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br Arlindo Ugulino Netto MEDRESUMOS 2016 FARMACOLOGIA

FARMACOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

DROGAS ANTI-HIPERTENSIVAS

Os anti-hipertensivos so drogas utilizadas na clnica mdica para tratar o aumento da presso arterial e realizar
o controle dos mecanismos fisiolgicos que contribuem para este aumento. Como sabemos, a presso arterial
resultado do produto entre o dbito cardaco (volume de sangue ejetado do corao por minuto = frequncia cardaca x
volume sistlico) e a resistncia perifrica normal (fora que o sangue exerce sobre a parede dos vasos). Desta relao,
temos:
Presso Arterial = Dbito Cardaco x Resistncia Perifrica Total

O dbito cardaco, por sua vez, influenciado pela


frequncia cardaca e pelo volume de ejeo sistlica. Alm
disso, segundo a Lei de Frank-Starling, o corao, em condies
normais, capaz de se adaptar ao volume de sangue que a ele
chega, sem que haja acmulo de sangue nos demais vasos.
As drogas anti-hipertensivas (DAH) podem agir nos dois
parmetros cardiovasculares: vasos e corao. Quanto maior for
a contrao vascular ou o dbito cardaco, maior ser a presso
arterial. A ao sobre esses fatores (ou seja, diminuir o tnus
vascular, causando o relaxamento vascular, ou diminuindo o
dbito cardaco) caracteriza o principal mecanismo de ao das
DAH.
1
OBS : Quanto etiologia, a hipertenso pode ser classificada como essencial (primria) ou adquirida (secundria). A
hipertenso primria (que acomete 90% dos pacientes) aquela cuja etiologia desconhecida, sendo, por muitas vezes,
atribudos fatores genticos, ingesto excessiva de sal, obesidade, estresse ou uso de bebidas alcolicas. A hipertenso
secundria (10% dos pacientes, sendo eles, a maioria, crianas e jovens), por sua vez, apresenta fatores conhecidos e
de diagnstico objetivo, sendo associadas, geralmente, a doenas renais (glomerulonefrites, insuficincia renal),
doenas endcrinas (doena de Cushing, acromegalia), doenas vasculares (coarctao da aorta, estenose da artria
renal), toxemia gravdica, medicamentos (anticoncepcionais e corticoides), etc. As medidas farmacolgicas abordadas
neste captulo visam o controle da hipertenso arterial primria.

CONTROLE AUTNOMO DA PRESSO ARTERIAL


Para entender a ao de certas drogas que agem regulando a presso arterial, necessrio relembrar o tipo de
inervao autonmica sobre o corao e os vasos. O corao recebe inervao simptica via receptores 1,
determinando um aumento cronotropismo e inotropismo positivo (aumento da velocidade e da fora de contrao),
enquanto que recebe inervao parassimptica via receptores M2, a qual diminui ambos.
Os vasos sanguneos recebem inervao simptica direta via receptores
1 (que determinam vasoconstrio a partir de sua maior afinidade com a
noradrenalina) e 2 (que determinam vasodilatao a partir de sua maior afinidade
com a adrenalina secretada pelas clulas cromafins da adrenal). Os receptores 2
esto localizados principalmente nos vasos que suprem a musculatura esqueltica.
H ainda a influncia do fator de relaxamento derivado de endotlio (FRED),
substncia produzida pelo endotlio com funo de realizar o relaxamento da
musculatura lisa dos vasos. O FRED representado pelo prprio xido ntrico (NO),
originado da converso da citrulina em arginina (pela enzima NO sintase), que
difunde para a musculatura lisa dos vasos e estimula a ativao de guanilato ciclase,
o qual converte GTP em GMPc, responsvel pelo relaxamento muscular do vaso e a
consequente vasodilatao (pois em grandes concentraes, interfere na liberao
2+
de Ca para o citoplasma de clulas musculares). O mecanismo o seguinte: a
ACh estimula receptores muscarnicos presentes no endotlio, o que faz com que a
enzima NO sintase converta citrulina em arginina + NO, sendo este o prprio FRED.
O NO se difunde para a musculatura vascular e ativa uma guanilato cilase, a qual
converte GTP em GMPc, sendo este o real responsvel pelo relaxamento.
Alm de agir sobre o dbito cardaco e o calibre vascular, temos ainda o controle da diurese por meio do
hipotlamo e sistema endcrino, e sistema renina-angiotensina-aldosterona, evidenciando o controle renal da presso
arterial.

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CLASSIFICAO DAS DROGAS ANTI-HIPERTENSIVAS (DAH)


Como qualquer doena crnica e incurvel, ao ser diagnosticada, a hipertenso deve ser tratada/controlada ao
longo do resto da vida do paciente. Por esta razo, cada vez mais necessrio a descoberta de novas drogas e o
desenvolvimento de terapias alternativas.
Devido ao uso crnico destas drogas, acontece que alguns pacientes, mesmo com o uso regular e contnuo de
uma mesma DAH, observa sua presso voltar a subir aps algum tempo de tratamento. Na realidade da clnica mdica,
deve haver um revezamento ou um rodzio entre os demais frmacos para evitar a dessensibilizao (ou taquifilaxia)
dos receptores deste frmaco. Por esta razo, h um grande nmero de classes de anti-hipertensivos, sendo as
principais classes as seguintes:
1. Vasodilatadores diretos;
2+
2. Antagonistas de canais de Ca ;
3. Diurticos;
4. Inibidores da ECA;
5. Antagonista do receptor AT1;
6. Antagonista dos receptores - adrenrgicos;
7. -bloqueadores;
8. Simpatolticos de ao central.

