MECANISMOS DE ACCION Y

RESISTENCIA A DROGAS
ANTIPARASITARIAS

Ana Mara Celentano

Micro1 Ctedra 1
2C 2012
 Factores que determinan la necesidad de aplicacin,
eficacia y seguridad de frmacos antiparasitarios
Lipofilicidad (absorcin-toxicidad)
FARMACO Selectividad por blanco (toxicidad)

EFICACIA SEGURIDAD
RESISTENCIA TOXICIDAD

PARASITO
CICLO NECESIDAD DE HUESPED
BIOLOGICO TRATAMIENTO -Desarrollo de enfermedad
-Capacidad de transmisin
-Existencia de blanco de accin -Capacidad de metabolizacin
-Accesibilidad del blanco (intracelular) del frmaco (eficacia-toxicidad)
-Desarrollo de mecanismos de resistencia -Inmunosupresin (recadas)
 Blancos de accin de frmacos antiparasitarios

Metabolismo glicoltico
Respiracin mitocondrial Mltiples clases de
Sntesis proteica blancos favorecidos
Lpidos (membrana plasmtica) por diversidad
Mecanismos de detoxificacin (radicales biolgica de los
libres) parsitos
Citoesqueleto (polimerizacin de microtbulos)
Canales inicos (transmisin neuromuscular)

El espectro de accin es variable, habiendo antiparasitarios:

-Comunes a un mismo grupo taxonmico (Apicomplexa: antifolatos)
-Contra protozoos y helmintos (albendazol, nitazoxanida)
-Compartidos con otros agentes infecciosos (tetraciclina, clindamicina:
antibacterianos; anfotericina B: antifngicos)
 Desarrollo de mecanismos de resistencia
LIGADO A USO MASIVO INDISCRIMINADO DE LAS DROGAS
1-Alteracin del nivel intracelular de la droga
-Disminucin de la captacin
-Aumento de la excrecin
-Inactivacin por metabolismo o secuestro

2-Disminucin en la capacidad de la droga de afectar

a su blanco.
-Disminucin de la afinidad del blanco por la droga
-Prdida total del blanco
-Desarrollo de caminos metablicos alternativos al blanco

3-Sobreexpresin de mecanismos de reparacin de

protenas, membranas o DNA por el parsito.
Empleo de terapia combinada en tratamiento
 Frmacos antiprotozoarios que actan por grupo nitro

NITROIMIDAZOLES

Metronidazol
(E.histolytica, G.intestinalis,
B.coli, T.vaginalis) Nifurtimox
(T.cruzi)

NITROTIAZOLIL Nitazoxanida (E.histolytica,

SALICILAMIDA G.intestinalis, T.vaginalis,
Cryptosporidium spp en nios,
helmintos)

O
O2 N O S
N O
N

NITROFURANOS H3C
Furazolidona
(Giardia intest)
Benznidazol
(T.cruzi)
 Accin y resistencia de frmacos antiprotozoarios que
actan por grupo nitro activado por el parsito
Degradados por enzimas
Transferencia de electrones
detoxificadoras y por tioles
(reduccin) por enzimas Intermediarios
del parsito (resistencia)
parasitarias (nitrorreductasas, reactivos
NADH oxidasas) o por (metabolitos
protenas (ferredoxina) activos)
acopladas a enzima del (Reduccin final a
metabolismo glicoltico grupo amino)
parasitario (PFOR)

Interaccin con
protenas/ADN
Resistencia parsito
-Disminucin de actividad de enzimas reductoras
-Aumento del oxgeno que compite con el frmaco
Dao de protenas o de
ADN parasitario por
oxidacin o por formacin
de uniones covalentes

Molcula parasitaria activadora, condiciones de anaerobiosis/aerobiosis y calidad de intermediarios

reactivos difieren segn el frmaco METRONIDAZOL ANAEROBIOSIS
 Mecanismos de accin de metronidazol y nitazoxanida
Aminocidos
Hidratos de C (cido asprtico, triptofano)
(Gliclisis) Activacin del
grupo nitro de
Ferredoxina metronidazol
Piruvato reducida
(y nitazoxanida)
Ez Piruvato- y dao por
ferredoxina (reduccin especies reactivas
(oxidacin) oxidorreductasa acoplada)
(PFOR)
Ferredoxina
oxidada
Acetil-CoA

