Inicio ndice A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Z Atrs Pgina

REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

B
Bacampicilina, hidrocloruro de ............................. 792 Betametasona, acetato de ...................................... 838
Bacitracina ............................................................. 794 Betametasona, dipropionato de ............................. 840
Bacitracina zinc ..................................................... 795 Betametasona y sodio, fosfato de .......................... 842
Baclofeno ............................................................... 796 Betametasona, valerato de ...................................... 844
Blsamo del Per ................................................... 797 Betaxolol, hidrocloruro de ..................................... 846
Blsamo de tol ..................................................... 798 Bezafibrato ............................................................ 847
Bambuterol, hidrocloruro de ................................. 799 Bifonazol ............................................................... 849
Barbital .................................................................. 800 Biotina ................................................................... 850
Beclometasona, dipropionato de ........................... 801 Biperideno, hidrocloruro de .................................. 852
Belladona, hoja de, extracto seco normalizado de ... 803 Bisacodilo .............................................................. 854
Belladona, hoja de ................................................. 805 Bleomicina, sulfato de ........................................... 855
Belladona, polvo normalizado de .......................... 806 Boldo, hoja de ........................................................ 856
Bencetonio, cloruro de .......................................... 808 Brax ..................................................................... 857

Monografas A-C
Benclico, alcohol .................................................. 809 Brico, cido ......................................................... 858
Bencilpenicilina benzatina .................................... 810 Bromazepam .......................................................... 858
Bencilpenicilina potsica ....................................... 813 Bromfeniramina, maleato de ................................. 860
Bencilpenicilina procana ...................................... 815 Bromhexina, hidrocloruro de ................................. 861
Bencilpenicilina sdica .......................................... 817 Bromocriptina, mesilato de ................................... 862
Bendroflumetiazida ............................................... 819 Bromperidol ........................................................... 865
Benfluorex, hidrocloruro de .................................. 820 Bromperidol, decanoato de .................................... 866
Benperidol ............................................................. 822 Bromuro de amonio ............................................... 868
Benserazida, hidrocloruro de ................................. 823 Bromuro de potasio ............................................... 869
Bentonita ............................................................... 825 Bromuro de sodio .................................................. 870
Benzalconio, cloruro de ......................................... 825 Budesonida ............................................................ 871
Benzalconio, cloruro de, disolucin de ................. 826 Bufexamaco ........................................................... 873
Benzbromarona ..................................................... 827 Buflomedil, hidrocloruro de .................................. 874
Benzoato de bencilo .............................................. 829 Bumetanida ............................................................ 876
Benzoato de sodio ................................................. 829 Bupivacana, hidrocloruro de ................................ 877
Benzocana ............................................................ 830 Buprenorfina .......................................................... 879
Benzoico, cido ..................................................... 831 Buprenorfina, hidrocloruro de ............................... 880
Betacaroteno .......................................................... 832 Buserelina .............................................................. 881
Betadex .................................................................. 833 Busulfano ............................................................... 883
Betahistina, mesilato de ......................................... 834 Butilhidroxianisol .................................................. 884
Betametasona ......................................................... 836 Butilhidroxitolueno ............................................... 885

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas 791

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Bacampicilina, hidrocloruro de
01/2002, 0808
BACAMPICILINA,
HIDROCLORURO DE
Bacampicillini hydrochloridum
C21H28ClN3O7S Mr 502,0
DEFINICIN
El hidrocloruro de bacampicilina contiene no menos del
95,0 por ciento y no ms del equivalente al 102,0 por ciento
del hidrocloruro de (1RS) (2S,5R,6R)-6-[(R)-2-amino-2-
fenilacetamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabici-
clo[3.2.0]heptano-2-carboxilato de 1-[(etoxicarbonil)
oxi]etilo, calculado con respecto a la sustancia anhidra y
Monografas A-C
exenta de disolventes.
PRODUCCIN
Si se fabrica mediante un proceso que pueda dejar residuos
de dimetilanilina en la sustancia y/o por un proceso que uti-
lice materias primas o intermediarias que contengan resi-
duos de dimetilanilina, satisface el siguiente ensayo:
N,N-dimetilanilina (2.4.26, Mtodo A). No ms de
20 ppm.
CARACTERSTICAS
Polvo o grnulos blancos o casi blancos, higroscpicos,
solubles en agua, fcilmente solubles en alcohol, solubles
en cloruro de metileno.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: A, D.
Segunda identificacin: B, C, D.
A. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absor-
cin en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con el
espectro obtenido con el hidrocloruro de bacampicilina
SQR.
B. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando una placa de gel de slice silanizado
para CCF.
Disolucin problema. Disolver 10 mg de la sustancia a
examinar en 2 ml de metanol R.
Disolucin de referencia (a). Disolver 10 mg de hidro-
cloruro de bacampicilina SQR en 2 ml de metanol R.
Disolucin de referencia (b). Disolver 10 mg de hidro-
cloruro de bacampicilina SQR, 10 mg de hidrocloruro
792
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
de talampicilina SQR y 10 mg de pivampicilina SQR en
2 ml de metanol R.
Aplicar por separado a la placa 1 l de cada disolucin.
Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utilizando una
mezcla de 10 volmenes de una disolucin de 272 g/l de
acetato de sodio R cuyo pH ha sido ajustado a 5,0 con
cido actico glacial R, 40 volmenes de agua R y
50 volmenes de alcohol R. Secar la placa en una
corriente de aire caliente, pulverizar con una disolucin
de ninhidrina R1 y calentar a 60 C durante 10 min. La
mancha principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin problema es similar en posicin, color y
tamao a la mancha principal en el cromatograma obte-
nido con la disolucin de referencia (a). El ensayo no es
vlido a menos que el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (b) muestre tres manchas clara-
mente separadas.
C. Introducir aproximadamente 2 mg de la sustancia a exa-
minar en un tubo de ensayo de unos 150 mm de longi-
tud y 15 mm de dimetro. Humedecer con 0,05 ml de
agua R y aadir 2 ml de reactivo de cido sulfrico y
formaldehdo R. Mezclar el contenido del tubo con agi-
tacin; la disolucin es prcticamente incolora. Colocar
el tubo de ensayo en un bao de agua durante 1 min;
aparece un color amarillo oscuro.
D. Disolver aproximadamente 25 mg de la sustancia a exa-
minar en 2 ml de agua R. Aadir 2 ml de una disolucin
diluida de hidrxido de sodio R y agitar. Esperar unos
minutos y aadir 3 ml de cido ntrico diluido R y
0,5 ml de una disolucin de nitrato de plata R1. Se
forma un precipitado blanco. Aadir 0,5 ml de amona-
co concentrado R. El precipitado se disuelve.
ENSAYOS
Aspecto de la disolucin. Disolver 0,200 g de la sustancia
a examinar en 20 ml de agua R; la disolucin no es ms opa-
lescente que la suspensin de referencia II (2.2.1). Disolver
0,500 g de la sustancia a examinar en 10 ml de agua R; la
absorbancia (2.2.25) de la disolucin, medida a 430 nm, no
es mayor de 0,10.
pH (2.2.3). Disolver 1,0 g de la sustancia a examinar en
agua exenta de dixido de carbono R y diluir hasta 50 ml
con el mismo disolvente. El pH de la disolucin est com-
prendido entre 3,0 y 4,5.
Rotacin ptica especfica (2.2.7). Disolver 0,250 g de la
sustancia a examinar en agua R y diluir hasta 25,0 ml con el
mismo disolvente. La rotacin ptica especfica est com-
prendida entre +175 y +195, calculada con respecto a la sus-
tancia anhidra y exenta de disolventes.
Acetato de butilo y acetato de etilo. No ms del 2,0 por
ciento m/m de acetato de butilo, no ms del 4,0 por ciento
m/m de acetato de etilo y no ms del 5,0 por ciento m/m
para la suma, determinados por cromatografa de gases por
espacio de cabeza (2.2.28), utilizando el mtodo de adicin
estndar.
Disolucin problema. Disolver 50,0 g de la sustancia a
examinar en agua R y diluir hasta 10,0 ml con el mismo
disolvente.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando el Siste-
ma A del ensayo para disolventes residuales (2.4.24) y las
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
Atrs Pgina
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
siguientes condiciones de inyeccin en espacio de cabeza
esttica:
temperatura de equilibrio: 60 oC,
tiempo de equilibrio: 20 min.
Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografa de
lquidos (2.2.29) como se indica en la Valoracin. Inyectar
20 l de la disolucin de referencia (b). Ajustar la sensibili-
dad del sistema para que la altura del pico principal en el
cromatograma obtenido sea al menos el 50 por ciento de la
escala completa del registrador. Inyectar 20 l de la disolu-
cin de referencia (d). El ensayo no es vlido a menos que
en el cromatograma obtenido, el pico correspondiente a la
ampicilina se separa de los picos correspondientes al disol-
vente. Inyectar 20 l de la disolucin problema y continuar
la cromatografia durante 3,5 veces el tiempo de retencin
del pico principal. En el cromatograma obtenido con la diso-
lucin problema: el rea de cualquier pico, aparte del pico
principal, no es mayor de 1,5 veces el rea del pico princi-
pal en el cromatograma obtenido con la disolucin de refe-
rencia (b) (1,5 por ciento); la suma de las reas de todos los
picos, aparte del pico principal, no es mayor de tres veces el
rea del pico principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (b) (3 por ciento). Ignorar cualquier
pico con un rea menor de 0,1 veces el rea del pico princi-
pal en el cromatograma obtenido con la disolucin de refe-
rencia (b).
Agua (2.5.12). No ms del 0,8 por ciento, determinada en
0,300 g de la sustancia a examinar mediante semimicrode-
terminacin de agua.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 1,5 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
VALORACIN
Examinar por cromatografa de lquidos (2.2.29). Preparar
la disolucin problema y las disoluciones de referencia (a),
(b) y (c) inmediatamente antes de su uso.
Tampn fosfato A. Disolver 1,4 g de dihidrogenofosfato de
sodio monohidrato R en agua R y diluir hasta 800 ml apro-
ximadamente con el mismo disolvente. Ajustar a pH 3,0 con
cido fosfrico diluido R y diluir hasta 1.000,0 ml
con agua R.
Tampn fosfato B. Disolver 2,75 g de dihidrogenofosfato
de sodio monohidrato R y 2,3 g de dihidrgeno fosfato de
disodio dihidrato en agua R y diluir hasta 1.800 ml aproxi-
madamente con el mismo disolvente. Ajustar a pH 6,8, si
fuera necesario, utilizando cido fosfrico diluido R o disolu-
cin de hidrxido de sodio diluido R y diluir hasta 2.000,0 ml
con agua R.
Disolucin problema. Disolver 30,0 mg de la sustancia a
examinar en el tampn fosfato A y diluir hasta 100,0 ml con
la misma disolucin.
Disolucin de referencia (a). Disolver 30,0 mg de hidro-
clururo de bacampicilina SQR en el tampn fosfato A y
diluir hasta 100,0 ml con la misma disolucin.
Disolucin de referencia (b). Diluir 1,0 ml de la disolucin
de referencia (a) hasta 100,0 ml con el tampn fosfato A.
Disolucin de referencia (c). Disolver 30 mg de la sustan-
cia a examinar en el tampn fosfato B y diluir hasta 100 ml
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Atrs Pgina
Bacampicilina, hidrocloruro de
con la misma disolucin. Calentar la disolucin a 80 oC
durante 30 min aproximadamente.
Disolucin de referencia (d). Disolver 20 mg de ampicilina
trihidrato SQR en el tampn fosfato A y diluir hasta 250 ml
con la misma disolucin. Diluir 5 ml de la disolucin
hasta 100 ml con tampn fosfato A.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de 0,05 m de longitud y 3,9 mm de dime-
tro interno rellena con gel de slice octadecilsililado
para cromatografa R (5 m),
como fase mvil a un flujo de 1,0 ml /min una mezcla
de 30 volmenes de acetonitrilo R y 70 volmenes de
una disolucin al 0,06 por ciento m/m de hidrogenosul-
fato de tetrahexilamonio R en el tampn fosfato B,
como detector un espectrofotmetro ajustado a 220 nm.
Inyectar 20 l de la disolucin de referencia (a). Ajustar la
sensibilidad del sistema para que la altura del pico en el cro-
matograma obtenido sea al menos el 50 por ciento de la
escala completa del registrador. Inyectar 20 l de la disolu-
cin de referencia (c). El ensayo no es vlido a menos que
en el cromatograma obtenido el tiempo de retencin del pro-
Monografas A-C
ducto de degradacin que eluye justo despus de la bacam-
picilina sea de 1,12 a 1,38 respecto a la bacampicilina. Si
fuera necesario, ajustar la concentracin del hidrogenosul-
fato de tetrahexilamonio en la fase mvil. Inyectar la disolu-
cin de referencia (a) seis veces. El ensayo no es vlido a
menos que la desviacin estndar relativa del rea del pico
para la bacampicilina sea al menos el 1,0 por ciento. Inyec-
tar alternativamente la disolucin problema y la disolucin
de referencia (a). Calcular en porcentaje el contenido en
hidrocloruro de bacampicilina.
CONSERVACIN
En un envase hermtico.
IMPUREZAS
A. cido (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-
azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxlico (cido 6-amino-
penicilnico),
B. R = H: cido (2R)-2-amino-2-fenilactico (D-fenilglicina),
G. R = CH3: metil (2R)-2-amino-2-fenilacetato (D-glicina-
to de metilo),
793
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Bacitracina
C. R = H: cido (2RS,4S)-2-[[(2R)-2-amino-2-fenilaceta-
mido]metil]-5,5-dimetiltiazolidina-4-carboxlico (ci-
dos peniloicos de ampicilina),
D. R = CO2H: (4S)-2-[[(2R)-2-amino2- fenilacetamido]
carboximetil]-5,5-dimetiltiazolidina-4-carboxlico (ci-
dos peniciloicos de ampicilina),
E. (4S)-2-(3,6-dioxo-5-fenilpiperazin-2-il)-5,5-dimetiltia-
zolidina-4-carboxlico (dicetopiperazinas de la ampici-
Monografas A-C
lina),
y enantimero
F. cido (2RS)-2-amino-3-metil-3-sufanilbutanoico (DL-
penicilamina),
H. (1RS)-1-[(etoxicarboniloxi]etil (2S,5R,6R)-6-[(2R-2-
(acetamido)-2- fenilacetamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-
1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato (N-acetilba-
campicilina),
I. ampicilina.
01/2002, 0465
BACITRACINA
Bacitracinum
DEFINICIN
La bacitracina consiste en uno o ms polipptidos antimi-
crobianos producidos por ciertas cepas de Bacillus licheni-
formis y Bacillus subtilis var. Tracy, originando por hidrli-
794
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
sis los aminocidos L-cistena, cido D-glutmico, L-histi-
dina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, D-ornitina, D-fenila-
lanina y cido DL-asprtico. La potencia no es menor de
60 U.I. por miligramo, calculada con respecto a la sustancia
desecada.
CARACTERSTICAS
Polvo blanco o casi blanco, higroscpico, fcilmente solu-
ble en agua y en alcohol, prcticamente insoluble en ter.
IDENTIFICACIN
A. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando gel de slice G R.
Disolucin problema. Disolver 5 mg de la sustancia a
examinar en una mezcla de 0,5 ml de cido clorhdrico
R y 0,5 ml de agua R. Calentar en un tubo cerrado
a 135 C durante 5 h, evaporar a sequedad en bao de
agua y continuar calentando hasta que no sea detectable
el olor a cido clorhdrico. Disolver el residuo en 0,5 ml
de agua R.
Disolucin de referencia. Preparar tal como se descri-
be en la disolucin problema utilizando 5 mg de baci-
tracina zinc SQR en lugar de la sustancia a examinar.
Realizar el siguiente procedimiento protegido de la luz.
Aplicar por separado a la placa 5 l de cada disolucin
en forma de bandas de 10 mm. Colocar la placa en el
tanque de cromatografa de manera que no est en con-
tacto con la fase mvil, consistente en una mezcla de
25 partes de agua R y 75 partes de fenol R. Dejar que la
placa se impregne con los vapores del disolvente duran-
te al menos 12 h. Desarrollar hasta una distancia de
12 cm utilizando la misma fase mvil. Secar la placa
entre 100 C y 105 C y pulverizar con disolucin de
ninhidrina R1. Calentar a 110 C durante 5 min. El cro-
matograma obtenido con la disolucin problema mues-
tra manchas que se corresponden con las del cromato-
grama obtenido con la disolucin de referencia.
B. Disolver unos 5 mg en 3 ml de agua R y aadir 3 ml de
disolucin diluida de hidrxido de sodio R. Agitar y
aadir 0,5 ml de una disolucin de 10 g/l de sulfato de
cobre(II) R. Se produce un color violeta.
C. Calcinar 0,2 g. Permanece un residuo insignificante, que
no es amarillo a alta temperatura. Dejar enfriar. Disol-
ver el residuo en 0,1 ml de cido clorhdrico diluido R.
Aadir 5 ml de agua R y 0,2 ml de disolucin concen-
trada de hidrxido de sodio R. No se forma precipitado
blanco.
ENSAYOS
Disolucin S. Disolver 0,25 g en agua exenta de dixido
de carbono R y diluir hasta 25 ml con el mismo disolvente.
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
(2.2.1) y no ms intensamente coloreada que la disolucin
de referencia PA5 (2.2.2, Mtodo II).
pH (2.2.3). El pH de la disolucin S est comprendido
entre 6,0 y 7,0.
Bacitracina F y sustancias relacionadas. Disolver 0,15 g
en cido sulfrico 0,05 M y diluir hasta 100,0 ml con el
mismo cido. Diluir 2,0 ml de esta disolucin hasta 10,0 ml
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
con cido sulfrico 0,05 M. La relacin entre las absorban-
cias (2.2.25) medidas a 290 nm y 252 nm no es mayor
de 0,20.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 5,0 por
ciento, determinada en 1,000 g mediante desecacin a 60 C
sobre pentxido de difsforo R a una presin que no exceda
de 0,1 kPa durante 3 h.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 3,0 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
Esterilidad (2.6.1). Si se destina a la preparacin de coli-
rios sin un procedimiento de esterilizacin adecuado adicio-
nal, satisface el ensayo de esterilidad.
VALORACIN
Realizar la valoracin microbiolgica de antibiticos
(2.7.2). Utilizar bacitracina zinc SQR como sustancia de
referencia.
CONSERVACIN
En un envase hermtico, entre 2 C y 8 C. Si el producto es
estril, conservar en un envase estril, hermtico, con cierre
inviolable.
ETIQUETADO
La etiqueta indica, si procede, que el contenido es estril.
01/2002, 0466
BACITRACINA ZINC
Bacitracinum zincum
DEFINICIN
La bacitracina de zinc es el complejo de zinc de la bacitraci-
na, consistente en uno o ms polipptidos antimicrobianos
producidos por ciertas cepas de Bacillus licheniformis y
Bacillus subtilis var. Tracy, y que por hidrlisis produce los
aminocidos L-cistena, cido D-glutmico, L-histidina, na R para producir un color rojo. Aadir 2 g de hexametilen-
L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, D-ornitina, D-fenilalanina y
cido DL-asprtico. La potencia no es menor de 60 U.I. por
miligramo, calculada con respecto a la sustancia desecada.
CARACTERSTICAS
Polvo blanco o gris amarillento claro, higroscpico, poco
soluble en agua y en alcohol, muy poco soluble en ter.
IDENTIFICACIN
A. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando gel de slice G R como sustancia de
recubrimiento.
Disolucin problema. Disolver 5 mg de la sustancia a
examinar en una mezcla de 0,5 ml de cido clorhdrico
R y 0,5 ml de agua R. Calentar en un tubo cerrado
a 135 C durante 5 h, evaporar a sequedad en bao de
agua y continuar calentando hasta que no sea detectable
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
Inicio ndice A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Z
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Bacitracina zinc
el olor a cido clorhdrico. Disolver el residuo en 0,5 ml
de agua.
Disolucin de referencia. Preparar tal como se descri-
be en la disolucin problema utilizando 5 mg de baci-
tracina de zinc SQR en lugar de la sustancia a examinar.
Realizar el siguiente procedimiento protegido de la luz.
Aplicar por separado a la placa 5 l de cada disolucin
en forma de bandas de 10 mm. Colocar la placa en el
tanque de cromatografa de manera que no est en con-
tacto con la fase mvil, consistente en una mezcla de
25 partes de agua R y 75 partes de fenol R. Dejar que la
placa se impregne con los vapores de la fase mvil
durante al menos 12 h. Desarrollar hasta una distancia
de 12 cm utilizando la misma fase mvil. Secar la placa
entre 100 C y 105 C y pulverizar con disolucin de
ninhidrina R1. Calentar a 110 C durante 5 min. El cro-
matograma obtenido con la disolucin problema mues-
tra manchas que se corresponden con las del cromato-
grama obtenido con la disolucin de referencia.
B. Disolver unos 5 mg en 3 ml de agua R y aadir 3 ml de
disolucin diluida de hidrxido de sodio R. Agitar y
aadir 0,5 ml de una disolucin de 10 g/l de sulfato de
cobre(II) R. Se produce un color violeta.
C. Calcinar unos 0,15 g, dejar enfriar y disolver el residuo
Monografas A-C
en 1 ml de cido clorhdrico diluido R. Aadir 4 ml de
agua R. La disolucin da la reaccin de identificacin
del zinc (2.3.1).
ENSAYOS
pH (2.2.3). Agitar 1,0 g durante aproximadamente 1 min
con 10 ml de agua exenta de dixido de carbono R y filtrar.
El pH del filtrado est comprendido entre 6,0 y 7,5.
Bacitracina F y sustancias relacionadas. Disolver 0,15 g
en cido sulfrico 0,05 M y diluir hasta 100,0 ml con el
mismo cido. Diluir 2,0 ml de esta disolucin hasta 10,0 ml
con cido sulfrico 0,05 M. La relacin entre las absorbancias
(2.2.25) medidas a 290 nm y 252 nm no es mayor de 0,15.
Zinc. Del 4,0 por ciento al 6,0 por ciento calculado con
respecto a la sustancia desecada. Disolver 0,200 g en una
mezcla de 2,5 ml de cido actico diluido R y 2,5 ml de
agua. Aadir 50 ml de agua R, 50 mg de mezcla compuesta
de anaranjado de xileno R y suficiente hexametilentetrami-
tetramina R en exceso. Valorar con edetato de sodio 0,01 M
hasta que se obtenga un color amarillo.
1 ml de edetato de sodio 0,01 M equivale a 0,654 mg de Zn.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 5,0 por
ciento, determinada en 1,000 g mediante desecacin a 60 C
sobre pentxido de difsforo R a una presin que no exceda
de 0,1 kPa durante 3 h.
Esterilidad (2.6.1). Si se destina a la preparacin de for-
mas farmacuticas administradas por pulverizacin en las
cavidades corporales internas, sin un procedimiento de este-
rilizacin adecuado adicional, satisface con el ensayo de
esterilidad.
Pirgenos (2.6.8). Si se destina a la preparacin de for-
mas farmacuticas administradas por pulverizacin en las
cavidades corporales internas, sin un procedimiento de eli-
minacin de pirgenos adecuado, satisface el ensayo de
795
Atrs Pgina
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Baclofeno REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

pirgenos. Inyectar 1 ml por kilogramo de masa de conejo
del lquido sobrenadante obtenido mediante centrifugacin
de una suspensin conteniendo 11 mg de la sustancia a exa-
minar por mililitro de una disolucin de 9 g/l de cloruro de
sodio R.
VALORACIN
Suspender 50,0 mg de la sustancia a examinar en 5 ml de
agua R, aadir 0,5 ml de cido clorhdrico diluido R y diluir
hasta 100,0 ml con agua R. Dejar reposar la disolucin
durante 30 min. Realizar la valoracin microbiolgica de
antibiticos (2.7.2).
CONSERVACIN
En un envase hermtico. Si el producto es estril, en un
envase estril, hermtico, con cierre inviolable.
ETIQUETADO
La etiqueta indica:
La disolucin muestra tres mximos de absorcin, a
259 nm, 266 nm y 275 nm al examinarla entre 220 nm
y 320 nm (2.2.25). Las absorbancias especficas a estos
mximos estn comprendidas entre 9,8 y 10,8, 11,5
y 12,7 y 8,4 y 9,3 respectivamente. La identificacin es
vlida slo si en el ensayo de resolucin (2.2.25) la rela-
cin de absorbancias no es inferior a 1,5.
B. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absor-
cin en el infrarrojo (2.2.24), comparando con el espec-
tro del baclofeno SQR. Analizar la sustancia en forma
de pastillas preparadas a partir de 3 mg de sustancia y
300 mg de bromuro de potasio R. Si el espectro de la
sustancia a examinar y el de la sustancia de referencia
muestran diferencias, disolver 0,1 g de cada una de las
sustancias separadamente en 1 ml de disolucin diluida
de hidrxido de sodio R y aadir 10 ml de alcohol R
y 1 ml de cido actico diluido R. Dejar reposar durante
1 h. Filtrar y lavar el precipitado con alcohol R y secar a
vaco. Preparar nuevas pastillas y registrar los espectros.

si procede, que el contenido es estril;
si procede, que la sustancia es apirgena.
Monografas A-C
C. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando gel de slice G R.
Disolucin problema. Disolver 10 mg de la sustancia
a examinar en la fase mvil (vase ms adelante) y diluir
hasta 10 ml con la fase mvil.

01/2002, 0653
Disolucin de referencia. Disolver 10 mg de baclofe-
no SQR en la fase mvil y diluir hasta 10 ml con la fase
BACLOFENO mvil.

Baclofenum Aplicar por separado a la placa 5 l de cada disolucin.

Desarrollar hasta una distancia de 12 cm, utilizando
una mezcla de 5 volmenes de cido frmico anhidro R,
5 volmenes de agua R, 20 volmenes de metanol R,
30 volmenes de cloroformo R y 40 volmenes de ace-
tato de etilo R. Dejar evaporar los disolventes y pulveri-
y enantimero zar con disolucin de ninhidrina R3 hasta que la placa
est ligeramente hmeda. Colocar la placa en una estufa
a 100 C durante 10 min. Examinar a la luz diurna. La
mancha principal del cromatograma de la disolucin
problema es similar en posicin, color y tamao a la
C10H12ClNO2 Mr 213,7 mancha principal del cromatograma de la disolucin de
referencia.
DEFINICIN
ENSAYOS
El baclofeno contiene no menos del 98,0 por ciento y no
ms del equivalente al 101,0 por ciento del cido (RS)-4- Aspecto de la disolucin. Disolver 0,50 g de la sustancia
amino-3-(4-clorofenil)butrico, calculado con respecto a la a examinar en hidrxido de sodio 1 M y diluir hasta 25 ml
sustancia desecada. con el mismo disolvente. La disolucin no es ms opales-
cente que la suspensin de referencia II (2.2.1) y no ms
CARACTERSTICAS intensamente coloreada que la disolucin de referencia PA5
(2.2.2, Mtodo II).
Polvo blanco o casi blanco, poco soluble en agua, muy poco
soluble en alcohol, prcticamente insoluble en acetona y en Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografa de
ter. Se disuelve en cidos minerales diluidos y en disolu- lquidos (2.2.29).
ciones diluidas de hidrxidos alcalinos.
Disolucin problema. Disolver 25,0 mg de la sustancia a
Presenta polimorfismo. examinar en la fase mvil y diluir hasta 10,0 ml con la fase
IDENTIFICACIN mvil.

Primera identificacin: B Disolucin de referencia (a). Disolver 25,0 mg de impure-

za A de baclofeno SQR en la fase mvil y diluir hasta 10,0 ml
Segunda identificacin: A, C. con la fase mvil.
A. Disolver 70 mg de la sustancia a examinar en agua R Disolucin de referencia (b). Diluir 1,0 ml de la disolucin
y completar hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. de referencia (a) hasta 100,0 ml con la fase mvil.

796 Vase la nota informativa sobre Monografas generales

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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
Disolucin de referencia (c). Diluir 2,0 ml de la disolu-
cin problema hasta 100,0 ml con la fase mvil.
Disolucin de referencia (d). Diluir 2,0 ml de la disolu-
cin problema y 2,0 ml de la disolucin de referencia (a)
hasta 100,0 ml con la fase mvil.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitud
y 4,0 mm de dimetro interno, rellena de gel de slice
octadecilsililado para cromatografa R (10 m),
como fase mvil, a un caudal de 2 ml por minuto, prepa-
rar una mezcla de la siguiente forma: disolver 1,822 g
de hexanosulfonato de sodio R en 1 litro de una mezcla
de 560 volmenes de agua R, 440 volmenes de meta-
nol R y 5 volmenes de cido actico glacial R,
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 266 nm.
Ajustar la sensibilidad del equipo de forma que, en el cro-
matograma obtenido al inyectar 20 l de disolucin de refe-
rencia (c), la altura del pico principal represente como mni-
mo un 50 por ciento de la escala total del registrador.
Inyectar 20 l de la disolucin de referencia (d). El ensayo
no es vlido a menos que la resolucin entre los picos
correspondientes al baclofeno y a la impureza A del baclo-
feno sea de al menos 2,0. Inyectar por separado 20 l de la
disolucin problema, de la disolucin de referencia (b) y de
la disolucin de referencia (c). Continuar el desarrollo de la
cromatografa durante al menos 5 veces el tiempo de reten-
cin del pico principal. En el cromatograma obtenido con la
disolucin problema el rea del pico correspondiente a
la impureza A del baclofeno no es mayor que el rea del
pico principal del cromatograma de la disolucin de refe-
rencia (b) (1,0 por ciento). La suma de las reas de todos los
picos, excluyendo el pico principal, no es mayor que el rea
del pico principal del cromatograma de la disolucin de
referencia (c) (2,0 por ciento).
Agua (2.5.12). El contenido en agua no es superior al 1,0 por
ciento, utilizando la semimicrodeterminacin de agua a par-
tir de 1,000 g de sustancia.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas a partir de 1,0 g de sustancia.
VALORACIN
Disolver 0,1500 g de la sustancia a examinar en 50 ml de
cido actico anhidro R. Valorar con cido perclrico 0,1
M, determinando el punto final potenciomtricamente
(2.2.20).
1 ml de cido perclrico 0,1 M equivale a 21,37 mg de
C10H12ClNO2.
IMPUREZAS
y enantimero
A. lactama del cido (RS)-4-amino-3-(4-clorofenil)but-
rico,
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Blsamo del Per
y enantimero
B. monoamida del cido 3-(4-clorofenil)glutrico.
01/2002, 0754
BLSAMO DEL PER
Balsamum peruvianum
DEFINICIN
El blsamo de Per consiste en el blsamo obtenido a partir
del tronco chamuscado y daado de Myroxilon balsamum
(L.) Harms var. pereirae (Royle) Harms. Contiene no menos
del 45,0 por ciento m/m y no ms del 70,0 por ciento m/m de
steres, principalmente benzoato de bencilo y cinamato
de bencilo.
Monografas A-C
CARACTERSTICAS
Lquido viscoso, pardo oscuro, que examinado en un corte
fino es transparente y pardo amarillento. El lquido no es
pegajoso ni secante y no forma hebras. Es prcticamente
insoluble en agua, bastante soluble en etanol y no miscible
con aceites grasos, excepto con aceite de ricino.
IDENTIFICACIN
A. Disolver 0,20 g de la sustancia a examinar en 10 ml de
alcohol R. Aadir 0,2 ml de una disolucin de cloruro
de hierro(III) R1. Se desarrolla una coloracin verde a
verde oliva.
B. Examinar por cromatografa de capa fina (2.2.27), utili-
zando gel de slice GF254 R.
Disolucin problema. Disolver 0,5 g de sustancia a
examinar en 10 ml de acetato de etilo R.
Disolucin de referencia. Disolver 4 mg de timol R,
30 mg de cinamato de bencilo R y 80 l de benzoato
de bencilo R en 5 ml de acetato de etilo R.
Aplicar por separado a la placa 10 l de cada disolucin,
en forma de bandas de 20 mm por 3 mm. Proceder a dos
desarrollos consecutivos de 10 cm utilizando una mezcla
formada por 0,5 volmenes de cido actico glacial R,
10 volmenes de acetato de etilo R y 90 volmenes de
hexano R. Dejar secar la placa al aire, examinar bajo luz
ultravioleta a 254 nm y marcar las bandas de atenuacin
de fluorescencia. El cromatograma obtenido con la diso-
lucin de referencia presenta, en su tercio superior, dos
bandas de atenuacin: la superior correspondiente al ben-
zoato de bencilo y la inferior al cinamato de bencilo. El
cromatograma obtenido con la disolucin problema pre-
senta dos bandas de atenuacin al mismo nivel y prctica-
mente del mismo tamao. Pulverizar la placa con una
disolucin recin preparada de 200 g/l de cido fosfomo-
lbdico R en alcohol R, utilizando 10 ml para una placa
797
Atrs Pgina
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Blsamo de Tol
de 200 mm de lado. Calentar a 100-105 C durante 5 min
a 10 min y examinar los cromatogramas bajo luz diurna.
Las bandas correspondientes al benzoato de bencilo y al
cinamato de bencilo presentan color azul sobre fondo
amarillo. El cromatograma obtenido con la disolucin de
referencia presenta, cerca de su parte media, una banda
gris-violeta (timol). En el cromatograma obtenido con la
disolucin problema se observa una banda azul (neroli-
dol) inmediatamente por debajo de la banda correspon-
diente al timol en el cromatograma obtenido con la diso-
lucin de referencia. Examinar bajo luz ultravioleta a
254 nm. Inmediatamente por debajo de la banda corres-
pondiente al nerolidol, no aparece ninguna banda azul
correspondiente a una banda de atenuacin de fluores-
cencia (colofonia). En las partes superior e inferior del
cromatograma obtenido con la disolucin problema pue-
den aparecer otras bandas de color azul plido.
ENSAYOS
Densidad relativa (2.2.5). Entre 1,14 y 1,17.
ndice de saponificacin (2.5.6). Entre 230 y 255, deter-
minado en el residuo obtenido en la valoracin.
Blsamos artificiales. Agitar 0,20 g con 6 ml de ter de
petrleo R1. La disolucin de ter de petrleo es transpa-
rente e incolora y todas las partes insolubles del blsamo
Monografas A-C
estn adheridas a las paredes del tubo de ensayo.
Aceites grasos. Agitar 1 g con 3 ml de una disolucin de
hidrato de cloral R de 1000 g/l. La disolucin obtenida es
tan transparente como la disolucin de hidrato de cloral R
de 1000 g/l.
Trementina. Evaporar a sequedad 4 ml de la disolucin
obtenida en el ensayo de blsamos artificiales. El residuo no
tiene olor a trementina.
VALORACIN
En una ampolla de decantacin, a 2,50 g de sustancia a exa-
minar aadir 7,5 ml de disolucin diluida de hidrxido de
sodio R y 40 ml de ter exento de perxidos R y agitar
vigorosamente durante 10 min. Separar la capa inferior y
agitar tres veces con 15 ml de ter exento de perxidos R
cada vez. Reunir las capas etreas, desecar con 10 g de sul-
fato de sodio anhidro R y filtrar. Lavar el sulfato de sodio
dos veces con 10 ml de ter exento de perxidos R cada vez.
Reunir las capas etreas y evaporar a sequedad. Desecar el
residuo (steres) a 100-105 C durante 30 min y pesar.
CONSERVACIN
Protegido de la luz.
01/2002, 1596
BLSAMO DE TOL
Balsamum tolutanum
DEFINICIN
Oleoresina obtenida de los troncos de Myroxylon balsamum
(L.) Harms y Myroxylon balsamum var. pereirae (Royle)
Harms.
798
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
Contenido: Del 25,0 por ciento al 50,0 por ciento de cidos
libres o combinados, expresados como cido cinmico
(C9H8O2; Mr 148,2) (droga desecada).
CARACTERSTICAS
Aspecto. Masa pardusca a pardo-rojiza, dura, friable; los
fragmentos delgados son amarillo parduscos cuando se exa-
minan a contraluz.
Olor que recuerda a vainilla.
Solubilidad. Es prcticamente insoluble en agua, muy
soluble a claramente soluble en alcohol, prcticamente inso-
luble en ter de petrleo.
IDENTIFICACIN
Cromatografa en capa fina (2.2.27).
Disolucin problema. Agitar 0,40 g de droga fragmentada
con 10 ml de cloruro de metileno R durante 5 min y filtrar.
Disolucin de referencia. Disolver 50 mg de cinamato de
bencilo R en cloruro de metileno R, aadir 50 l de benzoa-
to de bencilo R y diluir a 10 ml con cloruro de metileno R.
Placa: placa de gel de slice para CCF R.
Fase mvil: ter de petrleo R, tolueno R (5:95 V/V/V/V).
Aplicacin: 20 l, en bandas.
Desarrollo: hasta una distancia de 15 cm.
Secado: al aire
Deteccin: pulverizar la placa con reactivo de vainillina R y
calentar a 100-105 C durante 5 min. Examinar el cromato-
grama a la luz del da.
Resultados: ver a continuacin la secuencia de las bandas
presentes en los cromatogramas obtenidos con la disolucin
de referencia y con la disolucin problema. Adems, otras
bandas coloreadas pueden estar presentes en el cromatogra-
ma obtenido con la disolucin problema
Zona alta de la placa
Benzoato de bencilo: Una banda azul griscea
una banda azul griscea
Cinamato de bencilo: Una banda verde griscea
una banda verde griscea
Disolucin de referencia Disolucin problema
ENSAYOS
ndice de acidez: de 100 a 160.
Disolver 0,5 g de droga fragmentada en 50 ml de alcohol R.
Aadir 0,5 ml de disolucin de azul cido 93 R y 5,0 ml de
hidrxido de potasio alcohlico 0,5 M. Agitar vigorosamen-
te y valorar con cido clorhdrico 0,5 M hasta que el color
cambia de rojo pardusco a verde negruzco (n1 ml de cido
clorhdrico 0,5 M). Realizar un test control de la misma
forma (n2 ml de cido clorhdrico 0,5 M). Calcular el ndice
de acidez de la misma forma como para calcular el ndice de
saponificacin (2.5.6)
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
Materia insoluble en alcohol: como mximo 5,0 por ciento.
Hervir 2,0 g de droga fragmentada con 25 ml de alcohol (90 por
ciento V/V) R y filtrar. Lavar el residuo con alcohol (90
por ciento V/V) R, hervir hasta la completa extraccin, secar
el residuo a 100-105 C. Pesar el residuo.
Prdida por desecacin (2.2.32). Como mximo 5,0 por
ciento, determinada en 2,000 g de droga fragmentada
por nebulizacin sobre la superficie de un disco evaporante
plano de 9 cm de dimetro y dejar secar a vaco durante 4 h.
Cenizas totales (2.4.16). Como mximo 0,3 por ciento.
VALORACIN
Hervir 1,500 g a reflujo con 25 ml de una hidrxido de pota-
sio alcohlico 0,5 M durante 1 h. Evaporar el etanol y calen-
tar el residuo con 50 ml de agua R hasta que la sustancia est
homogneamente distribuida. Despus de enfriamiento, aa-
dir 80 ml de agua R y una disolucin de 1,5 g de sulfato de
magnesio R en 50 ml de agua R. Mezclar y dejar reposar
durante 10 min. Filtar a travs de un filtro de papel con plie-
gues y lavar el residuo con 20 ml de agua R. Mezclar el filtra-
do y los lquidos de lavado, acidificar con cido clorhdrico R
y extraer 4 veces, con 40 ml de ter R cada vez. Desechar la
capa acuosa. Reunir los extractos orgnicos y lavar 2 veces,
con 20 ml cada vez, y 3 veces con 10 ml cada vez, con una
disolucin de 50 g/l de bicarbonato de sodio R. Desechar la
capa etrea. Reunir los extractos acuosos, acidificar con cido
clorhdrico R y agitar una vez con 30 ml, dos veces con 20 ml
y una vez con 10 ml de cloruro de metileno R. Desecar las
fracciones reunidas de cloruro de metileno sobre sulfato de
sodio anhidro R. Filtrar a travs de un filtro de pliegues y
lavar el residuo con 10 ml de cloruro de metileno R. Reducir
el volumen de cloruro de metileno del lquido extractivo por
destilacin hasta 10 ml y eliminar el cloruro de metileno
remanente en corriente de aire. Disolver el residuo en caliente
en 10 ml de alcohol R previamente neutralizado al rojo fenol
R. Despus de enfriamiento, valorar con hidrxido de sodio
0,1 M utilizando el mismo indicador.
1 ml de hidrxido sdico 0,1 M equivale a 14,82 mg de ci- +0,10o.
dos totales, expresados como cido cinmico.
CONSERVACIN
No almacenar la droga pulverizada.
01/2002, 1293
BAMBUTEROL,
HIDROCLORURO DE
Bambuteroli hydrochloridum
C18H30ClN3O5 Mr 403,9
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Bambuterol, hidrocloruro de
DEFINICIN
El hidrocloruro de bambuterol contiene no menos del 98,5
por ciento y no ms del equivalente al 101,5 por ciento de
hidrocloruro de bis(dimetilcarbamato) de 5-[(1RS)-2-[(1,1-
dimetiletil)amino]-1-hidroxietil]-1,3-fenileno, calculado
con respecto a la sustancia anhidra.
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino, blanco o casi blanco, fcilmente soluble en
agua, soluble en alcohol. Presenta polimorfismo.
IDENTIFICACIN
A. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absor-
cin en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con el
espectro obtenido con el hidrocloruro de bambuterol
SQR. Examinar las sustancias preparadas en forma de
pastillas. Si los espectros obtenidos presentan diferen-
cias, disolver por separado la sustancia a examinar y la
sustancia de referencia en una mezcla de 1 volumen de
agua R y 6 volmenes de acetona R; enfriar en hielo
para precipitar y secar ambos precipitados a vaco a
50 oC hasta peso contante. Registrar de nuevo los espec-
tros utilizando los residuos.
B. Da la reaccin (a) de cloruros (2.3.1).
Monografas A-C
ENSAYOS
Disolucin S. Disolver 4,0 g en agua exenta de dixido de
carbono R y diluir hasta 20,0 ml con el mismo disolvente.
Acidez o alcalinidad. A 10 ml de la disolucin S, aadir
0,2 ml de disolucin de rojo de metilo R y 0,2 ml de cido
clorhdrico 0,01 M. La disolucin es roja. Aadir 0,4 ml de
hidrxido de sodio 0,01 M. La disolucin es amarilla.
Rotacin ptica (2.2.7). Diluir 1 ml de la disolucin S
hasta 10 ml con agua exenta de dixido de carbono R. El
ngulo de rotacin ptica est comprendido entre 0,10o y
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-
matografa de lquidos (2.2.29).
Disolucin problema. Disolver 5,0 mg de la sustancia a
examinar en la fase mvil y diluir hasta 10,0 ml con la fase
mvil.
Disolucin de referencia (a). Disolver 1,0 mg de fumarato
de formoterol dihidratado SQR en la fase mvil y diluir
hasta 10,0 ml con la fase mvil. Mezclar 0,8 ml de la disolu-
cin obtenida con 0,4 ml de la disolucin problema y diluir
hasta 100,0 ml con la fase mvil.
Disolucin de referencia (b). Diluir 1,0 ml de la disolucin
problema hasta 50,0 ml con la fase mvil. Diluir 2,0 ml de la
disolucin obtenida hasta 20,0 ml con la fase mvil.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable de 0,15 m de longitud
y 4,6 mm de dimetro interno, rellena con gel de slice
octadecilsililado, desactivado para las bases, para cro-
matografa R (5 m),
como fase mvil, a un flujo de 1,5 ml por minuto, una
mezcla preparada como sigue: disolver 1,3 g de octano-
sulfonato de sodio R en 430 ml de una mezcla de
799
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Barbital REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

