que produce el mximo efecto.
El resultado de este modelo es una curva sigmoide (Figura VI), asumiendo que la respues-
ta depende del nmero de receptores ocupados, se puede observar una relacin hiperblica

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Inicialmente tras el bolus, el propofol se distribuye en el V1, y es durante la infusin, cuando se deposita en el tejido graso:
En la induccin no es necesario considerar los compartimentos perifricos, si en cambio durante el mantenimiento..

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entre la concentracin del frmaco (dosis) y la respuesta (efecto) A medida que se ocupan ms
receptores, el efecto se incrementa, aproximndose al Emax. A continuacin se describen tres
parmetros que deben ser considerados cuando se analizan las curvas dosis/respuestas:
Potencia Se refiere a la concentracin de frmaco para obtener un efecto determinado; la
potencia de un frmaco no es sinnimo de la magnitud del efecto, por lo tanto baja potencia indi-
ca que se necesita una dosis ms elevada que otro frmaco para obtener un efecto por ejem-
plo lo que ocurre con el onset de los bloqueantes neuromusculares (BNM): vecuronio vs rapa-
curonio. La potencia est caracterizada por la CE50 cuanto menor es este valor ms potente es
un frmaco y por lo tanto se necesita una dosis menor.
Tradicionalmente la potencia se relaciona con la dosis eficaz 50 (ED50) o la dosis que pro-
duce el 50% del efecto. En este sentido interesa destacar que la relacin dosis-efecto implica
ambos componentes de FC y FD, mientras que la relacin concentracin-efecto slo implica el
componente FD siendo de un mayor inters y ms ajustada a la clnica la terminologa concen-
tracin-efecto.
En ocasiones frmacos con potencias similares para un efecto farmacolgico determina-
do, presentan otra potencia muy diferente para otros efectos, y tambin que para la misma
potencia de un frmaco (CE50 ) puede variar para efectos diferentes: el alfentanil presenta dife-
rentes curvas concentracin-efecto segn el estmulo(intubacin, incisin o cierre de la piel)
que se quiera bloquear, tambin se ha demostrado que su CE50 es diferente segn el tipo de
ciruga (abdominal alta vs baja).
Eficacia
La capacidad de un frmaco de producir un efecto est relacionada con su afinidad por el
receptor, y por la activacin para producir una respuesta biolgica. El grado (proporcin del
mximo) en el cual un frmaco activa a un sistema biolgico se conoce con el nombre de acti-
vidad intrnseca o eficacia.
La eficacia de un frmaco es el mximo efecto farmacolgico que se puede obtener, por
encima del cual a pesar de que se incrementen las dosis no se obtiene un efecto mayor. La efi-
cacia no est relacionada con la potencia ni por lo tanto con la dosis.
La medida de la eficacia es el E max , cuanto menor sea ste menos efectivo es el frma-
co en producir un efecto, en este sentido la dosis no influye en la eficacia: con la codena, a
pesar del incremento en las dosis, no se puede obtener analgesia en el preoperatorio. Del
mismo modo los opiceos son ms eficaces en el alivio del dolor de alta intensidad frente a
dosis mximas de aspirina: la E max de este ltimo es menor que la de los opiceos frente al
efecto analgsico.
Pendiente de la curva
La pendiente de la curva est relacionada con el nmero de receptores que deben ser
ocupados para producir un efecto determinado. Si un frmaco debe ocupar un gran nmero
de receptores antes de que aparezca el efecto su curva ser ms vertical, sta es la caracte-
rstica de los BNM que necesitan bloquear ms del 75% de los receptores para que haya res-
puesta clnica, o de los halogenados donde pequeos incrementos en la CAM de 1 a 1.3 hace
que el porcentaje de pacientes que no responden a la incisin quirrgica pase del 50% al 95%
Una curva muy vertical implica que pequeos cambios en las dosis producen grandes cam-
bios en las consecuencias teraputicas: los frmacos con pendientes verticales requieren de
una cuidadosa dosificacin con el fin de evitar grandes variaciones en la respuesta o en la apa-