Nitazoxanida inhibe adems

actividad enzima PFOR
(mecanismo principal)
-Nitazoxanida tambn es activada por nitroreductasas parasitarias
-Al inhibir PFOR se acumula piruvato y se altera metabolismo de glucosa
 Leishmania spp: Accin y resistencia a los EFECTOS TOXICOS IMPORTANTES
antimoniales por aumento de estrs oxidativo y
otros mecanismos -Aumento del estrs oxidativo al
inhibir enzima detoxificadora
Resistencia Secuestro tripanotiona reductasa
Antimoniales de SbIII en vesculas
pentavalentes- SbV -Inhibicin de enzimas glicolticas
AMASTIGOTE y del metabolismo de cidos
(metales pesados)
grasos, disminuyendo as la
SbIII Mecanismos produccin de ATP
de accin
-Inhibicin de biosntesis de
intracelulares macromolculas
de SbIII
Estibogluconato de sodio
Activacin
-Efecto indirecto: al inhibir
por
tirosina fosfatasas, se estimula la
reduccin produccin de citoquinas por el
a SbIII SbIII-TSH husped

SbIII forma
complejos con
Antimoniato de meglumina SbIII-TSH tioles y los extrae
Resistencia Resistencia del amastigote
Disminucin Aumento de sntesis aumentando el
reduccin SbV-SbIII del tiol tripanotiona estrs oxidativo
Se estn poniendo a punto ensayos de biologa molecular para monitoreo de resistencia
 Accin de Anfotericina B, Miltefosina y Triazoles sobre membrana
plasmtica y metabolismo de lpidos de protozoarios kinetoplstidos

Polieno
Miltefosina (leishmaniosis visceral)
Alquilfosfolpido

Anfotericina B (Antifngico-
Anlogo de Leishmania spp)
Fosfolpido Ergosterol
lisofosfatidilcolina Interacta con
Afecta FOSFOLIPIDOS
Interfiere a nivel de
PORO
ergosteroles presentes
-Membrana plasmtica en membranas
-Metabolismo de lipdos
-Transduccin de seales
formando poros
(induccin muerte celular) MEMBRANA Forma liposomal ms eficaz y
PLASMATICA menos txica porque el macrfago
fagocita los liposomas

Triazol

Inhibidor de biosntesis de
Posaconazol (Antifngico- ergosterol (enzima lanosterol
T.cruzi en ensayo clnico) 14 demetilasa)
 Accin y resistencia de pentamidina sobre mitocondria
de protozoarios kinetoplstidos
Pentamidina (Leishmania spp-
tripanosomas africanos) Diamidina aromtica

AMASTIGOTE
Compuesto planar
Ncleo policatinico que se acumula
en mitocondria
Accin por
Kinetoplasto -Unin a ADN del kinetoplasto
(ADN mitocondria)
-Unin a tRNA mitocondrial
-Alteracin potencial
membrana mitocondrial
Menor acumulacin de
-Inhibicin transporte
pentamidina en el interior putrescina y espermidina
de la mitocondria en (poliaminas)
parsitos resistentes
Accin y resistencia de atovacuona sobre mitocondria de
protozoarios Apicomplexa
La analoga estructural de la
Quinona
atovacuona con el ubiquinol le permite
unirse al complejo bc1 mitocondrial
inhibiendo el transporte de electrones
en la cadena respiratoria
Ubiquinol (CoQH2) Atovacuona
Posee 8 veces mayor afinidad por el
complejo bc1 de Apicomplexa debido
al residuo de aa 275 (humano: Phe;
apicomplexa: Leu)

Resistencia rpida ligada a mutacin de

PfCitb y a absorcin lenta
Atovacuona
Cluster Fe-S
-Paludismo: Uso combinado con
proguanil en terapia del viajero
-Tgondii: Postulado activo contra
bradizotos no empleado en clnica
Terapia alternativa para Pneumocistis
 Antifolatos, cido flico y bases N de cidos nucleicos

Sulfonamidas
Acido flico
Proguanil

Sulfadoxina

Pirimidina---(C-T-U)

Sulfaleno

Pirimetamina Dapsona
Purina-- A-G
 BACTERIAS Y APICOMPLEXA
Acido p-aminobenzoico Metabolismo
(pABA)+Pteridina
Sulfonamidas Dihidropteroato cido flico
sintetasa (DPS)
Acido dihidropteroico
+Acido glutmico MAMIFEROS
Dihidrofolato
reductasa (DHFR) Acido flico
Acido dihidroflico (DHF)
Anlogos de Dihidrofolato (vitamina B9)
pteridina reductasa (DHFR)
Acido Tetrahidroflico (THF)