25 volmenes de acetonitrilo R1 con 75 volmenes de B. R1 = OH, R2 = R3 = CO-N(CH3)2: bis(dimetilcarbama-

metanol R; despus mezclar esta disolucin con 570 ml
de una disolucin tampn de fosfato 0,050 M a pH 3,0
(disolver 6,90 g de dihidrogenofosfato de sodio monohi-
dratado R en agua R y diluir hasta 1.000 ml con agua R,
ajustar a pH 3,0 con una disolucin de 50 g/l de cido
fosfrico diluido R),
como detector un espectrofotmetro ajustado a 214 nm.
to) de 5-[(1RS)-1,2-dihidroxietil)]-1,3-fenileno,
C. R1 = NH-C(CH3)3, R2 = H, R3 = CO-N(CH3)2: dimetil-
carbamato de 3-[(1RS)-2-[(1,1-dimetiletil) amino]-1-
hidroxietil)]-5-hidroxifenilo,
D. R1 = H, R2 = R3 = CO-N(CH3)2: bis(dimetilcarbamato)
de 5-[(1RS)-1-hidroxietil)]-1,3-fenileno,

Ajustar la sensibilidad del sistema para que la altura del pico

principal en el cromatograma obtenido con 20 l de la diso-
lucin de referencia (b) sea aproximadamente el 50 por
ciento de la escala completa del registrador.
Inyectar 20 l de la disolucin de referencia (a). Cuando los
cromatogramas se registran en las condiciones indicadas,
los tiempos de retencin son: formoterol, aproximadamente
7 min, y bambuterol, aproximadamente 9 min. El ensayo no
es vlido a menos que la resolucin entre los picos corres-
pondientes al bambuterol y formoterol sea al menos de 5,0. E. R = H: bis(dimetilcarbamato) de 5-acetil-1,3-fenileno,
Continuar la cromatografa de la disolucin problema
durante 1,5 veces el tiempo de retencin del bambuterol. Si F. R = NH-C(CH3)3: bis(dimetilcarbamato) de 5-[[(1,1-
fuera necesario, ajustar la composicin de la fase mvil. dimetiletil)amino] acetil]-1,3-fenileno.
Aumentar el contenido de la disolucin tampn de fosfato
para aumentar el tiempo de retencin.
01/2002, 0170
Inyectar por separado 20 l de fase mvil, 20 l de la diso-
Monografas A-C

lucin problema y 20 l de la disolucin de referencia (b).

En el cromatograma obtenido con la disolucin problema el BARBITAL
rea de cualquier pico, aparte del pico principal, no es
mayor que el rea del pico principal en el cromatograma Barbitalum
obtenido con la disolucin de referencia (b) (0,2 por ciento);
la suma de las reas de todos los picos, aparte del pico prin-
cipal, no es mayor que tres veces el rea del pico principal
en el cromatograma obtenido con la disolucin de referen-
cia (b) (0,6 por ciento). Ignorar cualquier pico debido a
la fase mvil y cualquier pico con un rea menor que
0,25 veces el rea del pico principal obtenido con la disolu-
cin de referencia (b).
Agua (2.5.12). No ms del 0,5 por ciento, determinada en
0,500 g mediante semimicrodeterminacin de agua. C8H12N2O3 Mr 184,2
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g. DEFINICIN

VALORACIN El barbital contiene no menos del 99,0 por ciento y no ms

Disolver 0,320 g en 50 ml de alcohol R y aadir 5 ml de
cido clorhdrico 0,01 M. Realizar una valoracin potencio-
mtrica (2.2.20) utilizando hidrxido de sodio 0,1 M. Medir
el volumen aadido entre los dos puntos de inflexin.
del equivalente al 101,0 por ciento de 5,5-dietil-1H,3H,5H-
pirimidina-2,4,6-triona calculado con respecto a la sustan-
cia desecada.
CARACTERSTICAS

1 ml de hidrxido de sodio 0,1 M equivale a 40,39 mg de Polvo cristalino blanco o cristales incoloros, poco solubles
C18H30ClN3O5. en agua, solubles en agua a ebullicin, alcohol y ter, poco
solubles en cloroformo. Con los hidrxidos, los carbonatos
IMPUREZAS alcalinos y el amonaco forma compuestos solubles en agua.

IDENTIFICACIN
Primera identificacin: A, B.
Segunda identificacin: A, C, D.
A. Determinar el punto de fusin (2.2.14) de la sustancia a
examinar. Mezclar en proporciones iguales la sustancia
a examinar y barbital SQR y determinar el punto de
A. R1 = NH-C(CH3)3, R2 = R3 = H: (1RS)-1-(3,5-dihidro- fusin de la mezcla. La diferencia entre los dos puntos
xifenil)-2-[(1,1-dimetiletil) amino]etanol (terbutalina), de fusin, prximos a 190 C, no es ms de 2 C.

800 Vase la nota informativa sobre Monografas generales

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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
B. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absor-
cin en el infrarrojo (2.2.24), comparando el espectro
obtenido con el barbital SQR.
C. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando gel de slice GF254 R.
Disolucin problema. Disolver 75 mg de la sustancia a
examinar en alcohol R y diluir hasta 25 ml con el mismo
disolvente.
Disolucin de referencia. Disolver 75 mg de barbital
SQR en alcohol R y diluir hasta 25 ml con el mismo
disolvente.
Aplicar por separado a la placa 10 l de cada disolucin.
Desarrollar hasta una distancia de 18 cm utilizando una
mezcla de 5 volmenes de amonaco concentrado R, 15
volmenes de alcohol R y 80 volmenes de cloroformo
R. Examinar inmediatamente con luz ultravioleta a
254 nm. La mancha principal en el cromatograma obte-
nido con la disolucin problema es similar, en posicin
y tamao, a la mancha principal en el cromatograma
obtenido con la disolucin de referencia.
D. Da la reaccin de los barbitricos no sustituidos en el
nitrgeno (2.3.1).
ENSAYOS
Aspecto de la disolucin. Disolver 1,0 g de la sustancia a
examinar en una mezcla de 4 ml de disolucin diluida de
hidrxido de sodio R y 6 ml de agua R. La disolucin es lm-
pida (2.2.1) y no es ms intensamente coloreada que la diso-
lucin de referencia A6 (2.2.2, Mtodo II).
Acidez. Calentar a ebullicin, durante 2 min, 1,0 g de la
sustancia a examinar en 50 ml de agua R, enfriar y filtrar. A
10 ml del filtrado, aadir 0,15 ml de disolucin de rojo de
metilo R. La disolucin es de color amarillo-anaranjado. No
se requiere ms de 0,1 ml de hidrxido de sodio 0,1 M para
hacer virar el color del indicador a amarillo ntido.
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-
matografa en capa fina (2.2.27), utilizando gel de slice
GF254 R.
Disolucin problema. Disolver 1,0 g de la sustancia a exa-
minar en alcohol R y diluir hasta 100 ml con el mismo disol-
vente.
Disolucin de referencia. Diluir 0,5 ml de la disolucin
problema hasta 100 ml con alcohol R.
Aplicar por separado a la placa 20 l de cada disolucin.
Desarrollar hasta una distancia de 15 cm, utilizando una
mezcla de 5 volmenes de amonaco concentrado R, 15
volmenes de alcohol R y 80 volmenes de cloroformo R.
Examinar inmediatamente con luz ultravioleta a 254 nm.
Pulverizar con reactivo de difenilcarbazona mercrica R.
Dejar secar la placa al aire y pulverizar con disolucin de
hidrxido de potasio alcohlico R recin preparada y dilui-
da 1 en 5 con alcohol exento de aldehdo R. Calentar la
placa de 100 C a 105 C durante 5 min y examinar inme-
diatamente. Cuando se examina con luz ultravioleta y des-
pus de pulverizar, cualquier mancha, aparte de la mancha
principal, que aparezca en el cromatograma obtenido con la
disolucin problema no es ms intensa que la mancha en
el cromatograma obtenido con la disolucin de referencia
(0,5 por ciento).
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Atrs Pgina
Beclometasona, dipropionato de
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 0,5 por cien-
to, determinada en 1,00 g mediante desecacin en estufa de
100 C a 105 C.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
VALORACIN
Disolver 85,0 mg de la sustancia a examinar en 5 ml de piri-
dina R. Aadir 0,5 ml de disolucin de timolftalena R y
10 ml de disolucin de nitrato de plata en piridina R. Valorar
con disolucin etanlica de hidrxido de sodio 0,1 M hasta
coloracin azul franca. Realizar la valoracin de un blanco.
1 ml de disolucin etanlica de hidrxido de sodio 0,1 M
equivale a 9,21 mg de C8H12N2O3.
01/2002, 0654
BECLOMETASONA, DIPROPIONATO DE
Beclometasoni dipropionas
Monografas A-C
C28H37ClO7 Mr 521,1
DEFINICIN
El dipropionato de beclometasona contiene no menos del
96,0 por ciento y no ms del equivalente del 103,0 por cien-
to de 17,21-dipropionato de 9-cloro-11,17,21-trihidroxi-
16-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona, calculado con res-
pecto a la sustancia desecada.
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino, blanco o casi blanco, prcticamente insolu-
ble en agua, fcilmente soluble en acetona, bastante soluble
en alcohol.
Funde aproximadamente a 210 C, con descomposicin.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: A, D.
Segunda identificacin: B, C, D.
A. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absor-
cin en el infrarrojo (2.2.24), comparando con el espec-
tro obtenido con el dipropionato de beclometasona
SQR. Si los espectros obtenidos en estado slido con la
sustancia a examinar y la sustancia de referencia mues-
tran diferencias, obtener espectros adicionales utilizan-
do disoluciones de 50 g/l de cloroformo R.
801
Atrs Pgina
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Beclometasona, dipropionato de
B. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando gel de slice adecuado, con un indi-
cador de fluorescencia que tenga una intensidad ptima
a 254 nm.
Disolucin problema (a). Disolver 25 mg de la sus-
tancia a examinar en metanol R, calentando suavemen-
te, y diluir hasta 5 ml con el mismo disolvente. [Esta
disolucin se utiliza tambin para preparar la disolucin
problema (b).] Diluir 2 ml de la disolucin hasta 10 ml
con cloroformo R.
Disolucin problema (b). Transferir 2 ml de la disolu-
cin obtenida durante la preparacin de la disolucin
problema (a) a un tubo de vidrio de 15 ml con tapn
esmerilado o con tapa de politetrafluoroetileno. Aadir
10 ml de disolucin metanlica saturada de hidrogeno-
carbonato de potasio R y pasar inmediatamente, a tra-
vs de la disolucin, una corriente rpida de nitrgeno
R, durante 5 min. Tapar el tubo. Calentar en bao de
agua a 45 C en ausencia de luz durante 3 h. Dejar
enfriar.
Disolucin de referencia (a). Disolver 25 mg de
dipropionato de beclometasona SQR en metanol R
calentando suavemente y diluir hasta 5 ml con el mismo
disolvente. [Esta disolucin se utiliza tambin para pre-
parar la disolucin de referencia (b).] Diluir 2 ml de la
Monografas A-C
disolucin hasta 10 ml con cloroformo R.
Disolucin de referencia (b). Transferir 2 ml de la
disolucin obtenida durante la preparacin de la disolu-
cin de referencia (a) a un tubo de vidrio de 15 ml con
tapn esmerilado o con tapa de politetrafluoroetileno.
Aadir 10 ml de disolucin metanlica saturada de
hidrogenocarbonato de potasio R y pasar inmediatamen-
te, a travs de la disolucin, una corriente rpida de nitr-
geno R durante 5 min. Tapar el tubo. Calentar en bao de
agua a 45 C en ausencia de luz durante 3 h. Dejar enfriar.
Aplicar por separado a la placa 5 l de cada disolucin.
Preparar la fase mvil aadiendo una mezcla formada
por 1,2 volmenes de agua R y 8 volmenes de metanol
R, a una mezcla formada por 15 volmenes de ter R y
77 volmenes de cloruro de metileno R. Desarrollar
hasta una distancia de 15 cm. Dejar secar la placa al aire
y examinar con luz ultravioleta a 254 nm. El cromato-
grama obtenido con la disolucin problema (b) presen-
ta, al menos, dos manchas distintas, similares en posi-
cin y tamao a las manchas en el cromatograma
obtenidas con la disolucin de referencia (b). La man-
cha principal del cromatograma obtenido con la disolu-
cin problema (a) es similar, en posicin y tamao, a la
mancha principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (a). Pulverizar con una disolu-
cin alcohlica de cido sulfrico R. Calentar a 120 C
durante 10 min o hasta que aparezcan manchas. Dejar
enfriar. Examinar la placa con luz diurna y con luz ultra-
violeta a 365 nm. El cromatograma obtenido con la
disolucin problema (b) presenta, al menos, dos man-
chas distintas, similares en posicin, color a la luz diur-
na, fluorescencia a la luz ultravioleta a 365 nm y tama-
o, a las manchas en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (b). La mancha principal del
cromatograma obtenido con la disolucin problema (a)
es similar en posicin, color a la luz diurna, fluorescen-
cia a la luz ultravioleta a 365 nm y tamao, a la mancha
principal en el cromatograma obtenido con la disolu-
cin de referencia (a). Las manchas principales de los
802
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
cromatogramas obtenidos con la disolucin problema
(b) y la disolucin de referencia (b) presentan un valor
de Rf claramente inferior al de las manchas principales
de los cromatogramas obtenidos con la disolucin pro-
blema (a) y la disolucin de referencia (a).
C. Aadir aproximadamente 2 mg de la sustancia a exa-
minar a 2 ml de cido sulfrico R y agitar hasta
disolucin. En 5 min se desarrolla un intenso color
pardo-rojizo. Aadir la disolucin a 10 ml de agua R y
mezclar. El color se atena y la disolucin queda trans-
parente.
D. Tratar 25 mg de la sustancia a examinar segn el mto-
do de combustin en oxgeno (2.5.10). Utilizar una
mezcla formada por 1 ml de hidrxido de sodio 1 M y
20 ml de agua R para absorber los productos de com-
bustin. La disolucin da la reaccin (a) de cloruros
(2.3.1).
ENSAYOS
Rotacin ptica especfica (2.2.7). Disolver 0,250 g de la
sustancia a examinar en dioxano R y diluir hasta 25,0 ml
con el mismo disolvente. La rotacin ptica especfica est
comprendida entre +88 y +94, calculada con respecto a sus-
tancia desecada.
Absorbancia (2.2.25). Disolver 50,0 mg de la sustancia a
examinar en alcohol R y diluir hasta 100,0 ml con el mismo
disolvente. Diluir 2,0 ml de la disolucin hasta 50,0 ml con
alcohol R. La absorbancia especfica en el mximo a
238 nm est comprendida entre 284 y 302, calculada con
respecto a sustancia desecada.
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-
matografa de lquidos (2.2.29).
Disolucin problema. Disolver 62,5 mg de la sustancia a
examinar en la fase mvil hasta 25,0 ml con la fase mvil.
Disolucin de referencia (a). Disolver 2 mg de 17-propio-
nato de beclometasona SQR y 2 mg de 21-propionato de
beclometasona SQR en la fase mvil y diluir hasta 50,0 ml
con la fase mvil.
Disolucin de referencia (b). Diluir 1,0 ml de la disolucin
problema hasta 50,0 ml con la fase mvil.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitud
y 4,6 mm de dimetro interno, relleno de gel de slice
octadecilsililado para cromatografa R (5 m),
como fase mvil, a un flujo de 1 ml por minuto, una
mezcla preparada de la forma siguiente: mezclar 600 ml
de acetonitrilo R y 350 ml de agua R y dejar enfriar;
diluir hasta 1.000 ml con agua R y mezclar de nuevo,
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 254 nm,
ajustando la sensibilidad para que la altura del pico prin-
cipal en el cromatograma obtenido con la disolucin de
referencia (b) sea del 70 por ciento al 90 por ciento
de escala completa del registrador.
Equilibrar la columna con la fase mvil, a un flujo de 1 ml
por minuto, durante 45 min, aproximadamente. Cuando los
cromatogramas se realizan en las condiciones prescritas,
los tiempos de retencin son a 6,2 min aproximadamente
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
para el 17-propionato de beclometasona; a 6,7 min aproxi-
madamente para el 21-propionato de beclometasona y entre
13 min y 14 min para el dipropionato de beclometasona.
Inyectar 20 l de la disolucin de referencia (a). El ensayo
no es vlido a menos que la resolucin entre los picos
correspondientes al 17-propionato de beclometasona y al
21-propionato de beclometasona sea al menos de 1,4; si no
se consigue esta resolucin, ajustar la concentracin de ace-
tonitrilo en la fase mvil hasta lograrlo. Verificar la reprodu-
cibilidad inyectando por separado 5 volmenes de 20 l de
la disolucin de referencia (b); el ensayo no es vlido a
menos que la desviacin estndar relativa (coeficiente de
variacin) correspondiente al rea del pico principal en los
cromatogramas obtenidos con la disolucin de referencia
(b) sea menos del 2,0 por ciento.
Inyectar por separado 20 l de la disolucin problema y
20 l de la disolucin de referencia (b). Continuar el croma-
tograma dos veces el tiempo de retencin del pico principal.
En el cromatograma obtenido con la disolucin problema:
el rea de cualquier pico, aparte del pico principal, no es
mayor que el rea del pico principal en el cromatograma
obtenido con la disolucin de referencia (b) (2,0 por ciento)
y slo uno tiene un rea mayor que la mitad del rea del pico
principal del cromatograma obtenido con la disolucin de
referencia (b) (1,0 por ciento); la suma de las reas de todos
los picos, aparte del pico principal, no es ms de 1,25 veces
el rea del pico principal en el cromatograma obtenido con
la disolucin de referencia (b) (2,5 por ciento). Ignorar cual-
quier pico debido al disolvente con un rea menor de 0,025
veces el rea del pico principal en el cromatograma obteni-
do con la disolucin de referencia (b).
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 0,5 por cien-
to, determinada en 1,000 g mediante desecacin en una
estufa de 100 C a 105 C durante 3 h.
VALORACIN
Proteger las disoluciones de la luz durante toda la valora-
cin. Los productos coloreados de la reaccin tienden a
adsorberse en la superficie de los objetos de vidrio. Para
evitar esta adsorcin, que lleva a resultados demasiado
bajos, se recomienda que los objetos de vidrio se traten con
los productos coloreados de la reaccin antes de su uso.
Los objetos tratados debern reservarse, exclusivamente,
para esta valoracin y debern lavarse slo con agua entre
valoraciones sucesivas.
Disolver una cantidad exactamente pesada en un volumen
suficiente de alcohol exento de aldehdo R para obtener una
disolucin que contenga entre 340 g y 360 g en 10,0 ml.
Simultneamente preparar una disolucin de referencia de
la misma manera y a la misma concentracin, utilizando
dipropionato de beclometasona SQR. En dos matraces afo-
rados de 25 ml, introducir, respectivamente, 10,0 ml de cada
disolucin. En un tercer matraz idntico, introducir 10 ml
de alcohol exento de aldehdo R. Aadir a cada matraz
2,0 ml de disolucin de cloruro de trifeniltetrazolio R. Des-
plazar el aire de los matraces utilizando nitrgeno exento de
oxgeno R, aadir inmediatamente 2,0 ml de disolucin
diluida de hidrxido de tetrametilamonio R y desplazar de
nuevo el aire con nitrgeno exento de oxgeno R. Tapar los
matraces, mezclar los contenidos agitando suavemente y
dejar reposar en bao de agua a 35 C durante 2 h. Enfriar
rpidamente y diluir hasta 25,0 ml con alcohol exento de
aldehdo R. Medir inmediatamente la absorbancia (2.2.25)
de la disolucin problema y de la disolucin de referencia
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
Inicio ndice A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Z
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Belladona, hoja de, extracto seco normalizado de
en el mximo, a 485 nm, utilizando una cubeta cerrada
de 1 cm, y como lquido de compensacin la disolucin pre-
parada a partir de 10 ml de alcohol exento de aldehdo R.
Tratar la disolucin problema y la disolucin de referencia
de tal manera que el perodo de tiempo que transcurra entre
la adicin de la disolucin diluida de hidrxido de tetrame-
tilamonio R y la medida de la absorbancia sea exactamente
el mismo para cada disolucin.
Calcular el contenido de C28H37ClO7 a partir de las absor-
bancias medidas y de la concentracin de las disoluciones.
CONSERVACIN
Protegido de la luz.
01/2002, 1294
BELLADONA, HOJA DE, EXTRACTO
SECO NORMALIZADO DE
Belladonnae folii extractum
siccum normatum
Monografas A-C
DEFINICIN
El extracto seco normalizado de hoja de belladona se obtie-
ne a partir de Hoja de belladona (0221). Contiene no menos
del 0,95 por ciento y no ms del 1,05 por ciento de alcaloi-
des totales, calculado como hiosciamina (C17H23NO3, Mr
289,4), respecto al extracto seco.
PRODUCCIN
El extracto se obtiene a partir de la droga y etanol al 70 por
ciento V/V utilizando un procedimiento apropiado.
CARACTERSTICAS
Polvo higroscpico pardo o verdoso.
IDENTIFICACIN
A. Examinar por cromatografa en capa fina (2.2.27), utili-
zando un gel de slice adecuado.
Disolucin problema. A 1 g del extracto a examinar
aadir 5,0 ml de metanol R. Agitar durante 2 min y
filtrar.
Disolucin de referencia. Disolver 1,0 mg de cido
clorognico R y 2,5 mg de rutina R en 10 ml de meta-
nol R.
Aplicar por separado a las placas, en bandas, 20 l de cada
disolucin. Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utili-
zando una mezcla de 10 volmenes de cido frmico anhi-
dro R, 10 volmenes de agua R, 30 volmenes de metil etil
cetona R y 50 volmenes de acetato de etilo R. Secar la
placa entre 100 oC y 105 oC y pulverizar la placa en caliente
con una disolucin de 10 g/l de difenilborinato de 2-amino-
etilo R en metanol R. A continuacin, pulverizar la placa
con una disolucin de 50 g/l de macrogol 400 R en metanol
R. Dejar secar la placa al aire durante 30 min y examinar
803
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Belladona, hoja de, extracto seco normalizado de
con luz ultravioleta a 365 nm. Los cromatogramas obteni-
dos con la disolucin de referencia y con la disolucin pro-
blema muestran, en la parte central, una mancha fluores-
cente azul clara (cido clorognico) y, en la parte inferior,
una mancha fluorescente parda amarillenta (rutina). Ade-
mas, el cromatograma obtenido con la disolucin problema
muestra, un poco por encima de la zona de aplicacin, una
mancha fluorescente parda amarillenta, y justamente por
encima de sta una mancha fluorescente amarilla, y una
mancha fluorescente amarilla o parda amarillenta entre la
mancha debida a la rutina y la mancha debida al cido clo-
rognico. Pueden aparecer otras manchas.
B. Examinar el cromatograma obtenido en el ensayo de
atropina. Las manchas principales en el cromatograma
obtenido con la disolucin problema son similares en
posicin y color a las manchas principales en el croma-
tograma obtenido con la disolucin de referencia.
ENSAYOS
Atropina. Examinar por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando un gel de slice adecuado.
Disolucin problema. A 0,20 g del extracto a examinar, aa-
dir 10,0 ml de cido sulfrico 0,05 M, agitar durante 2 min y
filtrar. Aadir 1,0 ml de amonaco concentrado R y agitar dos
Monografas A-C
veces con 10 ml de ter exento de perxidos R cada vez. Si
es necesario, separar por centrifugacin. Desecar las capas
etreas reunidas sobre unos 2 g de sulfato de sodio anhidro R,
filtrar y evaporar a sequedad en un bao de agua. Disolver el
residuo en 0,5 ml de metanol R.
Disolucin de referencia. Disolver 50 mg de sulfato de
hiosciamina R en 9 ml de metanol R. Disolver 15 mg
de hidrobromuro de hioscina R en 10 ml de metanol R. Mez-
clar 1,8 ml de la disolucin de hidrobromuro de hioscina y 8
ml de la disolucin de sulfato de hiosciamina.
Aplicar por separado a la placa, en bandas, 20 l de cada
disolucin. Desarrollar hasta una distancia de 10 cm utili-
zando una mezcla de 3 volmenes de amonaco concentra-
do R, 7 volmenes de agua R y 90 volmenes de acetona R.
Secar la placa entre 100 oC y 105 oC durante 15 min, dejar
enfriar y pulverizar con disolucin de iodobismutato de
potasio R2, hasta que las manchas naranjas o pardas se
visualicen sobre un fondo amarillo. Las manchas en el cro-
matograma obtenido con la disolucin problema son simila-
res en posicin (hiosciamina en el tercio inferior, hioscina
en el tercio superior) y color a las del cromatograma obteni-
do con la disolucin de referencia. Otras manchas ms dbi-
les pueden estar presentes en el cromatograma obtenido con
la disolucin problema. Pulverizar la placa con disolucin
de nitrito de sodio R hasta que el recubrimiento sea transpa-
rente. Examinar tras 15 min. Las manchas correspondientes
a la hiosciamina en los cromatogramas obtenidos con la
disolucin problema y la disolucin de referencia cambian
de naranja o pardo a pardo rojizo, pero no a azul grisceo
(atropina).
Prdida por desecacin. No ms del 5,0 por ciento.
Contaminacin microbiana. El recuento de microorga-
nismos aerobios viables totales no es mayor de 104 microor-
ganismos por gramo, de los cuales no ms de 102 hongos
por gramo, determinado por recuento en placa (2.6.12).
804
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
Satisface los ensayos de Escherichia coli y de Salmonella
(2.6.13).
VALORACIN
En cada etapa de extraccin es necesario comprobar que
hayan sido completamente extrados los alcaloides. Si se
extrae la capa orgnica, la comprobacin se hace por evapo-
racin a sequedad de unos pocos mililitros de la ltima capa
orgnica, disolviendo el residuo en cido sulfrico 0,25 M y
verificando la ausencia de alcaloides utilizando disolucin
de tetraiodomercuriato de potasio R. Si se extrae la capa
acuosa cida, la comprobacin se hace tomando unos pocos
mililitros de la ltima capa acuosa cida y verificando la
ausencia de alcaloides utilizando disolucin de tetraiodo-
mercuriato de potasio R.
Dispersar 3,00 g en una mezcla de 5 ml de amonaco R y 15 ml
de agua R. Agitar con al menos tres alcuotas, cada una
de 40 ml, de una mezcla de 1 volumen de cloruro de metile-
no R y 3 volmenes de ter exento de perxidos R, cada vez,
hasta que los alcaloides se hayan extrado por completo.
Concentrar las capas orgnicas reunidas hasta aproximada-
mente 50 ml por destilacin en un bao de agua y llevar el
lquido resultante a una ampolla de decantacin, lavando
con ter exento de perxidos R. Aadir un volumen de ter
exento de perxidos R, equivalente al menos a 2,1 veces el
volumen del lquido, para obtener una capa que tenga una
densidad bastante menor que la del agua. Agitar la disolu-
cin resultante con al menos tres alcuotas, cada una de
20 ml, de cido sulfrico 0,25 M hasta que los alcaloides se
hayan extrado completamente. Separar las capas por centri-
fugacin, si es necesario, y llevar las capas cidas a una
segunda ampolla de decantacin. Alcalinizar las capas ci-
das reunidas con amonaco R y agitar con al menos tres al-
cuotas, cada una de 30 ml, de cloruro de metileno R hasta
que los alcaloides se hayan extrado completamente. Reunir
las capas orgnicas, aadir 4 g de sulfato de sodio anhidro R
y dejar reposar durante 30 min, agitando de vez en cuando.
Decantar el cloruro de metileno y lavar el sulfato de sodio
con tres alcuotas, cada una de 10 ml, de cloruro de metile-
no R. Reunir los extractos orgnicos, evaporar a sequedad
en un bao de agua. Calentar el residuo en una estufa entre
100 oC y 105 oC durante 15 min. Disolver el residuo en unos
pocos mililitros de cloruro de metileno R, evaporar a seque-
dad en un bao de agua y calentar otra vez el residuo en una
estufa entre 100 oC y 105 oC durante 15 min. Disolver el
residuo en unos pocos mililitros de cloruro de metileno R,
aadir 20,0 ml de cido sulfrico 0,01 M y eliminar el clo-
ruro de metileno por evaporacin en un bao de agua. Valo-
rar el exceso de cido con hidrxido de sodio 0,02 M utili-
zando indicador mixto de rojo de metilo R como indicador.
Calcular el contenido en porcentaje de alcaloides totales,
expresados como hiosciamina, a partir de la expresin:
57,88 (20 - n)
100 m
n = volumen de hidrxido de sodio 0,02 M utilizado, en
mililitros,
m = masa de la sustancia a examinar, en gramos.
CONSERVACIN
En un envase hermtico, protegido de la luz.
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
01/2002, 0221
BELLADONA, HOJA DE
Belladonnae folium
DEFINICIN
La hoja de belladona est constituida por hojas desecadas,
solas, o bien hojas mezcladas con sumidades floridas y a
veces con frutos, desecadas, de Atropa belladona L. Contie-
ne no menos del 0,30 por ciento de alcaloides totales expre-
sados en hiosciamina (Mr 289,4) con respecto a la droga
desecada a 100-105 C. Los alcaloides estn constituidos
mayoritariamente por hiosciamina, acompaada por peque-
as cantidades de escopolamina.
CARACTERSTICAS
La hoja de belladona tiene un olor ligeramente ftido.
Posee las caractersticas macroscpicas y microscpicas
descritas en los ensayos de identificacin A y B.
IDENTIFICACIN
A. Las hojas, de color verde a verde parduzco, un poco ms
oscuras en la cara superior, estn, en la droga, a menudo
arrugadas, enrolladas y parcialmente aglomeradas. La
hoja es peciolada y la base del limbo es acuminada y
atenuada y el borde entero. Los tallos florales son aplas-
tados y en cada ndulo llevan hojas opuestas de tamao
desigual, en cuyas axilas se insertan flores solitarias o, a
veces, frutos. Las flores tienen un cliz gamospalo y la
corola es campanulada. Los frutos son bayas globulares,
cuyo color va del verde al pardo-negruzco, envueltas en
un cliz persistente con lbulos ampliamente extendi-
dos.
B. Reducir la droga a polvo (355). El polvo es verde oscu-
ro. Examinar al microscopio utilizando disolucin de
hidrato de cloral R. El polvo presenta los elementos
siguientes: fragmentos de limbo formado por clulas
epidrmicas con paredes sinuosas, con cutcula estriada
y numerosos estomas, sobre todo en la epidermis infe-
rior (anisocticos y tambin, algunos, anomocticos);
pelos tectores pluricelulares, uniseriados, con paredes
lisas y finas, y pelos secretores con cabeza unicelular y
base pluricelular, uniseriada, o con cabeza pluricelular y
base unicelular; clulas del parnquima entre las que se
encuentran clulas redondeadas con microcristales are-
nceos de oxalato de calcio; vasos gruesos anulares y
espiralados. La droga pulverizada puede presentar,
igualmente: vasos gruesos reticulados y fibras proce-
dentes de los tallos; granos de polen subesfricos de un
dimetro de 40 m a 50 m, con tres poros germinati-
vos, tres surcos y exina provista de numerosas perfora-
ciones; fragmentos de corola con epidermis papilosa o
provista de numerosos pelos tectores o secretores de los
tipos descritos anteriormente; fragmentos de semillas,
pardo-amarillentas, que contienen clulas del tegumen-
to irregularmente esclerificadas y perforadas.
C. Agitar 1 g de la droga pulverizada con 10 ml de cido
sulfrico 0,05 M durante 2 min y filtrar. Aadir al filtra-
do 1 ml de amonaco concentrado R y 5 ml de agua R.
Agitar con 15 ml de ter R, con precaucin para evitar
la formacin de emulsin. Separar la fase etrea y dese-
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Belladona, hoja de
carla sobre sulfato de sodio anhidro R. Filtrar y evapo-
rar el ter en una cpsula de porcelana. Aadir 0,5 ml de
cido ntrico fumante R y evaporar a sequedad en bao
de agua. Aadir 10 ml de acetona R y, gota a gota, una
disolucin de 30 g/l de hidrxido de potasio R en alco-
hol R. Aparece una intensa coloracin violeta.
D. Examinar el cromatograma obtenido en el ensayo Cro-
matografa. Las bandas principales de los cromatogra-
mas obtenidos con la disolucin problema son semejan-
tes, en posicin, coloracin y dimensiones, a las bandas
principales de los cromatogramas obtenidos con el
mismo volumen de la disolucin de referencia.
ENSAYOS
Cromatografa. Examinar por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando gel de slice G R.
Disolucin problema. A 0,6 g de la droga pulverizada
(180), aadir 15 ml de cido sulfrico 0,05 M. Agitar duran-
te 15 min y filtrar. Lavar el filtro con cido sulfrico 0,05 M
hasta obtener 20 ml de filtrado. Aadir al filtrado 1 ml de
amonaco concentrado R y agitar inmediatamente dos veces
con 10 ml cada vez de ter exento de perxidos R. Separar
las fases, por centrifugacin si es necesario. Reunir las fases
etreas y desecarlas sobre sulfato de sodio anhidro R. Filtrar
y evaporar la disolucin hasta sequedad en bao de agua.
Monografas A-C
Disolver el residuo en 0,5 ml de metanol R.
Disolucin de referencia. Disolver 50 mg de sulfato de
hiosciamina R en 9 ml de metanol R. Disolver 15 mg de
hidrobromuro de escopolamina R en 10 ml de metanol R. A
8 ml de la disolucin de sulfato de hiosciamina, aadir 1,8
ml de la disolucin de hidrobromuro de escopolamina.
Aplicar por separado en la placa, a una distancia de 10 mm,
10 l y 20 l de cada disolucin, en bandas de 20 mm por
3 mm. Proceder a un desarrollo de 10 cm con una mezcla
de 3 volmenes de amonaco concentrado R, 7 volmenes de
agua R y 90 volmenes de acetona R. Secar la placa a 100 C-
105 C durante 15 min y dejar que se enfre. Pulverizar apro-
ximadamente 10 ml de disolucin de iodobismutato de
potasio R2, para una placa de 200 mm de lado, hasta que
aparezcan bandas anaranjadas o pardas sobre fondo amari-
llo. Las bandas de los cromatogramas obtenidos con la diso-
lucin problema son semejantes, en posicin (hiosciamina
en el tercio inferior y escopolamina en el tercio superior de
los cromatogramas) y coloracin, a las de los cromatogra-
mas obtenidos con la disolucin de referencia. El tamao de
las bandas de los cromatogramas obtenidos con la disolu-
cin problema no es inferior al de las bandas correspondien-
tes en el cromatograma obtenido con el mismo volumen de
la disolucin de referencia. Pueden aparecer bandas secun-
darias dbiles, particularmente en el centro del cromato-
grama obtenido con 20 l de la disolucin problema, o cerca
del punto de partida en el cromatograma obtenido con 10 l
de la disolucin problema. Pulverizar despus disolucin de
nitrito de sodio R sobre los cromatogramas hasta que la capa
llegue a ser transparente. Examinar al cabo de 15 min. La
coloracin de las bandas correspondientes a la hiosciamina
en los cromatogramas obtenidos con la disolucin de refe-
rencia y en los cromatogramas obtenidos con la disolucin
problema vira del pardo al pardo-rojizo, pero no al azul gri-
sceo (atropina), y las eventuales bandas secundarias desa-
parecen.
Elementos extraos (2.8.2). No contiene ms del 3 por
ciento de tallos de dimetro superior a 5 mm.
805
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Belladona, polvo normalizado de
Cenizas totales (2.4.16). El contenido de cenizas totales
no es superior al 16,0 por ciento.
Cenizas insolubles en cido clorhdrico (2.8.1). El con-
tenido en cenizas insolubles en cido clorhdrico no es
superior al 4,0 por ciento.
VALORACIN
Pulverizar aproximadamente 50 g de la sustancia a exami-
nar, sin dejar residuo (180). Sobre el polvo as obtenido,
determinar la prdida por desecacin y el contenido en alca-
loides totales.
a) Determinar la prdida por desecacin (2.2.32), en estu-
fa a 100-105 C, a partir de 2,000 g de droga pulverizada.
b) Embeber 10,00 g de droga pulverizada con una mezcla
de 5 ml de amonaco R, 10 ml de alcohol R y 30 ml de ter
exento de perxidos R. Mezclar cuidadosamente. Introducir
la mezcla en un percolador, si es necesario con ayuda de la
mezcla de extraccin. Dejar macerar durante 4 h. Lixiviar
con una mezcla de 1 volumen de cloroformo R y 3 volme-
nes de ter exento de perxidos R, hasta extraccin comple-
ta de los alcaloides. Evaporar a sequedad unos pocos milili-
tros del lquido eluido del percolador, disolver el residuo en
cido sulfrico 0,25 M y comprobar la ausencia de alcaloi-
Monografas A-C
des con disolucin de tetraiodomercurato de potasio R.
Reducir el volumen del percolado a 50 ml aproximadamen-
te por destilacin en un bao de agua e introducirlo en un
embudo de decantacin, enjuagando con ter exento de
perxidos R. Al lquido obtenido, aadir al menos 2,1 veces
su volumen de ter exento de perxidos R con el fin de obte-
ner una fase de densidad claramente ms baja que la del
agua. Agitar al menos 3 veces con 20 ml de cido sulfrico
0,25 M cada vez. Separar las fases, por centrifugacin si es
necesario, y transferir las fracciones cidas a un segundo
embudo de decantacin. Alcalinizar las disoluciones cidas
reunidas con amonaco R y agitar 3 veces con 30 ml de clo-
roformo R cada vez. Reunir las capas clorofrmicas. Aadir
4 g de sulfato de sodio anhidro R y dejar en contacto duran-
te 30 min, agitando de vez en cuando. Decantar el clorofor-
mo y lavar el sulfato de sodio 3 veces con 10 ml de cloro-
formo R cada vez. Reunir las fases clorofrmicas,
evaporarlas hasta sequedad en bao de agua y calentar el
residuo en una estufa a 100-105 C durante 15 min. Disol-
ver este residuo en unos pocos mililitros de cloroformo R.
Aadir 20,0 ml de cido sulfrico 0,01 M y eliminar el clo-
roformo por evaporacin en bao de agua. Valorar el exceso
de cido con hidrxido de sodio 0,02 M en presencia de
indicador mixto de rojo de metilo R.
Calcular, en porcentaje, el contenido en alcaloides totales,
expresado en hiosciamina, mediante la expresin:
57,88 (20 - n)
la formacin de emulsin. Separar la fase etrea y dese-
(100 - d) m
d = prdida por desecacin expresada en tanto por ciento,
n = nmero de mililitros de hidrxido de sodio 0,02 M utili-
zados,
m = masa de la muestra en gramos.
CONSERVACIN
Protegida de la luz.
806
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
01/2002, 0222
BELLADONA, POLVO
NORMALIZADO DE
Belladonnae pulvis normatus
DEFINICIN
El polvo normalizado de belladona se obtiene a partir de la
hoja de belladona pulverizada (180), ajustado, si es necesa-
rio, con lactosa en polvo o un polvo de hoja de belladona de
bajo contenido en alcaloides, a un valor del 0,28 al 0,32 por
ciento de alcaloides totales expresados en hiosciamina (Mr
289,4) y referidos a la droga seca.
CARACTERSTICAS
El polvo normalizado de belladona tiene un olor ligeramen-
te ftido
IDENTIFICACIN
A. El polvo es verde oscuro. Examinar al microscopio uti-
lizando disolucin de hidrato de cloral R. El polvo pre-
senta los elementos siguientes: fragmentos de limbo
formado por clulas epidrmicas con paredes sinuosas,
con cutcula estriada y numerosos estomas, sobre todo
en la epidermis inferior (anisocticos y tambin algunos
anomocticos); pelos tectores pluricelulares, uniseria-
dos, con paredes lisas y finas y pelos secretores con
cabeza unicelular y base pluricelular, uniseriada, o con
cabeza pluricelular y base unicelular; clulas del parn-
quima entre las que se encuentran clulas redondeadas
con microcristales arenceos de oxalato de calcio; vasos
gruesos anulares y espiralados. La droga pulverizada
puede presentar igualmente: vasos gruesos reticulados
y fibras procedentes de los tallos; granos de polen
subesfricos de un dimetro de 40 m a 50 m, con tres
poros germinativos, tres surcos y exina provista de
numerosas perforaciones; fragmentos de corola con epi-
dermis papilosa o provista de numerosos pelos tectores
o secretores de los tipos descritos anteriormente; frag-
mentos de semillas, pardo-amarillentas, que contienen
clulas del tegumento irregularmente esclerificadas y
perforadas.
B. Agitar 1 g de la droga pulverizada con 10 ml de cido
sulfrico 0,05 M durante 2 min y filtrar. Aadir al filtra-
do 1 ml de amonaco concentrado R y 5 ml de agua R.
Agitar con 15 ml de ter R, con precaucin para evitar
carla sobre sulfato de sodio anhidro R. Filtrar y evapo-
rar el ter en una cpsula de porcelana. Aadir 0,5 ml de
cido ntrico fumante R y evaporar a sequedad en bao
de agua. Aadir 10 ml de acetona R y, gota a gota, una
disolucin de 30 g/l de hidrxido de potasio R en alco-
hol R. Aparece una intensa coloracin violeta.
C. Examinar el cromatograma obtenido en el ensayo Cro-
matografa. Las bandas principales de los cromatogra-
mas obtenidos con la disolucin problema son semejan-
tes, en posicin, coloracin y dimensiones, a las bandas
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
principales de los cromatogramas obtenidos con el
mismo volumen de la disolucin de referencia.
ENSAYOS
Cromatografa. Examinar por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando gel de slice G R.
Disolucin problema. A 0,6 g de la droga pulverizada
(180), aadir 15 ml de cido sulfrico 0,05 M. Agitar duran-
te 15 min y filtrar. Lavar el filtro con cido sulfrico 0,05 M
hasta obtener 20 ml de filtrado. Aadir al filtrado 1 ml de
amonaco concentrado R y agitar inmediatamente dos veces
con 10 ml cada vez de ter exento de perxidos R. Separar
las fases, por centrifugacin si es necesario. Reunir las fases
etreas y desecarlas sobre sulfato de sodio anhidro R. Filtrar
y evaporar la disolucin hasta sequedad en bao de agua.
Disolver el residuo en 0,5 ml de metanol R.
Disolucin de referencia. Disolver 50 mg de sulfato de
hiosciamina R en 9 ml de metanol R. Disolver 15 mg de
hidrobromuro de escopolamina R en 10 ml de metanol R.
A 8 ml de la disolucin de sulfato de hiosciamina,
aadir 1,8 ml de la disolucin de hidrobromuro de escopola-
mina.
Aplicar por separado en la placa, a una distancia de
10 mm, 10 l y 20 l de cada disolucin, en bandas de 20
mm por 3 mm. Proceder a un desarrollo de 10 cm con una
mezcla de 3 volmenes de amonaco concentrado R, 7
volmenes de agua R y 90 volmenes de acetona R. Secar
la placa a 100-105 C durante 15 min y dejar que se enfre.
Pulverizar aproximadamente 10 ml de disolucin de iodo-
bismutato de potasio R2, para una placa de 200 mm de
lado, hasta que aparezcan bandas anaranjadas o pardas
sobre fondo amarillo. Las bandas de los cromatogramas
obtenidos con la disolucin problema son semejantes, en
posicin (hiosciamina en el tercio inferior y escopolamina
en el tercio superior de los cromatogramas) y coloracin,
a las de los cromatogramas obtenidos con la disolucin de
referencia. El tamao de las bandas de los cromatogramas
obtenidos con la disolucin problema no es inferior al de
las bandas correspondientes en el cromatograma obtenido
con el mismo volumen de la disolucin de referencia.
Pueden aparecer bandas secundarias dbiles, particular-
mente en el centro del cromatograma obtenido con 20 l
de la disolucin problema, o cerca del punto de partida en
el cromatograma obtenido con 10 l de la disolucin pro-
blema. Pulverizar despus disolucin de nitrito de sodio R
sobre los cromatogramas hasta que la capa llegue a ser
transparente. Examinar al cabo de 15 min. La coloracin
de las bandas correspondientes a la hiosciamina en los
cromatogramas obtenidos con la disolucin de referencia
y en los cromatogramas obtenidos con la disolucin pro-
blema vira del pardo al pardo-rojizo, pero no al azul gri-
sceo (atropina), y las eventuales bandas secundarias
desaparecen.
Elementos extraos (2.8.2). No contiene ms del 3 por
ciento de tallos de dimetro superior a 5 mm.
Cenizas totales (2.4.16). El contenido de cenizas totales
no es superior al 16,0 por ciento.
Cenizas insolubles en cido clorhdrico (2.8.1). El con-
tenido en cenizas insolubles en cido clorhdrico no es supe-
rior al 4,0 por ciento.
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
Inicio ndice A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Z
Atrs Pgina
Belladona, polvo normalizado de
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 5,0 por
ciento, determinada en estufa a 100-105 C a partir de 1,000 g
de la droga.
VALORACIN
a) Determinar la prdida por desecacin (2.2.32), en
estufa a 100-105 C, a partir de 2,000 g de droga pulve-
rizada.
b) Embeber 10,00 g de droga pulverizada con una mezcla
de 5 ml de amonaco R, 10 ml de alcohol R y 30 ml de ter
exento de perxidos R. Mezclar cuidadosamente. Introducir
la mezcla en un percolador, si es necesario con ayuda de la
mezcla de extraccin. Dejar macerar durante 4 h. Lixiviar
con una mezcla de 1 volumen de cloroformo R y 3 volme-
nes de ter exento de perxidos R, hasta extraccin comple-
ta de los alcaloides. Evaporar a sequedad unos pocos milili-
tros del lquido eluido del percolador, disolver el residuo en
cido sulfrico 0,25 M y comprobar la ausencia de alcaloi-
des con disolucin de tetraiodomercurato de potasio R.
Reducir el volumen del percolado a 50 ml aproximadamen-
te por destilacin en un bao de agua e introducirlo en un
embudo de decantacin, enjuagando con ter exento de
perxidos R. Al lquido obtenido, aadir al menos 2,1 veces
Monografas A-C
su volumen de ter exento de perxidos R con el fin de obte-
ner una fase de densidad claramente ms baja que la del
agua. Agitar al menos 3 veces con 20 ml de cido sulfrico
0,25 M cada vez. Separar las fases, por centrifugacin si es
necesario, y transferir las fracciones cidas a un segundo
embudo de decantacin. Alcalinizar las disoluciones cidas
reunidas con amonaco R y agitar 3 veces con 30 ml de clo-
roformo R cada vez. Reunir las capas clorofrmicas. Aadir
4 g de sulfato de sodio anhidro R y dejar en contacto duran-
te 30 min, agitando de vez en cuando. Decantar el cloro-
formo y lavar el sulfato de sodio 3 veces con 10 ml de cloro-
formo R cada vez. Reunir las fases clorofrmicas,
evaporarlas hasta sequedad en bao de agua y calentar el
residuo en una estufa a 100-105 C durante 15 min. Disol-
ver este residuo en unos pocos mililitros de cloroformo R.
Aadir 20,0 ml de cido sulfrico 0,01 M y eliminar el clo-
roformo por evaporacin en bao de agua. Valorar el exceso
de cido con hidrxido de sodio 0,02 M en presencia de
indicador mixto de rojo de metilo R.
Calcular, en tanto por ciento, el contenido en alcaloides tota-
les, expresado en hiosciamina, mediante la expresin:
57,88 (20 - n)
(100 - d) m
d = prdida por desecacin expresada en tanto por ciento,
n = nmero de mililitros de hidrxido de sodio 0,02 M utili-
zados,
m = masa de la muestra en gramos.
CONSERVACIN
En envase hermtico y protegido de la luz.
807
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Bencetonio, cloruro de
01/2002, 0974
BENCETONIO, CLORURO DE
Benzethonii chloridum
C27H42ClNO2 Mr 448,1
DEFINICIN
El cloruro de bencetonio contiene no menos del 97,0 por
ciento y no ms del equivalente al 103,0 por ciento del clo-
ruro de bencildimetil[2-[2-[4-(1,1,3,3-tetrametilbutil) feno-
xi]etoxi]etil]amonio, calculado con respecto a la sustancia
desecada.
CARACTERSTICAS
Monografas A-C
Polvo blanco o blanco amarillento, muy soluble en agua y
en alcohol, fcilmente soluble en cloruro de metileno.
Al agitar una disolucin acuosa se produce espuma abun-
dante.
IDENTIFICACIN
A. Punto de fusin (2.2.14). Entre 158 C y 164 C, des-
pus de desecar a 105 C durante 4 h.
B. Examinar por cromatografa en capa fina (2.2.27), utili-
zando un gel de slice adecuado, con un indicador de
fluorescencia que tenga una intensidad ptima a 254 nm.
Disolucin problema. Disolver 25 mg de la sustancia
a examinar en agua R y diluir hasta 5 ml con el mismo
disolvente.
Disolucin de referencia. Disolver 25 mg de cloruro
de bencetonio SQR en agua R y diluir hasta 5 ml con el
mismo disolvente.
Aplicar por separado a la placa 20 l de cada
disolucin. Desarrollar hasta una distancia de 12 cm,
utilizando una mezcla de 5 volmenes de agua R, 5
volmenes de cido actico glacial R y 100 volmenes
de metanol R. Secar la placa en una corriente de aire
caliente y examinar con luz ultravioleta a 254 nm. La
mancha principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin problema es similar, en posicin y tamao, a
la mancha principal en el cromatograma obtenido con
la disolucin de referencia.
C. A 5 ml de la disolucin diluida de hidrxido de sodio
R, aadir 0,1 ml de disolucin de azul de bromofenol
R1, 5 ml de cloruro de metileno R y agitar. La capa
inferior es incolora. Aadir 0,1 de la disolucin S
(vase Ensayos) y agitar. Se desarrolla un color azul en
la capa inferior.
808
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Atrs Pgina
REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
D. A 2 ml de la disolucin S aadir 1 ml de cido ntrico
diluido R. Se forma un precipitado blanco, que se
disuelve por adicin de 5 ml de alcohol R. La disolu-
cin da la reaccin (a) de los cloruros (2.3.1).
ENSAYOS
Disolucin S. Disolver 5,0 g de la sustancia a examinar en
agua exenta de dixido de carbono R y diluir hasta 50 ml
con el mismo disolvente.
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
(2.2.1) y no es ms intensamente coloreada que la disolu-
cin de referencia A6 (2.2.2, Mtodo II).
Acidez o alcalinidad. A 25 ml de la disolucin S, aadir
0,1 ml de disolucin de fenolftalena R. La disolucin es
incolora. Aadir 0,3 ml de hidrxido de sodio 0,01 M. La
disolucin es rosa. Aadir 0,1 ml de disolucin de rojo de
metilo R y 0,5 ml de cido clorhdrico 0,01 M. La disolu-
cin es rojo-anaranjada.
Bases voltiles y sales de las bases voltiles (2.4.1). 0,20
g satisfacen el ensayo lmite B para el amonio (50 ppm).
Preparar la referencia utilizando 0,1 ml de disolucin patrn
de amonio (100 ppm NH4) R. Reemplazar el xido de mag-
nesio pesado por 2,0 ml de disolucin concentrada de hidr-
xido de sodio R.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 5,0 por cien-
to, determinada en 1,000 g mediante desecacin en una
estufa de 100 C y 105 C durante 4 h.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
VALORACIN
Disolver 2,000 g de la sustancia a examinar en agua R y
diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. Transferir
25,0 ml de la disolucin a una ampolla de decantacin, aa-
dir 10 ml de una disolucin de 4 g/l de hidrxido de sodio R,
10,0 ml de una disolucin recientemente preparada de 50 g/l
de ioduro de potasio R y 25 ml de cloruro de metileno R.
Agitar enrgicamente, dejar separar y desechar la capa infe-
rior. Agitar la capa superior tres veces con 10 ml de cloruro
de metileno R cada vez y desechar las capas inferiores. Aa-
dir 40 ml de cido clorhdrico R a la capa superior, dejar
enfriar y valorar con iodato de potasio 0,05 M hasta que el
color pardo oscuro casi desaparezca. Aadir 4 ml de cloruro
de metileno R y continuar la valoracin, agitando enrgica-
mente, hasta que la capa inferior no sea parda. Realizar una
valoracin en blanco utilizando una mezcla de 10,0 ml de una
disolucin preparada recientemente de 50 g/l de ioduro de
potasio R, 20 ml de agua R y 40 ml de cido clorhdrico R.
1 ml de iodato de potasio 0,05 M equivale a 44,81 mg de
C27H42ClNO2.
CONSERVACIN
Protegido de la luz.
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01/2002, 0256
BENCLICO, ALCOHOL
Alcohol benzylicus
C7H8O Mr 108,1
DEFINICIN
Fenilmetanol.
Contenido: del 98,0 por ciento al 100,5 por ciento.
CARACTERSTICAS
Aspecto: lquido oleoso, lmpido e incoloro.
Solubilidad: soluble en agua y miscible con alcohol, y con
aceites grasos y esenciales.
Densidad relativa (2.2.5): de 1,043 a 1,049.
IDENTIFICACIN
Espectrometra de absorcin en el infrarrojo (2.2.24).
Comparacin: alcohol benclico SQR.
ENSAYOS
Aspecto de la disolucin. La disolucin es lmpida
(2.2.1) e incolora (2.2.2, Mtodo II).
Agitar 2,0 ml de la sustancia a examinar con 60 ml de agua
R. Se disuelve completamente.
Acidez. A 10 ml de la sustancia a examinar, aadir 10 ml
de alcohol R y 1 ml de disolucin de fenolftalena R. No se
requiere ms de 1 ml de hidrxido de sodio 0,1 M para hacer
virar a rosa el color del indicador.
ndice de refraccin (2.2.6): de 1,538 a 1,541.
ndice de perxidos (2.5.5): como mximo 5.
Benzaldehdo y otras sustancias relacionadas. Cro-
matografa de gases (2.2.28).
Disolucin problema. La sustancia a examinar.
Disolucin patrn (a). Disolver 0,100 g de etilbenceno R
en 10,0 ml de la disolucin problema. Diluir 2,0 ml de esta
disolucin hasta 20,0 ml con la disolucin problema.
Disolucin patrn (b). Disolver 2,000 g de diciclohexilo R
en 10,0 ml de la disolucin problema. Diluir 2,0 ml de esta
disolucin hasta 20,0 ml con la disolucin problema.
Disolucin de referencia (a). Disolver 0,750 g de benzal-
dehdo R y 0,500 g de ciclohexilmetanol R en la disolucin
problema y diluir hasta 25,0 ml con la disolucin problema.
Aadir 1,0 ml de esta disolucin a una mezcla de 2,0 ml de
la disolucin patrn (a) y 3,0 ml de la disolucin patrn (b)
y diluir hasta 20,0 ml con la disolucin problema.
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
Inicio ndice A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Z
Atrs Pgina
Benclico, alcohol
Disolucin de referencia (b). Disolver 0,250 g de benzal-
dehdo R y 0,500 g de ciclohexilmetanol R en la disolucin
problema y diluir hasta 25,0 ml con la disolucin problema.
Aadir 1,0 ml de esta disolucin a una mezcla de 2,0 ml de
la disolucin patrn (a) y 2,0 ml de la disolucin patrn (b)
y diluir hasta 20,0 ml con la disolucin problema.
Columna:
material: slice fundida,
tamao: l = 30 m, = 0,32 mm,
fase estacionaria: macrogol 20.000 R1 (espesor de la
pelcula 0,5 m).
Gas portador: helio para cromatografa R.
Velocidad lineal: 25 cm/s.
Temperatura:
Tiempo Temperatura
(min) (C)
Columna 0 34 50 220
34 69 220
Monografas A-C
Cmara de inyeccin 200
Detector 310
Deteccin: ionizacin en llama.
Alcohol benclico no destinado a uso parenteral.
Inyeccin: sin tapn de aire, 0,1l de la disolucin proble-
ma y 0,1 l de la disolucin de referencia (a).
Retencin relativa con referencia al alcohol benclico (tiem-
po de retencin = aproximadamente 26 min): etilbenceno =
aproximadamente 0,28; diciclohexilo = aproximadamente
0,59; benzaldehdo = aproximadamente 0,68; ciclohexilme-
tanol = aproximadamente 0,71.
Idoneidad del sistema: disolucin de referencia (a):
resolucin: como mnimo 3,0 entre los picos corres-
pondientes al benzaldehdo y al ciclohexilmetanol.
En el cromatograma obtenido con la disolucin problema,
verificar que no existen picos con el mismo tiempo de reten-
cin que las disoluciones patrones.
Lmites:
benzaldehdo: como mximo la diferencia entre el rea
del pico correspondiente al benzaldehdo del croma-
tograma obtenido con la disolucin de referencia (a) y el
rea del pico correspondiente al benzaldehdo del croma-
tograma obtenido con la disolucin problema (0,15 por
ciento).
ciclohexilmetanol: como mximo la diferencia entre el
rea del pico correspondiente al ciclohexilmetanol del
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia
(a) y el rea del pico correspondiente al ciclohexilmetanol
del cromatograma obtenido con la disolucin problema
(0,10 por ciento).
809
Atrs Pgina
Inicio ndice A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Z
Bencilpenicilina benzatina
totales de otros picos con una retencin relativa menor
que la del alcohol benclico: como mximo 4 veces el
rea del pico correspondiente al etilbenceno del croma-
tograma obtenido con la disolucin de referencia (a)
(0,04 por ciento).
totales de picos con una retencin relativa mayor que la
del alcohol benclico: como mximo el rea del pico
correspondiente al diciclohexilo del cromatograma obte-
nido con la disolucin de referencia (a) (0,3 por ciento).
lmite de exclusin: 0,01 veces el rea del pico corres-
pondiente al etilbenceno del cromatograma obtenido con
la disolucin de referencia (a) (0,0001 por ciento).
Alcohol benclico destinado a uso parenteral.
Inyeccin: sin tapn de aire, 0,1l de la disolucin proble-
ma y 0,1 l de la disolucin de referencia (b).
Retencin relativa con referencia al alcohol benclico (tiem-
po de retencin = aproximadamente 26 min): etilbenceno =
aproximadamente 0,28; diciclohexilo = aproximadamente
0,59; benzaldehdo = aproximadamente 0,68; ciclohexilme-
tanol = aproximadamente 0,71.
Idoneidad del sistema: disolucin de referencia (b):
resolucin: como mnimo 3,0 entre los picos corres-
Monografas A-C
pondientes al benzaldehdo y al ciclohexilmetanol.
En el cromatograma obtenido con la disolucin problema,
verificar que no existen picos con el mismo tiempo de reten-
cin que las disoluciones patrones.
Lmites:
benzaldehdo: como mximo la diferencia entre el rea
del pico correspondiente al benzaldehdo del croma-
tograma obtenido con la disolucin de referencia (b) y el
rea del pico correspondiente al benzaldehdo del cro-
matograma obtenido con la disolucin problema (0,05
por ciento).
ciclohexilmetanol: como mximo la diferencia entre el
rea del pico correspondiente al ciclohexilmetanol del
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia
(b) y el rea del pico correspondiente al ciclohexil-
metanol del cromatograma obtenido con la disolucin
problema (0,10 por ciento).
totales de otros picos con una retencin relativa menor
que la del alcohol benclico: como mximo el doble del
rea del pico correspondiente al etilbenceno del croma-
tograma obtenido con la disolucin de referencia (b)
(0,02 por ciento).
totales de picos con una retencin relativa mayor que la
del alcohol benclico: como mximo el rea del pico
correspondiente al diciclohexilo del cromatograma obte-
nido con la disolucin de referencia (b) (0,2 por ciento).
lmite de exclusin: 0,01 veces el rea del pico corres-
pondiente al etilbenceno del cromatograma obtenido con
la disolucin de referencia (b) (0,0001 por ciento).
Residuo por evaporacin: como mximo 0,05 por
ciento.
Despus de confirmar que la sustancia a examinar satisface
el ensayo del ndice de perxido, evaporar hasta sequedad,
810
Inicio ndice A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Z
Atrs Pgina
REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
sobre un bao de agua, 10,0 g de la sustancia a examinar.
Desecar el residuo a 100-105 C durante 1 h. Dejar enfriar
en desecador y pesar. El residuo pesa como mximo 5 mg.
VALORACIN
A 0,900 g (m g) de la sustancia a examinar, aadir 15,0 ml
de una mezcla recin preparada de 1 volumen de anhdrido
actico R y 7 volmenes de piridina R y calentar a reflujo
utilizando un refrigerante durante 30 min. Dejar enfriar y
aadir 25 ml de agua R. Valorar con hidrxido de sodio 1 M
(n1 ml), utilizando 0,25 ml de una disolucin de fenolftale-
na R como indicador. Realizar la valoracin de un blanco
(n2 ml).
Calcular el porcentaje de C7H8O mediante la siguiente
expresin:
10,81(n2 - n1)
m
CONSERVACIN
En envase hermtico, bajo nitrgeno, protegido de la luz, a
una temperatura entre 2 C y 8 C.
ETIQUETADO
La etiqueta indica, cuando proceda, que la sustancia es apro-
piada para la preparacin de formas farmacuticas parente-
rales.
01/2002, 0373
BENCILPENICILINA BENZATINA
Benzylpenicillinum benzathinum
C 48 H 56 N 6 O 8 S 2 M r 909
DEFINICIN
La bencilpenicilina benzatina es el compuesto del cido
(2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-fenilacetamido-4-tia-1-
azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxlico con la N,N-diben-
ciletilendiamina en proporcin (2:1). Contiene no menos
del 96,0 por ciento y no ms del equivalente al 102,0 por
ciento de bencilpenicilina benzatina y no menos del 24,0
por ciento y no ms del 27,0 por ciento de N,N-diben-
ciletilendiamina (benzatina C16H20N2; Mr 240,3), calculados
ambos porcentajes con respecto a la sustancia anhidra. Con-
tiene una cantidad variable de agua. Puede contener agentes
dispersantes o que faciliten la puesta en suspensin.
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
Atrs Pgina
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin Bencilpenicilina benzatina