18
ricin de efectos adversos (hemodinmicos, respiratorios) El anlisis de la pendiente de la curva
(relacin entre la concentracinefecto deseado) y el desarrollo de simulaciones mediante orde-
nador facilita el clculo de las ventanas teraputicas.
En ste sentido y conociendo la relacin entre la CP, el efecto deseado y el txico, se pue-
den determinar los lmites de la ventana teraputica entre los cuales en la mayor parte de los
enfermos se desarrollar el efecto clnico deseado. Estas tablas se calculan mediante simula-
ciones, sealando no obstante que los lmites no deben ser fijos teniendo que estar regulada la
administracin por la clnica, considerando la importante variabilidad interindividual.
Un avance importante para intentar identificar esa variabilidad ha supuesto el desarrollo de
los estudios poblacionales, los cuales se fundamentan en el anlisis de los resultados obtenidos
en grupos de individuos, para establecer relaciones entre los diversos factores fisiopatolgicos
y parmetros FC/FD. La experiencia acumulada indica la gran variabilidad de los procesos FC en
los grupos poblacionales. Por ello se han diseado trabajos que valoran el impacto de diferentes
variables en los procesos cinticos, para intentar disminuir la variabilidad inexplicable: sexo, edad,
patologa asociada modificaciones bioqumicas etc.

FACTORES QUE AFECTAN A LA FARMACODINAMIA

Son diversos los factores que pueden influenciar en la FD y originan respuestas diferentes.
Edad
Es bien conocido que los pacientes ancianos, necesitan dosis menores de frmacos que
los jvenes, lo cual puede ser atribuido a variaciones FC: alteraciones en el contenido graso, en
la masa muscular, disminucin del gasto cardaco, o bien en la fisiologa de los rganos encar-
gados de la biotransformacin. No obstante adems de estas modificaciones se han podido
determinar alteraciones a nivel de los receptores (nmero, sensibilidad) que justifican las modi-
ficaciones exclusivamente por la FD como ha sido demostrado para los halogenados. En cam-
bio para los frmacos IV el incremento en la respuesta de los ancianos parece que estara ori-
ginada por alteraciones tanto de tipo FD como FC.
Los neonatos cuando se comparan con los nios, necesitan dosis muy inferiores, lo cual
es debido, adems de modificaciones en la FC, a la inmadurez de los sistemas biolgicos en el
SNC. y de los enzimticos encargados de la metabolizacin.
Sexo
Recientemente han aparecido comunicaciones que muestran una respuesta distinta a los
opiceos en las mujeres respecto a los hombres: los receptores k producen una analgesia
mayor en el sexo femenino; en este sentido son muchos los trabajos que sealan la diferente
sensibilidad al dolor entre los dos sexos. La depresin respiratoria con la morfina es de mayor
intensidad en las mujeres.
Igualmente es conocido que el porcentaje de recuerdos durante la anestesia es ms ele-
vado, lo cual puede ser atribuido a una diferente respuesta a los hipnticos en las mujeres. Los
mecanismos para estas diferencias estn probablemente relacionados con diferencias en la
sensibilidad de los receptores a los anestsicos y analgsicos, el componente hormonal no
cabe duda que tambin puede influir.
Enfermedades
Se ha demostrado una respuesta mayor a los efectos depresores del remifentanil en los
cirrticos, a pesar que la FC no estaba modificada la CE 5o es menor en este grupo de enfermos,

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indicando una mayor sensibilidad hacia el remifentanil sin conocer la causa exacta de ello. Cabe
pensar que puedan ser debido a modificaciones en la FD. Contrariamente en la enfermedad de
Crohn se observa un aumento en los requerimientos de alfentanil que han sido atribuidos a modi-
ficaciones en la FD.
Interacciones farmacolgicas
Una interaccin ocurre cuando un frmaco altera la intensidad o los efectos de otro, en
este sentido las combinaciones de los frmacos tienen una gran importancia en anestesiologa
donde al administrarlos IV el resultado de sus interacciones aparecen rpidamente. Los hipn-
ticos y analgsicos son frmacos que pueden dar lugar a este tipo de reacciones afectando fun-
damentalmente al control de la ventilacin (depresin ventilatoria) y a la respuesta hemodinmi-
ca (hipotensin y/o bradicardia)
Considerando que la variabilidad FD es mucho mayor que la FC no cabe duda que las inte-
racciones FD son de mayor importancia. El mecanismo no se conoce habindose propuesto varias
teoras: 1) un frmaco puede aumentar la fijacin del otro a su receptor e incrementar la respues-
ta, hay mayor incidencia de apnea con propofol y opiceo cuando se administran simultneamen-
te. 2) Puede alterar la seal de transduccin como ocurre con el efecto arritmognico de las cate-
colaminas en presencia del halotano y 3) es la que propugna que a pesar de actuar en dos recep-
tores diferentes y separados tengan un similar mecanismo celular comn final.
Variaciones interindividuales
Las variaciones en la respuesta a los frmacos estn originadas en ocasiones por altera-
ciones en la gentica de los individuos que dan lugar a distintos grados de metabolizacin (ace-
tiladores rpidos vs a lentos) y que pueden tener importantes consecuencias clnicas. Las alte-
raciones farmacogenticas describen enfermedades que se detectan por respuestas diferentes
a frmacos: porfiria, hipertermia maligna, dficit de colinesterasa. Tambin han sido descritos
modificaciones FC originada por alteraciones en la actividad enzimtica, tales como los fenme-
nos de induccin enzimtica