VASODILATADORES DE AO DIRETA
Os frmacos anti-hipertensivos classificados como vasodilatadores de ao direta podem ser dos seguintes
+
tipos: ativadores (ou abridores) dos canais de K , hidralazina e nitratos orgnicos.
Ativadores dos canais de K : so frmacos capazes de ativar os canais de potssio presentes em uma clula.
+
+
Como se sabe, as funes principais dos canais de K so: (1) modular a abertura dos CaV; (2) relaxam msculo
liso vascular por produzirem hiperpolarizao das membranas e consequente fechamento dos Ca V. Estes canais
de clcio apresentam uma sequncia de aminocidos capazes de detectar a polaridade da membrana celular
naquele momento: se a membrana torna-se positiva (despolarizada), os canais de abrem; quando a membrana
torna-se negativa (polarizada), os canais se fecham.
+
o Uma vez abertos, os canais de K garantem a sada de potssio da clula, a qual sofrer com uma
reduo drstica na concentrao de prtons intracelulares, passando para um estado de
hiperpolarizao. Devido a esta hiperpolarizao, os canais de clcio volt-dependentes (CaV) sofrem um
fechamento, impedindo a entrada de clcio para dentro da clula, diminuindo as concentraes deste
ons dentro da clula. Se isso ocorrer em uma clula de msculo liso, o relaxamento e a dilatao
vascular so promovidos. Ao diminuir a resistncia vascular, estes frmacos so capazes de diminuir a
presso arterial.
o Estas drogas podem ser utilizadas para o tratamento da alopecia (queda de cabelo) quando esta
devida a um dficit no fluxo sanguneo local.
- Ex: Cromakalim; Minoxidil; Nicorandil (Ikorel). Esta ltima apresenta uma atividade doadora de NO.

Hidralazina: esta droga capaz de realizar vasodilatao por um mecanismo de ao ainda no to claro, mas
2+
admite-se que ela interfere na ao do IP3 sobre a liberao de Ca do retculo. Ela bloqueia o receptor de IP3
localizado na membrana do retculo endoplasmtico liso que, quando bloqueado, evita a sada de clcio da
organela para o meio, impedindo a contrao muscular. uma droga bem indicada, por exemplo, em urgncias
hipertensivas na gestao

Nitratos orgnicos: estes vasodilatadores de ao direta


apresentam em sua molcula o grupo nitro e quando
administrada, libera de sua estrutura qumica o NO, que
funciona semelhante ao fator principal de relaxamento
muscular o NO endotelial. O xido ntrico liberado da
droga, uma vez no organismo do paciente, passa a exercer
um mecanismo semelhante ao NO endotelial: se liga em
seu receptor na clula de um msculo liso (ciclase de
guanilil), converte GTP em GMPc capaz de ativar uma PKG
que fosforila os canais de potssio (liberando sua sada da
clula, que se tornar hiperpolarizada) e ativando protenas
carreadoras de clcio do REL, as quais passam a
2+
armazenar concentraes de Ca citoplasmtico para
dentro de seu lmen. Estes eventos culminam em um
relaxamento vascular, diminuindo, assim, as consequncias
da hipertenso arterial de forma rpida e eficaz.

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- Ex: Nitrato de amila; Trinitrato de gliceril; Mononitrato de isossorbida (Isordil). Este pode ser
administrado por via sublingual para alvio da dor anginosa, geralmente causada por infarto. A via escolhida a
sublingual pois alm de possibilitar uma absoro rpida, faz com que a droga seja diretamente drenada para a
veia cava superior, agilizando seu efeito. Uma contraindicao clssica ao uso dos Nitratos o infarto de
ventrculo direito ou o uso recente de sildenafil (Viagra), pois potencializa o efeito hipotensor destas drogas.

BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CLCIO


2+
Os frmacos bloqueadores dos canais de Ca mais usado so:
Fenilalquilamina: Verapamil;
Diidropiridinas: Nifedipina (Adalat), Anlodipina;
Benzotiazepinas Diltiazem.

Tais canais de Clcio so dotados de cinco unidades: 1 (por onde passam os ons clcio), 2, , e . Todos os
2+
bloqueadores dos canais de Ca ligam-se nas subunidades 1 do canal de modo alostrico.
2+
necessrio frisar ainda que os Ca podem se apresentar nos seguintes tipos:
2+
Canal de Ca volt-dependente tipo L: sensvel Nifedipina e esto presentes principalmente no msculo liso
vascular. Ao sofrerem ao da Nifedipina, ocorre alvio da hipertenso arterial e da angina pectoris. Diz-se,
portanto, que a Nifedipina vaso-seletiva, e sua prescrio para casos de taquicardia no seria uma conduta
adequada.
2+
Canal de Ca volt-dependente tipo T: sensvel ao Verapamil e est presente nos micitos cardacos e no
tecido nodal. A ao do verapamil justificada por aliviar arritmias do tipo taquicardia interagindo com este tipo
2+
de canal de Ca . Diz-se, portanto, que o Verapamil uma droga cardiosseletiva.

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES -ADRENRGICOS


Com vimos, a musculatura dos vasos
apresenta apenas inervao simptica. No caso dos
vasos, os receptores que apresentam afinidade pela
noradrenalina so os 1. Estes, uma vez ativados,
do incio a uma cascata de eventos intrnsecos que
tm como resultado a contrao do vaso: ao interagir
com a noradrenalina, o receptor 1 ativa uma
protena Gq/11 acoplada a ele que, ao converter GDP
em GTP, ativa uma protena fosfolipase (PLC-)
capaz de clivar fosfolipdeo de membrana (PIP 2) em
inositol trifosfato (regio polar do fosfolipdeo) e
diacilglicerol (regio apolar). O IP3, capaz de se ligar
a um receptor especfico no retculo endoplasmtico
e promover a liberao de clcio do retculo, fator
importante para a contrao muscular. O DAG
responsvel por ativar uma PKC que fosforila demais
enzimas tambm indispensveis para a contrao.
por meio da dilatao vascular que esta classe de
anti-hipertensivos promove a reduo da presso
arterial.
- Ex: Prazosin (Hexapress), Doxazosina, etc.