CARACTERSTICAS Sustancias relacionadas. Cromatografa de lquidos

Polvo blanco, muy poco soluble en agua, fcilmente soluble
en dimetilformamida y en formamida y poco soluble en
alcohol.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: A.
Segunda identificacin: B, C, D.
A. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absor-
cin en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con el
espectro obtenido con bencilpenicilina benzatina SQR.
B. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando una placa de gel de slice silanizado
para cromatografa en capa fina R.
Disolucin problema. Disolver 25 mg de la sustancia
a examinar en 5 ml de metanol R.
Disolucin de referencia. Disolver 25 mg de bencilpe-
nicilina benzatina SQR en 5 ml de metanol R.
Aplicar a la placa 1 l de cada disolucin. Desarrollar
hasta una distancia de 15 cm, utilizando una mezcla de
30 volmenes de acetona R y 70 volmenes de una diso-
(2.2.9).
Preparar las disoluciones inmediatamente antes de usar,
sometindolas a ultrasonido (durante aproximadamente 2
min) para disolver las muestras. Evitar el sobrecalen-
tamiento durante la preparacin de la muestra.
Disolucin problema. Disolver 70,0 mg de la sustancia a
examinar en 25 ml de metanol R y diluir hasta 50,0 ml con
una disolucin que contenga 6,8 g/l de dihidrogenofosfato
de potasio R y 1,02 g/l de hidrogenofosfato de disodio R.
Disolucin de referencia (a). Disolver 70,0 mg de
bencilpenicilina benzatina SQR en 25 ml de metanol R y
diluir hasta 50,0 ml con una disolucin que contenga
5,8 g/l de dihidrogenofosfato de potasio R y 1,02 g/l de
hidrgenofosfato de disodio R.
Disolucin de referencia (b). Diluir 1,0 ml de la
disolucin de referencia (a) hasta 100,0 ml con la fase
mvil A.
Columna:
tamao: l = 0,25 m, = 4,0 mm,
fase estacionaria: gel de slice octadecilsililado protegi-
do en los extremos para cromatografa R (5 m).

Monografas A-C
lucin de 154 g/l de acetato de amonio R cuyo pH se ha
ajustado a 7,0 con amonaco R. Dejar secar la placa al temperatura: 40 C.
aire y exponerla a vapores de iodo hasta que aparezcan Fase mvil:
las manchas. Examinar a la luz solar. Las dos manchas
principales en el cromatograma obtenido con la disolu- fase mvil A: mezclar 10 volmenes de una disolucin
cin problema son similares en posicin, color y tama- de 34 g/l de dihidrogenofosfato de potasio R, ajustada a
o a las dos manchas principales en el cromatograma pH 3,5, con cido fosfrico R, 30 volmenes de metanol
obtenido con la disolucin de referencia. El ensayo no R y 60 volmenes de agua R,
es vlido a menos que el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia muestre dos manchas clara- fase mvil B: mezclar 10 volmenes de una disolucin
mente separadas. de 34 g/l de dihidrogenofosfato de potasio R, ajustada a
pH 3,5 con cido fosfrico R, 30 volmenes de agua R y
C. En un tubo de ensayo de aproximadamente 150 mm de 60 volmenes de metanol R,
longitud y 15 mm de dimetro, introducir aproximada-
mente 2 mg de la sustancia a examinar. Humedecer con Tiempo Fase mvil A Fase mvil B
0,05 ml de agua R. Aadir 2 ml de reactivo de cido sulf- (min) (tanto por ciento V/V) (tanto por ciento V/V)
rico y formaldehdo R. Mezclar el contenido del tubo agi-
tando con movimiento circular; la disolucin es prctica- 0 - 10 75 25
mente incolora. Depositar el tubo de ensayo en un bao
10 - 20 75 0 25 100
agua durante 1 min. Se desarrolla un color pardo-rojizo.
20 - 55 0 100
D. Aadir a 0,1 g de la sustancia a examinar 2 ml de hidr-
xido de sodio 1 M y agitar durante 2 min. Agitar la mez- 55 - 70 75 25
cla con dos cantidades, cada una de 3 ml, de ter R.
Reunir las capas etreas y evaporarlas hasta sequedad. Caudal: 1 ml/min.
Disolver el residuo en 1 ml de alcohol (50 por ciento
V/V) R. Aadir 5 ml de disolucin de cido pcrico R, Deteccin: espectrofotmetro ajustado a 220 nm.
calentar a 90 C durante 5 min y dejar enfriar lentamen- Inyeccin: 20 l. Inyectar la disolucin problema y las diso-
te. Separar los cristales y recristalizar en alcohol (25
luciones de referencia.
por ciento V/V) R que contenga 10 g/l de cido pcrico
R. El punto de fusin (2.2.14) de los cristales es aproxi- Idoneidad del sistema: disolucin de referencia (a)
madamente 214 C.
retencin relativa con relacin a la bencilpenicilina:
ENSAYOS benzatina = 0,3 a 0,4; impureza C = aproximadamente,
2,4. Si fuera necesario, ajustar la concentracin de meta-
Acidez o alcalinidad. Aadir a 0,50 g de la sustancia a nol en la fase mvil.
examinar 100 ml de agua exenta de dixido de carbono R y
agitar durante 5 min. Filtrar a travs de un filtro de vidrio Limites:
fritado. A 20 ml de filtrado aadir 0,1 ml de disolucin de
azul de bromotimol R1. La disolucin es verde o amarilla. impureza C: como mximo el doble de la suma de las
No se requiere ms de 0,2 ml de hidrxido de sodio 0,02 M reas de los 2 picos principales en el cromatograma obte-
para hacer virar el indicador a azul. nido con la disolucin de referencia (b) (2 por ciento),

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas 811

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Bencilpenicilina benzatina REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

cualquier otra impureza: como mximo, la suma de las

reas de los 2 picos principales en el cromatograma obte-
nido con la disolucin de referencia (b) (1 por ciento),

lmite de exclusin: 0,05 veces la suma de las reas de

los 2 picos principales en el cromatograma obtenido con
la disolucin de referencia (b) (0,05 por ciento),

Agua (2.5.12). De 5,0 por ciento a 8,0 por ciento, determi- B. cido fenilactico,
nada en 0,300 g mediante semi-microdeterminacin de
agua.

Esterilidad (2.6.1). Si se destina a la fabricacin de for-

mas farmacuticas administradas por va parenteral, sin otro
tratamiento adecuado de esterilizacin, satisface el ensayo
de esterilidad.

Endotoxinas bacterianas (2.6.14 Mtodo E). Poner en

suspensin 20 mg de la sustancia a examinar en 20 ml de
una disolucin de hidrxido de sodio 0,1 M, diluida en la
proporcin 1 a 100; agitar totalmente y centrifugar. El lqui-
do sobrenadante contiene menos de 0,13 U.I. por mililitro,
si se destina a la fabricacin de formas farmacuticas paren-
terales sin otro procedimiento apropiado de eliminacin de
endotoxinas bacterianas.
C. cido bencilpenicilina benzatina,
VALORACIN
Monografas A-C

Cromatografa de lquidos (2.2.29), como se describe en el

ensayo de sustancias relacionadas.

Fase mvil: disolucin tampn de fosfato a pH 3,5 R, meta-

nol R y agua R (10:35:55 V/V/V).

Inyeccin: 20 l; inyectar la disolucin problema y la diso-

lucin de referencia (a).

Calcular el contenido en porcentaje de benzatina y de D. cido (3S,7R,7aR)-5-bencil-2,2-dimetil-2,3,7,7a-

bencilpenicilina benzatina. Calcular este ltimo multiplicando tetrahidroimidazo[5,1-b]tiazol-3,7-dicarboxlico
el contenido en porcentaje de bencilpenicilina por 1,36. (cido penlico de la bencilpenicilina),

CONSERVACIN

En envase hermtico. Si la sustancia es estril, conservar en

envase estril, hermtico, con cierre inviolable.

ETIQUETADO

La etiqueta indica:

cuando proceda, nombre y cantidad de los agentes dis-

persantes o que faciliten la puesta en suspensin, E. cido (4S)-2-[carboxi[(fenilacetamido)metil]-5,5-
dimetiltiazolidin-4-carboxlico (cidos peniciloicos de la
cuando proceda, que la sustancia es estril, bencilpenicilina),

cuando proceda, que la sustancia est exenta de endoto-

xinas bacterianas.