APLICACIONES CLINICAS DE LA FC/FD

Los aspectos comentados sirven para entender el comportamiento de los frmacos y per-
miten explicar muchas consecuencias clnicas, as como sus efectos adversos. Desde el punto
de vista del efecto de los frmacos dos caractersticas son de gran inters en la prctica anes-
tesiolgica: comienzo y cese del efecto.
Respecto al comienzo la velocidad e intensidad del efecto est controlada por la dosis y
ke0, una dosis pequea da lugar a un inicio ms lento que otra mayor, en definitiva y conocien-
do que la relacin entre la dosis-efecto es una curva sigmoidea, con dosis mayores se pueden
obtener efectos mayores pero tambin incremento en la aparicin de efectos adversos.
El cese del efecto regula la fase de educcin, desaparicin de la analgesia, o la recupe-
racin del bloqueo neuromuscular. En este sentido ha sido demostrado cuando se utilizan per-
fusiones de frmacos, el poco valor del t1/2 estando superado por la VMDC, mediante simu-
laciones matemticas tambin se puede predecir el tiempo que debe transcurrir para una dis-
minucin de la CP del 80% 20% que pueden estar relacionadas con la recuperacin de la
anestesia: en ciruga ambulatoria para que un paciente est en condiciones de alta precoz
puede ser necesaria una disminucin del 80% y en cambio tras la sedacin monitorizada slo
se necesita una disminucin del 20%.

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 El conocimiento y desarrollo de diversos parmetros FC/FD han facilitado la aplicacin cl-
nica de los sistemas de bucle abierto o sistemas de administracin de CP diana (TCI) los cua-
les utilizando diferentes modelos permiten mantener la CP en la que ha sido prefijada mediante
el control por parte de la bomba de perfusin de la velocidad de infusin.
El desarrollo de nuevas pautas de dosificacin, as como de nuevos sistemas de infusin
con diferentes programas informticos (que incluyan la evaluacin respuesta, as como otros
parmetros poblacionales altura, masa corporal) constituirn uno de las grandes avances en la
anestesia IV, no obstante para el clnico es ms importante el conocimiento de estos nuevos
conceptos que le desarrollo de complicadas ecuaciones.

TABLA 1 Composicin de los tejidos y flujo sanguneo

PORCENTAJE DE PORCENTAJE DEL

LA MASA CORPORAL GASTO CARDACO
Tejidos bien irrigados:
Corazn / Cerebro / Riones
Pulmones / Hgado Compartimento Central V1 10 75

Tejidos bien irrigados:

Masa muscular
50 19
Compartimento Perifrico Rpido V2

Tejidos pobremente irrigados:

Grasa 20 6
Compartimento Perifrico Lento V3

TABLA 2 Factores que condicionan la captacin tisular de los frmacos

l Gasto Cardaco. Perfusin tisular l Gradiente de concentracin l Liposolubilidad

l Tamao molecular l Fijacin a las protenas de plasma l Caractersticas de los tejidos

TABLA 3 Relacin entre t1/2 y la cantidad de farmco eliminado

N de vidas medias (t1/2) transcurridas Fraccin de farmco existente Porcentaje de farmco eliminado
0 1 0
1 1/2 50
2 1/4 75
3 1/8 87,5
4 1/16 93,8
5 1/32 96,9
6 1/64 98,4

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TABLA 4 Parmetros de los frmacos utilizados en anestesia

FRMACO Ke0 (min) T1/2 Ke0 (min)