-BLOQUEADORES
Os receptores 1-adrenrgicos esto presentes nos micitos cardacos
acoplados a uma protena GS. Quando esses receptores so ativados,
desencadeiam uma via de transduo de sinal intracelular que tem como
consequncia um aumento do clcio intracelular, culminando em um
cronotropismo positivo. O receptor , quando ativado, induz a protena G S a uma
mudana conformacional capaz de ativar a via da adenilil ciclase, protena de
membrana que converte ATP em AMPc, responsvel por ativar uma PKA
responsvel por todos os eventos necessrios contrao muscular. Estes
eventos culminam em taquicardia e aumento da presso arterial (os receptores 2
presentes nos vasos do tecido muscular pouco refletem na presso arterial).
Os bloqueadores dos receptores 1 atuam inibindo este mecanismo,
reduzindo a influncia do dbito cardaco na presso arterial.

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- Ex: Propranolol, Atenolol, etc. Diferentemente do Atenolol, que 1-especfico, o Propranolol inespecfico,
podendo causar broncoconstrico como efeito indesejado ao ativar os receptores 2 da musculatura brnquica.
O Propranolol , portanto, contraindicado para pacientes portadores de asma. Para eles, o Atenolol seria o mais
indicado.

SIMPATOLTICOS DE AO CENTRAL
Os simpatolticos de ao central agem em nvel neuronoral para diminuir os efeitos do sistema nervoso
simptico na hipertenso arterial. Agem diminuindo a liberao do neurotransmissor (NA) ou formando falso
neurotransmissor (-metilnoradrenalina);
A fenda sinptica (seja ela em nvel central ou ganglionar perifrica) repleta de protenas que servem como
stios especficos de ao farmacodinmica. Vejamos agora um exemplo de como se d a sntese do neurotransmissor
noradrenalina (NA) em nvel neuronal e a sua interao com alguns frmacos. Como sabemos, a NA oriunda da
transformao do aminocido tirosina (a tirosina formada, ainda em nvel sanguneo, a partir da fenilalanina, por meio
da enzima fenilalanina hidroxilase F.H.). Essa tirosina captada por meio de receptores de membrana especfico de
fibras noradrenrgicas para dentro da fibra pr-sinaptica. Nesse momento, ela convertida em DOPA, por meio da ao
da tirosina hidroxilase (T.H.). Esta a etapa limitante da velocidade da produo de NA, ou seja, a enzima tirosina
hidroxilase estimulada ou inibida pela concetrao do produto final. A DOPA (que ainda no funciona como
neurotransmissor, mas precursor da melanina) descarboxilada pela DOPA-descarboxilase (D.D.), convertendo-se em
dopamina ( nesta reao que a metildopa interfere). Esta, por ao da dopamina -hidroxilase (D.H.), convertida em
noradrenalina, a qual inicialmente armazenada e, mediante estmulo nervoso, lanada na fenda sinptica por meio
2+
de exorcitose (em um processo totalmente dependente de Ca ) para interagir com receptores adrenrgicos ps-
sinapticos (para realizar o seu efeito biolgico) bem como com receptores pr-sinapticos (para realizar um
contrabalano, estimulando ou inibindo a sua sntese, sendo eles: 2 ou 2).
Em todo o processo previamente descrito, h sitios de ao de drogas que podem interferir negativa ou
positivamente. Entretanto, necessrio conhecer a interferncia dos principais simpatolticos de ao central.

- Ex: Clonidina (Catapres) e Metildopa (Aldomet).


Clonidina: h uma srie de mecanismos que controlam os nveis de NA da fenda sinaptica: (1) a catecol o-
metiltransferase (COMT) degrada a NA na fenda, diminuindo a sua concentrao e, portanto, a sua ao efetora;
(2) take 1: recaptao neuronal da NA; (3) take 2: recaptao tecidual da NA; (4) modulao enzimtica por meio
dos receptores 2 e 2 da fibra pr-sinaptica; entre outros mecanismos. de extrema importncia, portanto, a
modulao da NA por meio dos receptores adrenrgicos do subtipo 2 na fibra
pr-sinaptica: altas concentraes de NA estimulam a expresso do receptor
2, que realiza um controle negativo sobre a produo de NA; j o NA em
baixas concentraes tem maior afinidade por 2, que estimula positivamente
a produo de NA. A clonidina um agonista 2, e estimula os receptores 2
pr-sinapticos, os quais modulam negativamente a liberao de NA na fenda
sinptica e, consequentemente, inibindo a ao da NA nos receptores que
aumentariam a presso arterial (vasoconstrico, taquicardia, etc). Uma vez
ativados, os receptores 2-adrenrgicos pr-sinpticos inibem a protena de
membrana adenilato ciclase, que se estivesse ativada, converteria ATP em
2+
AMPc e abriria canais para ons Ca responsveis por realizar a exorcitose
das vesculas contendo NA at a fenda sinptica. Sem o clcio, devido
inibio dos 2 pr-sinpticos (agora ativados pela clonidina), a liberao de
NA impedida. Esse mecanismo responsvel pelo seu efeito hipotensor.
Metildopa: esta age interferindo em nvel da sntese de noradrenalina, concorrendo com a DOPA pela sua
enzima a DOPA-descarboxilase. Quando um paciente faz uso de metildopa, a DOPA-descarboxilase a
converte em metildopamina, que ao sofrer ao da dopamina -hidroxilase, , enfim, convertida
metilnoradrenalina. Esta, quando liberada na fenda sinptica, um agente contractante fraqussimo, com menos
da metade da capacidade da noradrenalina normal. Alm de interferir na sntese de noradrenalina, a metildopa,
por meio da metilnoradrenalina, ativa os receptores 2-pr-sinpticos que, como vimos, inibe a formao de
AMPc, diminuindo os nvies de clcio citolpasmtico necessrio para e exorcitose das vesculas com o
neurotransmissor. A metildopa classicamente utilizada como opo na gestao sem que seja durante a crise
hipertensiva.

INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (IECA)


Os frmacos inibidores da ECA mais utilizados so Captopril, Enalapril ( uma pr-droga e precisa ser
biotransformada em Enalaprilato, seu metablito ativo), Ramipril, etc. Todas essas drogas tm a capacidade de
promover a inibio da enzima responsvel por converter a angiotensina I (produto da converso do angiotensinognio

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pela renina) em angiotensina II, metablitos que participam do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA), uma
rota metablica fisiolgica capaz de aumentar os nveis da presso arterial sistmica para manter a homeostase.
H duas maneiras de prevenir a reduo da presso arterial: (1) em curto prazo (estmulo simptico para
aumentar a frequncia cardaca e estimular a vasoconstrio); (2) ou em longo prazo (por meio do SRAA). Em curto
prazo, a atividade simptica ativa os receptores 1 do corao (aumenta a frequncia cardaca e o DC) e receptores 1
do msculo liso dos vasos sanguneos (causando vasoconstrio, aumentando a resistncia vascular perifrica), com o
intuito de aumentar a presso. Quando a presso varia bruscamente, nos primeiros segundos, reflexos envolvendo
barorreceptores e quimiorreceptores funcionam no intuito de aumentar a presso por meio de respostas simpticas.
Caso o organismo no consiga realizar o controle da variao da presso, entra em ao o SRAA.
Este SRAA, que representa uma resposta mais demorada, quando h uma reduo da presso arterial e da
volemia, essa queda reflete uma reduo na filtrao de sdio e cloreto pelo glomrulo renal. Com isso, as clulas da
mcula densa (epitlio diferenciado e especializado dos tbulos distais que entra em contato com a arterola aferente)
interpretam a queda da filtrao de cloreto (principalmente) como uma queda na presso arterial e mandam informaes
para clulas adjacentes a elas, as clulas justaglomerulares, agora, em contato direto com a arterola aferente. Estas
clulas, ao receberem estmulos da mcula densa, sintetizam e secretam a renina em nvel vascular. O complexo
formado entre as clulas justaglomerulares e as clulas da mcula densa formam o chamado Aparelho Justaglomerular.
Uma vez que a renina cai na circulao, ela
passa a converter seu substrato produzido pelo fgado,
o angiotensinognio, em angiotensina I. Esta j
apresenta uma ao vasconstrictora fraca e, por isso,
necessita ser convertida em angiotensina II por meio
da ao da enzima conversora de angiotensina
(ECA), pertencente classe das quimases. So
encontrados dois tipos de receptores para ao da
angiotensina: AT1 e AT2.
O AT1, presente na parede dos vasos,
interagindo com a angiotensina II, estabelece uma via
de transduo de sinal muito semelhante dos
receptores 1 (via da PLC-), promovendo uma
vasocontrico importante.
Os frmacos inibidores da ECA se ligam
justamente a esta enzima e a desligam, fazendo com
que no haja mais produo de renina por este
sistema.

OBS: O tipo de hipertenso que pode ser tratada com o uso de inibidores de ECA do tipo secundrio renovascular
(ver OBS), tipo de hipertenso arterial secundria causada pela isquemia renal, que diagnosticada atravs de altos
nveis sricos de angiotensina II devido ativao do SRAA. Por esta razo, tratar este tipo de hipertenso significa
estabelecer uma terapia direcionada e mais eficaz. Contudo, ainda para este tipo de hipertenso, inibidores dos
receptores AT1 podem ser administrados, como veremos adiante.
OBS: Um dos efeitos adversos mais comuns destes medicamentos a tosse no
produtiva e intensa. Esse tipo de tosse ocasionada devido a uma inibio de uma
enzima enzima anloga ECA quando os iECA so administrados. Esta enzima
anloga ECA (e, inclusive, ativada por ela) uma quimase responsvel pela
degradao de bradicinina no trato respiratrio, transformando-a em um metablito
inativo. Com isso, os nveis de bradicinina aumentam e provocam o sintoma da tosse
mediada por captopril.
4
OBS : A angiotensina promove ainda a liberao de aldosterona pelo crtex da suprarenal, responsvel por aumentar a
reabsoro de sdio e excreo de potssio em nvel tubular.

BLOQUEADORES DOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II (BRA II)


Os receptores AT1 presentes nas paredes dos vasos so
importantes para a captao de angiotensina II e, deste modo, dar
incio a uma cascata de eventos intrnsecos que tm como resultado a
contrao do vaso semelhantemente ao mecanismo de transduo do
sinal que fazem os receptores 1-adrenrgicos (via ativao da
protena Gq/11 e PLC- para produo de IP3 e DAG).
O desenvolvimento destes frmacos tornou-se importante
quando pesquisadores observaram que existem outras enzimas
quimases de ao semelhante da ECA, convertendo angiotensina I
em angiotensina II. Esses estudos foram comprovados quando se

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observou que uma pequena parte dos pacientes hipertensos que faziam uso de iECA no apresentavam melhoras. Com
isso, inibir os receptores AT1 da angiotensina II significa englobar qualquer tipo de paciente com hipertenso
renovascular.
O principal frmaco inibidor de receptor AT1 a Losartana (Losart) e, assim como os iECAs, so drogas
amplamente prescritas na prtica clnica. Entretanto, a associao entre BRA II e iECA deve ser desestimulada, pois
est relacionada com um aumento dos efeitos colaterais destas classes de drogas.
Entretanto, a classe de drogas que inclue o Losartan uma das ltimas a serem escolhidas pelos mdicos no
dia-a-dia devido ao seu alto custo. Outros frmacos tambm eficientes, como alguns diurticos, custam apenas
centavos.
5
OBS : Alm de promover a contrao muscular pela via da fosfolipase C-, os receptores AT1 so responsveis por
ativar uma cascata de MAP quinases, via de trasduo de sinal intracelular que gera respostas nucleares. Esta cascata
de quinases leva, no final, a uma ativao (fosforilao) generalizada de fatores de transcrio no ncleo responsveis
por proliferao, apoptose, hipertrofia celular e comprometimento cardaco (por hipertrofia ventricular e insuficincia
cardaca). Esta ativao comprova o efeito deletrio da angiotensina II, que interage com os AT1-R. Portanto, a inibio
de AT1 interessante no s para agir nos efeitos malficos da hipertenso, como tambm para previnir os efeitos
deletrios da angiontesina II.