IMPUREZAS

F. cido (2RS,4S)-2-[(fenilacetamido)metil]-5,5-dimetiltia-
zolidina-4-carboxlico (cidos peniloicos de la bencilpeni-
A. monobenciletilendiamina, cilina),

812 Vase la nota informativa sobre Monografas generales

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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
01/2002, 0113
BENCILPENICILINA POTSICA
Benzylpenicillinum kalicum
C16H17KN2O4S Mr 372,5
DEFINICIN
La bencilpenicilina potsica es (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-
oxo-6-fenilacetamido-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-
carboxilato de potasio, sustancia producida por el creci-
miento de ciertas cepas de Penicillum notatum u organismos
relacionados, u obtenida por otros medios. Contiene no
menos del 96,0 por ciento y no ms del equivalente al 102,0
por ciento de bencilpenicilina potsica, calculado con res-
pecto a la sustancia desecada.
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino, blanco o casi blanco, muy soluble en agua,
prcticamente insoluble en aceites grasos y en parafina
lquida.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: A, D.
Segunda identificacin: B, C, D.
A. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absor-
cin en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con el
espectro obtenido con la bencilpenicilina potsica SQR.
B. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando una placa de gel de slice silanizado
para cromatografa en capa fina R.
Disolucin problema. Disolver 25 mg de la sustancia
a examinar en 5 ml de agua R.
Disolucin de referencia (a). Disolver 25 mg de ben-
cilpenicilina potsica SQR en 5 ml agua R.
Disolucin de referencia (b). Disolver 25 mg de ben-
cilpenicilina de potasio SQR y 25 mg de fenoximetilpe-
nicilina potsica SQR en 5 ml de agua R.
Aplicar a la placa 1 l de cada disolucin. Desarrollar
hasta una distancia de 15 cm, utilizando una mezcla de
30 volmenes de acetona R y 70 volmenes de una diso-
lucin de 154 g/l de acetato de amonio R, previamente
ajustado su pH a 5,0 con cido actico glacial R. Dejar
secar la placa al aire y exponerla a vapores de iodo hasta
que aparezcan las manchas. Examinar con luz solar. La
mancha principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin problema es similar en posicin, color y
tamao a la mancha principal en el cromatograma obte-
nido con la disolucin de referencia (a). El ensayo no es
vlido a menos que el cromatograma obtenido con la
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Bencilpenicilina potsica
disolucin de referencia (b) muestre dos manchas clara-
mente separadas.
C. En un tubo de ensayo de aproximadamente 150 mm de
longitud y 15 mm de dimetro, introducir aproximada-
mente 2 mg de la sustancia a examinar. Humedecer con
0,05 ml de agua R. Aadir 2 ml de reactivo de cido sul-
frico y formaldehdo R. Mezclar el contenido del tubo,
agitndolo con movimiento circular; la disolucin es
prcticamente incolora. Sumergir el tubo en un bao de
agua durante 1 min. Se desarrolla un color pardo-rojizo.
D. Da la reaccin (a) del potasio (2.3.1).
ENSAYOS
pH (2.2.3). Disolver 2,0 g de la sustancia a examinar en
agua exenta de dixido de carbono R y diluir hasta
20 ml con el mismo disolvente. El pH de la disolucin est
comprendido entre 5,5 y 7,5.
Rotacin ptica especifica (2.2.7). Disolver 0,500 g de la
sustancia a examinar en agua exenta de dixido de carbono
R y diluir hasta 25,0 ml con el mismo disolvente. La rota-
cin ptica especfica es de +270 a +300, calculada con res-
pecto a la sustancia desecada.
Absorbancia (2.2.25). Disolver 94,0 mg de la sustancia a
Monografas A-C
examinar en agua R y diluir hasta 50,0 ml con el mismo
disolvente. Medir la absorbancia de la disolucin a 325 nm,
a 280 nm y, en el mximo, a 264 nm, diluyendo la disolu-
cin, si es necesario, para la medida a 264 nm. Las absorban-
cias a 325 nm y 280 nm no exceden de 0,10; la absorbancia
en el mximo de 264 nm es de 0,80 a 0,88, calculada con
respecto a la disolucin no diluida (1,88 g/l). Verificar la
resolucin del aparato (2.2.25); la relacin de absorbancias
es al menos 1,7.
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-
matografa de lquidos (2.2.29), como se describe en Valo-
racin. Inyectar 20 l de la disolucin de referencia (d) y
eluir isocrticamente con la fase mvil elegida. Inyectar 20
l de la disolucin problema (b) y comenzar la elucin iso-
crticamente. Inmediatamente despus de la elucin del
pico de bencilpenicilina, empezar el siguiente gradiente
lineal.
Fase mvil A Fase mvil B
Tiempo (tanto por (tanto por Comentario
(min) ciento V/V) ciento V/V)
0-20 700 30100 Gradiente lineal
20-35 0 100 Elucin isocrtica
35-50 70 30 Reequilibrado
Inyectar agua R y utilizar el mismo patrn de elucin para
obtener el blanco. En el cromatograma obtenido con la
disolucin problema (b), el rea de ningn pico, aparte del
pico principal, es mayor que el rea del pico principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia (d)
(1 por ciento).
Prdida por desecacin (2.2.32). Como mximo, 1,0 por
ciento, determinada en 1,000 g mediante desecacin en una
estufa de 100 C a 105 C.
Esterilidad (2.6.1). Si se destina a la fabricacin de
formas farmacuticas de administracin parenteral, sin un
813
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Bencilpenicilina potsica REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

proceso posterior de esterilizacin, la sustancia satisface el Calcular el contenido en porcentaje de bencilpenicilina de

ensayo de esterilidad.
Endotoxinas bacterianas (2.6.14 Mtodo E). Si se
destina a la fabricacin de formas farmacuticas CONSERVACIN
parenterales sin otro procedimiento apropiado de eliminacin
de endotoxinas bacterianas, menos que 0,16 U.I. por
miligramo.
VALORACIN
Examinar la sustancia por cromatografa de lquidos
(2.2.29).
potasio, multiplicando el contenido en porcentaje de bencil-
pencilina sdica por 1,045.
En envase hermtico. Si la sustancia es estril, en envase
estril, hermtico, con cierre inviolable.
ETIQUETADO
La etiqueta indica:

Disolucin problema (a). Disolver 50,0 mg de la cuando proceda, que la sustancia es estril,
sustancia a examinar en agua R y diluir hasta 50,0 ml con
el mismo disolvente. cuando proceda, que la sustancia est exenta de endoto-
xinas bacterianas.
Disolucin problema (b). Preparar la disolucin
inmediatamente antes de usar. Disolver 80,0 mg de la IMPUREZAS
sustancia a examinar en agua R y diluir hasta 20,0 ml con
el mismo disolvente.
Disolucin de referencia (a). Disolver 50,0 mg de
bencilpenicilina sdica SQR en agua R y diluir hasta 50,0
ml con el mismo disolvente.
Disolucin de referencia (b). Disolver 10 mg de A. cido (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-
bencilpenicilina sdica SQR y 10 mg de cido fenilactico azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxlico (cido 6-
SQR en agua R y diluir hasta 50 ml con el mismo disolvente. aminopenicilnico),
Monografas A-C

Disolucin de referencia (c). Diluir 1,0 ml de la

disolucin de referencia (a) hasta 20,0 ml con agua R.
Diluir 1,0 ml de la disolucin hasta 50,0 ml con agua R.
Disolucin de referencia (d). Diluir 4,0 ml de la B. cido fenilactico,
disolucin de referencia (a) hasta 100,0 ml con agua R.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de 0,25 m de longitud y 4,6 mm de
dimetro interno, rellena con gel de slice
octadecilsililado para cromatografa R (5 m),
como fase mvil, a un caudal de 1,0 ml/min:
Fase mvil A. Mezclar 10 volmenes de una disolucin C. cido (2S,5R,6R)-6-[(4-hidroxifenil)acetamido]-3,3-
de 68 g/l de dihidrogenofosfato de potasio R, ajustada a dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-
pH 3,5, con una disolucin de 500 g/l de cido fosfrico carboxlico,
diluido R, 30 volmenes de metanol R y 60 volmenes
de agua R,
Fase mvil B. Mezclar 10 volmenes de una
disolucin de 68 g/l de dihidrogenofosfato de potasio
R, ajustada a pH 3,5, con una disolucin de 500 g/l de
cido fosfrico diluido R, 50 volmenes de metanol R y
40 volmenes de agua R,
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 225 nm.
D. cido (3S,7R,7aR)-5-bencil-2,2-dimetil-2,3,7,7a-tetra-
Equilibrar la columna con una relacin de las fases mviles hidroimidazol[5,1-b]tiazol-3,7-dicarboxlico (cido
A:B de 70:30. Inyectar 20 l de la disolucin de referencia penlico de bencilpenicilina),
(b). El ensayo no es vlido a menos que en el cromatograma
obtenido la resolucin entre los dos picos principales sea, al
menos, 6,0 (si es necesario, ajustar la relacin A:B de las
fases mviles) y el coeficiente de distribucin msica o factor
de capacidad para el segundo pico (bencilpenicilina) sea de
4,0 a 6,0. Inyectar 20 l de la disolucin de referencia (c).
Ajustar el sistema hasta obtener un pico con una relacin
seal-ruido de al menos 3. Inyectar 6 veces la disolucin de
referencia (a). El ensayo no es vlido a menos que la
desviacin tpica relativa para el rea del pico principal sea, E. cido (4S)-2-[carboxi(fenilacetamido)metil]-5,5-dime-
como mximo, 1,0 por ciento. Inyectar, alternativamente, la tiltiazolidina-4-carboxlico (cidos peniciloicos de ben-
disolucin problema (a) y la disolucin de referencia (a). cilpenicilina),

814 Vase la nota informativa sobre Monografas generales

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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
F. cido (2RS,4S)-2-[(fenilacetamido)metil]-5,5-dimetil-
tiazolidina-4-carboxlico (cidos peniloicos de bencilpe-
nicilina),
01/2002, 0115
BENCILPENICILINA PROCANA
Benzylpenicillinum procainum
C29H38N4O6S,H2O Mr 588,7
DEFINICIN
La bencilpenicilina procana es el monohidrato del
compuesto cido (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-
(fenilacetamido)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-
carboxlico con 4-aminobenzoato de 2-(dietilamino)etilo.
Contiene no menos del 96,0 por ciento y no ms del
equivalente al 102,0 por ciento de bencilpenicilina procana
y no menos del 39,0 por ciento y no ms del equivalente al
42,0 por ciento de procana (C13H20N2O2, Mr 236,3), ambos
calculados con respecto a la sustancia anhidra. Puede
contener agentes dispersantes o que faciliten la puesta en
suspensin (por ejemplo, lecitina y polisorbato 80).
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino blanco, poco soluble en agua y bastante
soluble en alcohol.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: A.
Segunda identificacin: B, C, D.
A. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absor-
cin en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con el
espectro obtenido con la bencilpenicilina procana
SQR.
B. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando una placa de gel de slice silanizado
para cromatografa en capa fina R.
Disolucin problema. Disolver 25 mg de la sustancia
a examinar en 5 ml de acetona R.
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Atrs Pgina
Bencilpenicilina procana
Disolucin de referencia. Disolver 25 mg de bencil-
penicilina procana SQR en 5 ml de acetona R.
Aplicar a la placa 1 l de cada disolucin. Desarrollar
hasta una distancia de 15 cm, utilizando una mezcla de 30
volmenes de acetona R y 70 volmenes de una disolu-
cin de 154 g/l de acetato de amonio R, previamente ajus-
tando su pH a 7,0 con amonaco R. Dejar secar la placa al
aire y exponerla a vapores de iodo hasta que aparezcan las
manchas. Examinar con luz solar. Las dos manchas prin-
cipales en el cromatograma obtenido con la disolucin
problema son similares en posicin, color y tamao a las
dos manchas principales en el cromatograma obtenido
con la disolucin de referencia. El ensayo no es vlido a
menos que el cromatograma obtenido con la disolucin
de referencia muestre dos manchas claramente separadas.
C. En un tubo de ensayo de aproximadamente 150 mm de
longitud y 15 mm de dimetro, introducir aproximada-
mente 2 mg de la sustancia a examinar. Humedecer con
0,05 ml de agua R y aadir 2 ml de reactivo de cido
sulfrico y formaldehdo R. Mezclar el contenido del
tubo, agitando con movimiento circular; se obtiene una
disolucin prcticamente incolora. Sumergir el tubo de
ensayo en un bao de agua durante 1 min; se desarrolla
un color pardo-rojizo.
Monografas A-C
D. Disolver 0,1 g de la sustancia a examinar en 2 ml de
cido clorhdrico diluido R. La disolucin, que puede
ser turbia, da la reaccin de aminas aromticas prima-
rias (2.3.1).
ENSAYOS
pH (2.2.3). Disolver 50 mg de la sustancia a examinar en
agua exenta dixido de carbono R y diluir hasta 15 ml con
el mismo disolvente. Agitar hasta disolucin completa. El
pH de la disolucin es de 5,0 a 7,5.
Rotacin ptica especfica (2.2.7). Disolver 0,250 g de
la sustancia a examinar en una mezcla de 2 volmenes de
agua R y 3 volmenes de acetona R y diluir hasta 25,0 ml
con la misma mezcla de disolventes. La rotacin ptica
especfica es de +165 a +180, calculada con respecto a la
sustancia anhidra.
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-
matografa de lquidos (2.2.29), como se describe en Valora-
cin. Inyectar 10 l de la disolucin de referencia (c). Ajus-
tar la sensibilidad del sistema para que la altura del pico
debido a la bencilpenicilina sea, al menos, el 50 por ciento de
la escala completa del resgitrador. Inyectar 10 l de la disolu-
cin problema (a), y continuar la cromatografa durante 1,5
veces el tiempo de retencin del pico de la bencilpenicilina.
En el cromatograma obtenido con la disolucin problema (a),
el rea de ningn pico correspondiente al cido 4-aminoben-
zoico es mayor que el rea del pico correspondiente en el cro-
matograma obtenido con la disolucin de referencia (c)
(0,024 por ciento); el rea de ningn pico, aparte de los 2
picos principales y cualquier pico correspondiente al cido 4-
aminobenzoico, es mayor que el rea del pico correspondien-
te a la bencilpenicilina en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (c) (1 por ciento).
Agua (2.5.12). De 2,8 por ciento a 4,2 por ciento,
determinada en 0,500 g mediante semi-microdeterminacin
de agua.
815
Atrs Pgina
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Bencilpenicilina procana REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

Esterilidad (2.6.1). Si se destina a la fabricacin de vamente, la disolucin problema (b) y la disolucin de

formas farmacuticas para administracin parenteral, sin un
proceso posterior de esterilizacin, la sustancia satisface el
ensayo de esterilidad.
Endotoxinas bacterianas (2.6.14, Mtodo E). Menos de
0,10 U.I. por mililitro si se destina a la fabricacin de
formas farmacuticas parenterales sin otro procedimiento
apropiado de eliminacin de endotoxinas bacterianas.
VALORACIN
Examinar la sustancia por cromatografa de lquidos
(2.2.29). Preparar las disoluciones inmediatamente antes
de usar.
Disolucin problema (a). Disolver 70,0 mg de la
sustancia a examinar en la fase mvil y diluir hasta 50,0 ml
con la fase mvil.
Disolucin problema (b). Disolver 70,0 mg de la
sustancia a examinar en la fase mvil y diluir hasta 100,0
ml con la fase mvil.
Disolucin de referencia (a). Disolver 70,0 mg de
bencilpenicilina procana SQR en la fase mvil y diluir
hasta 100,0 ml con la fase mvil.
Disolucin de referencia (b). Disolver 4 mg de cido 4-
Monografas A-C
referencia (a).
Calcular el contenido en porcentaje de procana y
bencilpenicilina procana. Calcular este ltimo multiplicando
el contenido en porcentaje de bencilpenicilina por 1,67.
CONSERVACIN
En envase hermtico. Si la sustancia es estril, en envase
estril, hermtico, con cierre inviolable.
ETIQUETADO
La etiqueta indica:
cuando proceda, el nombre y cantidad de agentes de
dispersin o que faciliten la suspensin aadidos,
cuando proceda, que la sustancia es estril,
cuando proceda, que la sustancia est exenta de
endotoxinas bacterianas.
IMPUREZAS

aminobenzoico R en la disolucin de referencia (a) y diluir

hasta 25 ml con la misma disolucin.
Disolucin de referencia (c). Disolver 16,8 mg de cido 4- A. cido 4-aminobenzoico,
aminobenzoico R en agua R y diluir hasta 50,0 ml con el
mismo disolvente. Diluir 1,0 ml de la disolucin hasta 10,0 ml
con agua R. A 1,0 ml de esta disolucin, aadir 1,0 ml de la
disolucin problema (a) y diluir hasta 100,0 ml con la fase
mvil.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitud
y 4,6 mm de dimetro interno, rellena con gel de slice
octadecilsililado para cromatografa R (5 m), B. cido (4S)-2-[carboxi(fenilacetamido)metil]-5,5-
dimetiltiazolidina-4-carboxlico (cidos peniciloicos
como fase mvil, a un caudal de 1,75 ml/min, una mez- de bencilpenicilina),
cla preparada como sigue: mezclar 250 ml de acetonitri-
lo R, 250 ml de agua R y 500 ml de una disolucin que
contenga 14 g/l de dihidrogenofosfato de potasio R y
6,5 g/l de disolucin de hidrxido de tetrabutilamonio
(400 g/l) R, ajustada a pH 7,0 con hidrxido de potasio 1 M;
ajustar la mezcla a pH 7,2 con cido fosfrico diluido R
si es necesario,
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 225 nm.
Inyectar 10 l de la disolucin de referencia (b). Cuando el C. cido (2RS,4S)-2- [(fenilacetamido)metil]-5,5-
cromatograma se registra en las condiciones indicadas, las dimetiltiazolidina-4-carboxlico (cidos peniloicos de
sustancias eluyen en el siguiente orden: cido 4- bencilpenicilina),
aminobenzoico, procana y bencilpenicilina. Ajustar la
sensibilidad del sistema para que la altura del pico
correspondiente al cido 4-aminobenzoico sea, al menos, el
50 por ciento de la escala completa del registrador. El
ensayo no es vlido, a menos que en el cromatograma
obtenido la resolucin entre el primer pico (cido 4-
aminobenzoico) y el segundo pico (procana) sea, al menos,
2,0. Si es necesario, ajustar la concentracin de acetonitrilo
en la fase mvil. Inyectar 6 veces la disolucin de
referencia (a). El ensayo no es vlido a menos que la D. cido (3S,7R,7aR)-5-bencil-2,2-dimetil-2,3,7,7a-
desviacin tpica relativa para el rea de los dos picos sea, tetrahidroimidazo[5,1-b]tiazol-3,7-dicarboxlico
como mximo, del 1,0 por ciento. Inyectar, alternati- (cido penlico de la bencilpenicilina),

816 Vase la nota informativa sobre Monografas generales

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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
E. cido fenilactico
01/2002, 0114
BENCILPENICILINA SDICA
Benzylpenicillinum natricum
C16Hl7N2NaO4S Mr 356,4
DEFINICIN
La bencilpenicilina sodica es (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-
6-fenilacetamido-4-tia-1-azabiciclo[3,2,0]heptano-2-carbo-
xilato de sodio, sustancia producida por el crecimiento de
ciertas cepas de Penicillum notatum u organismos relacio-
nados, u obtenida por otros medios. Contiene no menos del
96,0 por ciento y no ms del equivalente al 102,0 por ciento
de bencilpenicilina sdica, calculado con respecto a la sus-
tancia desecada.
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino, blanco o casi blanco, muy soluble en agua,
prcticamente insoluble en aceites grasos y en parafina
lquida.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: A, D.
Segunda identificacin: B, C, D.
A. Examinar la sustancia por espectrofotometra de
absorcin en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con
el espectro obtenido con la bencilpenicilina sdica
SQR.
B. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando una placa de gel de slice
silanizado para cromatografa en capa fina R.
Disolucin problema. Disolver 25 mg de la sustancia
a examinar en 5 ml de agua R.
Disolucin de referencia (a). Disolver 25 mg de
bencilpenicilina sdica SQR en 5 ml de agua R.
Disolucin de referencia (b). Disolver 25 mg de ben-
cilpenicilina sdica SQR y 25 mg de fenoximetil-
penicilina de potasio SQR en 5 ml de agua R.
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Atrs Pgina
Bencilpenicilina sdica
Aplicar a la placa 1 l de cada disolucin. Desarrollar
hasta una distancia de 15 cm, utilizando una mezcla de
30 volmenes de acetona R y 70 volmenes de una
disolucin de 154 g/l de acetato de amonio R,
previamente ajustado su pH a 5,0 con cido actico
glacial R. Dejar secar la placa al aire y exponerla a
vapores de iodo hasta que aparezcan las manchas.
Examinar con luz solar. La mancha principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin problema es
similar en posicin, color y tamao a la mancha
principal en el cromatograma obtenido con la diso-
lucin de referencia (a). El ensayo no es vlido, a
menos que el cromatograma obtenido con la disolucin
de referencia (b) muestre dos manchas claramente
separadas.
C. En un tubo de ensayo de aproximadamente 150 mm de
longitud y 15 mm de dimetro, introducir aproxima-
damente 2 mg de la sustancia a examinar. Humedecer
con 0,05 ml de agua R y aadir 2 ml de reactivo de
cido sulfrico y formaldehdo R. Mezclar el contenido
del tubo por agitacin con movimiento circular; la
disolucin es prcticamente incolora. Sumergir el tubo
en un bao de agua durante 1 min. Se desarrolla un
color pardo-rojizo.
D. Da la reaccin (a) del sodio (2.3.1).
Monografas A-C
ENSAYOS
pH (2.2.3). Disolver 2,0 g de la sustancia a examinar en
agua exenta de dixido de carbono R y diluir hasta 20 ml
con el mismo disolvente. El pH de la disolucin est
comprendido entre 5,5 y 7,5.
Rotacin ptica especfica (2.2.7). Disolver 0,500 g de
la sustancia a examinar en agua exenta de dixido de
carbono R y diluir hasta 25,0 ml con el mismo disolvente.
La rotacin ptica especfica es de +285 y +310, calculada
con respecto a la sustancia desecada.
Absorbancia (2.2.25). Disolver 90,0 mg de la sustancia a
examinar en agua R y diluir hasta 50,0 ml con el mismo
disolvente. Medir la absorbancia de la disolucin a 325 nm,
a 280 nm y, en el mximo, a 264 nm, diluyendo la
disolucin, si es necesario, para la medida a 264 nm. Las
absorbancias a 325 nm y 280 nm no exceden de 0,10, y la
absorbancia en el mximo a 264 nm es de 0,80 a 0,88,
calculada con respecto a la disolucin no diluida (1,80 g/l).
Verificar la resolucin del aparato (2.2.25); la relacin de
absorbancias es, al menos, 1,7.
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por
cromatografa de lquidos (2.2.29), como se describe en
Valoracin. Inyectar 20 l de la disolucin de referencia
(d) y eluir isocrticamente con la fase mvil elegida.
Inyectar 20 l de la disolucin problema (b) y comenzar la
elucin isocrticamente. Inmediatamente despus de
la elucin del pico de bencilpenicilina empezar el siguiente
gradiente lineal:
Fase mvil A Fase mvil B
Tiempo
(tanto por (tanto por Comentario
(min)
ciento V/V) ciento V/V)
0-20 700 30100 Gradiente lineal
20-35 0 100 Elucin isocrtica
35-50 70 30 Re-equilibrado
817
Atrs Pgina
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Bencilpenicilina sdica REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

Inyectar agua R y utilizar el mismo patrn de elucin para
obtener el blanco. En el cromatograma obtenido con la
disolucin problema (b), el rea de ningn pico, aparte del
pico principal, es mayor que el rea del pico principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia (d)
(1 por ciento).
cido 2-etilhexanoico (2.4.28). Como mximo, 0,5 por
ciento m/m.
Prdida por desecacin (2.2.32). Como mximo, 1,0 por
ciento, determinada en 1,000 g mediante desecacin en una
estufa de 100 C a 105 C.
Esterilidad (2.6.1). Si se destina a la fabricacin de for-
mas farmacuticas de administracin parenteral, sin un pro-
ceso posterior de esterilizacin, la sustancia satisface el
ensayo de esterilidad.
Endotoxinas bacterianas (2.6.14 Mtodo E). Si se desti-
na a la fabricacin de formas farmacuticas parenterales, sin
otro procedimiento apropiado de eliminacin de endotoxi-
nas bacterianas, menos que 0,16 U.I.por miligramo.
cido fosfrico diluido R, 50 volmenes de metanol R y
40 volmenes de agua R,
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 225 nm.
Equilibrar la columna con una relacin de las fases mviles
A:B de 70:30. Inyectar 20 l de la disolucin de referencia
(b). El ensayo no es vlido a menos que en el
cromatograma obtenido la resolucin entre los dos picos
principales sea, al menos, 6,0 (si es necesario, ajustar la
relacin A:B de la fase mvil) y el factor de capacidad o
coeficiente de distribucin msica para el segundo pico
(bencilpenicilina) sea de 4,0 a 6,0. Inyectar 20 l de la
disolucin de referencia (c). Ajustar el sistema hasta
obtener un pico con una relacin seal-ruido de, al menos,
3. Inyectar 6 veces la disolucin de referencia (a). El
ensayo no es vlido a menos que la desviacin tpica
relativa para el rea del pico principal sea, como mximo,
del 1,0 por ciento. Inyectar alternativamente la disolucin
problema (a) y la disolucin de referencia (a).
CONSERVACIN

VALORACIN En envase hermtico. Si la sustancia es estril, en envase

estril, hermtico, con cierre inviolable.
Examinar la sustancia por cromatografa de lquidos
(2.2.29).
Monografas A-C

ETIQUETADO
Disolucin problema (a). Disolver 50,0 mg de la sustan-
cia a examinar en agua R y diluir hasta 50,0 ml con el La etiqueta indica:
mismo disolvente.
cuando proceda, que la sustancia es estril,
Disolucin problema (b). Preparar la disolucin inmedia-
tamente antes de usar. Disolver 80,0 mg de la sustancia a cuando proceda, que la sustancia est exenta de
examinar en agua R y diluir hasta 20,0 ml con el mismo endotoxinas bacterianas.
disolvente.
IMPUREZAS
Disolucin de referencia (a). Disolver 50,0 mg de bencil-
penicilina sdica SQR en agua R y diluir hasta 50,0 ml con
el mismo disolvente.
Disolucin de referencia (b). Disolver 10 mg de bencilpe-
nicilina sdica SQR y 10 mg de cido fenilactico SQR en
agua R y diluir hasta 50 ml con el mismo disolvente.
Disolucin de referencia (c). Diluir 1,0 ml de la disolu-
cin de referencia (a) hasta 20,0 ml con agua R. Diluir 1,0 A. cido (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-
ml de la disolucin hasta 50,0 ml con agua R. azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxlico (cido 6-
aminopenicilnico),
Disolucin de referencia (d). Diluir 4,0 ml de la
disolucin de referencia (a) hasta 100,0 ml con agua R.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de 0,25 m de longitud y 4,6 mm de
dimetro interno, rellena con gel de slice
octadecilsililado para cromatografa R (5 m), B. cido fenilactico,

como fase mvil, a un caudal de 1,0 ml/min:

Fase mvil A. Mezclar 10 volmenes de una
disolucin de 68 g/l de dihidrogenofosfato de potasio
R, ajustada a pH 3,5, con una disolucin de 500 g/l de
cido fosfrico diluido R, 30 volmenes de metanol R y
60 volmenes de agua R,
Fase mvil B. Mezclar 10 volmenes de una
disolucin de 68 g/l de dihidrogenofosfato de potasio C. cido (2S,5R,6R)-6-[(4-hidroxifenil)acetamido]-3,3-dimetil-
R, ajustada a pH 3,5, con una disolucin de 500 g/l de 7 -oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxlico,

818 Vase la nota informativa sobre Monografas generales

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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin Bendroflumetiazida

D. cido (3S,7R,7aR)-5-bencil-2,2-dimetil-2,3,7,7a-
tetrahidroimidazol[5,1-b]tiazol-3,7-dicarboxlico (cido
penlico de bencilpenicilina),
E. cido (4S)-2-[carboxi(fenilacetamido)metil]-5,5-
dimetiltiazolidina-4-carboxlico (cidos peniciloicos
de bencilpenicilina),
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: A.
Segunda identificacin: B, C, D.
A. Examinar la sustancia con espectrofotometra de
absorcin en el infrarrojo (2.2.24), comparando con el
espectro obtenido con la bendroflumetiazida SQR.
Examinar las sustancias preparadas en forma de
pastillas.
B. Examinar el cromatograma obtenido en el ensayo para
sustancias relacionadas. La mancha principal en el
cromatograma obtenido con 4 l de la disolucin
problema es similar en posicin, color y tamao a la
mancha principal en el cromatograma obtenido con
la disolucin de referencia (a).
C. En un tubo de ensayo, calentar 0,5 ml de disolucin
saturada de trixido de cromo R en cido sulfrico R,
sobre una llama directa, hasta que aparezcan humos
blancos en la parte superior del tubo. La disolucin
moja la pared del tubo y no tiene apariencia aceitosa.
Aadir 2 mg de la sustancia a examinar y calentar de
nuevo sobre una llama directa hasta que aparezcan
humos blancos. La disolucin no moja la pared del
tubo ni escurre fcilmente por l.
D. Calentar 5 mg de la sustancia a examinar con una

Monografas A-C
mezcla de 5 ml de disolucin de permanganato de
potasio R y 1 ml de cido sulfrico R. Se produce un
olor a benzaldehdo.
ENSAYOS
F. cido (2RS,4S)-2-[(fenilacetamino)metil]-5,5-
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por
dimetiltiazolidina-4-carboxlico (cidos peniloicos de
cromatografa en capa fina (2.2.27), utilizando gel de slice G R.
bencilpenicilina),
Disolucin problema. Disolver 25 mg de la sustancia a
examinar en acetona R y diluir hasta 5 ml con el mismo
disolvente.
2002, 0370 Disolucin de referencia (a). Disolver 25 mg de
bendroflumetiazida SQR en acetona R y diluir hasta 5 ml
con el mismo disolvente.
BENDROFLUMETIAZIDA Disolucin de referencia (b). Diluir 1 ml de la disolucin
de referencia (a) hasta 100 ml con acetona R.
Bendroflumethiazidum
Aplicar por separado a la placa 4 l y 20 l de la disolucin
problema, 4 l de la disolucin de referencia (a) y 20 l de
la disolucin de referencia (b). Desarrollar hasta una
distancia de 15 cm utilizando acetato de etilo R. Secar la
placa en una corriente de aire durante 10 min y pulverizar
con una mezcla de volmenes iguales de disolucin
alcohlica de cido sulfrico R y alcohol R; utilizar aproxi-
madamente 10 ml para una placa de 200 mm de lado y
C15H14F3N3O4S2 Mr 421,4 pulverizarla en pequeas porciones, dejando evaporar el
disolvente entre cada pulverizacin para evitar un
DEFINICIN humedecimiento excesivo. Calentar de 100 C a 105 C
durante 30 min e inmediatamente colocar la placa en una
La bendroflumetiazida contiene no menos del 98,0 por cmara de cristal, sobre 10 ml de una disolucin saturada
ciento y no ms del equivalente al 102,0 por ciento de de nitrito de sodio R, pero sin que entre en contacto con
1,1-dixido de 3-bencil-3,4-dihidro-6-(trifluorometil)-2H- ella. Aadir cuidadosamente 0,5 ml de cido sulfrico R a la
1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida, calculado con res- disolucin de nitrito de sodio, cerrar la cmara y dejar reposar
pecto a la sustancia desecada. durante 15 min. Extraer la placa, calentar a 40 C en un horno
ventilado durante 15 min y pulverizar con tres cantidades,
CARACTERSTICAS cada una de 5 ml, de una disolucin recin preparada de 5 g/l
de dicloruro de naftiletilenodiamina R en alcohol R. Examinar
Polvo cristalino, blanco o casi blanco, prcticamente la placa mediante luz transmitida. Cualquier mancha, aparte de
insoluble en agua, fcilmente soluble en acetona, soluble en la mancha principal, que aparezca en el cromatograma
alcohol. obtenido con los 20 l de la disolucin problema no es ms

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas 819

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Benfluorex, hidrocloruro de REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

intensa que la mancha en el cromatograma obtenido con la sustancia de referencia en una estufa a 150 C durante 3
disolucin de referencia (b) (1,0 por ciento). h y registrar nuevos espectros.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 0,5 por B. Da la reaccin (a) de cloruros (2.3.1).
ciento, determinada en 1,00 g mediante desecacin en una
estufa de 100 C a 105 C. ENSAYOS
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento, Rotacin ptica (2.2.7): de 0,10 a + 0,10.
determinadas en 1,0 g.
Disolver 0,2 g de la sustancia a examinar en etanol R y
VALORACIN diluir hasta 20,0 ml con el mismo disolvente.

Disolver 0,200 g de la sustancia a examinar en 50 ml de piri-
dina anhidra R. Valorar con hidrxido de tetrabutilamonio
0,1 M, determinando el punto final potenciomtricamente
en el segundo punto de inflexin (2.2.20). Realizar la valo-
racin de un blanco.
1 ml de hidrxido de tetrabutilamonio 0,1 M equivale a
21,07 mg de C15H14F3N3O4S2.
01/2002, 1601
BENFLUOREX, HIDROCLORURO DE
Monografas A-C
Impureza B. Cromatografa de gases (2.2.28): utilizar el
procedimiento de normalizacin.
Disolucin problema. Disolver 0,30 g de la sustancia a
examinar en cloruro de metileno R y diluir hasta 20 ml con
el mismo disolvente. Transferir a un embudo de separacin,
aadir 10 ml de una disolucin de 40 g/l de hidrxido de
sodio R. Agitar enrgicamente el matraz y dejar que se
separen las fases. Recoger la capa orgnica.
Disolucin de referencia. Disolver 0,30 g de hidrocloruro
de benfluorex para idoneidad del sistema SQR en cloruro de
metileno R y diluir hasta 20 ml con el mismo disolvente.
Transferir a un embudo de separacin y aadir 10 ml de una
disolucin de 40 g/l de hidrxido de sodio R. Agitar enrgi-
camente el matraz y dejar que se separen las fases. Recoger

Benfluorexi hydrochloridum la capa orgnica.

Columna:
material: slice fundida,
tamao: l = 25 m, = 0,32 mm,
fase estacionaria: macrogol 20.000 R (espesor de la
pelcula 0,2 m).
Gas portador: hidrgeno para cromatografa R.
C19H21ClF3NO2 Mr 387,8
Velocidad lineal: 75 cm/s.
DEFINICIN
Relacin de divisin: 1:35.
Hidrocloruro de benzoato de 2-[[(1RS)-1-metil-2-[3- Temperatura:
(trifluorometil)fenil]etil]amino]etilo.
columna: 220 C,
Contenido: del 98,5 por ciento al 101,0 por ciento
(sustancia desecada). cmara de inyeccin y detector: 250 C.
CARACTERSTICAS Deteccin: ionizacin en llama.
Aspecto: polvo blanco o casi blanco. Inyeccin: 1 l.
Solubilidad: poco soluble en agua, fcilmente soluble en Tiempo de recorrido: 1,5 veces el tiempo de retencin del
metanol, soluble en cloruro de metileno y bastante soluble benfluorex.
o soluble en alcohol.
Retencin relativa con referencia al benfluorex (tiempo de
Presenta polimorfismo. retencin = aproximadamente 4,5 min): impureza B =
aproximadamente 1,1.
IDENTIFICACIN
Idoneidad del sistema:
A. Espectrofotometra de absorcin en el infrarrojo
(2.2.24). relacin pico a valle: como mnimo 2,5, en el que Hp =
altura por encima de la lnea base del pico
Preparacin: pasta en parafina lquida R. correspondiente a la impureza B, y Hv = altura por
encima de la lnea base del punto ms bajo de la curva
Comparacin: hidrocloruro de benfluorex SQR. que separa este pico del pico correspondiente al
benfluorex.
Si los espectros obtenidos presentan diferencias,
calentar por separado la sustancia a examinar y la Lmite: como mximo 0,1 por ciento.

820 Vase la nota informativa sobre Monografas generales

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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
Sustancias relacionadas, distintas de la impureza B.
Cromatografa de lquidos (2.2.29).
Disolucin problema. Disolver 60,0 mg de la sustancia a
examinar en 50 ml de acetonitrilo R y diluir hasta 100,0 ml
con agua R.
Disolucin de referencia (a). Disolver 60,0 mg de
hidrocloruro de benfluorex para idoneidad del sistema SQR
en 50 ml de acetonitrilo R y diluir hasta 100,0 ml con agua R.
Disolucin de referencia (b). Diluir 1,0 ml de la
disolucin problema hasta 100,0 ml con una mezcla de
volmenes iguales de acetonitrilo R y agua R. Diluir 5,0 ml
de esta disolucin hasta 50,0 ml con la misma mezcla de
disolventes.
Columna:
tamao: l = 0,15 m, = 4,6 mm,
fase estacionaria: gel de slice unido a grupos
alquilamida (5 m),
temperatura: 60 C.
Fase mvil: una mezcla de volmenes iguales de
acetonitrilo R y una disolucin que contenga 2,18 g/l
de dihidrogenofosfato de potasio R, ajustada a pH 2,5, con
cido fosfrico R y 6,5 g/l de decilsulfato de sodio R.
Caudal: 1,4 ml/min.
Deteccin: espectrofotmetro a 210 nm.
Inyeccin: 10 l.
Tiempo de recorrido: 3 veces el tiempo de retencin del
benfluorex.
Retencin relativa con referencia al benfluorex (tiempo de
retencin = aproximadamente 5 min): impureza A =
aproximadamente 0,9.
Idoneidad del sistema:
relacin seal-ruido: como mnimo 20 para el pico
principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (b),
relacin pico a valle: como mnimo 2,5, donde Hp =
altura por encima de la lnea base del pico correspon-
diente a la impureza A, y Hv = altura por encima de la
lnea base del punto ms bajo de la curva que separa este
pico del pico correspondiente al benfluorex en el croma-
tograma obtenido con la disolucin de referencia (a).
Lmites:
cualquier impureza: como mximo el rea del pico prin-
cipal en el cromatograma obtenido con la disolucin de
referencia (b) (0,1 por ciento),
totales: como mximo el doble del rea del pico princi-
pal en el cromatograma obtenido con la disolucin de
referencia (b) (0,2 por ciento),
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Atrs Pgina
Benfluorex, hidrocloruro de
lmite de exclusin: 0,5 veces el rea del pico principal
en el cromatograma obtenido con la disolucin de
referencia (b) (0,05 por ciento).
Metales pesados (2.4.8): como mximo 20 ppm.
1,0 g de la sustancia a examinar satisface el ensayo lmite
C. Preparar la disolucin patrn utilizando 10 ml de
disolucin patrn de plomo (2 ppm Pb) R.
Prdida por desecacin (2.2.32): como mximo 0,5 por
ciento, determinada en 1,000 g de la sustancia a examinar
mediante desecacin en una estufa a 100-105 C.
Cenizas sulfricas (2.4.14): como mximo 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g de la sustancia a examinar.
VALORACIN
Para evitar un sobrecalentamiento del medio de reaccin,
mezclar totalmente y detener la valoracin inmediatamente
despus que se haya alcanzado el punto final.
Disolver rpidamente 0,250 g de la sustancia a examinar en
2,0 ml de cido frmico anhidro R y aadir 50,0 ml de anh-
drido actico R. Valorar inmediatamente con cido percl-
rico 0,1 M, determinando el punto final potenciomtrica-
mente (2.2.20).
Monografas A-C
1 ml de cido perclrico 0,1 M equivale a 38,78 mg de
C19H21ClF3NO2.
IMPUREZAS
y enantimero
A. R = CF3, R = H: benzoato de 2-[[(1RS)-1-metil-2-[2-
(trifluorometil)fenil]etil]amino]etilo,
B. R = H, R = CF3: benzoato de 2-[[(1RS)-1-metil-2-[4-
(trifluorometil)fenil]etil]amino]etilo,
C. cido benzoico,
D. R = CH2-CH2-OH, R = H: 2-[[(1RS)-1-metil-2-[3-
(trifluorometil)fenil]etil]amino]etanol,
E. R = CH2-CH2-OH, R = CO-C6H5: N-(2-hidroxietil)-N-
[(1RS)-1-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-
etil]benzamida,
F. R = CH2-CH2-O-CO-C6H5, R = CO-C6H5: benzoato de
2-[benzoil[(1RS)-1-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]
etil]amino]etilo.
821
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Benperidol
01/2002, 1172
BENPERIDOL
Benperidolum
C22H24FN3O2 Mr 381,4
DEFINICIN
El benperidol contiene no menos del 99,0 por ciento y no ms
del equivalente al 101,0 por ciento de 1-[1-[4-(4-fluorofenil)-
4-oxobutil]piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-
ona, calculado con respecto a la sustancia desecada.
CARACTERSTICAS
Monografas A-C
Polvo blanco o casi blanco, prcticamente insoluble en
agua, fcilmente soluble en dimetilformamida, soluble en
cloruro de metileno y poco soluble en alcohol.
Presenta polimorfismo.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: A.
Segunda identificacin: B, C, D.
A. Examinar la sustancia por espectrofotometra de
absorcin en el infrarrojo (2.2.24) comparndola con el
espectro obtenido con el benperidol SQR. Examinar las
sustancias en forma de pastillas. Si los espectros obtenidos
en estado slido presentan diferencias, disolver por
separado la sustancia a examinar y la sustancia de
referencia en un volumen mnimo de metil isobutil cetona
R, evaporar a sequedad, registrar nuevos espectros
utilizando los residuos.
B. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27) utilizando un gel de slice adecuado con un
indicador fluorescente que tenga una intensidad ptima
a 254 nm.
Disolucin problema. Disolver 30 mg de la sustancia
a examinar en una mezcla de 1 volumen de acetona R y
9 volmenes de metanol R y diluir hasta 10 ml con la
misma mezcla de disolventes.
Disolucin de referencia (a). Disolver 30 mg de
benperidol SQR en una mezcla de 1 volumen
de acetona R y 9 volmenes de metanol R y diluir hasta
10 ml con la misma mezcla de disolventes.
Disolucin de referencia (b). Disolver 30 mg de
benperidol SQR y 30 mg de droperidol SQR en una mezcla
de 1 volumen de acetona R y 9 volmenes de metanol R y
diluir hasta 10 ml con la misma mezcla de disolventes.
Aplicar por separado a la placa 10 l de cada
disolucin. Desarrollar hasta una distancia de 15 cm
utilizando una mezcla de 1 volumen de acetona R y
822
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
9 volmenes de metanol R. Dejar secar la placa al aire y
examinar con luz ultravioleta a 254 nm. La mancha
principal en el cromatograma obtenido con la disolucin
problema es similar en posicin y tamao a la mancha
principal en el cromatograma obtenido con la disolucin
de referencia (a). El ensayo no es vlido a menos que el
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia
(b) muestre dos manchas claramente separadas.
C. Disolver aproximadamente 10 mg de la sustancia a
examinar en 5 ml de etanol R. Aadir 0,5 ml de disolucin
de dinitrobenceno R y 0,5 ml de disolucin alcohlica de
hidrxido de potasio 2 M. Aparece una coloracin violeta
que vira a rojo-pardo despus de 20 min.
D. Mezclar aproximadamente 5 mg de la sustancia a
examinar con 45 mg de xido de magnesio pesado R y
calcinar en un crisol hasta obtener un residuo casi
blanco (normalmente en menos de 5 min). Dejar
enfriar, aadir 1 ml de agua R, 0,05 ml de disolucin
de fenolftalena R1 y aproximadamente 1 ml de cido
clorhdrico diluido R para volver la disolucin
incolora. Filtrar. Aadir 1,0 ml del filtrado a una
mezcla recin preparada de 0,1 ml de disolucin de
alizarina S R y 0,1 ml de disolucin de nitrato
de circonilo R. Mezclar, dejar en reposo durante 5 min
y comparar el color de la disolucin con el de un
blanco preparado de la misma manera. La disolucin
problema es amarilla y la del blanco es roja.
ENSAYOS
Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografa de
lquidos (2.2.29).
Preparar las disoluciones inmediatamente antes de su
empleo.
Disolucin problema. Disolver 0,10 g de la sustancia a
examinar en dimetilformamida R y diluir hasta 10,0 ml con
el mismo disolvente.
Disolucin de referencia (a). Disolver 2,5 mg de ben-
peridol SQR y 2,5 mg de droperidol SQR en dimetil-
formamida R y completar hasta 100,0 ml con el mismo
disolvente.
Disolucin de referencia (b). Diluir 1,0 ml de la disolucin
problema hasta 100,0 ml con dimetilformamida R. Diluir 5,0 ml
de esta disolucin hasta 20,0 ml con dimetilformamida R.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable de 0,1 m de longitud
y 4,6 mm de dimetro interno, rellena con gel de slice
octadecilsililado para cromatografa desactivado para
separacin de compuestos bsicos R (3 m),
como fase mvil, a un caudal de 1,5/min:
Fase mvil A. Una disolucin de 10 g/l de hidrogeno-
sulfato de tetrabutilamonio R,
Fase mvil B. Acetonitrilo R,
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 275 nm.
Estabilizar la columna durante al menos 30 min con
acetonitrilo R, despus estabilizar con la composicin
inicial durante al menos 5 min.
Ajustar la sensibilidad del sistema para que la altura del
pico principal en el cromatograma obtenido con 10 ml de la
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin Benserazida, hidrocloruro de

disolucin de referencia (b) sea al menos el 50 por ciento

de la escala completa del registrador.
Inyectar 10 l de disolucin de referencia (a). Cuando el
cromatograma se registra en las condiciones indicadas, los
tiempos de retencin son de aproximadamente 6,5 min para
el benperidol y de 7 min aproximadamente para el
droperidol. El ensayo no es vlido a menos que la B. 1-[1-[4-(2-flourifenil)-4-oxobutil]piperidin-4-il]-1,3-
resolucin entre los picos correspondientes al benperidol y dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
al droperidol sea al menos 2,0. Si es necesario, ajustar la
concentracin de acetonitrilo en la fase mvil o ajustar el
tiempo de programacin para el gradiente lineal.