Metil-THF Metilen-THF Formil-THF

Dador de unidades
monocarbonadas

Metionina Timidina Purina

 Metabolismo cido flico en Apicomplexa

Plasmodium spp y Toxoplasma gondii pueden obtener THF por

a) sntesis de novo
b) tomando folatos del plasma del husped
c) reciclado del DHF durante la sntesis de dTMP
La DHFR interviene en los 3 procesos
La DPS interviene slo en la sntesis de novo

Para el bloqueo completo del metabolismo de cido flico se

necesitan inhibidores de DHFR
Las sulfonamidas SINERGIZAN la accin de los inhibidores de
DHFR disminuyendo la concentracin necesaria para su accin
eficaz
 Antifolatos en Apicomplexa
El bloqueo del metabolismo de cido flico en estos protozoarios
intracelulares de rpida multiplicacin afecta la divisin celular
Toxoplasma gondii: Accin contra taquizoto (inefectivo bradizoto)
-Pirimetamina-Sulfadiazina: Uso primoinfeccin 2do-3er trimestre embarazo-
neonato-reactivacin transplante-SIDA-Toxicidad-Dar con cido folnico

Plasmodium spp: Accin contra estados intraeritrocticos (esquizonticidas de

accin lenta)- Proguanil tambin efectivo contra esquizontes hepticos
-Sulfadoxina-pirimetamina: desarrollo rpido de resistencia-opcin en terapia
combinada con artemisinas
-Proguanil: Uso combinado con atovacuona en profilaxis del viajero
Resistencia en P.falciparum asociada a mutaciones en genes dhpr y dhps

Isospora belli-Cyclospora cayetanensis: Trimetoprima-sulfametoxazol: Uso en

pacientes con SIDA

Cryptosporidium spp
Obtiene purinas y pirimidinas del husped antifolatos inefectivos
 Inhibidores de sntesis proteica en protozoarios
no apicomplexa
Paromomicina
Aminoglucsido

Emetina
Alcaloide

Amebicida tisular
Emtico (Jarabe
Ipecacuana)
Antibitico
Amebicida luminal
Giardosis
Trichomonosis
Leishmaniosis cutnea y visceral
EFECTOS TOXICOS IMPORTANTES
 Antibiticos inhibidores de sntesis proteica de Apicomplexa
-Tetraciclina y Doxiciclina
Accin sobre estados intraeritrocticos
(esquizonticidas hemticos de accin lenta)
uso en terapia combinada con artemisinas
-Doxiciclina: profilaxis del viajero
Malaria Tetraciclina tambin uso en balantidiosis e
Tetraciclinas infeccin por Dientamoeba fragilis

Espiramicina Clindamicina
Macrlido Lincosamida
Toxoplasmosis

Acumulacin en placenta-Poco txica En pacientes intolerantes a

Uso primoinfeccin 1er trimestre embarazo sulfadiazina-Con pirimetamina
 Inhibidores de sntesis proteica en protozoarios pueden interactuar con
ribosomas citoslicos eucariotas (80S) y/o con ribosomas procariticos de
organelas endosimbiticas (70S)

Apicomplexa (P.falciparum-T.gondii)
Organelas endosimbiticas: Mitocondrin y apicoplasto
Retculo Grnulos densos Golgi
endoplsmico Apicoplasto
E.histolytica, Micronemas
G.intestinalis, T.vaginalis
Conoide
Carecen de mitocondrias
Emetina (amebiosis) interaccin
inespecfica ribosomas eucariotas (80S) Roptrias
Mitocondrin

Kinetoplstidos Tetraciclinas-Espiramicina y Clindamicina -

(Leishmania spp)
Poseen mitocondrin
Paromomicina: Interaccin con ribosomas
eucariticos 80S E.histolytica,
G.intestinalis, T.vaginalis y Leishmania spp;
no est clara accin sobre ribosomas
mitocondriales de kinetoplstidos
Interaccin ribosomas del apicoplasto (70S)
Afecta biosntesis de lpidos (membranas
biolgicas) dependientes del apicoplasto;
efecto tardo
Cryptosporidium spp carece de apicoplasto
 Accin de inhibidores de sntesis proteica de
protozoarios Emetina inhibe
la translocacin
Paromomicina se une a del ARNt (80S)
regin de decodificacin en
sitio A (subunidad menor) y
aumenta error de seleccin
de aminoacil-ARNt