Tiopental 0.6 1.01
Propofol 0.2 2.67
Ketamina 1.3 0.67
Midazolam 0.14 4.8
Fentanil 0.10 6.6
Alfentanil 0.77 0.6
Remifentanil 0.6 0.9
Sufentanil 0.11 6.2
Vecuronio 0.1 3.7
Atracurio 0.1 5.9

FIGURA 1 Parmetros de los frmacos FIGURA 2 Representacin de un modelo

utilizados en anestesia monocompartimental

Concentracin
plasmtica
Distribucin a

Concentracin
Volumen de
Eliminacin B Distribucin

Bolus
Tiempo Aclaramiento

FIGURA 3 Modelo tricompartimental FIGURA 4 Distribucin segn un

modelo tricompartimental

Fase de distribucin rpida a

Central Concentrazin
Lento V1 Plasmtica
V3 Fase de distribucin rpida a
Rpido
V2 Fase de eliminacin y

Tiempo
Aclaramiento
Salida del C. Central
Retorno al C. Central

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FIGURA 5 Vida media dependiente FIGURA 6 Curva concentracin efecto
del contexto
100
Fentanil
Emax
75
Alfetanil Efecto
V. M. D. C.
50%
50 Emax
Sufetanil

25
CE50
Remifentamil
Concentracin en el efecto

100 200 300 400 500 600

Duracin de la infusin (min.)

BIBLIOGRAFIA
l Bovill J. Engbers F. Pharmacodynamics of drug action en: Bovill J. Howie M. eds. Clinical pharmacology
for anaesthetists. 1st ed. London. W B Saunders, 1999: 35-43.
l Ciccone G. Holdcroft A. Drugs and sex differences: a review of drugs relating to anesthesia. Br J
Anaesth. 1999; 82: 255-65.
l Egan T. Target-controlled nfusions for intravenous aesthettics: Surfig USA not. Anesthesioogy 2003;
99:139-1042.
l Egan T. Advances in the clinical pharmacology of intravenous anesthetics: Pharmacokietic pharmacodi-
namic, pharmaceutical and tchnological considerations. ASA Refhesers Courses. 2004. 24: 71-83.
l Eger II E, Shafer S. Tutorial: Context-sensitive decrement times for inhaled anesthetics. Anesth Analg
2005; 101: 688-696.
l Fiset P. Practical pharmacokinetics as applied to our daily anesthesia practice. Can J Anesth 1999; 46:
R122-R126.
l Gan T. Glass P. Pharmacokinetics and pharmacodynamics aspects of intravenous anaesthesia. Anaest
Pharmacol Rev 1995; 3: 28-36.
l Glass P. Intravenous infusion techniques: how to do it and why we should do it. Can J Anaesth 1998;
45: R117-R127.
l Glass P. Shafer S. Reves J. Intravenous drug delivery systems en: Miller R. ed. Anesthesia. vol I 4th ed.
New York. Churchill-Livingstone, 1999: 377-420.
l Hughes M A. Glass P. Jacobs J. Context-sensitive half-time in multicompartimental pharmacokinetics
models for intravenous anesthetics drugs. Anesthesiology 1992; 76: 334-341.
l Keifer J. Glass P. Contex-sensitive half -time and anesthesia: how does theory match reality? Curr Opin
Anaestesiol 1999; 12: 43-448.
l Leal N Rodrguez M, Calvo R Aguilera L Principios de farmacocintica aplicada a los frmacos admin-
istrados por en anestesia por va intravenosa, espina, nasal, rectal y transcutnea. En: Farmacologa en
anestesiologa. Ed: FEEA. Ergon Madrid 2003: 17-27.
l Meistelman C Pharmacokinetics and pharmacodynamics for clinicians. Refresher course lectures
(book). European Society of Anaesthesiologists. Amsterdam. 1999:153-159.
l Schnider t,Minto C. Pharmacokinetics and pharmacodinamics principles of drug action En: Evers a Maze
M eds. Anesthetics pharmacology Physiologic principles and clinical practice. Churhill Edimburg 2004:
3-21.
l Telletxea S. Martin de la Fuente A, Aznarez B Aplicacin clnica de los principios farmacocinticos y far-
macodinmicos en anestesia total intravenosa. Act. Anest. Reanim 2005. 15: 59-64.
l Youngs E. Shafer S. Basic pharmacokinetics and pharmacodynamics principles en: White P ed. Textbook
of intravenous anesthesia. 1st ed. Baltimore. Williams&Wilkins, 1997: 10-16.

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