DIURTICOS
Cada uma das classes de diurticos vai
agir em uma parte especfica do nfron,
promovendo a diurese e estabelecer o controle
hidroeletroltico (aumentando a natriurese), no
intuito de diminuir a volemia, o dbito cardaco e,
asssim, a presso arterial.
Todas as drogas diurticas foram
produzidas a partir do desenvolvimento de
experimentos com antibiticos da classe das
sulfonamidas. Inclusive, a maioria das classes dos
diurticos apresenta um radical sulfonamida em
sua molcula. importante tomar nota desta
informao uma vez que pacientes que
apresentem alergia sulfa no devem fazer uso de
drogas diurticas, mesmo em crise hipertensiva.
Todos os diurticos (com excesso
poupadores de potssio que agem no tbulo
coletor) promovem natriurese (excreo de sdio
na urina) e aumento de excreo de potssio
(predispondo hipocalemia).

INIBIDORES DA ANIDRASE CARBNICA (DIURTICOS DO TUBO CONTORCIDO PROXIMAL)


Estes diureticos representam uma classe de DAH que age no tbulo contorcido distal, tendo como principal
representante a Acetazolamida. Estes frmacos inibem a anidrase carbnica, enzima que facilita a passagem do on
-
bicarbonato (HCO3 ) hidroflico de um compartimento para outro. A passagem do on bicarbonato para o compartimento
vascular importante para a manuteno da omeostase.
No tbulo proximal, importante saber que cerca de 40%
do NaCl e 85% do bicarbonato de sdio so reabsorvidos de volta
ao sangue, uma vez que so metablitos importantes vida.
Quando o bicarbonato de sdio chega luz tubular,
- 2+
rapidamente se dissocia em bicarbonato (HCO3 ) e sdio (Na ). O
+
sdio realiza, primeiramente, um mecanismo de anti-porte com o H
(vindo de uma reao catalisada pela anidrase carbnica
intracelular) e depois com o potssio (por meio da bomba de
+ +
Na /K ), chegando assim, corrente sangunea.
+
O H lanado na luz tubular tem a funo de se associar ao
-
HCO3 nesta regio para formar o cido carbnico (H2CO3), cido
fraco que rapidamente dissociado em gua e CO 2. Esta reao de
desidratao intermediada pela anidrase carbnica da mebrana
luminal. A anidrase carbnica intracelular, por sua vez,
responsvel por realizar a reao inversa, ou seja, por meio de uma
+
hidratao, formar cido carbnico para dissociar-se, ento em H e

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- -
HCO3 . Todos estes eventos foram necessrios apenas para que o HCO3 conseguisse chegar corrente sangunea (ser
reabsorvido). Por ser um on hidroflico, seria impossvel realizar este evento sozinho, sem ser convertido em H 2O e CO2.
Mas quando se encontra dentro da clula tubular, uma protena da membrana basolateral capaz de lan-lo na
corrente sangunea para realizar o efeito tampo no sangue.
-
o prprio HCO3 o responsvel por tamponar prtons no sangue para manter a regulao do pH constante
-
entre 7,2 e 7,4. Entrentato, a entrada de HCO3 na clula tubular e sua subsequente sada para a luz vascular s pode
ser intermediada pela anidrase carbnica.
6
OBS : Se o bicarbonato no for reabsorvido (como por ao da acetazolamida), o indivduo pode desenvolver uma
acidose metablica. Contudo, ao administrar Acetazolamida, a urina do paciente passa a se mostrar aumentada em
volume e mais alcalina devido ao aumento de NaHCO3 no-reabsorvido presente na urina. Portanto, intoxicao por
acetazolamida caracteriza-se por acidose sangunea e alcalose urinria.

A ao diurtica dos inibidores da anidrase carbnica justificada pela incapacidade do sdio de chegar
membrana basolateral para ser jogado ao sangue, ficando assim, retida dentro da luz tubular. Como o sdio bastante
osmtico, atrai gua para o compartimento tubular, aumentando a diurese e diminuindo a volemia e o dbito cardaco.
Em resumo, a farmacodinmica e ao anti-hipertensiva da acetazolamida baseia-se nos seguintes pontos:
Perda renal de potssio;
Inibe a reabsoro de NaHCO3 no tbulo proximal;
Inibe a anidrase carbnica (metaloenzima de zinco): a ACIV (fixada a
membrana) e a ACII (no citoplasma). Essas enzimas tambm so encontradas
no olho, mucosa gstrica e SNC.
7
OBS : Na clnica mdica, a Acetazolamida no muito empregada como diurtico por
apresentar um efeito farmacolgico fraco. Contudo, o uso deste frmaco importante
para o tratamento do glaucoma. O glaucoma caracterizado por um aumento da
presso intraocular do humor aquoso na cmara anterior do olho. No olho, existe um
grupo celular chamado de clulas do corpo ciliar que captam bicarbonato do sangue
(captao que s possvel por intermdio da anidrase carbnica) para seu citoplasma
e utilizam este on para sintetizar o humor aquoso, mantendo uma presso normal na
cmara anterior em torno de 4 a 5 mmHg. Este humor aquoso produzido escorre ao
longo da pupila e deve ser continuamente renovado, sendo ele drenado por um canal
de sada (para o canal de Schlemm e finalmente para o sistema venoso). Portanto, o
lquido produzido na cmara posterior, passa atravs da pupila at a cmara anterior
e, a seguir, drena atravs dos canais de sada. Conhecendo tais mecanismos, podemos
diferenciar dois tipos de glaucoma:
Glaucoma de ngulo fechado: causa episdios sbitos de aumento de presso, geralmente em um olho. Nos
indivduos com esta doena, o espao existente entre a crnea e a ris, onde o lquido drenado para fora do
olho, mais estreito que o normal. Qualquer coisa que provoque a dilatao pupilar (p.ex., iluminao tnue,
colrios que dilatam a pupila antes de um exame oftalmolgico ou certos medicamentos orais ou injetveis) pode
acarretar uma interrupo da drenagem pela ris. Quando a drenagem do lquido obstruda, a presso
intraocular aumenta subitamente.
Glaucoma de ngulo aberto: o lquido drena muito lentamente da cmara anterior. A presso aumenta
gradualmente, quase sempre em ambos os olhos, causando leso do nervo ptico e uma perda da viso lenta e
progressiva.
O uso da acetazolamida para o tratamento do glaucoma se justifica na inibio da anidrase carbnica que produziria
meios de facilitar a difuso do bicarbonato do sangue para o citoplasma das clulas do corpo ciliar. Inibir esta enzima
significa inibir a produo do lquido, diminuindo a presso no compartimento anterior do olho.