Tetraciclinas se une a otra

regin del sitio A (70S) e
interfiere con unin del
aminoacil-ARNt

Espiramicina y Clindamicina TR
PT

inhiben peptidil transferasa

(PT) y bloquean el tnel de
salida de pptidos (TR) por
unin a subunidad mayor (70S)
 Antimalricos derivados de quinolina
4-NH2-Quinolinas 8-NH2-Quinolinas

Cloroquina Primaquina

4-Quinolina metanol
derivado
Alcaloides quinolnicos
QUINOLINA

*
* *
*
Mefloquina Quinina Quinidina
 Catabolismo Hb y detoxificacin del hemo en vacuola digestiva de
Plasmodium spp
Hierro
Hemo Proteasas vacuola digestiva
(Plasmepsinas-falcipanas- Pptidos
falcilisinas) +
Hem libre (Fe2+)
(FerroprotoporfirinaIX)
Hemoglobina

Polimerizacin
Biocristalizacin
Oxidacin [Fe-O-C(=O)CH2CH2-]

HRP-II
CRISTALES DE
Ferriprotoporfirina IX HEMOZOINA
(Fe3+)
 Parsitos
Inhibicin de la formacin de resistentes:menor
acumulacin del
hemozona por quinolinas y artemisina complejo hem-quinolina
en la vacuola digestiva
Unin quinolina-
grupos hemo en
cristal
pH cido Elevacin
del pH

pH neutro

Cloroquina Cloroquina
(lipoflica) protonada

Entrada a
vacuola digestiva
(pH cido)
Activacin catalizada por Unin aducto
Hemo (ruptura puente artemisina-hemo
endoperxido) a hemo en cristal
y a HRP-II
Unin a hemo libre
Artemisina (formacin aductos) Aducto artemisina-hemo
y/o alquilacin del hemo
 Otros mecanismos de accin de cloroquina y
artemisina
CLOROQUINA
-Unin al ADN e interferencia en su
replicacin (agente intercalante)
-Inhibicin de la endocitosis de la
hemoglobina hacia la vacuola
digestiva

ARTEMISINA Y DERIVADOS
Lactonas sesquitepnicas
SESQUITERPENICOS
Artemisina
-Alquilacin por radicales centrados
Artemeter
en C y O de protenas parasitarias Arteeter
-Dao membranas biolgicas por
Artesunato
radicales libres
Poseer varios blancos de accin dificulta la aparicin de resistencia
 Resistencia a cloroquina y mefloquina y
transportadores de membrana en vacuola
digestiva de P. falciparum Mutacin K76T en el
transportador PfCRT
(chloroquine resistance
transporter) produce eflujo
de la cloroquina protonada de
la vacuola digestiva

Aumento de copias del gen

multidroga-resistente
P.falciparum (pfmdr1)
determina sobreexpresin del
transportador Pgh-1 (homlogo
de P-glicoprotena) confiriendo
resistencia a mefloquina
(tambin asociado a resistencia
a cloroquina y prdida de
eficacia de artemisina)
 Antipaldicos y resistencia
Quinina
introducida en 1632
1er caso de resistencia: 1910
Cloroquina
introducida en 1945
1er caso de resistencia: 1957
Proguanil Artemisina (droga de 1 lnea para P.
introducida en 1948 falciparum)
1er caso de resistencia: 1949 descubierta en 1972
Sulfadoxina- Pirimetamina aparicin resistencia: 2008 (Camboya)
introducida en 1967
1er caso de resistencia: 1967 Actualmente Plan de Contencin de
Mefloquina Resistencia a Artemisina (OMS)
introducida en 1977
1er caso de resistencia: 1982
Atovacuona
introducida en 1996
1er caso de resistencia: 1996 "Global defence against the infectious disease
threat WHO, 2003 MMV
RESISTENCIA a la cloroquina, mefloquina y a
otros antipaldicos en una zona geogrfica
determinada condiciona la eleccin del frmaco
para profilaxis del viajero y tratamiento de
Plasmodium falciparum (P.vivax resistencia existe
pero infrecuente)
OMS recomienda para
P.falciparum

Terapia combinada (malaria): Administracin

conjunta de 2 esquizonticidas hemticos con
DIFERENTE blanco bioqumico en el parsito.
(ACT: Terapia combinada con artemisinas)
 Deteccin de resistencia a antipaldicos
(Africa-SE Asitico)
-Epidemiolgicamente: Aumento de casos a Plasmodium
falciparum en una comunidad tratada con quimioprofilcticos

-Clnicamente: Cuando se trata a un paciente con dosis usuales o

elevadas de antipaldico y no se consigue su curacin.