Fase mvil A Fase mvil B

Tiempo
(tanto por (tanto por Comentario
(min)
ciento V/V) ciento V/V)

0-15 10060 040 Gradiente lineal

15-20 60 40 Elucin isocrtica
20-25 100 0 Volver a las condi- C. 1 - [ 1 - [ 4 - o x o - 4 - [ 4 - [ 4 - ( 2 - o x o - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H -
ciones iniciales bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]fenil]butil]piperidin-4-
25=0 100 0 Reiniciar gradiente il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,

Inyectar 10 l de dimetilformamida R como blanco, 10 l

de la disolucin problema y 10 l de disolucin de
referencia (b). En el cromatograma obtenido con la
disolucin problema: el rea de cualquier pico, aparte del

Monografas A-C
pico principal, no es mayor que el rea del pico principal en
el cromatograma obtenido con la disolucin de referencia D. cis-1-[1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]piperidin-4-il 1-
(b) (0,25 por ciento); la suma de las reas de todos los oxido]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
picos, aparte del pico principal, no es mayor de dos veces
el rea del pico principal en el cromatograma obtenido con
la disolucin de referencia (b) (0,5 por ciento). Ignorar
cualquier pico debido al blanco y cualquier pico con un
rea menor de 0,2 veces el rea del pico principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia (b).
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 0,5 por
ciento, determinada en 1,000 g mediante desecacin en una E. trans-1-[1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]piperidin-4-il
estufa de 100 C a 105 C. 1-oxido]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g en un crisol de platino.
01/2002, 1173
VALORACIN
Disolver 0,300 g en 50 ml de una mezcla de 1 volumen de
cido actico anhidro R y 7 volmenes de metil etil cetona BENSERAZIDA,
R y valorar con cido perclrico 0,1 M, utilizando 0,2 ml HIDROCLORURO DE
de disolucin de naftolbencena R como indicador.
1 ml de cido perclrico 0,1 M equivale a 38,14 mg de Benserazidi hydrochloridum
C12H34FN3O2

CONSERVACIN
Protegido de la luz. HCl
IMPUREZAS

C10H16ClN3O5 Mr 293,7

A. 1-(piperidin-4-yl)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
DEFINICIN
El hidrocloruro de benserazida contiene no menos del
98,5 por ciento y no ms del equivalente al 101,0 por
ciento del hidrocloruro de (RS)-2-amino-3-hidroxi-2-
(2,3,4-trihidroxibencil)propanohidrazida, calculado con
respecto a la sustancia anhidra.

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas 823

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Benserazida, hidrocloruro de
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino, blanco o blanco amarillento, o blanco
anaranjado, fcilmente soluble en agua, muy poco en etanol
y prcticamente insoluble en acetona.
Presenta polimorfismo.
IDENTIFICACIN
A. Examinar la sustancia por espectrofotometra de
absorcin en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con el
espectro obtenido con el hidrocloruro de benseracida
SQR. Examinar las sustancias preparadas en forma de
pastillas. Si los espectros obtenidos presentan
diferencias, disolver por separado la sustancia a
examinar y la sustancia de referencia en metanol R
caliente; evaporar a sequedad y registrar de nuevo los
espectros utilizando los residuos.
B. La disolucin S (vase Ensayos) da la reaccin (a) de
los cloruros (2.3.1).
ENSAYOS
Disolucin S. Disolver 1,0 g de la sustancia a examinar en
agua exenta de dixido de carbono R y diluir hasta 100 ml
con el mismo disolvente.
Monografas A-C
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
(2.2.1) y no ms intensamente coloreada que la disolucin
de referencia PA6 (2.2.2, Mtodo II).
pH (2.2.3). El pH de la disolucin S est comprendido
entre 4,0 y 5,0.
Rotacin ptica (2.2.7). El ngulo de rotacin ptica, VALORACIN
determinado en la disolucin S, est comprendido entre
-0,05 y +0,05.
Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografa de
lquidos (2.2.29).
Preparar las disoluciones utilizando la fase mvil enfriada
a 4 C e inyectar inmediatamente.
Disolucin problema. Disolver 0,10 g de la sustancia a
examinar en la fase mvil y diluir hasta 100,0 ml con la
fase mvil.
Disolucin de referencia. Disolver 5,0 mg de la impureza
A de la benserazida SQR y 5,0 mg del hidrocloruro de
benserazida SQR en la fase mvil y diluir hasta 50,0 ml
con la fase mvil. Diluir 5,0 ml de la disolucin hasta
100,0 ml con la fase mvil.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable de 0,125 m de
longitud y 4 mm de dimetro interno, rellena con gel de
slice octilsililado para cromatografa R (5 m),
como fase mvil, a un flujo de 1,2 ml por minuto, una
mezcla preparada como sigue: disolver 4,76 g de dihi-
drogenofosfato de potasio R en 800 ml de agua R; aadir
200 ml de acetonitrilo R y 1,22 g de decanosulfonato de
sodio R. Ajustar el pH a 3,5 con el cido fosfrico R,
como detector, un espectrofotmetro ajustado a
220 nm.
824
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
Inyectar 20 l de la disolucin de referencia. El ensayo no
es vlido a menos que la resolucin entre los picos
correspondientes a la impureza A de la benserazida (primer
pico) y a la benserazida (segundo pico) sea al menos 2,0.
Inyectar 20 l de la disolucin problema. Continuar la cro-
matografa durante nueve veces el tiempo de retencin de la
benserazida. En el cromatograma obtenido con la disolu-
cin problema: el rea de cualquier pico correspondiente a
la impureza A de la benserazida no es mayor que el rea del
pico correspondiente en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (0,5 por ciento), el rea de cual-
quier pico aparte del pico principal y del pico correspon-
diente a la impureza A de la benserazida, no es mayor que el
rea del pico correspondiente a la benserazida en el croma-
tograma obtenido con la disolucin de referencia (0,5 por
ciento), y la suma de las reas de tales picos, no es mayor
que dos veces el rea del pico correspondiente a la bensera-
zida en el cromatograma obtenido con la disolucin de refe-
rencia (1 por ciento). Ignorar cualquier pico un rea menor
de 0,1 veces el rea del pico correspondiente a la benserazi-
da en el cromatograma obtenido con la disolucin de refe-
rencia.
Metales pesados (2.4.8). 1,0 g satisface el ensayo lmite
C para metales pesados (20 ppm). Preparar la referencia
utilizando 2 ml de la disolucin patrn de plomo (10 ppm
Pb) R.
Agua (2.5.12). No ms del 1,0 por ciento, determinada en
0,500 g mediante semimicrodeterminacin de agua.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
A fin de evitar el sobrecalentamiento durante la valoracin,
mezclar homogneamente y parar la valoracin inmediata-
mente despus de alcanzar el punto final.
Disolver 0,250 g de la sustancia a examinar en 5 ml de
cido frmico anhidro R. Aadir 70 ml de cido actico
anhidro R. Valorar inmediatamente con cido perclrico
0,1 M, determinando el punto final potenciomtricamente
(2.2.20).
1 ml de cido perclrico 0,1 M equivale a 29,37 mg de
C10H16ClN3O5.
CONSERVACIN
Protegido de la luz.
IMPUREZAS
A. (RS)-2-amino-3-hidroxipropanohidrazida,
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
Atrs Pgina
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
B. (RS)-2-amino-3-hidroxi-2,2-bis(2,3,4-trihidroxibencil)
propanohidrazida,
C. (RS)-2-amino-3-hidroxi-2-(2,3,4-trihidroxibenciliden)
propanohidrazida.
01/2002, 0467
BENTONITA
Bentonitum
DEFINICIN
La bentonita es una arcilla natural que contiene una
proporcin elevada de montmorillonita, silicato de aluminio
hidratado de origen natural en el que algunos tomos de
aluminio y de silicio pueden haber sido reemplazados por
otros tomos, como el magnesio y el hierro.
CARACTERSTICAS
Polvo muy fino, homogneo, blanco-grisceo, con una tona-
lidad ms o menos amarillenta o roscea, prcticamente
insoluble en agua y en disoluciones acuosas. En presencia
de una pequea cantidad de agua, la bentonita se hincha y se
transforma en una masa moldeable.
IDENTIFICACIN
A. Calentar hasta fusin, en un crisol metlico, una mezcla
de 0,5 g de la sustancia a examinar con 1 g de nitrato de
potasio R y 3 g de carbonato de sodio R. Dejar enfriar.
Aadir al residuo 20 ml de agua R hirviendo, mezclar y
filtrar. Lavar el residuo con 50 ml de agua R. Aadir al
residuo 1 ml de cido clorhdrico R y 5 ml de agua R.
Filtrar. Aadir al filtrado 1 ml de una disolucin
concentrada de hidrxido sodio R y filtrar. Aadir al
filtrado 3 ml de disolucin de cloruro de amonio R. Se
forma un precipitado blanco gelatinoso.
B. Satisface el ensayo de capacidad de hinchamiento en el
agua (vase Ensayos).
C. 0,25 g dan la reaccin de los silicatos (2.3.1).
ENSAYOS
Alcalinidad. Agitar 2 g de la sustancia a examinar con
100 ml de agua exenta de dixido de carbono R durante
5 min. A 5 ml de la suspensin aadir 0,1 ml de disolucin
de timolftalena R. El lquido adquiere una coloracin
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
Inicio ndice A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Z
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Benzalconio, cloruro de,
azulada. Aadir 0,1 ml de cido clorhdrico 0,1 M. El
lquido se decolora durante los siguientes 5 min.
Partculas gruesas. Aadir 1.000 ml de agua R a 20 g de
la sustancia a examinar y mezclar durante 15 min emplean-
do una mezcladora de alta velocidad capaz de alcanzar una
velocidad de 5.000 r/min como mnimo. Transferir la sus-
pensin a un tamiz hmedo (75), tarado y desecado previa-
mente entre 100 C y 105 C. Lavar 3 veces, cada una de
ellas con 500 ml de agua R, asegurndose que todos los
aglomerados han sido dispersados. Desecar el tamiz entre
100 C y 105 C y pesar. La masa de partculas en el tamiz
no es superior a 0,1 g (0,5 por ciento).
Volumen de sedimentacin. Aadir 200 ml de agua R a
6,0 g de la sustancia a examinar y mezclar el conjunto
durante 20 min en una mezcladora de alta velocidad capaz de
operar a 10.000 r/min. Transferir 100 ml de la suspensin a
una probeta graduada. Dejar reposar durante 24 h. El volumen
de lquido sobrenadante lmpido no es superior a 2 ml.
Capacidad de hinchamiento en el agua. En una probeta
graduada de 100 ml, de un dimetro aproximado de 30 mm,
adicionar 100 ml de una disolucin de 10 g/l de lauril
sulfato de sodio R y aadir una masa de 2,0 g de bentonita
dividida en 20 porciones cada 2 min al lquido de la
probeta, dejando sedimentar la sustancia entre cada
Monografas A-C
adicin. Dejar reposar durante 2 h. El volumen aparente del
sedimento no es inferior a 22 ml.
Metales pesados (2.4.8). Aadir 7,5 ml de cido clorh-
drico diluido R y 27,5 ml de agua R a 5,0 g de la sustancia a
examinar. Calentar a ebullicin durante 5 min. Centrifugar y
filtrar el lquido sobrenadante. Lavar el residuo de centrifuga-
cin con agua R y filtrar. Reunir los lquidos de filtrado y
completar con agua R hasta 50,0 ml. Aadir 5 ml de agua R,
10 ml de cido clorhdrico R y 25 ml de metil isobutil cetona R
a 5 ml de la disolucin y agitar durante 2 min. Dejar que se
separen las fases. Evaporar a sequedad la fase acuosa en bao
de agua. Disolver el residuo en 1 ml de cido actico R, com-
pletar hasta 25 ml con agua R y filtrar. 12 ml de filtrado satis-
facen el ensayo lmite A para metales pesados (50 ppm). Pre-
parar la referencia empleando una disolucin patrn de
plomo (1 ppm Pb) R.
Prdida por desecacin (2.2.32). No superior al 15 por
ciento, determinada en 1,000 g mediante desecacin en
estufa de 100 C a 105 C.
Contaminacin microbiana. El recuento de aerobios
viables totales (2.6.12) no es superior a 103 microorganismos
por gramo, determinado por recuento en placa.
01/2002, 0372
BENZALCONIO, CLORURO DE
Benzalkonii chloridum
DEFINICIN
El cloruro de benzalconio es una mezcla de cloruros de
alquilbencildimetilamonio, cuyos sustituyentes alquilo
tienen una longitud de cadena comprendida entre C8 y C18.
El cloruro de benzalconio contiene no menos del 95,0 por
ciento y no ms del equivalente al 104,0 por ciento de
825
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Benzalconio, cloruro de, disolucin de
cloruros de alquilbencildimetilamonio, calculados como
C22H40ClN (Mr 354,0) con respecto a la sustancia anhidra.
CARACTERSTICAS
Polvo blanco o blanco-amarillento, o fragmentos
gelatinosos blanco-amarillentos, higroscpico, jabonoso al
tacto, muy soluble en agua y en alcohol. Cuando se calienta
forma una masa fundida lmpida. En disolucin acuosa
produce abundante espuma cuando se agita.
IDENTIFICACIN
A. Disolver 80 mg de la sustancia a examinar en agua R y
diluir hasta 100 ml con el mismo disolvente.
Examinada entre 220 nm y 350 nm (2.2.25), la
disolucin presenta tres mximos de absorcin, a 257
nm, 263 nm y 269 nm y un hombro aproximadamente a
250 nm.
B. A 2 ml de disolucin S (vase Ensayos) aadir 0,1 ml
de cido actico glacial R y, gota a gota, 1 ml de
disolucin de tetrafenilborato de sodio R. Se forma un
precipitado blanco. Filtrar. Disolver el precipitado en
una mezcla de 1 ml de acetona R y 5 ml de alcohol R,
calentando a no ms de 70 C. Aadir agua R, gota a
gota, a la disolucin caliente hasta que se forme una
Monografas A-C
ligera opalescencia. Calentar suavemente hasta que la
disolucin aparezca lmpida y dejar enfriar. Precipitan
cristales blancos. Filtrar, lavar con tres cantidades, de
10 ml cada una, de agua R y desecar a vaco sobre
pentxido de difsforo R o gel de slice anhidro R a una
temperatura que no sobrepase los 50 C. Los cristales
funden (2.2.14) entre 127 C y 133 C.
C. A 5 ml de disolucin diluida de hidrxido de sodio R,
aadir 0,1 ml de disolucin de azul de bromofenol R1 y
5 ml de cloroformo R y agitar. La capa de cloroformo
es incolora. Aadir 0,1 ml de disolucin S y agitar. La
capa clorofrmica se vuelve azul.
D. A 2 ml de la disolucin S aadir 1 ml de cido ntrico
diluido R. Se forma un precipitado blanco que se
disuelve con la adicin de 5 ml de alcohol R. La
disolucin da la reaccin (a) de los cloruros (2.3.1).
ENSAYOS
Disolucin S. Disolver 1,0 g de la sustancia a examinar
en agua exenta de dixido de carbono R y diluir hasta 100
ml con el mismo disolvente.
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
(2.2.1) y no ms intensamente coloreada que la disolucin
de referencia A6 (2.2.2, Mtodo II).
Acidez o alcalinidad. A 50 ml de la disolucin S, aadir
0,1 ml de disolucin de prpura de bromocresol R. No se
requieren ms de 0,1 ml de cido clorhdrico 0,1 M o
hidrxido de sodio 0,1 M para hacer virar el color del
indicador.
Aminas y sales de aminas. Disolver, calentando, 5,0 g de
la sustancia a examinar en 20 ml de una mezcla de
3 volmenes de cido clorhdrico 1 M y 97 volmenes de
metanol R y aadir 100 ml de 2-propanol R. Pasar lentamente
una corriente de nitrgeno R a travs de la disolucin. Aadir
gradualmente 12,0 ml de hidrxido de tetrabutilamonio 0,1 M
826
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
y registrar la curva de valoracin potenciomtricamente
(2.2.20). Si la curva muestra dos puntos de inflexin, el
volumen de disolucin tituladora adicionado entre los dos
puntos no es mayor de 5,0 ml. Si la curva no muestra puntos
de inflexin, la sustancia a examinar no satisface el ensayo. Si
la curva muestra un punto de inflexin, repetir el ensayo pero
aadir 3,0 ml de una disolucin de 25,0 g/l de
dimetildecilamina R en 2-propanol R antes de la valoracin.
Si, tras la adicin de 12,0 ml de la disolucin tituladora,
la curva de valoracin muestra slo un punto de inflexin, la
sustancia a examinar no satisface el ensayo.
Agua (2.5.12). No ms del 10 por ciento, determinada en
0,300 g mediante semimicrodeterminacin de agua.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
VALORACIN
Disolver 2,00 g de la sustancia a examinar en agua R y diluir
hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. Transferir 25,0 ml
de la disolucin a una ampolla de decantacin, aadir 25 ml
de cloroformo R, 10 ml de hidrxido de sodio 0,1 M y 10,0
ml de una disolucin recin preparada de 50 g/l de ioduro
de potasio R. Agitar bien, dejar separar las capas y desechar
la capa clorofrmica. Agitar la capa acuosa con tres cantida-
des, de 10 ml cada una, de cloroformo R y desechar las
capas clorofrmicas. Aadir 40 ml de cido clorhdrico R a
la capa acuosa, dejar enfriar y valorar con iodato de potasio
0,05 M hasta que el color marrn oscuro haya casi desapare-
cido. Aadir 2 ml de cloroformo R y continuar la valora-
cin, agitando enrgicamente, hasta que la capa clorofrmi-
ca deje de cambiar de color. Realizar la valoracin de un
blanco con una mezcla de 10,0 ml de una disolucin recin
preparada de 50 g/l de ioduro de potasio R, 20 ml de agua R
y 40 ml de cido clorhdrico R.
1 ml de iodato de potasio 0,05 M equivale a 35,4 mg de
C22H40ClN.
01/2002, 0371
BENZALCONIO, CLORURO DE,
DISOLUCIN DE
Benzalkonii chloridi solutio
DEFINICIN
La disolucin de cloruro de benzalconio es una disolucin
acuosa de una mezcla de cloruros de alquilbencildime-
tilamonio, cuyos alquilos tienen una longitud de cadena
comprendida entre C8 y C18. La disolucin de cloruro de
benzalconio contiene no menos del 475 g/l y no ms del
525 g/l de cloruros de alquilbencildimetilamonio, calcula-
dos como C22H40ClN (Mr 354,0). La disolucin puede con-
tener alcohol.
CARACTERSTICAS
Lquido lmpido, incoloro o ligeramente amarillento,
miscible con agua y con alcohol. Produce abundante
espuma cuando se agita.
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
IDENTIFICACIN
A. Diluir 0,3 ml de la sustancia a examinar hasta 100 ml
con agua R. Examinada entre 220 nm y 350 nm
(2.2.25), la disolucin presenta tres mximos de
absorcin, a 257 nm, 263 nm y 269 nm y un hombro
aproximadamente a 250 nm.
B. A 0,05 ml de la sustancia a examinar, aadir 2 ml de
agua R, 0,1 ml de cido actico glacial R y, gota a
gota, 1 ml de disolucin de tetrafenilborato de sodio R.
Se forma un precipitado blanco. Filtrar. Disolver el
precipitado en una mezcla de 1 ml de acetona R y 5 ml
de alcohol R, calentando a no ms de 70 C. Aadir
agua R, gota a gota a la disolucin caliente hasta que se
forme una ligera opalescencia. Calentar suavemente
hasta que la disolucin aparezca lmpida y dejar enfriar.
Precipitan cristales blancos. Filtrar, lavar con tres
cantidades, de 10 ml cada una, de agua R y desecar a
vaco sobre pentxido de difsforo R o gel de slice
anhidro R a una temperatura que no exceda los 50 C.
Los cristales funden (2.2.14) entre 127 C y 133 C.
C. A 5 ml de disolucin diluida de hidrxido de sodio R,
aadir 0,1 ml de disolucin de azul de bromofenol R1 y
5 ml de cloroformo R y agitar. La capa clorofrmica es
incolora. Aadir 0,05 ml de la disolucin a examinar y
agitar. La capa clorofrmica desarrolla un color azul.
D. A 0,05 ml de la sustancia a examinar, aadir 1 ml de
cido ntrico diluido R. Se forma un precipitado blanco
que se disuelve con la adicin de 5 ml de alcohol R. La
disolucin da la reaccin (a) de los cloruros (2.3.1).
ENSAYOS
Disolucin S. Diluir 2,0 g de la sustancia a examinar
hasta 100 ml con agua exenta de dixido de carbono R.
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
(2.2.1) y no ms intensamente coloreada que la disolucin
de referencia A6 (2.2.2, Mtodo II).
Acidez o alcalinidad. A 50 ml de la disolucin S, aadir
0,1 ml de disolucin de prpura de bromocresol R. No se
requiere ms de 0,1 ml de cido clorhdrico 0,1 M o hidrxido
de sodio 0,1 M para hacer virar el color del indicador.
Aminas y sales de aminas. Mezclar, calentando, 10,0 g
de la sustancia a examinar con 20 ml de una mezcla de
3 volmenes de cido clorhdrico 1 M y 97 volmenes de
metanol R y aadir 100 ml de 2-propanol R. Pasar
lentamente una corriente de nitrgeno R a travs de la
disolucin. Aadir gradualmente 12,0 ml de hidrxido de
tetrabutilamonio 0,1 M y registrar la curva de valoracin
potenciomtricamente (2.2.20). Si la curva muestra dos
puntos de inflexin, el volumen de disolucin tituladora
adicionado entre los dos puntos no es mayor de 5,0 ml. Si la
curva no muestra puntos de inflexin, la disolucin a
examinar no satisface el ensayo. Si la curva muestra un
punto de inflexin se repite el ensayo, pero aadiendo
3,0 ml de una disolucin de 25,0 g/l de dimetildecilamina R
en 2-propanol R antes de la valoracin. Si, tras la adicin de
12,0 ml de la disolucin tituladora, la curva de valoracin
muestra slo un punto de inflexin, la disolucin a examinar
no satisface el ensayo.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Benzbromarona
VALORACIN
Determinar la densidad (2.2.5) de la disolucin a examinar.
Diluir 4,00 g de la sustancia a examinar hasta 100,0 ml con
agua R. Transferir 25,0 ml de la disolucin a una ampolla de
decantacin, aadir 25 ml de cloroformo R, 10 ml de hidrxido
de sodio 0,1 M y 10,0 ml de una disolucin recin preparada de
50 g/l de ioduro de potasio R. Agitar bien, dejar separar las
capas y desechar la capa clorofrmica. Agitar la capa acuosa
con tres cantidades, de 10 ml cada una, de cloroformo R y
desechar las capas clorofrmicas. Aadir 40 ml de cido
clorhdrico R a la capa acuosa, dejar enfriar y valorar con
iodato de potasio 0,05 M hasta que el color marrn oscuro
haya casi desaparecido. Aadir 2 ml de cloroformo R
y continuar la valoracin, agitando enrgicamente, hasta que
la capa clorofrmica deje de cambiar de color. Realizar la
valoracin de un blanco con una mezcla de 10,0 ml de una
disolucin recin preparada de 50 g/l de ioduro de potasio R,
20 ml de agua R y 40 ml de cido clorhdrico R.
1 ml de iodato de potasio 0,05 M equivale a 35,4 mg de
C22H40ClN.
ETIQUETADO
La etiqueta indica el contenido de alcohol, en el caso de
que lo contenga.
Monografas A-C
01/2000, 1393
BENZBROMARONA
Benzbromaronum
C17H12Br2O3 Mr 424,1
DEFINICIN
La benzbromarona contiene no menos del 98,0 por ciento y
no ms del equivalente al 101,0 por ciento de (3,5-
dibromo-4-hidroxifenil)(2-etilbenzofuran-3-il)metanona,
calculado con respecto a la sustancia desecada.
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino, blanco o casi blanco, prcticamente
insoluble en agua, fcilmente soluble en acetona y en
cloruro de metileno, bastante soluble en alcohol.
Funde alrededor de 152 C.
IDENTIFICACIN
A. Examinar la sustancia por espectrofotometra de
absorcin en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con
el espectro de referencia de la benzbromarona de la
Ph. Eur.
B. Mediante un hilo de cobre, previamente calcinado,
introducir una pequea cantidad de la sustancia dentro
827
Atrs Pgina
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Benzbromarona
de la parte no iluminada de la llama. El color de la
llama se vuelve verde.
ENSAYOS
Aspecto de la disolucin. Disolver 1,25 g de la sustancia
a examinar en dimetilformamida R y diluir hasta 25 ml con
el mismo disolvente. La disolucin es lmpida (2.2.1) y no
est ms intensamente coloreada que la disolucin de refe-
rencia A5 (2.2.2, Mtodo II).
Acidez o alcalinidad. Agitar 0,5 g de la sustancia a exa-
minar con 10 ml agua exenta de dixido de carbono R
durante 1 min y filtrar. A 2,0 ml del filtrado aadir 0,1 ml de
disolucin de rojo de metilo R y 0,1 ml de cido clorhdrico
0,01 M. La disolucin es roja. Aadir 0,3 ml de hidrxido de
sodio 0,01 M. La disolucin es amarilla.
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-
matografa de lquidos (2.2.29).
Disolucin problema. Disolver 0,125 g de la sustancia a
examinar en 30 ml de metanol R y diluir hasta 50,0 ml con
la fase mvil.
Disolucin de referencia (a). Diluir 1,0 ml de la disolucin
problema hasta 100 ml con la fase mvil. Diluir 1 ml de esta
disolucin hasta 10 ml con la fase mvil.
Monografas A-C
Disolucin de referencia (b). Disolver 10 mg de benzarona
SQR en la fase mvil y diluir hasta 20 ml en con la fase mvil.
Disolucin de referencia (c). A 5 ml de la disolucin de
referencia (b) aadir 1 ml de la disolucin problema y diluir
hasta 100 ml con la fase mvil.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitud
y 4,6 mm de dimetro interno rellena con gel de slice
octadecilsililado para cromatografa R (5 m),
como fase mvil, a un flujo de 1,5 ml por minuto, una
mezcla de 5 volmenes de cido actico glacial R, 25
volmenes de acetonitrilo R, 300 volmenes de agua R
y 990 volmenes de metanol R,
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 231 nm.
Inyectar 20 l de la disolucin de referencia (c). Ajustar la sen-
sibilidad del sistema para que las alturas de los picos principa-
les en el cromatograma obtenido sean al menos el 50 por cien-
to de la escala completa del registrador. El ensayo no es vlido
a menos que la resolucin entre el primer pico (impureza C) y
el segundo pico (benzbromarona) sea al menos de 10,0.
Inyectar 20 l de la disolucin problema y 20 l de la diso-
lucin de referencia (a). Continuar la cromatografa de la
disolucin problema durante 2,5 veces el tiempo de reten-
cin de la benzbromarona. Si se observan otros picos ade-
ms del pico principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin problema, stos podran ser debidos a la impure-
za A o a la impureza B. Cuando los cromatogramas se regis-
tran en las condiciones indicadas, los tiempos de retencin
relativos son: impureza A, aproximadamente 0,6, e impure-
za B, aproximadamente 2.
En el cromatograma obtenido con la disolucin problema:
el rea del pico correspondiente a la impureza A no es
mayor que cuatro veces el rea del pico principal en el cro-
matograma obtenido con la disolucin de referencia (a) (0,4
por ciento); el rea del pico correspondiente a la impureza B
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
no es mayor que diez veces el rea del pico principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia (a)
(1 por ciento); el rea de cualquier pico, aparte el pico prin-
cipal y de los picos correspondientes a la impureza A e
impureza B, no es mayor que el rea del pico principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia (a)
(0,1 por ciento) y la suma de las reas de cualquiera de estos
picos no es mayor que dos veces el rea del pico principal
en el cromatograma obtenido con la disolucin de referen-
cia (a) (0,2 por ciento). Ignorar cualquier pico con un rea
menor que 0,2 veces el rea del pico principal en el croma-
tograma obtenido con la disolucin de referencia (a).
Haluros expresados como cloruros (2.4.4). Agitar 1,25 g
de la sustancia a examinar con una mezcla de 5 ml de cido
ntrico diluido R y 15 ml de agua R. Filtrar. Enjuagar el filtro
con agua R y diluir el filtrado hasta 25 ml con el mismo disol-
vente. Diluir 2,5 ml hasta 15 ml con agua R. La disolucin
obtenida satisface el ensayo lmite para cloruros (400 ppm).
Hierro (2.4.9). Humedecer el residuo obtenido en el ensa-
yo para cenizas sulfricas con 2 ml de cido clorhdrico R y
evaporar hasta sequedad en un bao de agua. Aadir 0,05 ml
de cido clorhdrico R y 10 ml de agua R y calentar hasta
ebullicin durante 1 min. Dejar enfriar. Enjuagar el crisol
con agua R, recoger los lavados y diluir hasta 25 ml con agua
R. Diluir 2 ml de esta disolucin hasta 10 ml con agua R. La
disolucin satisface el ensayo lmite para hierro (125 ppm).
Metales pesados (2.4.8). 0,5 g de la sustancia a examinar
satisfacen el ensayo lmite C para metales pesados (20
ppm). Preparar la referencia utilizando 1 ml de disolucin
patrn de plomo (10 ppm Pb) R.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 0,5 por cien-
to, determinada en 1,000 g mediante desecacin en una
estufa al vaco a 50 C durante 4 h.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
VALORACIN
Disolver 0,300 g de la sustancia a examinar en 60 ml de
metanol R. Agitar hasta que est completamente disuelto
y aadir 10 ml de agua R. Valorar con hidrxido de sodio
0,1 M. Determinar el punto final potenciomtricamente
(2.2.20).
1 ml de hidrxido de sodio 0,1 M equivale a 42,41 mg de
C17H12Br2O3.
CONSERVACIN
Protegido de la luz.
IMPUREZAS
A. R1 = R2 = H, R3 = Br: (3-bromo-4-hidroxifenil)(2-
etilbenzofuran-3-il)metanona,
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin Benzoato de sodio

B. R1 = R2 = R3 = Br: (6-bromo-2-etilbenzofuran-3- ENSAYOS

il)(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)metanona,
Acidez. Disolver 2,0 g de la sustancia a examinar en
C. R1 = R2 = R3 = H: (2-etilbenzofuran-3-il)(4-hidroxifenil) alcohol R y diluir hasta 10 ml con el mismo disolvente.
metanona (benzarona). Valorar con hidrxido de sodio 0,1 M utilizando disolucin
de fenolftalena R como indicador. No se requiere ms de
0,2 ml de hidrxido de sodio 0,1 M para hacer virar el color
01/2002, 0705 del indicador a color rosa.
Densidad relativa (2.2.5): de 1,118 a 1,122.
BENZOATO DE BENCILO
ndice de refraccin (2.2.6): de 1,568 a 1,570.
Benzylis benzoas Punto de solidificacin (2.2.18). No menos de 17,0 C.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
VALORACIN
A 2,000 g de la sustancia a examinar, aadir 50,0 ml de
hidrxido de potasio alcohlico 0,5 M y hervir suavemente
C14H12O2 Mr 212,2 bajo condensador a reflujo durante 1 h. Valorar la
disolucin, en caliente, con cido clorhdrico 0,5 M
DEFINICIN utilizando 1 ml de disolucin de fenolftalena R como
indicador. Realizar la valoracin de un blanco.
El benzoato de bencilo contiene no menos del 99,0 por
ciento y no ms del equivalente al 100,5 por ciento de 1 ml de hidrxido de potasio alcohlico 0,5 M equivale a

Monografas A-C
benzoato de fenilmetilo. 106,1 mg de C14H12O2.

CARACTERSTICAS CONSERVACIN

Cristales incoloros o casi incoloros o lquido oleoso En un envase hermtico y completamente lleno, protegido
incoloro o casi incoloro, prcticamente insoluble en agua, de la luz
miscible en alcohol, ter, cloruro de metileno, aceites
grasos y aceites esenciales.
01/2002, 0123
Hierve aproximadamente a 320 C.
IDENTIFICACIN BENZOATO DE SODIO
Primera identificacin: A.
Natrii benzoas
Segunda identificacin: B, C.
A. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absorcin
en el infrarrojo (2.2.24), comparando con el espectro de
referencia del benzoato de bencilo de la Ph. Eur.
B. A 2 g de la sustancia a examinar aadir 25 ml de
disolucin alcohlica de hidrxido de potasio R y
hervir bajo condensador a reflujo durante 2 h. Calentar C7H5NaO2 Mr l44,1
en bao de agua hasta la eliminacin del etanol, aadir
50 ml de agua R y destilar; recoger aproximadamente DEFINICIN
25 ml del destilado y utilizarlo para el ensayo de
identificacin C. Acidificar el residuo de la destilacin El benzoato de sodio contiene no menos del 99,0 por ciento
con cido clorhdrico diluido R. Se forma un y no ms del equivalente al 100,5 por ciento de
precipitado blanco. Lavar el precipitado con agua R y bencenocarboxilato de sodio, calculado con respecto a la
desecar a vaco. El punto de fusin (2.2.14) del sustancia desecada.
precipitado est comprendido entre 121 C y 124 C.
CARACTERSTICAS
C. Al destilado obtenido en el ensayo de identificacin B,
aadir 2,5 g de permanganato de potasio R y 5 ml de Polvo blanco cristalino, granulado o en escamas, ligeramen-
disolucin diluida de hidrxido de sodio R. Hervir bajo te higroscpico, fcilmente soluble en agua, bastante solu-
condensador a reflujo durante 15 min, enfriar y filtrar. ble en alcohol de 90 por ciento V/V.
Acidificar el filtrado con cido clorhdrico diluido R. IDENTIFICACIN
Se forma un precipitado blanco. Lavar el precipitado
con agua R y desecar a vaco. El punto de fusin A. Da la reaccin (b) y (c) de benzoatos (2.3.1).
(2.2.14) del precipitado est comprendido entre 121 C
y 124 C. B. Da la reaccin de sodio (2.3.1).