DIURTICOS DE ALA
A ala de Henle apresenta praticamente duas pores: uma parte delgada (que reabsorve gua e no reabsorve
sais) e outra espessa (que impermevel gua e reabsorve cerca de 35% de NaCl). Na poro delgada, temos a ao
de diurticos osmticos como o manitol, que impede a reabsoro de gua, deixando a urina mais diluda. J no
componente espesso, possvel observar ao da Furosemida (Lasix).
A furosemida um diurtico muito potente, capaz de produzir uma diurese intensa. Isto significa dizer que no se
pode tratar um paciente cronicamente com este tipo de medicamento, sob pena de levar o indivduo a um quadro de
desidratao intensa. indicado apenas para tratar crises hipertensivas. Para entender o mecanismo de ao da
furosemida, devemos lembrar que o segmento espesso da ala responsvel por realizar 35% da reabsoro de sdio
filtrado pelos rins.

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Assim como os demais, estes diurticos aumentam a excreo de sdio para produzir natriurese que,
concomitantemente, aumenta a diurese.
Observe que, na figura ao lado, a membrana luminal das
clulas da ala apresenta uma protena (C1, na figura, local de
+ +
ao da furosemida) que realiza o simporte de Na , K e dois
-
ons cloreto (Cl ), ao mesmo tempo. Um contrabalano eltrico
entre esses ons que entram na clula demonstra que esta
protena realiza um transporte eletricamente neutro. O sdio,
uma vez no citosol da clula tubular, ser lanado corrente
+/ +
sangunea por meio da bomba de Na K -ATPase.
O cloreto, por sua vez, pode passar para o sangue por
meio de canais abertos na membrana basolateral assim como
pode ser transportado via simporte, junto ao potssio
intracelular.
Observe que, ainda na figura ao lado, as concentraes
+
de K intracelular sobem, uma vez que ele trazido tanto da luz
do tbulo como do sangue (quando realiza o sentido contrrio
+ +
do sdio pela ao da bomba Na /K -ATPase). Isto favorece o
fenmeno chamado coeficiente retrgrado do potssio, de modo
que o potssio tenha a tendncia de voltar para a luz do tbulo
devido presena de canais para este ons na membrana
luminal. A sada do potssio em direo luz do tbulo renal
gera um potencial positivo na ala de Henle.
2+ 2+
Quando o potencial positivo do potssio da ala de Henle gerado, outros ons positivos como o Mg e Ca
(no mostrados na figura), sofrem uma repulso e so obrigados a passar pelo espao paracelular por meio da zonula
occludens. desta forma, portanto, que a reabsoro de clcio e magnsio feita pelas clulas da ala: atravs da
criao do potencial positivo da ala aps o fenmeno do coeficiente retrgrado do potssio.
+
A furosemida age em nvel da protena transportadora de C 1, a responsvel por realizar o simporte de Na junto
+ -
ao K e a dois ons Cl . Inibindo esta protena, a furosemida inibe a passagem do sdio para dentro da clula e este on
passa a se acumular na luz do tbulo juntamente com gua, que aumenta a diluio da urina. Contudo, durante a ao
+
da furosemida, o simporte realizado pela C1 fica totalmente prejudicado, impedindo a entrada de K no citoplasma
celular. Com isso, seus nveis intracelulares caem consideravelmente, o que impede a gerao do coeficiente retrgrado
do potssio assim como a gerao do potencial positivo da ala. Deste modo, enfim, a reabsoro de Clcio e Magnsio
(que dependente deste potencial) prejudicada.
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OBS : Portanto, o uso de furosemida, de modo indireto, prejudica a reabsoro de clcio em nvel tubular. Isto significa
que, em pacientes que necessitam de uma manuteno da reabsoro fisiolgica de clcio, como em casos de
osteoporose, em que uma quantidade mnima excretada j prejudicial ao paciente, a furosemida totalmente
contraindicada, sob pena de agravar a deficincia de clcio nesses pacientes quando administrada. Da mesma forma, a
furosemida deve ser contraindicada em pacientes com tendncia formar clculos renais.