-Farmacolgicamente: Medicin de las concentraciones

plasmticas del antipaldico

-Parasitolgicamente:
. Evaluacin del clearance de los parsitos in vivo
. Pruebas in vitro con los parsitos circulantes del paciente
usando distintas concentraciones de droga
. Evaluacin de marcadores genticos de resistencia (mutacin
K76T PfCRT-ncopias PfMDR1)
Para 150 millones de
nios africanos, un
tratamiento que cuesta
un dlar puede hacer la
diferencia entre salud y
discapacidad.

Por un mundo libre de

malaria

Roll Back Malaria 2012

 Frmacos empleados en helmintiosis
-Los antihelmnticos fueron en general desarrollados para uso
veterinario y posteriormente adaptados para uso humano.
-Un mismo frmaco puede servir para tratar ms de un helminto

1-Infecciones por nematodes

a. Benzimidazoles: Albendazol, mebendazol, flubendazol y
tiabendazol
b. Pamoato de pirantel
c. Piperazina
d. Ivermectina Ambos grupos: Nitazoxanida

2-Infecciones por platelmintos

a. Praziquantel
b. Niclosamida
c. Albendazol
d. Bithionol y triclabendazol F.hepatica
 Benzimidazoles

Se emplean contra infecciones por nematodos

intestinales y tisulares, cestodes tisulares y Giardia
intestinalis. Mecanismo de accin comn por unin
a microtbulos e inhibir captacin de gludosa.
Eleccin del frmaco depende en gran medida de su
farmacocintica: Albendazol mayor biodisponibilidad en
tejidos que Mebendazol y Flubendazol, lo que lo hace ms
adecuado para tratamiento de helmintiosis tisulares

-Tiabendazol (Tbz): Efectos 2os txicos. Activo contra

estados larvarios. Uso en estrongiloidosis, toxocariosis y larva
migrans cutnea, Uso como fungicida (agricultura).
Asociacin Bz con antiinflamatorios en neurocisticercosis, toxocariosis y
triquinosis
 Mecanismos de accin y resistencia de Benzimidazoles

Albendazol

Mebendazol

Bz se unen a beta-tubulina e inhiben

la polimerizacin de los microtbulos,
afectando el citoesqueleto (similar en
Giardia y nematodes)
Resistencia a Bz (helmintos veterinaria):
Tiabendazol Mutacin del aa 200 de la beta-tubulina
Monitoreo: Deteccin mutacin por PCR
Bz inhiben captacin de glucosa
Tiabendazol: inhibe la fumarato reductasa mitocondrial.
 Relacin entre flujo inico, potencial de accin
y contraccin muscular
Depolarizacin
sostenida
Parlisis espstica

Alteracin
contractilidad
muscular

Hiperpolarizacin
Parlisis flccida

a Estado basal c Hiperpolarizacin

b Potencial de accin
 Frmacos que modifican el flujo inico y la contractilidad en
nematodes
Lactona macrocclica Obtenida a partir de avermectinas
(smil macrlidos) (productos de fermentacin del
actinomicete Streptomyces avermectinius)

Estrongiloidosis. Oncocercosis.
2 el larva migrans cutnea (oral).
Ivermectina ARTROPODOS: SARNA (oral)
Ascariosis intensa (se prefieren a
Hexahidropirazina Bz porque paralizan y evitan
migraciones errticas del adulto).
Enterobiosis. Efectos opuestos en
nematode por lo que no se pueden
Piperazina dar simultneamente
Evaluacin de Resistencia: Test de Parlisis larval: mide
Pamoato de pirantel la parlisis de L3 obtenidas de cultivos fecales frente a
(Tetrahidropirimidina) distintas diluciones de esta clase de antihelmnticos
 Mecanismo principal de accin de ivermectina
Canales de Cl-
Ivermectina sensibles a
glutamato
Uso en especficos de
estrongiloidosis Clula postsinptica
nematodes,
y en sarna Neurona caros e insectos
Clula muscular