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas 829

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Benzocana
ENSAYOS
Disolucin S. Disolver 10,0 g de la sustancia a examinar
en agua exenta de dixido de carbono R y diluir hasta 100
ml con el mismo disolvente.
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
(2.2.1) y no ms intensamente coloreada que la disolucin
de referencia A6 (2.2.2, Mtodo II).
Acidez o alcalinidad. A 10 ml de disolucin S, aadir 10
ml de agua exenta de dixido de carbono R y 0,2 ml de
disolucin de fenolftalena R. No se requiere ms de 0,2 ml
de hidrxido de sodio 0,1 M o de cido clorhdrico 0,1 M
para hacer virar el color del indicador.
Compuestos halogenados. El material de vidrio
utilizado en este ensayo debe estar exento de cloruros y
limpiarse por inmersin en una disolucin de cido ntrico
R a 500 g/l durante una noche, despus enjuagar con agua
R y conservar lleno de agua R. El material de vidrio
utilizado en este ensayo se destina nicamente a este uso.
A 20,0 ml de la disolucin S aadir 5 ml de agua R y diluir
hasta 50,0 ml con alcohol R (disolucin problema).
Determinacin del cloro ionizado. En tres matraces
aforados de 25 ml preparar las disoluciones siguientes:
Monografas A-C
Disolucin (a). A 4,0 ml de la disolucin problema aadir
3 ml de disolucin diluida de hidrxido de sodio R y 3 ml
de alcohol R. Esta disolucin sirve para preparar la
disolucin A.
Disolucin (b). A 3 ml de disolucin diluida de hidrxido
de sodio R, aadir 2 ml de agua R y 5 ml de alcohol R. Esta
disolucin sirve para preparar la disolucin B.
Disolucin (c). A 4,0 ml de disolucin patrn de cloruro
(8 ppm Cl) R, aadir 6,0 ml de agua R. Esta disolucin
sirve para preparar la disolucin C.
En un cuarto matraz aforado de 25,0 ml introducir 10 ml de
agua R. Aadir a cada matraz 5 ml de disolucin de sulfato
de amonio y hierro(III) R5, mezclar y aadir, gota a gota y
con agitacin, 2 ml de cido ntrico R y 5 ml de disolucin
de tiocianato de mercurio(II) R. Agitar. Diluir con agua R el
contenido de cada matraz hasta 25,0 ml y mantener las diso-
luciones en bao de agua a 20 C durante 15 min. Medir la
absorbancia (2.2.25) a 460 nm en una clula de 2 cm de
la disolucin A, utilizando como lquido de compensacin la
disolucin B, y de la disolucin C, utilizando la disolucin
obtenida a partir de los 10 ml de agua R como lquido de com-
pensacin. La absorbancia de la disolucin A no es mayor que
la de la disolucin C (200 ppm).
Determinacin del cloro total
Disolucin (a). A 10,0 ml de la disolucin problema,
aadir 7,5 ml de disolucin diluida de hidrxido de sodio R
y 0,125 g de aleacin nquel-aluminio R y calentar en bao
de agua durante 10 min. Dejar enfriar a temperatura
ambiente, filtrar en un matraz aforado de 25 ml y lavar el
filtro con tres cantidades, cada una de 2 ml, de alcohol R
(puede formarse un ligero precipitado, que desaparece al
acidificar). Diluir el filtrado y los lquidos de lavado hasta
25,0 ml con agua R. Esta disolucin se utiliza para preparar
la disolucin A.
830
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Atrs Pgina
REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
Disolucin (b). Preparar de la misma forma una
disolucin similar, reemplazando la disolucin problema
por una mezcla de 5 ml de alcohol R y 5 ml de agua R.
Esta disolucin sirve para preparar la disolucin B.
Disolucin (c). A 6,0 ml de disolucin patrn de cloruro
(8 ppm Cl) R aadir 4,0 ml de agua R. Esta disolucin sirve
para preparar la disolucin C.
En cuatro matraces aforados de 25 ml introducir,
respectivamente, 10 ml de la disolucin (a), 10 ml de la
disolucin (b), 10 ml de la disolucin (c) y 10 ml de agua R.
Aadir a cada matraz 5 ml de disolucin de sulfato de amonio
y hierro(III) R5, mezclar y aadir, gota a gota y con agitacin,
2 ml de cido ntrico R y 5 ml de disolucin de tiocianato de
mercurio(II) R. Agitar. Diluir el contenido de cada matraz
hasta 25 ml con agua R y mantener las disoluciones en bao
de agua a 20 C durante 15 min. Medir la absorbancia (2.2.25)
a 460 nm en una clula de 2 cm, de la disolucin A, utilizando
como lquido de compensacin la disolucin B, y de la
disolucin C, utilizando como lquido de compensacin la
disolucin obtenida con 10 ml de agua R. La absorbancia de la
disolucin A no es mayor que la de la disolucin C (300 ppm).
Metales pesados (2.4.8). 2,0 g satisfacen el ensayo lmite C
para metales pesados (10 ppm). Preparar la referencia
utilizando 2 ml de disolucin patrn de plomo (10 ppm Pb) R.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 2,0 por
ciento, determinada en 1,00 g mediante desecacin en una
estufa de 100 C a 105 C.
VALORACIN
Disolver 0,250 g de la sustancia a examinar en 20 ml de
cido actico anhidro R, calentando si es necesario a
50 C. Enfriar. Valorar con cido perclrico 0,1 M
utilizando 0,05 ml de disolucin de naftolbencena R como
indicador, hasta que se obtenga un color verde.
1 ml de cido perclrico 0,1 M equivale a 14,41 mg de
C7H5NaO2.
01/2002, 0011
BENZOCANA
Benzocainum
C9H11NO2 Mr 165,2
DEFINICIN
La benzocana contiene no menos del 99,0 por ciento y no
ms del equivalente al 101,0 por ciento de 4-aminobenzoato
de etilo, calculado con respecto a la sustancia desecada.
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino blanco o cristales incoloros, muy poco
soluble en agua, fcilmente soluble en alcohol y en ter.
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: A, B.
Segunda identificacin: A, C, D.
A. Punto de fusin (2.2.14): De 89 C a 92 C.
B. Examinar la sustancia por espectrofotometra de
absorcin en el infrarrojo (2.2.24), comparando con el
espectro obtenido con la benzocana SQR.
C. A 50 mg aproximadamente de la sustancia a examinar en
un tubo de ensayo, aadir 0,2 ml de disolucin de 500 g/l
de trixido de cromo R. Tapar la boca del tubo de ensayo
con un trozo de papel humedecido con una mezcla recin
preparada de volmenes iguales de nitroprusiato de sodio
R a 50 g/l y disolucin de 200 g/l de hidrato de piperazina
R. Calentar a ebullicin suavemente durante al menos
30 s. En el papel de filtro se produce un color azul.
D. Disolver aproximadamente 50 mg de alcohol R y diluir
hasta 100 ml con el mismo disolvente. 2 ml de la disolucin
da la reaccin de aminas primarias aromticas (2.3.1).
ENSAYOS
Aspecto de la disolucin. Disolver 1,0 g en alcohol R y
diluir hasta 20 ml con el mismo disolvente. La disolucin
es lmpida (2.2.1) e incolora (2.2.2, Mtodo II).
Acidez o alcalinidad. Disolver 0,5 g de la sustancia a
examinar en 10 ml de alcohol R, previamente neutralizado
en presencia de 0,05 ml de disolucin de fenolftalena R.
Aadir 10 ml de agua exenta de dixido de carbono R. La
disolucin permanece incolora y no se requiere ms de
0,5 ml de hidrxido de sodio 0,01 M para hacer virar el color
del indicador.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 0,5 por
ciento, determinada en 1,00 g mediante desecacin a vaco.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
VALORACIN
Disolver 0,400 g de la sustancia a examinar en una mezcla
de 25 ml de cido clorhdrico R y 50 ml de agua R.
Realizar la determinacin del nitrgeno amnico primario
aromtico (2.5.8).
1 ml de nitrito de sodio 0,1 M equivale a 16,52 mg de
C9H11NO2.
CONSERVACIN
Protegida de la luz.
01/2002, 0066
BENZOICO, CIDO
Acidum benzoicum
C7H6O2 Mr 122,1
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Benzoico, cido
DEFINICIN
El cido benzoico contiene no menos del 99,0 por ciento y
no ms del equivalente al 100,5 por ciento de cido
bencenocarboxlico.
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino blanco o cristales incoloros, inodoro o con
un olor dbil caracterstico, poco soluble en agua, soluble
en agua a ebullicin, fcilmente soluble en alcohol, en ter
y en aceites grasos.
IDENTIFICACIN
A. Punto de fusin (2.2.14): De 121 C a 124 C.
B. La disolucin S (vase Ensayos) da la reaccin (a) de
benzoatos (2.3.1).
ENSAYOS
Disolucin S. Disolver 5,0 g de la sustancia a examinar
en alcohol R y diluir hasta 100 ml con el mismo disolvente.
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
(2.2.1) e incolora (2.2.2, Mtodo II).
Sustancias carbonizables. Disolver 0,5 g de la sustancia a
Monografas A-C
examinar con agitacin en 5 ml de cido sulfrico R. Despus
de 5 min, la disolucin no es ms intensamente coloreada
que la disolucin de referencia A5 (Mtodo I, 2.2.2).
Sustancias oxidables. Disolver 0,2 g de la sustancia a
examinar en 10 ml de agua R a ebullicin. Enfriar, agitar y
filtrar. Aadir al filtrado 1 ml de cido sulfrico diluido R y
0,2 ml de permanganato de potasio 0,02 M. Despus de
5 min, la disolucin contina coloreada de rosa.
Compuestos halogenados y haluros
Todo el material de vidrio utilizado debe estar exento de
cloruros y debe ser preparado dejndolo sumergido
durante una noche en una disolucin de 500 g/l de cido
ntrico R, lavado con agua R y conservado lleno de agua
R. Se recomienda que este material de vidrio se reserve
para este ensayo.
Disolucin (a). Disolver 6,7 g de la sustancia a examinar
en una mezcla de 40 ml de hidrxido de sodio 1 M y 50 ml
de alcohol R, diluyendo hasta 100,0 ml con agua R. A
10,0 ml de esta disolucin aadir 7,5 ml de disolucin
diluida de hidrxido de sodio R y 0,125 g de aleacin
nquel-aluminio R. Calentar en bao de agua durante 10 min.
Dejar enfriar a temperatura ambiente, filtrar a un matraz
aforado de 25 ml y lavar con tres cantidades, cada una de
2 ml, de alcohol R. Diluir el filtrado y las aguas de lavado
a 25,0 ml con agua R. Esta disolucin es utilizada para
preparar la disolucin A.
Disolucin (b). De la misma manera, se prepara una
disolucin similar sin la sustancia a examinar. Esta
disolucin se utilizada para preparar la disolucin B.
En cuatro matraces aforados de 25 ml, colocar separada-
mente 10 ml de la disolucin (a), 10 ml de la disolucin
(b), 10 ml de la disolucin patrn de cloruro (8 ppm Cl) R
(utilizada para preparar la disolucin C) y 10 ml de agua
R. Aadir a cada matraz 5 ml de disolucin de sulfato de
hierro(III) y amonio R5, mezclar y aadir, gota a gota con
agitacin, 2 ml de cido ntrico R y 5 ml de disolucin de
831
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Betacaroteno
tiocianato de mercurio(II) R. Agitar. Diluir el contenido
de cada matraz a 25,0 ml con agua R y dejar reposar las
disoluciones en bao de agua a 20 C durante 15 min.
Medir la absorbancia de la disolucin A, utilizando la
disolucin B como lquido de compensacin, a 460 nm
(2.2.25), y la absorbancia de la disolucin C utilizando la
disolucin obtenida con 10 ml de agua R como lquido de
compensacin. La absorbancia de la disolucin A no es
mayor que la de la disolucin C (300 ppm).
Metales pesados (2.4.8). 12 ml de disolucin S
satisfacen el ensayo lmite B para metales pesados
(10 ppm). Preparar la disolucin patrn utilizando una
mezcla de 5 ml de disolucin patrn de plomo (1 ppm Pb)
R y 5 ml de alcohol R.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
VALORACIN
Disolver 0,200 g de la sustancia a examinar en 20 ml de
alcohol R y valorar con hidrxido de sodio 0,1 M,
utilizando 0,1 ml de disolucin de rojo de fenol R como
indicador, hasta que el color vire de amarillo a rojo-violeta.
Monografas A-C
1 ml de hidrxido de sodio 0,1 M equivale a 12,21 mg de
C7H6O2.
01/2002, 1069
BETACAROTENO
Betacarotenum
C40H56 Mr 536,9
DEFINICIN
El betacaroteno contiene no menos del 96,0 por ciento y no
ms del equivalente al 101,0 por ciento del (todo-E)-1,19-
(3,7,12,16-tetrametil-1,3,5,7,9,11,13,15,17-octadecanona-
832
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
eno-1,18-diil)bis[2,6,6-trimetilciclohexeno], calculado con
respecto a la sustancia desecada.
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino, pardo rojizo o rojo parduzco, prcticamen-
te insoluble en agua, poco soluble en ciclohexano y en ter,
prcticamente insoluble en etanol. Es sensible al aire, calor
y luz, especialmente en disolucin.
Realizar todas las operaciones tan rpido como sea
posible, evitando la exposicin a luz actnica; utilizar
disoluciones preparadas recientemente.
IDENTIFICACIN
Disolver 50,0 mg de la sustancia a examinar en 10 ml de
cloroformo R y diluir inmediatamente hasta 100,0 ml
con ciclohexano R. Diluir 5,0 ml de esta disolucin hasta
100,0 ml con ciclohexano R (disolucin A; utilizar tambin
para el ensayo de sustancias relacionadas). Diluir 5,0 ml de
disolucin A hasta 50,0 ml con ciclohexano R (disolucin
B; utilizar tambin para el ensayo de sustancias relaciona-
das y para la valoracin). Determinar la absorbancia
(2.2.25) de la disolucin B a 455 nm y 483 nm utilizando
ciclohexano R como lquido de compensacin. La relacin
de la absorbancia a 455 nm y a 483 nm est comprendida
entre 1,14 y 1,18.
ENSAYOS
Sustancias relacionadas. Determinar la absorbancia
(2.2.25) de la disolucin B a 455 nm y la de la disolucin A
a 340 nm (utilizada en la Identificacin). La relacin entre
la absorbancia a 455 nm y la de 340 nm no es inferior a 1,5.
Metales pesados (2.4.8). 2,0 g de la sustancia a exami-
nar satisfacen el ensayo lmite D para metales pesados
(10 ppm). Preparar la referencia utilizando 2 ml de disolu-
cin patrn de plomo (10 ppm Pb) R.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 0,2 por
ciento, determinada en 1,000 g por desecacin a vaco
sobre pentxido difsforo R a 40 C durante 4 h.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,2 por ciento,
determinadas en 1,0 g humedecido con una mezcla de 2 ml
de cido sulfrico diluido R y 5 ml de alcohol R.
VALORACIN
Medir la absorbancia (2.2.25) de la disolucin B, empleada
en la Identificacin, en el mximo a 455 nm, utilizando
ciclohexano R como lquido de compensacin.
Calcular el contenido de C40H56 tomando 2.500 como valor
de la absorbancia especfica.
CONSERVACIN
En envase hermtico, protegido de la luz, a una temperatura
que no exceda los 25 C.
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
01/2002, 1070,
BETADEX
Betadexum
[C6H10O5]7 Mr 1135
DEFINICIN
El betadex (betaciclodextrina) contiene no menos del 98,0
por ciento y no ms del equivalente al 101,0 por ciento de
ciclo--(14)-D-heptaglucopiransido, calculado respecto
a la sustancia desecada.
CARACTERSTICAS
Polvo blanco o casi blanco, amorfo o cristalino, bastante
soluble en agua, fcilmente soluble en propilenglicol,
prcticamente insoluble en etanol y cloruro de metileno.
IDENTIFICACIN
A. Satisface el ensayo de rotacin ptica especfica (vase
Ensayos).
B. Examinar los cromatogramas obtenidos en la valora-
cin. El tiempo de retencin y el tamao del pico prin-
cipal, en el cromatograma obtenido con la disolucin
problema (b), son aproximadamente los mismos que los
del pico principal del cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (c).
C. Disolver 0,2 g en 2 ml de disolucin de iodo R4,
mediante calentamiento en un bao de agua, y dejar
reposar a temperatura ambiente; se forma un precipita-
do pardo amarillento.
ENSAYOS
Disolucin S. Disolver 1,000 g de la sustancia a examinar
en agua exenta de dixido de carbono R con calentamiento;
dejar enfriar y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente.
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
(2.2.1).
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Betadex
pH (2.2.3). A 10 ml de la disolucin S, aadir 0,1 ml de
una disolucin saturada de cloruro de potasio R. El pH
de la disolucin est comprendido entre 5,0 y 8,0.
Rotacin ptica especfica (2.2.7). Est comprendida
entre +160 y +164, determinada en la disolucin S y
calculada respecto a la sustancia desecada.
Azcares reductores
Disolucin problema. A 1 ml de la disolucin S, aadir
1 ml de disolucin cupri-tartrica R4. Calentar en un bao
de agua durante 10 min y enfriar a temperatura ambiente.
Aadir 10 ml de reactivo de molibdato de amonio R1 y
dejar en reposo durante 15 min.
Disolucin de referencia. Preparar una disolucin de
referencia al mismo tiempo y de la misma manera que la
disolucin problema, utilizando 1 ml de una disolucin de
0,02 g/l de glucosa R.
Medir la absorbancia de la disolucin problema y de la
disolucin de referencia (2.2.25) en el mximo a 740 nm,
utilizando agua R como lquido de compensacin. La
absorbancia de la disolucin problema no es mayor que la
de la disolucin de referencia (0,2 por ciento).
Impurezas absorbentes de la luz. Examinar la
Monografas A-C
disolucin S entre 230 nm y 750 nm (2.2.25). La absorbancia
entre 230 nm y 350 nm no es mayor de 0,10. Entre 350 nm y
750 nm, la absorbancia no es mayor de 0,05.
Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografa de
lquidos (2.2.29), como se describe en la Valoracin.
Inyectar por separado la disolucin problema (a) y la
disolucin de referencia (b). En el cromatograma obtenido
con la disolucin problema (a) las reas de cualquier pico
correspondiente a la gamma-ciclodextrina y a la alfa-
ciclodextrina no son mayores que la mitad del rea de los
picos correspondientes en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (b) (0,25 por ciento); la suma
de las reas de todos los picos, aparte del pico principal y de
cualquier pico correspondiente a la gamma-ciclodextrina y a
la alfa-ciclodextrina, no es mayor que la mitad del rea del
pico correspondiente al betadex en el cromatograma
obtenido con la disolucin de referencia (b) (0,5 por ciento).
Disolventes residuales. No ms de 10 ppm de tricloroeti-
leno y no ms de 10 ppm de tolueno. Examinar por croma-
tografa de gases por espacio de cabeza (2.2.28), utilizando
el mtodo de adicin estndar y cloruro de etileno R como
patrn interno.
Disoluciones problemas. En cada uno de cuatro matraces
de 20 ml, disolver 500 mg de la sustancia a examinar en
agua R y aadir 0,10 g de cloruro de calcio R y 30 l de
disolucin de -amilasa R, y por separado, aadir 1 ml
de las disoluciones de referencia (a), (b), (c) y (d). Diluir
hasta 10 ml con agua R.
Disoluciones de referencia. Preparar una disolucin de
referencia (a) que contenga 10 l de cloruro de etileno R por
libro. A partir de la disolucin de referencia (a), preparar
disoluciones de referencia (b), (c) y (d) que contengan, por
litro, 5 l, 10 l y 15 l de tricloroetileno R y de tolueno R.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de slice fundida, de 25 m de longitud y
0,32 mm de dimetro interno, recubierta de una capa
833
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Betahistina, mesilato de
de aproximadamente 1 m de espesor de macrogol
20.000 R,
helio para cromatografa R como gas portador,
un detector de ionizacin en llama,
manteniendo la temperatura de la columna a 50 C, la del
inyector a 140 C y la del detector a 280 C. Situar las mues-
tras en una cmara de termostatizacin a 45 C durante 2 h.
Inyectar 200 l en el espacio de cabeza de cada matraz y
repetir cada ensayo al menos tres veces. El tiempo de reten-
cin del tolueno es de 10 min aproximadamente. El ensayo
no es vlido a menos que las resoluciones entre los picos
correspondientes al tricloroetileno y al tolueno, y entre los
picos correspondientes al tolueno y al cloruro de etileno,
sean mayores de 1,1, y las desviaciones estndar relativas
de las relaciones entre las reas de los picos correspondien-
tes a los picos del tricloroetileno y del tolueno con respecto
a la del pico correspondiente al cloruro de etileno sean
menores del 5 por ciento.
Calcular el contenido en tricloroetileno y tolueno tomando
como sus densidades relativas 1,46 y 0,87, respectivamente.
Metales pesados (2.4.8). 1,0 g satisface el ensayo lmite C
de metales pesados (10 ppm). Preparar la disolucin de refe-
rencia utilizando 1 ml de disolucin patrn de plomo (10
Monografas A-C
ppm de Pb) R.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 16,0 por
ciento, determinada en 1,000 g por desecacin en estufa a
120 C durante 2 h.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinada en 1,0 g.
VALORACIN
Examinar por cromatografa de lquidos (2.2.29).
Disolucin problema (a). Disolver 0,25 g de la sustancia a
examinar en agua R, con calentamiento; enfriar y diluir
hasta 25,0 ml con el mismo disolvente.
Disolucin problema (b). Diluir 5,0 ml de la disolucin
problema (a) hasta 50,0 ml con agua R.
Disolucin de referencia (a). Disolver 25,0 mg de alfadex
SQR, 25 mg de gamma-ciclodextrina SQR y 50,0 mg de
betadex SQR en agua R y diluir hasta 50,0 ml con el mismo
disolvente.
Disolucin de referencia (b). Diluir 5,0 ml de la disolucin
de referencia (a) hasta 50,0 ml con agua R.
Disolucin de referencia (c). Disolver 25,0 mg de betadex
SQR en agua R y diluir hasta 25,0 ml con el mismo disol-
vente.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitud
y 4,6 mm de dimetro interno, rellena con gel de slice
octadecilsililado para cromatografa R (10 m),
como fase mvil, a un flujo de 1,5 ml por minuto, una
mezcla de 10 volmenes de metanol R y 90 volmenes
de agua R,
como detector, un refractmetro diferencial,
834
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
un inyector de bucle de 50 l.
Estabilizar la columna con la fase mvil a un flujo de
1,5 ml/min durante 3 h aproximadamente. Inyectar cada
disolucin. Registrar los cromatogramas durante 1,5 veces el
tiempo de retencin del betadex. Ajustar la sensibilidad del
detector para que la altura del pico correspondiente a la
gamma-ciclodextrina, en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (a), est comprendido entre un
55 por ciento y un 75 por ciento de la escala completa del regis-
trador. El tiempo de retencin del betadex es de unos 10 min;
el tiempo de retencin relativo de la gamma-ciclodextrina es
de 0,3 aproximadamente, y el del alfadex es alrededor de
0,45. El ensayo no es vlido a menos que la resolucin entre
los picos correspondientes a la gamma-ciclodextrina y al
alfadex no sea inferior a 1,5 y la desviacin estndar relativa
del rea del pico correspondiente al betadex en los cromato-
gramas sea menor del 2,0 por ciento. Si es necesario, ajustar
la concentracin del metanol en la fase mvil para conseguir
la resolucin deseada. Calcular el contenido porcentual de
[C6H10O5]7 a partir del rea del pico principal de cada cro-
matograma obtenido con la disolucin problema (b) y con la
disolucin de referencia (c) y el contenido declarado en beta-
dex SQR.
CONSERVACIN
En un envase hermtico.
IMPUREZAS
A. n = 6: alfadex,
B. n = 8: gamma-ciclodextrina.
01/2002, 1071
BETAHISTINA, MESILATO DE
Betahistini mesilas
C10H20N2O6S2 Mr 328,4
DEFINICIN
El mesilato de betahistina contiene no menos del 98,0 por
ciento y no ms del equivalente al 101,0 por ciento de
2-[(2-metilamino)etil]piridinabis(metanosulfonato),
calculado respecto a la sustancia anhidra y exenta de 2-
propanol.
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
CARACTERSTICAS
Polvo blanco, cristalino, muy higroscpico, muy soluble
en agua, fcilmente soluble en alcohol, muy poco soluble en
2-propanol.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: B.
Segunda identificacin A, C, D.
A. Punto de fusin (2.2.14): Est comprendido entre
108 C y 112 C.
B. Examinar la sustancia por espectrofotometra de
absorcin en el infrarrojo (2.2.24), comparando con el
espectro obtenido con el mesilato de betahistina SQR.
Preparar las sustancias en forma de pastillas.
C. Examinar por cromatografa de capa fina (2.2.27),
utilizando un gel de slice adecuado con indicador
de fluorescencia que tenga una intensidad ptima a
254 nm.
Disolucin problema. Disolver 10 mg de la sustancia
a examinar en alcohol R y diluir hasta 2 ml con el
mismo disolvente.
Disolucin de referencia. Disolver 10 mg de mesilato
de betahistina SQR en alcohol R y diluir hasta 2 ml con
el mismo disolvente.
Aplicar por separado a la placa 2 l de cada disolucin.
Desarrollar hasta una distancia de 15 cm, utilizando
una mezcla de 0,75 volmenes de amonaco
concentrado R, 15 volmenes de acetato de etilo R y
30 volmenes de metanol R. Secar la placa a 110 C
durante 10 minutos y examinar con luz ultravioleta a
254 nm. La mancha principal en el cromatograma
obtenido con la disolucin problema es similar en
posicin y tamao a la mancha principal del
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia.
D. A 0,1 g de la sustancia a examinar, aadir 5 ml de cido
clorhdrico diluido R y agitar durante 5 min aproximada-
mente. Aadir 1 ml de disolucin de cloruro de bario R1.
La disolucin permanece lmpida. A otro 0,1 g aadir 0,5 g
de carbonato de sodio anhidro R, mezclar y calcinar hasta
que se obtenga un residuo blanco. Dejar enfriar y disolver
el residuo en 7 ml de agua R. La disolucin da la reaccin
(a) de los sulfatos (2.3.1).
ENSAYOS
Disolucin S. Disolver 5,0 g de la sustancia a examinar
en agua exenta de dixido de carbono R, preparada a partir
de agua destilada R, y diluir hasta 50 ml con el mismo
disolvente.
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
(2.2.1) e incolora (2.2.2, Mtodo II).
pH (2.2.3). El pH de la disolucin S est comprendido
entre 2,0 y 3,0.
Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografa de
lquidos (2.2.29).
Disolucin problema. Disolver 50 mg de la sustancia a
examinar en la fase mvil y diluir hasta 10,0 ml con la fase
mvil.
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Betahstina, mesilato de
Disolucin de referencia (a). Disolver 10 mg de mesilato
de betahistina SQR y 10 mg de 2-vinilpiridina R en la fase
mvil y diluir hasta 50,0 ml con la fase mvil. Diluir 2,0 ml
de la disolucin en 50,0 ml de la fase mvil.
Disolucin de referencia (b). Diluir 1,0 ml de la disolu-
cin problema hasta 100,0 ml de fase mvil.
Disolucin de referencia (c). Diluir 2,0 ml de la disolu-
cin de referencia (b) en 10,0 ml de fase mvil.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitud
y 4,6 mm de dimetro interno rellena de gel de slice
octadecilsililado para cromatografa R (5 m),
como fase mvil a un caudal de 1 ml por minuto una
mezcla preparada como sigue: disolver 2,0 g de dodecil
sulfato de sodio R en una mezcla de 15 volmenes de
una disolucin al 10 por ciento V/V de cido sulfrico R,
35 volmenes de una disolucin de 17 g/l de hidrogeno-
sulfato de tetrabutilamonio R y 650 volmenes de agua
R; ajustar el pH a 3,3 utilizando disolucin diluida de
hidrxido de sodio R y mezclar con 300 volmenes de
acetonitrilo R,
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 260 nm.
Monografas A-C
Inyectar 20 l de la disolucin de referencia (a). Cuando se
utilice un registrador, ajustar la sensibilidad del sistema
para que la altura del primer pico en el cromatograma
obtenido con la disolucin de referencia (a) no sea menos
del 70 por ciento de la escala completa del registrador. El
ensayo slo es vlido si: en el cromatograma obtenido con
la disolucin de referencia (a), la resolucin entre los picos
correspondientes a la 2-vinilpiridina y al mesilato de
betahistina es al menos 3,5.
Inyectar 20 l de la disolucin problema y de las disolucio-
nes de referencia (b) y (c). Continuar la cromatografa
durante tres veces el tiempo de retencin del mesilato de
betahistina (que es aproximadamente de 8 min). En el cro-
matograma obtenido con la disolucin problema, el rea de
cualquier pico, aparte de pico principal, no es mayor que el
rea del pico principal de en el cromatograma obtenido con
la disolucin de referencia (c) (0,2 por ciento); la suma de las
reas de cualquier pico, aparte del pico principal, no es mayor
que la mitad del rea del pico principal obtenido con la disolu-
cin de referencia (b) (0,5 por ciento).
Ignorar cualquier pico con un rea menor de 0,025 veces el
rea del pico principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (b).
2-Propanol. No ms del 0,5 por ciento, determinado
mediante el ensayo para disolventes residuales (2.4.24).
Cloruros (2.4.4). A 14 ml de la disolucin S aadir 1 ml
de agua R. La disolucin satisface el ensayo lmite de
cloruros (35 ppm).
Sulfatos (2.4.13). Diluir 6 ml de la disolucin S, hasta 15 ml
con agua destilada R. La disolucin satisface el ensayo
lmite de sulfatos (250 ppm).
Metales pesados (2.4.8). 12 ml de la disolucin S
satisfacen con ensayo lmite A para metales pesados
(20 ppm). Preparar la referencia utilizando disolucin
patrn de plomo (2 ppm Pb) R.
835
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Betametasona REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

Agua (2.5.12). No ms del 2,0 por ciento, determinada en
0,50 g mediante semimicrodeterminacin de agua.
VALORACIN
Disolver 0,140 g de la sustancia a examinar en 50 ml de
una mezcla de 1 volumen de cido actico glacial R y
7 volmenes de anhdrido actico R. Valorar con cido
perclrico 0,1 M, determinando el punto final potenciom-
tricamente (2.2.20).
1 ml de cido perclrico 0,1 M equivale a 16,42 mg de
C10H20N2O6S2.
CONSERVACIN
calentar en un bao de agua a 60 C durante 20 min.
Enfriar inmediatamente. La absorbancia (2.2.25) de la
disolucin medida a 419 nm no es mayor de 0,10.
B. Examinar la sustancia por espectrofotometra de
absorcin en el infrarrojo (2.2.24), comparando con el
espectro obtenido con la betametasona SQR. Si los
espectros obtenidos en estado slido con la sustancia a
examinar y con la sustancia de referencia muestran
diferencias, disolver por separado la sustancia a
examinar y la sustancia de referencia en la cantidad
ms pequea necesaria de cloruro de metileno R y
evaporar a sequedad en un bao de agua. Utilizando los
residuos, registrar los espectros nuevamente.

Conservar en envase hermtico. C. Examinar por cromatografa en capa fina (2.2.27),

utilizando un gel de slice adecuado, con un indicador
IMPUREZAS de fluorescencia que tenga una intensidad ptima a
254 nm.
Disolucin problema. Disolver 10 mg de la sustancia
a examinar en una mezcla de 1 volumen de metanol R
y 9 volmenes de cloruro de metileno R y diluir hasta
10 ml con la misma mezcla de disolventes.
A. 2-vinilpiridina.
Disolucin de referencia (a). Disolver 20 mg de
betametasona SQR en una mezcla de 1 volumen de
01/2002, 0312 metano R y 9 volmenes de cloruro de metileno R y
Monografas A-C

diluir hasta 20 ml con la misma mezcla de disolventes.

BETAMETASONA Disolucin de referencia (b). Disolver 10 mg de

Betamethasonum
C22H29FO5 Mr 392,5
DEFINICIN
La betametasona contiene no menos del 97,0 por ciento y
no ms del equivalente al 103,0 por ciento de 9-fluoro-
11,17,21-trihidroxi-16-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona,
calculado con respecto a la sustancia desecada.
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino, blanco o casi blanco, prcticamente
insoluble en agua, bastante soluble en etanol, muy poco
soluble en cloruro de metileno.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: B, C.
Segunda identificacin: A, C, D, E.
A. Disolver 10,0 mg en etanol R y diluir hasta 100,0 ml
con el mismo disolvente. Introducir 2,0 ml de la
disolucin en un tubo cerrado, aadir 10,0 ml de
disolucin sulfrica de fenilhidrazina R, mezclar y
dexametasona SQR en la disolucin de referencia (a) y
diluir hasta 10 ml con la misma disolucin.
Aplicar por separado 5 l de cada disolucin.
Desarrollar hasta una distancia de 15 cm, utilizando
una mezcla de 5 volmenes de butanol R saturado con
agua R, 10 volmenes de tolueno R y 85 volmenes de
ter R. Dejar secar la placa al aire y examinar con luz
ultravioleta a 254 nm. La mancha principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin problema es
similar en posicin y tamao a la mancha principal en
el cromatograma obtenido con la disolucin de
referencia (a). Pulverizar la placa con una disolucin
alcohlica de cido sulfrico R. Calentar a 120 C
durante 10 min o hasta que las manchas aparezcan.
Dejar enfriar. Examinar los cromatogramas a la luz del
da y con luz ultravioleta a 365 nm. La mancha
principal en el cromatograma obtenido con la disolucin
problema es similar en posicin, color a la luz del da,
fluorescencia con luz ultravioleta a 365 nm y tamao
a la mancha principal en el cromatograma obtenido con
la disolucin de referencia (a). El ensayo no es vlido a
menos que el cromatograma obtenido con la disolucin
de referencia (b) muestre dos manchas que, sin
embargo, pueden no estar separadas.
D. Mezclar aproximadamente 5 mg de la sustancia a
examinar con 45 mg de xido de magnesio pesado R y
calcinar en un crisol hasta obtener un residuo casi
blanco (generalmente, menos de 5 min). Dejar enfriar,
aadir 1 ml de agua R, 0,05 ml de disolucin de
fenolftalena R1 y aproximadamente 1 ml de cido
clorhdrico diluido R para decolorar la disolucin.
Filtrar. Aadir 1,0 ml del filtrado a una mezcla
recientemente preparada de 0,1 ml de disolucin de ali-
zarina S R y 0,1 ml de disolucin de nitrato de
circonilo R. Mezclar, dejar reposar durante 5 min y
comparar el color de la disolucin con el de un blanco

836 Vase la nota informativa sobre Monografas generales

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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
preparado de la misma manera. La disolucin problema
es amarilla y el blanco es rojo.
E. Aadir 2 mg aproximadamente de la sustancia a
examinar a 2 ml de cido sulfrico R y agitar hasta
disolucin completa. A los 5 min se desarrolla un color
pardo-rojizo intenso. Aadir la disolucin a 10 ml de
agua R y mezclar. El color desaparece y queda una
disolucin lmpida.
ENSAYOS
Rotacin ptica especfica (2.2.7). Disolver 0,125 g de
la sustancia a examinar en metanol R y diluir hasta 25,0 ml
con el mismo disolvente. La rotacin ptica especfica est
comprendida entre +118 y +126, calculada respecto a la
sustancia desecada.
Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografa de
lquidos (2.2.29).
Disolucin problema. Disolver 25,0 mg de la sustancia a
examinar en una mezcla de volmenes iguales de
acetonitrilo R y metanol R y diluir hasta 10,0 ml con el
mismo disolvente.
Disolucin de referencia (a). Disolver 2 mg de betametaso-
na SQR y 2 mg de metilprednisolona SQR en la fase mvil A y
diluir hasta 100,0 ml con la misma fase mvil.
Disolucin de referencia (b). Diluir 1,0 ml de la disolu-
cin problema hasta 100,0 ml con la fase mvil A.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de 0,25 m de longitud y 4,6 mm de dime-
tro interno, rellena de gel de slice octadecilsililado para
cromatografa R (5 m),
como fase mvil, a un flujo de 2,5 ml por minuto, a un
gradiente lineal programado utilizando las siguientes
condiciones:
Fase mvil A. En un matraz aforado de 1.000 ml
mezclar 250 ml de acetonitrilo R con 700 ml de agua R
y dejar equilibrar; ajustar el volumen a 1000 ml con
agua R y mezclar nuevamente,
Fase mvil B. Acetonitrilo R,
Tiempo Fase Fase Comentario
(min) mvil A mvil B
0 100 0 Elucin isocrtica
15 100 0 Inicio del gradiente lineal
40 0 100 Fin del cromatograma, volver a 100 A
41 100 0 Inicio de la equilibracin con A
46 = 0 100 0 Fin de la equilibracin, comienzo del
siguiente cromatograma
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 254 nm,
manteniendo la temperatura de la columna a 45 C.
Equilibrar la columna con la fase mvil B a un flujo de
2,5 ml por minuto durante al menos 30 min y posteriormen-
te con la fase mvil A durante 5 min. Para los cromatogra-
mas siguientes utilizar las condiciones indicadas de 40 a
46 min.
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Betametasona
Ajustar la sensibilidad del sistema para que la altura del
pico principal en el cromatograma obtenido con 20 l de la
disolucin de referencia (b) sea igual o superior al 50 por
ciento de la escala completa del registrador.
Inyectar 20 l de disolucin de referencia (a). Cuando los
cromatogramas se registran en las condiciones descritas
anteriormente, los tiempos de retencin son: metilpredniso-
lona, aproximadamente 11,5 minutos y betametasona, apro-
ximadamente 12,5 minutos. El ensayo slo es vlido si la
resolucin entre los picos correspondientes a la metilpredni-
solona y betametasona es al menos 1,5; si es necesario, ajus-
tar la concentracin de acetonitrilo en la fase mvil A.
Inyectar por separado 20 l de la mezcla de volmenes
iguales de acetonitrilo R y metanol R como blanco, 20 l
de la disolucin problema y 20 l de la disolucin de
referencia (b). En el cromatograma obtenido con la
disolucin problema: el rea de cualquier pico, aparte del
pico principal, no es mayor que el rea del pico principal en
el cromatograma obtenido con la disolucin de referencia
(b) (1,0 por ciento) y no ms de uno de tales picos tiene un
rea mayor que la mitad del rea del pico principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia (b)
(0,5 por ciento); la suma de las reas de todos los picos,
aparte del pico principal, no es mayor de dos veces el rea
Monografas A-C
del pico principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (b) (2,0 por ciento). Ignorar
cualquier pico debido al blanco y cualquier pico con un
rea menor de 0,05 veces el rea del pico principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia (b).
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 0,5 por
ciento, determinada en 0,500 g por desecacin en estufa de
100 C a 105 C.
VALORACIN
Disolver 0,100 g en alcohol R y diluir 100,0 ml con el
mismo disolvente. Diluir 2,0 ml de la disolucin hasta
100,0 ml con alcohol R. Medir la absorbancia (2.2.25) en el
mximo a 238,5 nm.
Calcular el contenido de C22H29FO5 tomando 395 como
valor de la absorbancia especfica.
CONSERVACIN
Protegida de la luz.
IMPUREZAS
A. dexametasona,
B. 21-cloro-9-fluoro-11,17-dihidroxi-16-metilpregna-
1,4-dien-3,20-diona,
837
Atrs Pgina
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Betametasona, acetato de REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

C. 17,21-dihidroxi-16-metilpregna-1,4,9(11)-trien-3,20- I. 8-fluoro-11,17,21-trihidroxi-16-metil-9-pregna-
diona, 1,4-dien-3,20-diona,

D. 9-fluoro-11,17-dihidroxi-21-etoxicarboniloxi-16-
metilpregna-1,4-dien-3,20-diona, J. 17,21-dihidroxi-16-metilpregna-1,4-dien-3,20-diona.