TIAZDICOS (DIURTICOS DO TUBO CONTORCIDO DISTAL)


O tbulo contorcido distal responsvel por
reabsorver NaCl (10%), mas impermevel gua. As
tiazidas (como a Hidroclorotiazida), que agem neste nvel,
inibem a reabsoro de NaCl para o sangue, aumentando a
natriurese e o volume da urina.
A protena transportadora presente na membrana
luminal das clulas do tbulo contorcido distal (tambm
representadas por C1 na figura), diferentemente daquelas
-
encontradas na ala, realiza o simporte de um on Cl e um
+
Na , um transporte eletricamente neutro. Quando o sdio
chega ao citoplasma, lanado corrente sangunea por
+ +
meio de uma bomba Na /K -ATPase em troca de um
potssio. Este, por sua vez, auxilia na reabsoro do cloreto,
+
que se faz por dois meios: por meio de simporte junto ao K
(mediado pela protena C2 da figura) ou diretamente, por
meio de canais para o cloro.
Os tiazdicos inibem a protena transportadora da
membrana luminal, fazendo com que o sdio se acumule
cada vez mais na luz tubular, exercendo a sua ao diurtica.

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DIURTICOS POUPADORES DE POTSSIO (DIURTICOS DO TBULO COLETOR)


No tbulo coletor, observamos frmacos que vo agir de maneira distinta, como os diurticos poupadores de
potssio. Diferentemente das demais clulas renais, as clulas do tbulo coletor no apresentam bombas
transportadoras na membrana luminal, apenas canais: de gua (que, estimulados pelo hormnio ADH, estimulam a
reabsoro de gua), de sdio (que, estimulados pela aldosterona, aumentam a reabsoro de sdio para as clulas) e
de potssio (que, estimulados pelas concentraes de potssio no citoplasma e pelo potencial negativo tubular gerado
com a reabsoro de sdio para as clulas, secretam este on para a luz tubular). Intracelularmente, a reabsoro de
+ +
sdio ainda feita pela bomba Na /K -ATPase.
importante saber que no tbulo
coletor, ocorre a maior parte da secreo de
potssio nos rins. Este mecanismo depende
da ao da aldosterona: esta responsvel
por aumentar os canais de sdio e estimular a
sua reabsoro que, em elevadas
concentraes citoplasmticas, lanado na
corrente sangunea em troca do potssio, o
qual, por sua vez, passar a se acumular no
citoplasma e ser lanado luz tubular por
intermdio de um canal inico. O aumento dos
canais de sdio pela aldosterona pertinente
a ao desta mineralocorticoide: ao estimular
seus receptores nucleares, ela estimula a
produo de fatores de transcrio, como
protenas que codificam a produo desses
canais de sdio.
Tomando conhecimento desses
mecanismos, passaremos a estudar agora os
principais frmacos que agem em nvel dos
canais de sdio dos tbulos coletores:

A Espironolactona (Aldactone) compete pelos receptores da aldosterona, funcionando como um antagonista


desses receptores. Ocorre, portanto, uma diminuio da produo dos canais de sdio, fazendo com que este
on se acumule na luz tubular. O acmulo de sdio na luz tubular, embora na presena de canais de gua,
realiza um aumento da diurese. A espirononolactona considerado um poupador de potssio pois, se o sdio
no entra, o potssio tambm no sai. Isso porque, se o sdio no entrar na clula, no ser gerado o potencial
negativo na luz tubular que atrai o potssio intracelular, poupando e diminudo a secreo de potssio.
A Amilorida e o Triantereno so drogas bloqueadoras diretas do canal de sdio. Sua ao faz com que o sdio
no entre na clula, passando a se acumular na luz tubular para aumentar a diurese. Por mecanismo
semelhante ao anterior, estas drogas tambm so classificadas como poupadoras de potssio.

DIURTICOS OSMTICOS
Os diurticos osmticos (Manitol, Glicerina, etc.) so compostos caracterizados pela grande quantidade de
hidroxilas (OH) em suas molculas. Este carter as torna substncias extremamente polares (hidroflicos) que, quando
presentes em segmentos permeveis gua, no conseguiro atravessar membranas celulares.
Elas atuam no tubo proximal e ala de Henle, funcionando como soluto no reabsorvveis. Quando elas esto
presentes na luz do tbulo proximal, por exemplo, que um segmento permevel gua, ficam acumulados na luz
tubular e, por interao qumica, atraem gua para sua estrutura, aumentando, assim, os nveis de gua na luz tubular.
Por este simples mecanismo de ao, os diurticos osmticos promovem o aumento da diurese.
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OBS : O manitol pode ser utilizado ainda para tratar edemas intracranianos secundrios a traumas, responsveis por
causar hipertenso craniana. Quando a droga passar pelos vasos que irrigam o edema, passa a atrair este volume
lquido e diminuir a coleo de sangue.

PROPEDUTICA CLNICA DA HIPERTENSO ARTERIAL


Para a tomada da deciso teraputica necessria a confirmao diagnstica, seguindo-se a estratificao de
risco, que levar em conta, alm dos valores de presso arterial, a presena de fatores de risco cardiovasculares, as
leses em rgos-alvo e as doenas cardiovasculares e, finalmente, a meta mnima de valores da presso arterial, que
dever ser atingida com o tratamento.
A estratificao do risco individual do paciente hipertenso avaliada a partir do risco cardiovascular
adicional de acordo com os nveis da presso arterial e a presena de fatores de risco, leses de rgos-alvo e doena
cardiovascular. A interao entre estes parmetros esta estabelecida na seguinte tabela:

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A estratgia teraputica dever ser individualizada de acordo com a estratificao de risco e a meta do nvel de
presso arterial a ser alcanado, de acordo com a seguinte tabela (Tabela 1):

Preconizam-se mudanas dos hbitos alimentares e do estilo de vida (tratamento no-medicamentoso) para
todos os pacientes, independentemente do risco cardiovascular.
Para emprego isolado do tratamento no-medicamentoso, ou associado ao tratamento medicamentoso como
estratgia teraputica, deve-se considerar a meta da presso arterial a ser atingida, que em geral determinada pelo
grau de risco cardiovascular.
A Tabela 2 acima aponta a estratgia de tratamento da hipertenso arterial mais provvel de acordo com a
estratificao do risco cardiovascular.