Influjo de aniones Cl- Parlisis flccida

Hiperpolarizacin con Relajacin
excitabilidad reducida muscular
 Mecanismo de accin de Piperazina e Ivermectina
como agonistas de GABA
Canales de Cl-
activados por
GABA en
neuronas y
clulas
Piperazina musculares de
GABA nematodes (Rc Ivermectina
inhibitorio)
ACTIVACION CANAL Cl-

Influjo de aniones Cl-

Hiperpolarizacin con
excitabilidad reducida
Ivermectina se une a canales de
Cl- GABA dependientes de
Relajacin muscular cerebro de mamfero pero con
afinidad 100 veces menor que a
Parlisis flccida canales de nematodes
 Mecanismo de accin y resistencia de Pamoato de pirantel
AGONISTA COLINERGICO
Rc nicotnico a. Abre el canal de cationes del Rc
membrana clula nicotnico.
muscular nematodes b. Libera acetilcolina, inhibiendo la
con canal inico acetilcolinesterasa del parsito.
selectivo para
cationes (Na+,K+) Tetrahidropirimidina

Aflujo de cationes
Depolarizacin

Nematodes adultos con parlisis espstica

son expulsados por peristalsis intestinal
 Frmacos contra platelmintos
-Praziquantel: Todas las cestodiosis Derivado de Isoquinolina -pirazina
intestinales y schistosomosis. Dao al Ca2+
tegumento de platelmintos, induciendo:
a. Aumento de permeabilidad al Ca2+.
b. Mayor exposicin de Ag de tegumento
a respuesta inmune. Afecta contenido de
glucgeno y metabolismo energtico. Ca2+
Praziquantel
-Niclosamida: 2 el. cestodes intestinales. Aflujo de Ca 2+
Pobre absorcin fuera de intestino. Como Estimulacin de contraccin
se desintegra en el tracto digestivo y no tetnica muscular
acta sobre los huevos, tiene riesgo de Parlisis espstica
inducir cisticercosis en tratamiento de
adultos de Taenia solium. Se usa como
molusquicida en Schistosomosis.
Inhibe fosforilacin oxidativa
mitocondrial y bloquea
captacin de glucosa (cestodes)
Derivado salicinalida halogenado
Niclosamida
 Frmacos que actan sobre sistema nervioso y
contractilidad muscular en pediculosis y/o sarna

-Piretrinas (permetrina)
-Ivermectina (uso oral)
-Organoclorados (DDT-lindano)
-Organofosforados (malatin)(inhibidores de acetilcolinesterasa)
-Spinosad (agonista nicotnico colinrgico-aprobado en 2011 para
Pediculus spp)

-Mayora aplicacin sobre el sitio donde est el artrpodo (piel)

-Resistencia del huevo por sus envolturas se necesita tratamiento repetido

Otros blancos de accin en artrpodos:

-Sntesis de quitina en frmacos contra pulgas (veterinaria)
-Anlogos de hormona juvenil (detienen maduracin de pupa
a adulto) en control de vectores biolgicos (mosquitos)
 Mecanismo de accin y de resistencia de permetrina y DDT sobre
neuronas de los insectos
Organoclorado Resistencia: aumento esterasas
Piretrina
DDT y permetrina se unen
Ester del cido crisantmico
por sitios diferentes al canal
de Na+ y lo mantienen
abierto
Permetrina
Control pulgas,
mosquitos; pediculosis
En desuso-Muy txico Tpico
Poco txico
Canal de Na+ Ovicida 70%
activado por voltaje Uso extenso en
(neuronas) sarna y pediculosis
Resistencia cruzada:
mutaciones en el canal
Hiperexcitabilidad
Influjo de Na+ Parlisis
Depolarizacin Muerte
 CONCLUSIONES
-Los frmacos antiparasitarios se caracterizan por su diversidad de blancos
de accin; esto se asocia a la diversidad en caractersticas biolgicas de los
distintos grupos de parsitos.
-Existen frmacos cuyo espectro de accin es amplio y/o caracterstico de
un grupo taxonmico de parsitos; los blancos de accin pueden ser
compartidos con bacterias u hongos.
-Las similitudes biolgicas entre nematodes y artrpodos hace que ambos
grupos compartan como blanco de accin los canales inicos de clulas
musculares y nerviosas, blanco principal de accin en ambos grupos.
-La aparicin de resistencia se asocia a interaccin frmaco-parsito
repetida y/o prolongada y a la posibilidad de que el parsito pueda
modificar su biologa lo suficiente para ser resistente y a la vez viable.
-La administracin simultnea de frmacos con distintos blancos de accin
(terapia combinada) o de un frmaco con ms de un blanco de accin hace
ms difcil la aparicin de resistencia.
-La aparicin de efectos txicos suele asociarse a falta de selectividad del
frmaco por su blanco de accin; los frmacos ms selectivos son los que
tienen como blanco molculas presentes solamente en el parsito.
 Bibliografa de consulta
-Libro Parasitosis Humanas. Botero-Restrepo.
Tratamiento en los captulos de los distintos parsitos. No
se incluyen dosis o tiempos de administracin.