01/2002, 0975
Monografas A-C

BETAMETASONA, ACETATO DE

Betamethasoni acetas
E. 17,21-dihidroxi-9,11-epoxi-16-metilpregna-1,4-dien-
3,20-diona,

F. 17,21-dihidroxi-16-metilpregna-1,4,11-trien-3,20-
diona,
G. 11,17,21-trihidroxi-16-metilpregna-1,4-dien-3,20-
diona,
H. 14-fluoro-11,17,21-trihidroxi-16-metil-8,9-preg-
na-1,4-dien-3,20-diona,
C24H31FO6 Mr 434,5
DEFINICIN
El acetato de betametasona contiene no menos del 97,0 por
ciento y no ms del equivalente al 103,0 por ciento de 21-
acetato de 9-fluoro-11,17,21-trihidroxi-16-metilpregna-
1,4-dien-3,20-diona, calculado con respecto a la sustancia
anhidra.
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino, blanco o casi blanco, prcticamente
insoluble en agua, fcilmente soluble en acetona, soluble en
alcohol y en cloruro de metileno.
Presenta polimorfismo.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: B, C.
Segunda identificacin: A, C, D, E, F.
A. Disolver 10,0 mg de la sustancia a examinar en etanol
R y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente.
Introducir 2,0 ml de esta disolucin en un tubo de

838 Vase la nota informativa sobre Monografas generales

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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
ensayo con tampn esmerilado, aadir 10,0 ml de una
disolucin sulfrica de fenilhidrazina R, mezclar y
calentar en un bao de agua a 60 C durante 20 min.
Enfriar inmediatamente. La absorbancia (2.2.25) de la
disolucin medida a 419 nm no es mayor de 0,10.
B. Examinar la sustancia por espectrofotometra de
absorcin en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con
el espectro obtenido con el acetato de betametasona
SQR. Si los espectros obtenidos en estado slido
presentan diferencias, disolver por separado la
sustancia a examinar y la sustancia de referencia en
un volumen mnimo de metanol R, evaporar a
sequedad en un bao de agua y registrar nuevos
espectros utilizando los residuos.
C. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando un gel de slice adecuado con un
indicador de fluorescencia que tenga una intensidad
ptima a 254 nm.
Disolucin problema. Disolver 10 mg de la sustancia
a examinar en una mezcla de 1 volumen de metanol R
y 9 volmenes de cloruro de metileno R y diluir hasta
10 ml con la misma mezcla de disolventes.
Disolucin de referencia (a). Disolver 20 mg de
acetato de betametasona SQR en una mezcla de 1 vo-
lumen de metanol R y 9 volmenes de cloruro de
metileno R y diluir hasta 20 ml con la misma mezcla
de disolventes.
Disolucin de referencia (b). Disolver 10 mg de
acetato de prednisolona SQR en la disolucin
de referencia (a) y diluir hasta 10 ml con la misma
disolucin.
Aplicar por separado a la placa 5 l de cada
disolucin. Preparar la fase mvil aadiendo una
mezcla de 1,2 volmenes de agua R y 8 volmenes de
metanol R sobre una mezcla de 15 volmenes de ter
R y 77 volmenes de cloruro de metileno R.
Desarrollar hasta una distancia de 15 cm. Dejar secar
la placa al aire y examinar con luz ultravioleta a
254 nm. La mancha principal en el cromatograma
obtenido con la disolucin problema es similar, en
posicin y tamao, a la mancha principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia
(a). Pulverizar con una disolucin alcohlica de cido
sulfrico R. Calentar a 120 C durante 10 mim. o hasta
que las manchas aparezcan. Dejar enfriar. Examinar
con luz solar y con luz ultravioleta a 365 nm. La
mancha principal en el cromatograma obtenido con
la disolucin problema es similar en posicin, color a la
luz diurna, fluorescencia a la luz ultravioleta a 365 nm
y tamao a la mancha principal en el cromatograma
obtenido con la disolucin de referencia (a). El ensayo
no es vlido a menos que el cromatograma obtenido
con la disolucin de referencia (b) muestre dos
manchas claramente separadas.
D. Aadir unos 2 mg de la sustancia a examinar a 2 ml de
cido sulfrico R y agitar hasta disolver. Al cabo de
5 min se desarrolla un intenso color rojo-parduzco.
Aadir la disolucin a 10 ml de agua R y mezclar. El
color desaparece y aparece una disolucin lmpida.
E. Mezclar unos 5 mg de la sustancia a examinar con 45 mg
de xido de magnesio pesado R y calcinar en un crisol
hasta que se obtenga un residuo blanco (normalmente
menos de 5 min). Dejar enfriar, aadir 1 ml de agua R,
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
Inicio ndice A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Z
Atrs Pgina
Betametasona, acetato de
0,05 ml de disolucin de fenolftalena R1 y 1 ml
aproximadamente de cido clorhdrico diluido R para
volver la disolucin incolora. Filtrar. Aadir a 1 ml del
filtrado una mezcla recientemente preparada de 0,1 ml
de disolucin de alizarina S R y 0,1 ml de disolucin
de nitrato de circonilo R. Mezclar, dejar reposar
durante 5 min y comparar el color de la disolucin con
el del blanco preparado de la misma manera. La
disolucin problema es amarilla y la del blanco es roja.
F. 10 mg, aproximadamente, dan la reaccin del acetilo
(2.3.1).
ENSAYOS
Rotacin ptica especfica (2.2.7). Disolver 0,250 g de
la sustancia a examinar en dioxano R y diluir hasta 25,0 ml
con el mismo disolvente. La rotacin ptica especfica est
comprendida entre +120 y +128, calculada con respecto a
la sustancia anhidra.
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por
cromatografa de lquidos (2.2.29).
Disolucin problema. Disolver 25,0 mg de la sustancia a
examinar en 4 ml de acetonitrilo R y diluir hasta 10,0 ml
Monografas A-C
con el mismo disolvente.
Disolucin de referencia (a). Disolver 2 mg de acetato de
betametasona SQR y 2 mg de acetato de dexametasona
SQR en la fase mvil y diluir hasta 100,0 ml con la fase
mvil.
Disolucin de referencia (b). Diluir 1,0 ml de la disolucin
problema hasta 100,0 ml con la fase mvil.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitud
y 4,6 mm de dimetro interno, rellena de gel de slice
octadecilsililado para cromatografa R (5 m),
como fase mvil, a un flujo de 1 ml por minuto, una
mezcla preparada como sigue: en un matraz aforado de
1.000 ml mezclar 380 ml de acetonitrilo R con 550 ml
de agua R y dejar equilibrar; diluir hasta 1.000 ml con
agua R y mezclar de nuevo,
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 254 nm.
Equilibrar la columna con la fase mvil a un flujo de 1 ml
por minuto durante 30 min aproximadamente.
Ajustar la sensibilidad del sistema para que la altura del
pico principal en el cromatograma obtenido con 20 l de la
disolucin de referencia (b) sea al menos el 50 por ciento
de la escala completa del registrador.
Inyectar 20 l de la disolucin de referencia (a). Cuando los
cromatogramas se registran en las condiciones indicadas,
los tiempos de retencin son: acetato de betametasona, apro-
ximadamente 19 min y acetato de dexametasona, aproxima-
damente 22 min. El ensayo no es vlido a menos que la reso-
lucin entre los picos correspondientes al acetato de
betametasona y al acetato de dexametasona sea al menos
3,3. Si es necesario, ajustar ligeramente la concentracin de
acetonitrilo en la fase mvil.
839
Atrs Pgina
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Betametasona, dipropionato de REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

Inyectar por separado 20 l de la disolucin problema y 20 01/2002, 0809

l de la disolucin de referencia (b). Continuar la cromato-
grafa durante 2,5 veces el tiempo de retencin del pico prin-
cipal en el cromatograma obtenido con la disolucin proble- BETAMETASONA,
ma. En el cromatograma obtenido con la disolucin DIPROPIONATO DE
problema: el rea de cualquier pico, aparte del pico princi-
pal, no es mayor que la mitad del rea del pico principal en
el cromatograma obtenido con la disolucin de referencia
Betamethasoni dipropionas
(b) (0,5 por ciento); la suma de las reas de todos los picos,
aparte del pico principal, no es mayor de 1,25 veces el rea
del pico principal en el cromatograma obtenido con la diso-
lucin de referencia (b) (1,25 por ciento). Ignorar cualquier
pico con un rea menor de 0,05 veces el rea del pico prin-
cipal en el cromatograma obtenido con la disolucin de
referencia (b).
Agua (2.5.12). No ms del 4,0 por ciento, determinada
en 0,100 g mediante semimicrodeterminacin de agua.
VALORACIN
Disolver 0,100 g de la sustancia a examinar en alcohol C28H37FO7 Mr 504,6
R y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente.
Diluir 2,0 ml de la disolucin hasta 100,0 ml con DEFINICIN
alcohol R. Medir la absorbancia (2.2.25) en el mximo
a 240 nm. El dipropionato de betametasona contiene no menos del
97,0 por ciento y no ms del equivalente al 103,0 por ciento
de 17,21-dipropionato de 9-fluoro-16b-metil-11b,17,21-
Monografas A-C

Calcular el contenido de C24H31FO6 tomando 350 como

valor de la absorbancia especfica. trihidroxipregna-1,4-dien-3,20-diona, calculado respecto a
la sustancia desecada.
CONSERVACIN
CARACTERSTICAS
Protegido de la luz.
Polvo cristalino blanco o casi blanco, prcticamente insolu-
IMPUREZAS ble en agua, fcilmente soluble en acetona y en cloruro de
metileno, bastante soluble en alcohol.
A. betametasona,
IDENTIFICACIN
B. acetato de dexametasona,
Primera identificacin: B, C.
Segunda identificacin: A, D, E, F.
A. Disolver 10,0 mg de la sustancia a examinar en etanol R
y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. Colocar
2,0 ml de esta disolucin en un tubo de vidrio con tapn
esmerilado, aadir 10,0 ml de disolucin sulfrica de
fenilhidrazina R, mezclar y calentar en bao de agua a
60 C durante 20 min. Enfriar inmediatamente. La
absorbancia (2.2.25) de la disolucin medida a 419 nm
no es mayor de 0,10.
B. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absor-
C. 11,21-diacetato de betametasona, cin en el infrarrojo (2.2.24), comparando con el espec-
tro obtenido con el dipropionato de betametasona SQR.
C. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando gel de slice adecuado, con un indi-
cador de fluorescencia que tenga una intensidad ptima
a 254 nm.
Disolucin problema. Disolver 10 mg de la sustancia
a examinar en una mezcla de 1 volumen de metanol R y
9 volmenes de cloruro de metileno R y diluir hasta
10 ml con la misma mezcla de disolventes.
Disolucin de referencia (a). Disolver 10 mg de dipro-
pionato de betametasona SQR en una mezcla de 1 volu-
D. acetato de 9,11-epoxi-17,21-dihidroxi-16-metil-9- men de metanol R y 9 volmenes de cloruro de metileno R
pregna-1,4-dien-3,20-diona 21 acetato. y diluir hasta 10 ml con la misma mezcla de disolventes.

840 Vase la nota informativa sobre Monografas generales

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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
Disolucin de referencia (b). Disolver 10 mg de ace-
tato de deoxicortona SQR en una mezcla de 1 volumen
de metanol R y 9 volmenes de cloruro de metileno R y
diluir hasta 10 ml con la misma mezcla de disolventes.
Diluir 5 ml de esta disolucin hasta 10 ml con la disolu-
cin de referencia (a).
Aplicar por separado a la placa 5 l de cada disolucin.
Preparar la fase mvil aadiendo una mezcla de 1,2 vol-
menes de agua R y 8 volmenes de metanol R a una mez-
cla de 15 volmenes de ter R y 77 volmenes de cloruro
de metileno R. Desarrollar hasta una distancia de 15 cm.
Dejar secar la placa al aire y examinar con luz ultravioleta
a 254 nm. La mancha principal en el cromatograma obte-
nido con la disolucin problema es similar, en posicin y
tamao, a la mancha principal en el cromatograma obte-
nido con la disolucin de referencia (a). Pulverizar la
placa con disolucin alcohlica de cido sulfrico R.
Calentar a 120 C durante 10 min o hasta que aparezcan
las manchas. Dejar enfriar. Examinar a la luz del da y
con luz ultravioleta a 365 nm. La mancha principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin problema es
similar, en posicin, tamao, color con luz diurna y fluo-
rescencia con luz ultravioleta a 365 nm, a la mancha prin-
cipal en el cromatograma obtenido con la disolucin de
referencia (a). El ensayo no es vlido a menos que el cro-
matograma obtenido con la disolucin de referencia (b)
muestre dos manchas claramente separadas.
D. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando gel de slice adecuado, con un indi-
cador de fluorescencia que tenga una intensidad ptima
a 254 nm.
Disolucin problema (a). Disolver 25 mg de la sustan-
cia a examinar en metanol R calentando ligeramente y
diluir hasta 5 ml con el mismo disolvente. Esta disolu-
cin se utiliza tambin para preparar la disolucin pro-
blema (b). Diluir 2 ml de la disolucin hasta 10 ml con
cloruro de metileno R.
Disolucin problema (b). Transferir 2 ml de la disolu-
cin obtenida durante la preparacin de la disolucin pro-
blema (a) a un tubo de vidrio de 15 ml con tapn de vidrio
esmerilado o de politetrafluoroetileno. Aadir 10 ml de
disolucin metanlica saturada de hidrogenocarbonato
de potasio R y pasar inmediatamente una corriente vigo-
rosa de nitrgeno R a travs de la disolucin durante
5 min. Tapar el tubo. Calentar en bao de agua a 45 C
protegido de la luz durante 2 h. Dejar enfriar.
Disolucin de referencia (a). Disolver 25 mg de dipro-
pionato de betametasona SQR en metanol R calentando
ligeramente y diluir hasta 5 ml con el mismo disolvente.
Esta disolucin se utiliza tambin en la preparacin de comprendida entre +63 y +70, calculada respecto a la sus-
la disolucin de referencia (b). Diluir 2 ml de dicha diso-
lucin hasta 10 ml con cloruro de metileno R.
Disolucin de referencia (b). Transferir 2 ml de la diso-
lucin obtenida durante la preparacin de la disolucin
de referencia (a) a un tubo de vidrio de 15 ml con tapn de
vidrio esmerilado o de politetrafluoroetileno. Aadir
10 ml de disolucin metanlica saturada de hidrogeno-
carbonato de potasio R y pasar inmediatamente una
corriente vigorosa de nitrgeno R a travs de la disolu-
cin durante 5 min. Tapar el tubo. Calentar en bao de
agua a 45 C protegido de la luz durante 2 h. Dejar
enfriar.
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
Inicio ndice A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Z
Atrs Pgina
Betametasona, dipropionato de
Aplicar por separado a la placa 5 l de cada disolucin.
Preparar la fase mvil aadiendo una mezcla de 1,2 vo-
lmenes de agua R y 8 volmenes de metanol R a una
mezcla de 15 volmenes de ter R y 77 volmenes de
cloruro de metileno R. Desarrollar hasta una distancia
de 15 cm. Dejar secar la placa al aire y examinar con luz
ultravioleta a 254 nm. La mancha principal de cada uno
de los cromatogramas obtenidos con las disoluciones
problema son similares en posicin y tamao a la man-
cha principal en el cromatograma obtenido con la diso-
lucin de referencia correspondiente. Pulverizar la placa
con disolucin alcohlica de cido sulfrico R. Calentar
a 120 C durante 10 min o hasta que aparezcan las man-
chas. Dejar enfriar. Examinar con luz del da y bajo luz
ultravioleta a 365 nm. La mancha principal de cada uno
de los cromatogramas obtenidos con la disoluciones
problema es similar en posicin, tamao, color a la luz
diurna y fluorescencia bajo luz ultravioleta a 365 nm, a
la mancha principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia correspondiente. La mancha
principal de cada uno de los cromatogramas obtenidos
con la disolucin problema (b) y con la disolucin de
referencia (b) tiene un valor de Rf notablemente inferior
que el de las manchas principales de cada uno de los cro-
matogramas obtenidos con la disolucin problema (a) y
la disolucin de referencia (a).
Monografas A-C
E. Aadir 2 mg aproximadamente de la sustancia a exami-
nar a 2 ml de cido sulfrico R y agitar hasta disolucin.
En aproximadamente 5 min aparece un color pardo-roji-
zo intenso. Aadir la disolucin a 10 ml de agua R y
mezclar. El color desaparece y queda una disolucin
lmpida.
F. Mezclar aproximadamente 5 mg de la sustancia a exa-
minar con 45 mg de xido de magnesio pesado R y cal-
cinar en un crisol hasta la obtencin de un residuo casi
blanco (usualmente, menos de 5 min). Dejar enfriar y
aadir 1 ml de agua R, 0,05 ml de disolucin de fenolf-
talena R1 y aproximadamente 1 ml de cido clorhdri-
co diluido R para volver la disolucin incolora. Filtrar.
Aadir 1,0 ml del filtrado a una mezcla recin preparada
de 0,1 ml de disolucin de alizarina S R y 0,1 ml de
disolucin de nitrato de circonilo R. Dejar reposar la
mezcla durante 5 min y comparar el color de la disolu-
cin con el de un blanco preparado de la misma manera.
La disolucin problema es amarilla y la del blanco es
roja.
ENSAYOS
Rotacin ptica especfica (2.2.7). Disolver 0,250 g de la
sustancia a examinar en dioxano R y diluir hasta 25,0 ml
con el mismo disolvente. La rotacin ptica especfica est
tancia desecada.
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-
matografa de lquidos (2.2.29).
Disolucin problema. Disolver 62,5 mg de la sustancia a
examinar en la fase mvil y diluir hasta 25,0 ml con la fase
mvil.
Disolucin de referencia (a). Disolver 2,5 mg de dipropio-
nato de betametasona SQR y 2,5 mg de dipropionato de
beclometasona SQR en la fase mvil y diluir hasta 50,0 ml
con el mismo disolvente.
841
Atrs Pgina
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Betametasona y sodio, fosfato de REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

Disolucin de referencia (b). Diluir 1,0 ml de la disolucin 01/2002, 0810

problema hasta 50,0 ml con la fase mvil.

La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando: BETAMETASONA Y SODIO, FOSFATO DE

una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitud
y 4,6 mm de dimetro interno, relleno con gel de slice Betamethasoni natrii phosphas
octadecilsililado para cromatografa R (5 m),

como fase mvil a un caudal de 1 ml por minuto una

mezcla preparada como sigue: mezclar cuidadosamente
350 ml de agua R con 600 ml de acetonitrilo R y dejar
equilibrar; ajustar el volumen a 1000 ml con agua R y
mezclar otra vez,

como detector, un espectrofotmetro ajustado a 254 nm.

Ajustar la sensibilidad para que la altura del pico principal

en el cromatograma obtenido con la disolucin de referen-
C22H28FNa2O8P Mr 516,4
cia (b) sea del 70 por ciento al 90 por ciento de la escala
completa del registrador.
DEFINICIN
Equilibrar la columna con la fase mvil a un flujo de 1 ml
por minuto durante 45 min aproximadamente. Inyectar 20 l El fosfato de betametasona y sodio contiene no menos del
de la disolucin de referencia (a). Cuando se registran los 96,0 por ciento y no ms del equivalente al 103,0 por ciento
cromatogramas en las condiciones prescritas, los tiempos de de 9-fluoro-11,17,21-trihidroxi-16-metil-3,20-dioxo-
retencin son: dipropionato de betametasona, aproximada- pregna-1,4-dien-21-il fosfato de disodio, calculado con
mente 9 min; dipropionato de beclometasona, aproximada- respecto a la sustancia anhidra.
Monografas A-C

mente 10,7 min. El ensayo no es vlido a menos que la reso-

lucin entre los picos correspondientes al dipropionato de
betametasona y el dipropionato de beclometasona sea al
menos 2,5; si es necesario, ajustar la concentracin de ace-
tonitrilo en la fase mvil.
Inyectar por separado 20 l de la disolucin problema y
20 l de la disolucin de referencia (b). Continuar la croma-
tografa durante 2,5 veces el tiempo de retencin del pico
principal. En el cromatograma obtenido con la disolucin
problema el rea de cualquier pico, aparte del pico princi-
pal, no es mayor que 0,75 veces el rea del pico principal en
el cromatograma obtenido con la disolucin de referencia
(b) (1,5 por ciento) y no ms de uno de esos picos tiene un
rea mayor que la mitad del rea del pico principal en el cro-
matograma obtenido con la disolucin de referencia (b)
(1 por ciento); la suma de las reas de todos los picos, apar-
te del pico principal, no es mayor que 1,25 veces el rea del
pico principal en el cromatograma obtenido con la disolu-
cin de referencia (b) (2,5 por ciento). Ignorar cualquier
pico con un rea inferior a 0,025 veces el rea del pico prin-
cipal en el cromatograma obtenido con la disolucin de
referencia (b).
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 1,0 por cien-
to determinada en 0,500 g mediante desecacin en una estu-
fa de 100 C a 105 C.
VALORACIN
Disolver 50,0 mg de la sustancia a examinar en alcohol R y
diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. Diluir 2,0 ml
de la disolucin hasta 50,0 ml con alcohol R. Medir la
absorbancia (2.2.25) en el mximo a 240 nm.
Calcular el contenido en C28H37FO7 tomando como absor-
bancia especfica 305.
CARACTERSTICAS
Polvo blanco o casi blanco, muy higroscpico, fcilmente
soluble en agua, poco soluble en alcohol, prcticamente
insoluble en ter y en cloruro de metileno.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: B, C.
Segunda identificacin: A, C, D, E, F.
A. Disolver 10,0 mg de la sustancia a examinar en 5 ml de
agua R y diluir hasta 100,0 ml con etanol R. Colocar
2,0 ml de esta disolucin en un tubo de vidrio con tapn
esmerilado, aadir 10,0 ml de disolucin sulfrica de
fenilhidrazina R, mezclar y calentar en bao de agua a
60 C durante 20 min. Enfriar inmediatamente. La
absorbancia (2.2.25) de la disolucin medida en el
mximo de 450 nm no es superior a 0,10.
B. Examinar la sustancia por espectrofotometra de
absorcin en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con
el espectro obtenido con fosfato de betametasona y
sodio SQR. Si los espectros obtenidos en estado slido
muestran diferencias, disolver la sustancia a examinar y
la sustancia de referencia por separado en el mnimo
volumen de alcohol R; evaporar a sequedad en bao de
agua y registrar nuevos espectros utilizando los
residuos.
C. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando gel de slice adecuado con un
indicador de fluorescencia que tenga una intensidad
ptima a 254 nm.

CONSERVACIN Disolucin problema. Disolver 10 mg de la sustancia

a examinar en metanol R y diluir hasta 10 ml con el
Protegido de la luz. mismo disolvente.

842 Vase la nota informativa sobre Monografas generales

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Inicio ndice A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Z
REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
Disolucin de referencia (a). Disolver 10 mg de
fosfato de betametasona y sodio SQR en metanol R y
diluir hasta 10 ml con el mismo disolvente.
Disolucin de referencia (b). Disolver 10 mg de fosfato
de prednisolona y sodio SQR en metanol R y diluir hasta
10 ml con el mismo disolvente. Diluir 5 ml de esta
disolucin hasta 10 ml con la disolucin de referencia (a).
Aplicar por separado a la placa 5 l de cada disolucin.
Desarrollar hasta una distancia de 15 cm, utilizando
una mezcla de 20 volmenes de cido actico R,
20 volmenes de agua R y 60 volmenes de butanol R.
Dejar secar la placa al aire y examinar con luz
ultravioleta a 254 nm. La mancha principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin problema es
similar en posicin y tamao a la mancha principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia
(a). Pulverizar la placa con una disolucin alcohlica de
cido sulfrico R. Calentar a 120 C durante 10 mim, o
hasta que las manchas aparezcan. Dejar enfriar.
Examinar con luz solar y con luz ultravioleta a 365 nm.
La mancha principal en el cromatograma obtenido con
la disolucin problema es similar en posicin y color a
la luz diurna, fluorescencia bajo luz ultravioleta a 365 nm
y tamao a la mancha principal en el cromatograma
obtenido con la disolucin de referencia (a). El ensayo
no es vlido a menos que el cromatograma obtenido con
la disolucin de referencia (b) muestre dos manchas que
pueden no estar completamente separadas.
D. Aadir 2 ml de cido sulfrico R a 2 mg, aproximada-
mente, de la sustancia a examinar y agitar hasta disolu-
cin completa. Despus de 5 min aparece un intenso
color pardo-rojizo. Aadir la disolucin sobre 10 ml de
agua R y mezclar. El color se atena y permanece una
disolucin lmpida.
E. Mezclar, aproximadamente, 5 mg de la sustancia a
examinar con 45 mg de xido de magnesio pesado R y
calcinar en un crisol hasta que se obtiene un residuo
casi blanco (normalmente menos de 5 min). Dejar
enfriar, aadir 1 ml de agua R, 0,05 ml de disolucin
de fenolftalena R1 y, aproximadamente, 1 ml de cido
clorhdrico diluido R para obtener una disolucin
incolora. Filtrar. Aadir 1,0 ml del filtrado sobre una
mezcla recin preparada de 0,1 ml de disolucin de
alizarina S R y 0,1 ml de disolucin de nitrato
de circonilo R. Mezclar, dejar reposar durante 5 min y
comparar el color de la disolucin con el del blanco
preparado de la misma manera. La disolucin problema
es amarilla y el blanco es rojo.
F. A 40 mg, aproximadamente, de la sustancia a examinar
aadir 2 ml de cido sulfrico R y calentar suavemente
hasta que aparezcan humos blancos. Aadir cido
ntrico R, gota a gota; continuar el calentamiento hasta
que la disolucin sea prcticamente incolora y enfriar.
Aadir 2 ml de agua R, calentar hasta que los humos
blancos aparezcan otra vez, enfriar, aadir 10 ml de
agua R y neutralizar con amonaco diluido R1 frente al
papel tornasol rojo R. La disolucin da la reaccin (a)
del sodio (2.3.1) y la reaccin (b) de los fosfatos (2.3.1).
ENSAYOS
Disolucin S. Disolver 1,0 g de la sustancia a examinar
en agua exenta de dixido de carbono R y diluir hasta 20
ml con el mismo disolvente.
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
Inicio ndice A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Z
Atrs Pgina
Betametasona y sodio, fosfato de
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
(2.2.1) y no es ms intensamente coloreada que la
disolucin de referencia P7 (2.2.2, Mtodo II).
pH (2.2.3). Diluir 1 ml de disolucin S hasta 5 ml con
agua exenta de dixido de carbono R. El pH de la
disolucin est comprendido entre 7,5 y 9,0.
Rotacin ptica especfica (2.2.7). Disolver 0,250 g de la
sustancia a examinar en agua R y diluir hasta 25,0 ml con
el mismo disolvente. La rotacin ptica especfica est
comprendida entre +98 y +104, calculada con respecto a la
sustancia anhidra.
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por
cromatografa de lquidos (2.2.29).
Disolucin problema. Disolver 62,5 mg de la sustancia a
examinar en la fase mvil y diluir hasta 25,0 ml con la fase
mvil.
Disolucin de referencia (a). Disolver 25 mg de fosfato
de betametasona y sodio SQR y 25 mg de fosfato de
dexametasona y sodio SQR en la fase mvil y diluir hasta
25,0 ml con la fase mvil. Diluir 1,0 ml de esta disolucin
hasta 25,0 ml con la fase mvil.
Disolucin de referencia (b). Diluir 1,0 ml de la disolu-
Monografas A-C
cin problema hasta 50,0 ml con la fase mvil.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitud
y 4,6 mm de dimetro interno, rellena con gel de slice
octadecilsililado para cromatografa R (5 m),
como fase mvil, a un caudal de 1 ml por minuto, una
mezcla preparada de la siguiente manera: en un matraz
cnico de 250 ml pesar 1,360 g de dihidrogenofosfato
de potasio R y 0,600 g de hexilamina R, mezclar y dejar
en reposo durante 10 min; disolver en 185 ml de agua
R, aadir 65 ml de acetonitrilo R, mezclar y filtrar
(0,45 m),
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 254 nm.
Equilibrar la columna con la fase mvil a un flujo de
1 ml por minuto durante 45 min aproximadamente.
Ajustar la sensibilidad del sistema para que la altura del
pico principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (b) sea de un 70 por ciento a un
90 por ciento de la escala completa del registrador.
Inyectar 20 l de la disolucin de referencia (a). Cuando se
registran los cromatogramas en las condiciones descritas
anteriormente los tiempos de retencin son: fosfato de
sodio de betametasona, aproximadamente, 14 min; fosfato
de sodio de dexametasona, aproximadamente, 15,5 min. El
ensayo no es vlido, a menos que la resolucin entre los
picos correspondientes al fosfato de sodio de betametasona
y al fosfato de sodio de dexametasona sea, al menos, 2,0; si
es necesario, aumentar la concentracin de acetonitrilo o la
concentracin de agua en la fase mvil.
Inyectar por separado 20 l de la disolucin problema y
20 l de la disolucin de referencia (b). Continuar la
cromatografa durante dos veces el tiempo de retencin
del pico principal. En el cromatograma obtenido con la
disolucin problema el rea de cualquier pico, aparte del
pico principal, no es mayor que el rea del pico principal
843
Atrs Pgina
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Betametasona, valerato de
en el cromatograma obtenido con la disolucin de
referencia (b) (2 por ciento) y no ms de un pico tiene un
rea mayor que la mitad del rea del pico principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia
(b) (1 por ciento); la suma de las reas de todos los picos,
aparte del pico principal, no es mayor de 1,5 veces el
rea del pico principal en el cromatograma obtenido con
la disolucin de referencia (b) (3 por ciento). Ignorar
cualquier pico con un rea menor de 0,025 veces el rea
del pico principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (b).
Fosfatos inorgnicos. Disolver 50 mg de la sustancia a
examinar en agua R y diluir hasta 100 ml con el mismo
disolvente. A 10 ml de esta disolucin aadir 5 ml de
reactivo molibdovandico R, mezclar y dejar reposar
durante 5 min. Cualquier color amarillo en la disolucin no
es ms intenso que el de una referencia preparado
simultneamente y del mismo modo utilizando 10 ml de
disolucin patrn de fosfato (5 ppm PO4) R (1 por ciento).
Agua (2.5.12). No ms del 8,0 por ciento determinado en
0,200 g mediante semimicrodeterminacin de agua.
VALORACIN
Disolver 0,100 g de la sustancia a examinar en agua R y
Monografas A-C
diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. Diluir
5,0 ml de la disolucin hasta 250,0 ml con agua R. Medir
la absorbancia (2.2.25) en el mximo a 241 nm.
Calcular el contenido de C22H28FNa2O8P, tomando 297
como valor de la absorbancia especfica.
CONSERVACIN
Protegido de la luz.
01/2002, 0811
BETAMETASONA, VALERATO DE
Betamethasoni valeras
C27H37FO6 Mr 476,6
DEFINICIN
El valerato de betametasona contiene no menos del 97,0 por
ciento y no ms del equivalente al 103,0 por ciento de
pentanoato de 9-fluoro-11,21-dihidroxi-16-metil-3,20-
dioxopregna-1,4-dien-17-ilo, calculado con respecto a la
sustancia desecada.
844
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino, blanco o casi blanco, prcticamente
insoluble en agua, fcilmente soluble en acetona y en
cloruro de metileno, soluble en alcohol.
Funde aproximadamente a 192 C, con descomposicin.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: C, D.
Segunda identificacin: A, B, E, F, G.
A. Satisface el ensayo de rotacin ptica especfica (vase
Ensayos).
B. Disolver 10,0 mg de la sustancia a examinar en etanol R
y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. Colo-
car 2,0 ml de esta disolucin en un tubo de vidrio con
tapn esmerilado, aadir 10,0 ml de disolucin sulfri-
ca de fenilhidrazina R, mezclar y calentar en un bao de
agua a 60 C durante 20 min. Enfriar inmediatamente.
La absorbancia (2.2.25) de la disolucin medida a
419 nm no es mayor que 0,10.
C. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absor-
cin en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con el
espectro obtenido con el 17-valerato de betametasona
SQR. Si los espectros obtenidos en estado slido mues-
tran diferencias, disolver por separado la sustancia a
examinar y la sustancia de referencia en el mnimo volu-
men de cloroformo R evaporar hasta sequedad sobre un
bao de agua y registrar nuevos espectros utilizando los
residuos.
D. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando como sustancia de recubrimiento un
gel de slice adecuado, con un indicador de fluorescencia
que tenga una intensidad ptima a 254 nm.
Disolucin problema. Disolver 10 mg de la sustancia
a examinar en una mezcla de 1 volumen de metanol R
y 9 volmenes de cloruro de metileno R y diluir hasta
10 ml con la misma mezcla de disolventes.
Disolucin de referencia (a). Disolver 10 mg de 17-
valerato de betametasona SQR en una mezcla de 1 vo-
lumen de metanol R y 9 volmenes de cloruro de
metileno R y diluir hasta 10 ml con la misma mezcla
de disolventes.
Disolucin de referencia (b). Disolver 10 mg de 21-
valerato de betametasona SQR en una mezcla de 1 vo-
lumen de metanol R y 9 volmenes de cloruro de
metileno R, y diluir hasta 10 ml con la misma mezcla
de disolventes. Diluir 5 ml de esta disolucin hasta
10 ml con la disolucin de referencia (a).
Aplicar a la placa 5 l de cada disolucin. Preparar la
fase mvil aadiendo una mezcla de 1,2 volmenes de
agua R y 8 volmenes de metanol R a una mezcla
de 15 volmenes de ter R y 77 volmenes de cloruro
de metileno R. Desarrollar hasta una distancia de 15
cm. Dejar secar la placa al aire y examinar con luz
ultravioleta a 254 nm. La mancha principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin problema es
similar en posicin y tamao a la mancha principal en
el cromatograma obtenido con la disolucin de
referencia (a). Pulverizar la placa con una disolucin
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
alcohlica de cido sulfrico R. Calentar a 120 C
durante 10 min o hasta que aparezcan las manchas.
Dejar enfriar. Examinar los cromatogramas con luz
diurna y con luz ultravioleta a 365 nm. La mancha
principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin problema es similar en posicin, color con
luz diurna, fluorescencia con luz ultravioleta a 365 nm
y tamao a la mancha principal en el cromatograma
obtenido con la disolucin de referencia (a). Este
ensayo no es vlido a menos que el cromatograma
obtenido con la disolucin de referencia (b) muestre
dos manchas claramente separadas.
E. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando como sustancia de recubrimiento un
gel de slice adecuado con un indicador de fluorescencia
que tenga una intensidad ptima a 254 nm.
Disolucin problema (a). Disolver 25 mg de la
sustancia a examinar en metanol R calentando
suavemente y diluir hasta 5 ml con el mismo
disolvente. Esta disolucin se utiliza tambin para
preparar la disolucin problema (b). Diluir 2 ml de la
disolucin hasta 10 ml con cloruro de metileno R.
Disolucin problema (b). Transferir 2 ml de la
disolucin obtenida en la preparacin de la disolucin
problema (a) a un tubo de vidrio de 15 ml provisto
de un tapn de vidrio esmerilado o de un tapn de
politetrafluoroetileno. Aadir 10 ml de una disolucin
metanlica saturada de hidrogenocarbonato de potasio
R y pasar inmediatamente por la disolucin una fuerte
corriente de nitrgeno R durante 5 min. Tapar el tubo.
Calentar en bao de agua a 45 C, protegido de la luz,
durante 3 h. Dejar enfriar.
Disolucin de referencia (a). Disolver 25 mg de 17-
valerato de betametasona SQR en metanol R calentando
suavemente y diluir hasta 5 ml con el mismo disolvente.
Esta disolucin se utiliza tambin para preparar la
disolucin de referencia (b). Diluir 2 ml de la disolucin
hasta 10 ml con cloruro de metileno R.
Disolucin de referencia (b). Transferir 2 ml de la
disolucin obtenida en la preparacin de la disolucin
de referencia (a) a un tubo de vidrio de 15 ml provisto
de un tapn de vidrio esmerilado o de un tapn de
politetrafluoroetileno. Aadir 10 ml de disolucin
metanlica saturada de hidrogenocarbonato de potasio
R y pasar inmediatamente por la disolucin una fuerte
corriente de nitrgeno R durante 5 min. Tapar el tubo.
Calentar en un bao de agua a 45 C, protegido de la
luz, durante 3 h. Dejar enfriar.
Aplicar a la placa 5 l de cada disolucin. Preparar la
fase mvil aadiendo una mezcla de 1,2 volmenes
de agua R y 8 volmenes de metanol R a una mezcla de
15 volmenes de ter R y 77 volmenes de cloruro
de metileno R. Desarrollar hasta una distancia de 15 cm.
Dejar secar la placa al aire y examinar con luz
ultravioleta a 254 nm. La mancha principal de cada uno
de los cromatogramas obtenidos con las disoluciones
problema es similar en posicin y tamao a la mancha
principal en el cromatograma obtenido con la disolucin
de referencia correspondiente. Pulverizar la placa con
una disolucin alcohlica de cido sulfrico R. Calentar a
120 C durante 10 min o hasta que aparezcan las
manchas. Dejar enfriar. Examinar la placa con luz diurna
y con luz ultravioleta a 365 nm. La mancha principal de
cada uno de los cromatogramas obtenidos con las
disoluciones problemas es similar en posicin, color con
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Betametasona, valerato de
luz diurna, fluorescencia con luz ultravioleta a 365 nm
y tamao a la mancha principal en el cromato-
grama obtenido con la disolucin de referencia
correspondiente. La mancha principal en cada uno de los
cromatogramas obtenidos con la disolucin problema (b)
y la disolucin de referencia (b) tiene un valor de Rf
claramente menor que el de las manchas principales de
cada uno de los cromatogramas obtenidos con la
disolucin problema (a) y la disolucin de referencia (a).
F. Aadir aproximadamente 2 mg de la sustancia a
examinar a 2 ml de cido sulfrico R y agitar hasta su
disolucin. En unos 5 min se desarrolla una coloracin
intensa pardo-rojiza. Aadir la disolucin a 10 ml de
agua R y mezclar. El color se atena quedando una
disolucin lmpida.
G. Mezclar aproximadamente 5 mg de la sustancia a
examinar con 45 mg de xido de magnesio pesado R y
calcinar en un crisol hasta que se obtenga un residuo
casi blanco (normalmente menos de 5 min). Dejar
enfriar, aadir 1 ml de agua R, 0,05 ml de disolucin
de fenolftalena R1 y aproximadamente de 1 ml de
cido clorhdrico diluido R obtenindose una
disolucin incolora. Filtrar. Verter 1,0 ml del filtrado
sobre una mezcla recin preparada de 0,1 ml de
disolucin de alizarina S R y 0,1 ml de disolucin
de nitrato de circonilo R. Mezclar, dejar en reposo
Monografas A-C
durante 5 min y comparar el color de la disolucin con
el de un blanco preparado de la misma manera. La
disolucin problema es amarilla y el blanco es rojo.
ENSAYOS
Rotacin ptica especfica (2.2.7). Disolver 0,250 g de
la sustancia a examinar en dioxano R y diluir hasta 25,0 ml
con el mismo disolvente. La rotacin ptica especfica es de
+ 75 a + 82, calculada con respecto a la sustancia desecada.
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por
cromatografa de lquidos (2.2.29).
Disolucin A. A 1000 ml de la fase mvil aadir 1 ml de
cido actico glacial R y mezclar cuidadosamente.
Disolucin problema. Disolver 62,5 mg de la sustancia a
examinar en la disolucin A y diluir hasta 25,0 ml con la
disolucin A.
Disolucin de referencia (a). Disolver 2 mg de 17-
valerato de betametasona SQR y 2 mg de 21-valerato de
betametasona SQR en la disolucin A y diluir hasta 50,0 ml
con la disolucin A.
Disolucin de referencia (b). Diluir 1,0 ml de la
disolucin problema hasta 50,0 ml con la disolucin A.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitud
y 4,6 mm de dimetro interno, rellena con gel de slice
octadecilsililado para cromatografa R (5 m),
como fase mvil a un caudal de 1 ml/min una mezcla
preparada como se describe a continuacin: mezclar
350 ml de agua R con 600 ml de acetonitrilo R y dejar
equilibrar; ajustar el volumen a 1000 ml con agua R y
mezclar de nuevo,
como detector un espectrofotmetro ajustado a 254 nm.
Equilibrar la columna con la fase mvil durante unos
45 min.
845
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Betaxolol, hidrocloruro de
Ajustar la sensibilidad para que la altura del pico principal
del cromatograma obtenido con la disolucin de referencia
(b) sea del 70 por ciento al 90 por ciento de la escala
completa del registrador.
Inyectar 20 l de la disolucin de referencia (a). Cuando
los cromatogramas se registran en las condiciones
indicadas, los tiempos de retencin son: 17-valerato
de betametasona, aproximadamente 7 min; 21-valerato de
betametasona, aproximadamente 9 min. El ensayo no es
vlido a menos que la resolucin entre los picos
correspondientes al 17-valerato de betametasona y al 21-
valerato de betametasona sea al menos 5,0; si es necesario,
ajustar la concentracin de acetonitrilo en la fase mvil.
Inyectar 20 l de la disolucin problema y 20 l de la
disolucin de referencia (b). Continuar la cromatografa
durante 2,5 veces el tiempo de retencin del pico principal.
En el cromatograma obtenido con la disolucin problema:
el rea de ningn pico, aparte del pico principal, es 0,75 ve-
ces mayor que el rea del pico principal en el cro-
matograma obtenido con la disolucin de referencia (b)
(1,5 por ciento), y no ms de uno de esos picos tiene un
rea mayor que la mitad del rea del pico principal del
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia (b)
(1,0 por ciento); la suma de las reas de todos los picos,
aparte del pico principal, no es 1,5 veces mayor que el rea
Monografas A-C
del pico principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (b) (3,0 por ciento). Ignorar
cualquier pico con un rea 0,025 veces menor que el rea
del pico principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (b).
Prdida por desecacin (2.2.32). Como mximo 0,5 por
ciento, determinada en 1,000 g de la sustancia a examinar
mediante desecacin en una estufa de 100 - 105 C.
VALORACIN
Disolver 50,0 mg de la sustancia a examinar en alcohol R y
diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. Diluir 2,0 ml
de la disolucin hasta 50,0 ml con alcohol R. Medir la
absorbancia (2.2.25) a un mximo de 240 nm.
Calcular el contenido de C27H37FO6 tomando como
absorbancia especfica 325.
CONSERVACIN
Protegido de la luz.
01/2002, 1072
BETAXOLOL, HIDROCLORURO DE
Betaxololi hydrochloridum
C18H30ClNO3 Mr 343,9
846
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
DEFINICIN
El hidrocloruro de betaxolol contiene no menos del 98,5 por
ciento y no ms del equivalente al 101,5 por ciento de hidro-
cloruro de (RS)-1-[4-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]fenoxi]-3-
[(1-metiletil)amino]propan-2-ol, calculado respecto a la
sustancia desecada.
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino, blanco o casi blanco, muy soluble en agua,
fcilmente soluble en alcohol, soluble en cloruro de metile-
no, prcticamente insoluble en ter.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: B, D.
Segunda identificacin: A, C, D.
A. Punto de fusin (2.2.14): de 113 C a 117 C.
B. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absor-
cin en el infrarrojo (2.2.24), comparando con el espec-
tro obtenido con el hidrocloruro de betaxolol SQR.
C. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando gel de slice octadecilsililado para
cromatografa R con un indicador fluorescente que
tenga una intensidad ptima a 254 nm.
Disolucin problema. Disolver 10 mg de la sustancia
a examinar en 1 ml de metanol R.
Disolucin de referencia (a). Disolver 20 mg de
hidrocloruro de betaxolol SQR en 2 ml de metanol R.
Disolucin de referencia (b). Disolver 10 mg de
hidrocloruro de oxprenolol SQR en 1 ml de la
disolucin de referencia (a).
Aplicar por separado a la placa 2 l de cada disolucin.
Desarrollar hasta una distancia de 10 cm utilizando una
mezcla de 0,5 volmenes de cido perclrico R,
50 volmenes de metanol R y 50 volmenes de agua R.
Dejar secar la placa al aire y examinar con luz
ultravioleta a 254 nm. La mancha principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin problema es
similar, en posicin y tamao, a la mancha principal en
el cromatograma obtenido con la disolucin de
referencia (a). Pulverizar la placa con una disolucin
de 50 g/l de vainillina R en una mezcla de 5 volmenes
de cido sulfrico R, 10 volmenes de cido actico
glacial R y 85 volmenes de metanol R. Calentar la
placa de 100 C a 105 C hasta que el color de las
manchas alcance su intensidad mxima (de 10 min a
15 min). Examinar a la luz del da. La mancha principal
en el cromatograma obtenido con la disolucin pro-
blema es similar, en posicin, color y tamao, a la
mancha principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (a). El ensayo no es vlido a
menos que el cromatograma obtenido con la disolucin
de referencia (b) muestre dos manchas claramente
separadas.
D. Da la reaccin (a) de cloruros (2.3.1).
ENSAYOS
Aspecto de la disolucin. Disolver 0,5 g de la sustancia a
examinar en agua R y diluir hasta 25 ml con el mismo disol-
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin Bezafibrato