TRATAMENTO NO-MEDICAMENTOSO
A adoo de um estilo saudvel de vida fundamental no tratamento de hipertensos, particularmente quando h
sndrome metablica. Os principais fatores ambientais modificveis da hipertenso arterial so os hbitos alimentares
inadequados, principalmente ingesto excessiva de sal e baixo consumo de vegetais, sedentarismo, obesidade e
consumo exagerado de lcool, podendo-se obter reduo da presso arterial e diminuio do risco cardiovascular
controlando esses fatores.
As principais formas de tratamento no-medicamentoso so:
Controle de peso
Padro alimentar saudvel, livre de sdio, com suplementao de potssio, clcio e magnsio.
Reduo do consumo de sal.
Moderao no consumo de lcool.
Exerccios fsicos.
Abandono do tabagismo.
Controle do estresse psicossocial.

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TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
O objetivo primordial do
tratamento da hipertenso arterial a
reduo da morbidade e da mortalidade
cardiovasculares. Assim, os anti-
hipertensivos devem no s reduzir a
presso arterial, mas tambm os eventos
cardiovasculares fatais e no-fatais.
Para alguns pacientes, o
tratamento no farmacolgico deve ser
escolhido primeiro. Entretanto, em alguns
casos, necessrio adicionar o
tratamento farmacolgico. Contudo, outros
pacientes podem necessitar de tratamento
farmacolgico no incio. Nesses casos, o
tratamento no farmacolgico pode ser
iniciado com o uso de diurticos, -
bloqueadores, bloqueadores dos canais
de clcio ou inibidores de ECA.
Entretanto, como a hipertenso uma doena crnica e incurvel, os receptores para essas drogas podem ser
dessensibilizados devido ao uso crnico das mesmas. O profissional deve ento seguir uma das seguintes alternativas:
(1) aumentar a dose da primeira droga, (2) adicionar uma segunda droga de classe diferente ou (3) substituir por outra
droga anti-hipertensiva. A partir da, deve-se iniciar um rodzio das drogas para evitar a perda da afinidade dos
receptores.

necessrio, portanto, acompanhar o paciente continuamente. Se necessrio, deve-se adicionar uma terceira
droga de classe diferente ou substituir a segunda droga. Aps uma nova avaliao, pode ser necessria ainda uma
quarta droga. Todos esses passos devem ser seguidos no intuito de adequar o paciente a um tratamento mais eficaz e
seguro a sua sade.

DROGA ANTI-HIPERTENSIVA IDEAL


A escolha do anti-hipertensivo ideal deve atender s seguintes caractersticas:
Ser eficaz por via oral.
Ser bem tolerado.
Permitir a administrao em menor nmero possvel de tomadas, com preferncia para dose nica diria.

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Ser iniciado com as menores doses efetivas preconizadas para cada situao clnica, podendo ser aumentadas
gradativamente, pois quanto maior a dose, maiores sero as probabilidades de efeitos adversos.
No ser obtido por meio de manipulao, pela inexistncia de informaes adequadas de controle de qualidade,
bioequivalncia e/ou de interao qumica dos compostos. Deste modo, evita-se erros de padro. A exceo se
faz para aqueles pacientes polimedicados, que podem, por ventura de um descuido, errar a frequncia de
administrao de um dos frmacos.
Ser considerado em associao para os pacientes com hipertenso em estgios 2 e 3 que, na maioria das
vezes, no respondem monoterapia.
Ser utilizado por um perodo mnimo de 4 semanas, salvo em situaes especiais, para aumento de dose,
substituio da monoterapia ou mudana das associaes em uso.

PRINCIPAIS FRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS E POSOLOGIA

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ESCOLHA TERAPUTICA IDEAL (APLICAO PRTICA)


Drogas de 1 linha: so drogas que diminuem a presso, mas causam pouco ou nenhum efeito colateral (Obs.:
os -bloqueadores, antes includos nesta lista, deixam de ser considerados como anti-hipertensivos de 1 linha).
Diurticos tiazdicos;
Bloqueadores dos canais de clcio;
iECA;
BRA-II.

Drogas de 2 linha:
-bloqueadores;
Clonidina;
Hidralazina (pode causar lpus frmaco-induzido);
Alisquireno.

Indicaes especficas:
Drogas Quando indicar Efeitos adversos
IECA (prils) - Nefropatas crnicos; - IECA: tosse crnica por bradicinina (se for uma queixa, aconselha-se
BRA-II (sartans) - Cardiopatas (ICC). trocar os IECA por um BRA-II); angioedema; etc.
- IRA, Hiperpotassemia. Por esta razo, evitar quando:
Creatinina > 3,0 (contraindicao relativa)
K > 5,5 mEq/L
Estenose bilateral de artria renal
Tiazdicos - Negros, idosos; - Hipovolemia; hiponatremia; hipocalemia; hipomagnesemia.
- Osteoporose - Hiperuricemia; hiperglicemia; hiperlipidemia. Obs.: A presena de
(lembrar que os qualquer uma dessas condies significa contraindicao relativa para o
tiazdicos retm uso dos tiazdicos; A presena de artrite gotosa contraindica o uso deles.
clcio). OBS: A Hidroclorotiazida considerada um tiazdico ruim; sempre que
possvel, preferir o uso de Indapamida e Clortalidona.
Bloqueadores - Negros, idosos; - Dipinas: cefaleia, edema de membros inferiores.
dos canais de - Pacientes com - Diltiazem, verapamil (so maios seletivos para os canais de clcio do
clcio doena arterial corao): bradiarritmias.
perifrica.
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OBS : Ateno com associao de drogas:
Nunca associar IECA + BRA-II (os efeitos colaterais so potencializados).
Melhor associao: IECA + Bloqueador de canal clcio.

Fonte: Sociedade Brasileira de Cardiologia / Sociedade Brasileira de Hipertenso / Sociedade Brasileira de Nefrologia. VI Diretrizes
Brasileiras de Hipertenso. Arq Bras Cardiol 2010; 95(1 supl.1): 1-51

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