-Libro Microbiologa Mdica. Murray y col. 5- 6 Ed.

Captulo 80: Frmacos Antiparasitarios.
Se recomienda emplear esta bibliografa como soporte escrito
contrastndola con los contenidos desarrollados en esta clase y su
texto adjunto, ya que estos textos incluyen frmacos no desarrollados
en la misma y la clase contiene informacin que actualiza y completa
la de los textos, existiendo discrepancias en la descripcin de algunos
mecanismos. Orientarse en el Murray por la nomenclatura qumica.
VAULT
Antiparasitarios comunes a un grupo taxonmico y/o
de amplio espectro de accin

PROTOZOARIOS INTESTINALES (EXCEPTO APICOMPLEXA):

Metronidazol y derivados

PROTOZOOS INTESTINALES Y HELMINTOS Nitazoxanida

APICOMPLEXA: Antifolatos: Sulfonamidas-Pirimetamina

(antibacterianos)

NEMATODES (INTESTINALES Y TISULARES), CESTODES

TISULARES y Giardia intestinalis: Benzimidazoles

CESTODES INTESTINALES Y TREMATODES: Praziquantel

ARTROPODOS: Piretrinas
 Frmacos antiprotozoarios
PROTOZOARIOS INTESTINALES (EXCEPTO APICOMPLEXA)
-Comunes: Metronidazol y derivados-Nitazoxanida (amebicidas mixtos)
-Amebicidas luminales: Furoato de diloxanida-Iodoquinol-Paromomicina
-Amebicidas tisulares: Emetina-Dihidroemetina-Cloroquina
-G. intestinalis:Quinacrina-Furazolidona-Albendazol-Mebendazol-Paromomicina
-Trichomonas vaginalis: Paromomicina
-Balantidium coli: Tetraciclinas
- Encephalitozoon intestinalis: albendazol-fumagilina (no metronidazol)

KINETOPLASTIDOS
-Leishmania spp.: Sb-Anfotericina B-Pentamidina-Miltefosina-Paromomicina
-T.cruzi: Nifurtimox-Benznidazol

APICOMPLEXA
-Comunes: Antifolatos: Sulfonamidas-Pirimetamina
-Plasmodium spp y T.gondii: ATB inhibidores de la sntesis proteica-Atovacuona
-Plasmodium spp. : Quinolinas-Proguanil (antifolato)-Artemisinas
-Cryptosporidium spp (inmunocompetente): Nitazoxanida
 Frmacos contra helmintos y artrpodos
CESTODES
-Intestinales: Praziquantel-Niclosamida
-Tisulares: Albendazol

TREMATODES
-F.hepatica: Bithionol-Triclabendazol
-Schistosoma spp.: Praziquantel-Oxamniquina

NEMATODES
-Comunes: Benzimidazoles
-A. lumbricoides (infeccin intensa) y E.vermicularis: Pamoato
de pirantel-Piperazina
-S.stercoralis: Ivermectina

ARTROPODOS
Piretrinas-Ivermectina-Organoclorados y organofosforados-
Crotamitn-Benzoato de bencilo-Azufre precipitado
Desarrollo de antiparasitarios
Datos histricos

Antiparasitarios
antes del s.XX
Productos naturales
Cinchona officinalis (Quina)
Corteza comercial-Quinina
Plasmodium spp.

El desarrollo de antiparasitarios de trascendencia asociado a

investigacin en parasitologa bsica a partir de la II Guerra
Mundial fue impulsado por el inters militar de mejorar la
salud de las tropas en pases tropicales

Gran parte de los antihelmnticos de uso actual se

desarrollaron para aplicacin veterinaria
 Desarrollo de antiparasitarios-Panorama actual
1975-1999 2000-2009

Frmacos aprobados en 46 26
enfermedades desatendidas (general)
Desarrollados por iniciativas pblico-privadas 7 (15%) 12 (46%)

Desarrollados por Empresas privadas 38 (83%) 12 (46%)

Desarrollados por otros/fuente desconocida 1 (2%) 2 (8%)

Parsitos Frmacos aprobados Frmacos en

desarrollo clnico
1975-1999 2000-2009 Julio 2009

Plasmodios 7 11 9
Kinetoplstidos 2 1 4
Protoz intest 0 1 0
Helmintos 9 0 1
De Cohen y col. PLoS ONE 5(5) e10610 2010
 Desarrollo de nuevos antiparasitarios
Antiparasitarios TOXICIDAD
Necesidad actuales
RESISTENCIA

Ciclo biolgico
Mecanismos de persistencia
Herramientas Conocimiento Mecanismos patognicos
para diseo del parsito Biologa celular
Frmaco
racional Bioqumica
con
Genoma
mecanismo
Drogas contra otras de accin
Bsqueda etiologas conocido
emprica Productos naturales
 CONCLUSION

El tratamiento antiparasitario
ayudar a mejorar la calidad de vida
siempre y cuando est acompaado de
educacin sanitaria y mejoramiento de
las condiciones socioambientales
 COSAS QUE PUEDEN
VOLVER A INCLUIRSE
 Blancos de accin de Frmacos antiprotozoarios
-Actan por grupo nitro activado mediante sistemas enzimticos del parsito:
-Nitroimidazoles: Metronidazol y derivados (prot. intest.);Benznidazol (T.cruzi)
-Nitazoxanida (amplio espectro) -----Tambin inhibe metabolismo glicoltico

-Aumento de sensibilidad al estrs oxidativo: Antimoniales (Leishmania spp)

-Afectan membrana plasmtica-metabolismo de lpidos:

-Anfotericina B y Miltefosina (Leishmania spp.); triazoles (T. cruzi)

-Afectan mitocondria:
-Diamidinas: Pentamidina (Leishmania spp)-----Efecto principal ADN mitocondria
-Atovacuona (Plasmodium spp y T.gondii)

-Antagonistas del cido flico: Sulfonamidas-Pirimetamina-Proguanil (Apicomplexa)

-Inhibidores de sntesis proteica:

-Paromomicina (protozoarios intestinales y kinetoplstidos); Tetraciclinas (Plasmodium spp);
Espiramicina y Clindamicina (T.gondii)

-Inhibicin de la formacin de hemozona (Plasmodium spp):

-Aminoquinolinas----Tambin otros mecanismos (ADN-endocitosis Hb)
-Sesquiterpenos: Artemisinas-------Tambin otros mecanismos (radicales-alquilacin)
 Blancos de accin de Frmacos contra helmintos y/o
artrpodos

-Unin a microtbulos y captacin de glucosa: Benzimidazoles

-Bloqueo captacin de glucosa: Niclosamida

-Alteracin de la contractilidad muscular por afectar el flujo inico:

-Praziquantel Pamoato de pirantel-Piperazina-Ivermectina-Lindano-Piretrinas
 Antipaldicos y resistencia
Quinina
introducida en 1632
1er caso de resistencia: 1910
Cloroquina
introducida en 1945
1er caso de resistencia: 1957
Proguanil
introducida en 1948
1er caso de resistencia: 1949 Artemisina
Sulfadoxina- Pirimetamina descubierta en 1972
introducida en 1967 aparicin resistencia: 2008 (Camboya)
1er caso de resistencia: 1967
Mefloquina
introducida en 1977
1er caso de resistencia: 1982
Atovacuona
introducida en 1996
1er caso de resistencia: 1996 "Global defence against the infectious disease
threat WHO, 2003 MMV
MATERIAL DE ESTUDIO Y
CONSULTA
Carboxymefloquine
Tiabendazole

Benzimidazole
Synthesis of chrysantemic acid
3 1
 II