vente. La disolucin es lmpida (2.2.1) e incolora (2.2.2, VALORACIN

Mtodo II).
Acidez y alcalinidad. Disolver 0,20 g de la sustancia a
examinar en agua exenta de dixido de carbono R y diluir
hasta 20 ml con el mismo disolvente. Aadir 0,2 ml de una
disolucin de rojo de metilo R y 0,2 ml de cido clorhdrico
0,01 M. La disolucin es roja. Aadir 0,4 ml de hidrxido de
sodio 0,01 M. La disolucin es amarilla.
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-
matografa de lquidos (2.2.29).
Disolver 0,300 g de la sustancia a examinar en una mezcla
de 10,0 ml de cido clorhdrico 0,01 M y 50 ml de alcohol
R. Realizar una valoracin potenciomtrica (2.2.20), utili-
zando hidrxido de sodio 0,1 M. Medir el volumen aadido
entre los dos puntos de inflexin.
1 ml de hidrxido de sodio 0,1 M equivale a 34,39 mg de
C18H30ClNO3.
CONSERVACIN

Disolucin problema. Disolver 10,0 mg de la sustancia a Protegido de la luz.

examinar en la fase mvil y diluir hasta 5,0 ml con la fase
IMPUREZAS
mvil.
Disolucin de referencia (a). Disolver 8 mg de la sustancia
a examinar y 4 mg de impureza A del betaxolol SQR en 20,0 ml
de la fase mvil.
Disolucin de referencia (b). Diluir 1,0 ml de la disolu-
cin problema hasta 100,0 ml con la fase mvil.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
A. R = H: (RS)-3-(4-etilfenoxi)-1-[(1-metiletil)amino]
una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitud propan-2-ol,
y 4 mm de dimetro interno, rellena de gel de slice
B. R = OH: (RS)-3-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]-1-[(1-metile-

Monografas A-C
octilsililado para cromatografa R (5 m),
til)amino] propan-2-ol,
como fase mvil, a un flujo de 1,5 ml por minuto, una
mezcla preparada como sigue: mezclar 175 ml de aceto- E. R = O-CH2-CH2-CH2-CH3: (RS)-3-[4-(2-butiloxietil)
nitrilo R con 175 ml de metanol R y diluir la mezcla fenoxi]-1-[(1-metiletil)amino] propan-2-ol,
hasta 1 litro con una disolucin de 3,4 g/l de dihidrge-
no fosfato de potasio R, previamente ajustada a pH 3,0
con cido fosfrico R,
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 273 nm,
un inyector de bucle.
Inyectar 20 l de cada disolucin. Continuar la cromatogra- C. (RS)-[4-(2-ciclopropilmetoxietil)fenoxi]-2,3-epoxipro-
fa durante, al menos, cuatro veces el tiempo de retencin pano,
del pico principal en el cromatograma obtenido con la diso-
lucin problema. En el cromatograma obtenido con la di-
solucin problema: el rea de cualquier pico aparte del pico
principal no es mayor de 0,3 veces el rea del pico en el
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia (b)
(0,3 por ciento) y la suma de las reas de dichos picos no es
mayor que el rea del pico en el cromatograma obtenido con
la disolucin de referencia (b) (1 por ciento). El ensayo slo D. 4-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]fenol.
es vlido si la resolucin entre los picos correspondientes a
la impureza A del betaxolol y al betaxolol en el cromatogra-
ma obtenido con la disolucin de referencia (a) es al me-
nos 2,0. Ignorar cualquier pico con un rea inferior a 01/2002, 1394
0,025 veces la del pico en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (b). BEZAFIBRATO
Metales pesados (2.4.8). Disolver 2,0 g de la sustancia a
examinar en 20 ml de agua R. 12 ml de la disolucin satis- Bezafibratum
facen el ensayo lmite A para metales pesados (10 ppm).
Preparar la referencia utilizando 10 ml de disolucin patrn
de plomo (1 ppm Pb) R.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 0,5 por
ciento, determinado en 1,000 g mediante desecacin en una
estufa de 100 C a 105 C.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g. C19H20ClNO4 Mr 361,8

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas 847

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Inicio ndice A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Z
Bezafibrato
DEFINICIN
El bezafribato contiene no menos del 98,0 por ciento y no
ms del equivalente al 102,0 por ciento de cido
2-[4-[2-(4-clorobenzamido)etil]fenoxi]-2-metilpropanoico,
calculado con respecto a la sustancia desecada.
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino, blanco o casi blanco, prcticamente insolu-
ble en agua, fcilmente soluble en dimetilformamida, bas-
tante soluble en acetona y alcohol. Se disuelve en disolucio-
nes diluidas de hidrxidos alcalinos.
Presenta polimorfismo.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: A, B.
Segunda identificacin: A, C.
A. Punto de fusin (2.2.14): de 181 C a 185 C.
B. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absor-
cin en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con el
espectro obtenido con bezafibrato SQR. Examinar las
sustancias preparadas en forma de pastillas. Si los
Monografas A-C
espectros obtenidos presentan diferencias, disolver la
sustancia a examinar y la sustancia de referencia, sepa-
radamente, en metanol R y evaporar hasta sequedad.
Secar los residuos a vaco a 80 C durante 1 h y registrar
de nuevo los espectros utilizando los residuos.
C. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando una placa de gel de slice F254 para
CCF R.
Disolucin problema. Disolver 10 mg de la sustan-
cia a examinar en metanol R y diluir hasta 5 ml con el
mismo disolvente.
Disolucin de referencia. Disolver 10 mg de bezafibra-
to SQR en metanol R y diluir hasta 5 ml con el mismo
disolvente.
Aplicar por separado a la placa 5 l de cada disolucin.
Desarrollar hasta una distancia de 10 cm con una
mezcla de 2,7 volmenes de cido actico glacial R,
30 volmenes de metil etil cetona R y 60 volmenes de
xileno R. Secar la placa a 120 C durante al menos
15 min y examinar con luz ultravioleta a 254 nm. La
mancha principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin problema es similar en posicin y tamao a
la mancha principal en el cromatograma obtenido con
la disolucin de referencia.
ENSAYOS
Disolucin S. Disolver 1,0 g de la sustancia a examinar en
dimetilformamida R y diluir hasta 20 ml con el mismo disol-
vente.
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
(2.2.1) y no est ms intensamente coloreada que la disolu-
cin de referencia PA5 (2.2.2, Mtodo II).
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-
matografa de lquidos (2.2.29).
848
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
Disolucin problema. Disolver 50,0 mg de la sustancia a exa-
minar en la fase mvil y diluir hasta 100,0 ml con la fase mvil.
Disolucin de referencia (a). Diluir 10,0 ml de la disolu-
cin problema hasta 100,0 ml con la fase mvil. Diluir
5,0 ml de esta disolucin hasta 100,0 ml con la fase mvil.
Disolucin de referencia (b). Diluir 5,0 ml de la disolucin
de referencia (a) hasta 50,0 ml con la fase mvil.
Disolucin de referencia (c). A 1 ml de la disolucin pro-
blema, aadir 1 ml de cido clorhdrico 0,1 M y evaporar
hasta sequedad sobre una placa caliente. Disolver el residuo
en 20 ml de fase mvil.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable de 0,125 m de longi-
tud y 4 mm de dimetro interno, rellena con gel de slice
octadecilsililado para cromatografa R (5 m),
como fase mvil, a un flujo de 1 ml por minuto, una
mezcla de 40 volmenes de una disolucin de 2,72 g/l
de dihidrogenofosfato de potasio R, ajustado a pH 2,3, con
cido fosfrico R y 60 volmenes de metanol R,
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 228 nm.
Inyectar por separado 20 l de la disolucin problema y
20 l de las disoluciones de referencia (a), (b) y (c). Cuando
los cromatogramas se registran en las condiciones indicadas, los
tiempos de retencin son: impureza A aproximadamente,
3 min; impureza B aproximadamente 3,5 min; bezafibrato,
aproximadamente 6,0 min; impureza C aproximadamente
9 min; impureza D aproximadamente 14 min, e impureza E
aproximadamente 37 min. Continuar la cromatografa duran-
te el tiempo necesario para detectar el posible ster que,
dependiendo de la ruta de sntesis, puede ser impureza C, D
o E. El ensayo no es vlido a menos que en el cromatograma
obtenido con la disolucin de referencia (c) la resolucin
entre los dos picos principales sea, al menos, de 5,0; el pico
principal en el cromatograma obtenido con la disolucin de
referencia (b) tenga una relacin seal-ruido de, al menos, 5.
En el cromatograma obtenido con la disolucin problema, el
rea de cualquier pico, aparte del pico principal no es mayor
que el rea del pico principal en el cromatograma obtenido
con la disolucin de referencia (a) (0,5 por ciento); la suma
de las reas de todos los picos, aparte del pico principal, no
es mayor que 1,5 veces el rea del pico principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia (a)
(0,75 por ciento). Ignorar cualquier pico con un rea menor
que 0,1 veces el rea del pico principal en el cromatograma
obtenido con la disolucin de referencia (a).
Cloruros (2.4.4). Diluir 10 ml de la disolucin S hasta
50 ml con agua R. Filtrar la suspensin resultante a travs
de un filtro hmedo previamente lavado con agua R hasta
quedar exenta de cloruros. 15 ml del filtrado satisfacen el
ensayo lmite para cloruros (300 ppm). Preparar la disolu-
cin de referencia utilizando 9 ml de disolucin patrn de
cloruro (5 ppm Cl) R y 6 ml de agua R.
Metales pesados (2.4.8). 2,0 g de la sustancia a exami-
nar satisfacen el ensayo lmite C para metales pesados
(10 ppm). Preparar la referencia utilizando 2 ml de la diso-
lucin patrn de plomo (10 ppm Pb) R.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 0,5 por
ciento, determinada en 1,000 g mediante desecacin en
estufa entre 100 C y 105 C.
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
Atrs Pgina
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin Bifonazol

Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento, DEFINICIN

determinadas en 1,0 g.
VALORACIN
Disolver 0,300 g de la sustancia a examinar en 50 ml de una
mezcla de 25 volmenes de agua R y 75 volmenes de alco-
hol R. Utilizando 0,1 ml de disolucin de fenoftalena R como
indicador, valorar con hidrxido de sodio 0,1 M hasta obtener
un color rosa. Llevar a cabo la valoracin de un blanco.
1 ml de hidrxido de sodio 0,1 M equivale a 36,18 mg de
C19H20ClNO4.
IMPUREZAS
A. 4 - c l o r o - N - [ 2 - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) e t i l ] b e n z a m i d a
(clorobenzoiltiramina),
El bifonazol contiene no menos del 98,0 por ciento y no ms
del equivalente al 100,5 por ciento de 1-[(RS)-(bifenil-4-
il)fenilmetil]-1H-imidazol, calculado con respecto a la sus-
tancia desecada.
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino, blanco o casi blanco, prcticamente insolu-
ble en agua y bastante soluble en etanol.
Presenta polimorfismo.
IDENTIFICACIN
Examinar la sustancia por espectrofotometra de absorcin
en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con el espectro obte-
nido con el bifonazol SQR. Si los espectros obtenidos en
estado slido presentan diferencias, disolver por separado la
sustancia a examinar y la sustancia de referencia en un volu-
men mnimo de 2-propanol R, evaporar hasta sequedad y
registrar nuevos espectros utilizando los residuos.
ENSAYOS
Rotacin ptica (2.2.7). Disolver 0,20 g de la sustancia a
examinar en 20,0 ml de metanol R. El ngulo de rotacin

Monografas A-C
ptica es de 0,10 a + 0,10.
Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografa de
lquidos (2.2.29).
B. cido 4-clorobenzoico, Disolucin tampn a pH 3,2. Mezclar 2,0 ml de cido fos-
frico R con agua R y diluir hasta 1000,0 ml con el mismo
disolvente. Ajustar a pH 3,2 (2.2.3) con trietilamina R.
Disolucin problema. Disolver 50,0 mg de la sustancia a
examinar en 25 ml de acetonitrilo R y diluir hasta 50,0 ml
con la disolucin tampn a pH 3,2.
Disolucin de referencia (a). Diluir 0,25 ml de la disolucin
problema hasta 50,0 ml con la disolucin tampn a pH 3,2.
C. R = CH3: 2-[4-[2-(4-clorobenzamido)etil]fenoxi]-2-
metilpropanoato de metilo, Disolucin de referencia (b). Disolver 25,0 mg de imida-
zol R (impureza C) en acetonitrilo R y diluir hasta 25,0 ml
D. R = CH2-CH3: 2-[4-[2-[(4-clorobenzoil)amino] con el mismo disolvente. Diluir 0,25 ml de esta disolucin
etil]fenoxi]-2-metilpropanoato de etilo, hasta 100,0 ml con la disolucin tampn a pH 3,2.
E. R = CH2-CH2-CH2-CH3: 2-[4-[2-[(4-clorobenzoil) Disolucin de referencia (c). Disolver 34,2 mg de trifluo-
amino]etil]fenoxi]-2-metilpropanoato de butilo. roacetato de 4-[(RS)-(bifenil-4-il)fenilmetil]-4H-imidazol
SQR (correspondiente a 25,0 mg de impureza B base)
en acetonitrilo R y diluir hasta 25,0 ml con el mismo disol-
01/2002, 1395 vente.
Disolucin de referencia (d). Diluir 0,25 ml de la disolu-
BIFONAZOL cin de referencia (c) hasta 50,0 ml con la disolucin tam-
pn a pH 3,2.
Bifonazolum
Disolucin de referencia (e). Mezclar 0,25 ml de la disolu-
cin problema y 0,25 ml de la disolucin de referencia (c) y
diluir hasta 50,0 ml con la disolucin tampn a pH 3,2.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable de 0,125 m de longi-
tud y 4,6 mm de dimetro interno rellena con gel de sli-
ce octodecilsililado para cromatografa R (5m),
como fase mvil, a un caudal de 1 ml/min, el programa
C22H18N2 Mr 310,4 de elucin siguiente:

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas 849

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Biotina REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

Fase mvil A. Una mezcla de 20 volmenes de aceto- 1 ml de cido perclrico 0,1 M equivale a 31,04 mg de
nitrilo R y 80 volmenes de disolucin tampn a pH 3,2, C22H18N2.
Fase mvil B. Una mezcla de 20 volmenes de disolu- IMPUREZAS
cin tampn a pH 3,2 y 80 volmenes de acetonitrilo R,

Tiempo Fase mvil A Fase mvil B Comentario

(min) (% V/V) (% V/V)

0-8 60 40 Elucin isocrtica

8 - 12 6010 4090 Gradiente lineal
12 - 30 10 90 Elucin isocrtica
A. R-OH: (RS)-(bifenil-4-il)fenilmetanol,
30 - 32 1060 9040 Volver a la composicin
inicial del eluyente
32 - 40 60 40 Equilibrado
40 = 0 60 40 Reiniciar la elucin iso-
crtica

como detector, un espectrofotmetro ajustado a 210 nm,

B. 4-[(RS)-(bifenil-4-il)fenilmetil]-1H-imidazol,
manteniendo la temperatura de la columna a 40 C.
Ajustar la sensibilidad del sistema para que la altura del pico
de bifonazol del cromatograma obtenido con 50 l de la
disolucin de referencia (e) sea al menos el 50 por ciento de
Monografas A-C

la escala completa del registrador.

Inyectar 50 l de disolucin de referencia (e). Cuando el C. 1H-imidazol,
cromatograma se registra en las condiciones indicadas, los
tiempos de retencin son: impureza B aproximadamente
4 min y bifonazol aproximadamente 4,5 min. El ensayo no es
vlido a menos que la resolucin entre los picos correspon-
dientes a la impureza B y al bifonazol sea como mnimo 2,5.
Inyectar 50 l de disolucin problema y 50 l de cada una
de las disoluciones de referencia (a), (b) y (d). En el croma-
tograma obtenido con la disolucin problema: el rea del D. cloruro de 1,3-bis[(bifenil-4-il)fenilmetil]-1H-imidazolio.
pico correspondiente a la impureza C no es mayor que el
rea del pico correspondiente del cromatograma obtenido
con la disolucin de referencia (b) (0,25 por ciento); el rea 01/2002,1073
de ningn pico correspondiente a la impureza B es tres
veces mayor que el rea del pico correspondiente del
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia (d) BIOTINA
(1,5 por ciento); el rea de ningn pico, aparte del pico prin-
cipal y de los picos de las impurezas B y C, es mayor que el Biotinum
rea del pico del cromatograma obtenido con la disolucin
de referencia (a) (0,5 por ciento); la suma de las reas de los
picos, aparte del pico principal, no es cuatro veces mayor
que el rea del pico principal en el cromatograma obtenido
con la disolucin de referencia (a) (2 por ciento). Ignorar
cualquier pico con un rea 0,1 veces menor que el rea del
pico principal del cromatograma obtenido con disolucin de
referencia (a).
C10H16N2O3S Mr 244,3
Prdida por desecacin (2.2.32). Como mximo 0,5 por
ciento, determinada en 1,000 g de la sustancia a examinar,
mediante desecacin en estufa a 100-105 C. DEFINICIN

Cenizas sulfricas (2.4.14). Como mximo 0,1 por cien-
to, determinadas en 1,0 g de la sustancia a examinar.
VALORACIN
Disolver 0,250 g de la sustancia a examinar en 80 ml
de cido actico anhidro R. Valorar con cido perclrico
0,1 M, determinando el punto final potenciomtricamente
(2.2.20).
La biotina contiene no menos de 98,5 por ciento y no
ms del equivalente al 101,0 por ciento del cido
5-[(3aS,4S,6aR)-2oxohexahidrotieno[3,4-d]imidazol-4-
il]pentanico, calculado respecto a la sustancia desecada.
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino blanco o cristales incoloros, muy poco
soluble en agua y en alcohol, prcticamente insoluble en

850 Vase la nota informativa sobre Monografas generales

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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin Biotina

acetona. Soluble en disoluciones diluidas de hidrxidos
alcalinos.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: A.
Segunda identificacin: B, C.
A. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absor-
cin en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con el
espectro obtenido con biotina SQR.
B. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayo de
sustancias relacionadas. La mancha principal en el cro-
matograma obtenido con la disolucin problema (b) es
similar en posicin y tamao a la mancha principal obte-
nido con la disolucin de referencia (a).
C. Disolver 10 mg, aproximadamente, en 20 ml de agua R,
con calentamiento. Dejar enfriar. Aadir 0,1 ml de agua
de bromo R. El agua de bromo se decolora.
ENSAYOS
Disolucin S. Disolver 0,250 g en una disolucin de 4 g/l
de hidrxido de sodio R y diluir hasta 25,0 ml con la misma
disolucin alcalina.
(b) (0,5 por ciento) y, como mucho, una de tales manchas
es ms intensa que la del cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (c) (0,25 por ciento).
Metales pesados (2.4.8). 1,0 g satisface el ensayo lmite
C para metales pesados (10 ppm). Preparar la disolucin
patrn utilizando 10 ml de disolucin patrn de plomo
(1 ppm Pb) R.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 1,0 por
ciento, determinada en 1,000 g mediante desecacin en una
estufa de 100 C a 105 C.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
VALORACIN
Suspender 0,200 g de la sustancia a examinar en 5 ml de
dimetilformamida R. Calentar hasta que la sustancia se
disuelva por completo. Aadir 50 ml de etanol R y valorar
con hidrxido de tetrabutilamonio 0,1 M, determinando el
punto final potenciomtricamente (2.2.20).
1 ml de hidrxido de tetrabutilamonio 0,1 M equivale a
24,43 mg de C10H16N2O3S.
CONSERVACIN

Monografas A-C
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida Protegido de la luz.
(2.2.1) e incolora (2.2.2, Mtodo II).
IMPUREZAS
Rotacin ptica especfica (2.2.7). La rotacin ptica
especfica est comprendida entre +89 y +93, determinada
en la disolucin S y calculada con respecto a la sustancia
desecada.
Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografa
de capa fina (2.2.27), utilizando un gel de slice adecuado
(5 m).
Preparar las disoluciones inmediatamente antes de usar y
mantenerlas protegidas de la luz.
A. cido di[3-[(3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidrotieno[3,4-d]
Disolucin problema (a). Disolver 50 mg de la sustancia imidazol-4-il]propil]actico,
a examinar en cido actico glacial R y diluir hasta 10 ml
con el mismo disolvente.
Disolucin problema (b). Diluir 1 ml de disolucin
problema (a) hasta 10 ml con cido actico glacial R.
Disolucin de referencia (a). Disolver 5 mg de biotina
SQR en cido actico glacial R y diluir hasta 10 ml con el B. cido 4-[(3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidrotieno[3,4-d]
mismo disolvente. imidazol-4-il]butano-1,1-dicarboxlico,
Disolucin de referencia (b). Diluir 1 ml de disolucin
problema (b) hasta 20 ml con cido actico glacial R.
Disolucin de referencia (c). Diluir 1 ml de disolucin
problema (b) hasta 40 ml con cido actico glacial R.
Aplicar por separado a la placa 10 l de cada disolucin.
Desarrollar hasta una distancia de 15 cm, utilizando una C. cido 5-(3,4-diamino-2-tienil) pentanoico,
mezcla de 5 volmenes de metanol R, 25 volmenes de cido
actico glacial R y 75 volmenes de tolueno R. Secar la placa
con corriente de aire caliente. Dejar enfriar y pulverizar con
una disolucin de 4-dimetilaminocinamaldehdo R. Examinar
inmediatamente a la luz del da. Cualquier mancha en el
cromatograma obtenido con la disolucin problema (a),
aparte de la principal, no es ms intensa que la mancha en D. cido 2-metil-5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidrotieno[3,4-
el cromatograma obtenido con la disolucin de referencia d]imidazol-4-il]pentanoico,

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas 851

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Biperideno, hidrocloruro de REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

B. Examinar por cromatografa de capa fina (2.2.27), utili-

zando un gel de slice adecuado con indicador de fluo-
rescencia que tenga una intensidad ptima a 254 nm.
Disolucin problema. Disolver 25 mg de la sustancia
a examinar en metanol R y diluir hasta 5 ml con el
mismo disolvente.
Disolucin de referencia (a). Disolver 25 mg de
hidrocloruro de biperideno SQR en metanol R y diluir
hasta 5 ml con el mismo disolvente.
Disolucin de referencia (b). Disolver 5 mg de la
impureza A del biperideno SQR en la disolucin de
referencia (a) y diluir hasta 2 ml con la misma
disolucin.
E. cido 5-[(3aS,4S,6aR)-3-bencil-2-oxohexahidrotieno[3,4-
d]imidazol-4-il]pentanico y cido 5-[(3aS,4S,6aR)-1- Aplicar por separado a la placa 5 l de cada disolucin.
b e n c i l - 2 - o x o h ex a h i d r o t i e n o [ 3 , 4 - d ] i m i d a z o l - 4 - Desarrollar hasta una distancia de 15 cm, utilizando
il]pentanoico. mezcla de 1 volumen de dietilamina R, 1 volumen de
metanol R y 20 volmenes de tolueno R. Dejar secar la
placa al aire y examinarla con luz ultravioleta a 254 nm.
La mancha principal del cromatograma obtenido con la
01/2002, 1074
disolucin problema es similar en posicin y tamao a
la mancha principal del cromatograma obtenido con la
BIPERIDENO, HIDROCLORURO DE disolucin de referencia (a). Pulverizar con una
disolucin diluida de iodobismutato de potasio R y
posteriormente con una disolucin de nitrito de sodio R
Monografas A-C

Biperideni hydrochloridum y examinar a la luz del da. La mancha principal en el

cromatograma obtenido con la disolucin problema es
similar en posicin, color y tamao a la mancha
principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (a). El ensayo no es vlido a
menos que el cromatograma obtenido con la disolucin
de referencia (b) muestre dos manchas claramente
separadas.
C. A 20 mg aproximadamente, aadir 5 ml de cido fosf-
rico R. Se desarrolla color verde.
D. Da la reaccin (a) de los cloruros (2.3.1).
C21H30ClNO Mr 347,9 ENSAYOS

DEFINICIN Disolucin S. Disolver 0,10 g de la sustancia a examinar

El hidrocloruro de biperideno contiene no menos del 99,0 por
ciento y no ms del equivalente al 101,0 por ciento de hidro-
cloruro de (RS)-1-[(1RS,2SR,4RS)-biciclo[2.2.1]hept-5-
en-2-il]-1-fenil-3-(piperidin-1-il)propan-1-ol, calculado res-
pecto a la sustancia desecada.
CARACTERSTICAS
Polvo blanco, cristalino, poco soluble en agua y en alcohol,
muy poco soluble en cloruro de metileno, prcticamente
insoluble en ter.
Funde a 280 C aproximadamente, con descomposicin.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: A, D.
Segunda identificacin B, C, D.
A. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absor-
cin en el infrarrojo (2.2.24), comparando con el espec-
tro obtenido con el hidrocloruro de biperideno SQR.
en agua exenta de dixido de carbono R, calentando ligera-
mente si fuera necesario, y diluir hasta 50 ml con el mismo
disolvente.
Aspecto de la disolucin. La disolucin S no es ms opa-
lescente que la suspensin de referencia II (2.2.1) y es inco-
lora (2.2.2, Mtodo II).
pH (2.2.3). El pH de la disolucin S est comprendido
entre 5,0 y 6,5.
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por croma-
tografa de gases (2.2.28).
Disolucin problema. Disolver 0,10 g de la sustancia a
examinar en metanol R y diluir hasta 10 ml con el mismo
disolvente.
Disolucin de referencia (a). Diluir 0,5 ml de la disolucin
problema hasta 100 ml con metanol R. Diluir 10 ml de esta
disolucin hasta 50 ml con metanol R.
Disolucin de referencia (b). Disolver 10 mg de la sustan-
cia a examinar y 10 mg de la impureza A del biperideno
SQR y diluir hasta 10 ml con metanol R. Diluir 1 ml de la
disolucin hasta 10 ml con metanol R.

852 Vase la nota informativa sobre Monografas generales

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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin Biperideno, hidrocloruro de

La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando: IMPUREZAS

una columna capilar de slice fundida de 50 m de longitud
y 0,25 mm de dimetro interno recubierta de poli[metilfe-
nilvinil]siloxano R (espesor de la capa 0,25 m),
nitrgeno para cromatografa R, como gas portador a un
flujo de 0,4 ml por minuto y una relacin de particin de
1:250,
un detector de ionizacin en llama,
manteniendo la temperatura de la columna a 200 C durante
5 min, y posteriormente elevando la temperatura a una veloci- A. (SR)-1-[(1RS,2RS,4RS)-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-
dad de 2 C por minuto hasta 270 C y manteniendo la tempe-
fenil-3-(piperidin-1-il)propan-1-ol (forma endo),
ratura del inyector a 250 C y la del detector a 300 C.
Inyectar 2 l de la disolucin de referencia (a) y 2 l de la
disolucin de referencia (b). Cuando se utiliza un registra-
dor, ajustar la sensibilidad del sistema para que la altura de
los dos picos principales en el cromatograma obtenido con
la disolucin de referencia (b) no sea menor del 50 por cien-
to de la escala completa del registrador. El ensayo slo es
vlido si: en el cromatograma obtenido con la disolucin de
referencia (b), la resolucin entre el primer pico (biperide-
no) y el segundo pico (impureza A del biperideno) es al
menos 2,5; el pico principal en el cromatograma obtenido
con la disolucin de referencia (a) tiene una razn seal- B. (SR)-1-[(1RS,2SR,4RS)-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-

Monografas A-C
ruido de al menos 6. fenil-3-(piperidin-1-il)propan-1-ol,
Inyectar 2 l de la disolucin problema. Continuar la cro-
matografa durante dos veces el tiempo de retencin del
biperideno. Para los picos con un tiempo de retencin relati-
vo al biperideno de 0,95 a 1,05: el rea de cualquier pico,
aparte del pico principal, no es mayor del 0,5 por ciento del
rea del pico principal y la suma de reas de cualquiera de
tales picos no es mayor del 1,0 por ciento del rea del pico
principal. Para los picos con un tiempo de retencin relativo
fuera del intervalo mencionado anteriormente: el rea de
cualquier pico no es mayor del 0,1 por ciento del rea del
pico principal y la suma de las reas de tales picos no es
mayor del 0,5 por ciento del rea del pico principal. Ignorar C. (RS)-1-[(1RS,2RS,4RS)-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-
cualquier pico con un rea menor del 0,05 por ciento del fenil-3-(piperidin-1-il)propan-1-ol,
rea del pico principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin problema.
Metales pesados (2.4.8). 1,0 g satisface el ensayo lmite
D para metales pesados (20 ppm). Preparar la referencia utili-
zando 2 ml de disolucin patrn de plomo (10 ppm de Pb) R.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 0,5 por cien-
to, determinada en 1,000 g mediante desecacin en estufa
entre 100 C y 105 C durante 2 h.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento, D. 1-[(1RS,2SR,4RS)-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-3-(pipe-
determinadas en 1,0 g. ridin-1-il)propan-1-ona,
VALORACIN
Disolver 0,200 g en 60 ml alcohol R. En un envase cerrado,
valorar con una disolucin alcohlica de hidrxido de pota-
sio 0,1 M, determinando el punto final potenciomtricamen-
te (2.2.20).
1 ml de disolucin alcohlica de hidrxido de potasio 0,1 M
equivale a 34,79 mg de C21H30ClNO.
CONSERVACIN
E. 1-[(1RS,2RS,4RS)-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-3-(pipe-
En envase hermtico, protegido de la luz. ridin-1-il)propan-1-ona.

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas 853

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Bisacodilo
01/2002, 0595
BISACODILO
Bisacodylum
C22H19NO4 Mr 361,4
DEFINICIN
El bisacodilo contiene no menos del 98,0 por ciento y no
ms del equivalente al 101,0 por ciento de diacetato de
4,4-(2-piridilmetilen)difenilo, calculado con respecto a la
sustancia desecada.
CARACTERSTICAS
Monografas A-C
Polvo cristalino, blanco o casi blanco, prcticamente insolu-
ble en agua, soluble en acetona, bastante soluble en alcohol,
poco soluble en ter. Se disuelve en cidos minerales dilui-
dos.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: C.
Segunda identificacin: A, B, D.
A. Punto de fusin (2.2.14): de 131 C a 135 C.
B. Disolver 10,0 mg de la sustancia a examinar en una
disolucin de 6 g/l de hidrxido de potasio R en meta-
nol R y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente
alcalino. Diluir 10,0 ml de esta disolucin hasta 100,0 ml
con una disolucin de 6 g/l de hidrxido de potasio R en
metanol R. Examinada entre 220 nm y 350 nm (2.2.25),
la disolucin presenta un mximo de absorcin a 248
nm y un hombro alrededor de 290 nm. La absorbancia
especfica en el mximo est comprendida entre 632
y 672.
C. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absor-
cin en el infrarrojo (2.2.24), comparando con el espec-
tro obtenido con el bisacodilo SQR. Si los espectros
obtenidos con la sustancia a examinar y la sustancia de
referencia muestran diferencias, disolver por separado
la sustancia a examinar y la sustancia de referencia en
cloroformo R, evaporar a sequedad y registrar los espec-
tros nuevamente.
D. Pulverizar los cromatogramas obtenidos en el ensayo
de sustancias relacionadas con una mezcla de volme-
nes iguales de iodo 0,05 M y cido sulfrico diluido R.
Examinar con luz diurna. La mancha principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin problema (b)
es similar en posicin y tamao a la mancha principal
en el cromatograma obtenido con la disolucin de refe-
rencia (a).
854
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Atrs Pgina
REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
ENSAYOS
Acidez o alcalinidad. A 1,0 g de la sustancia a examinar
aadir 20 ml de agua exenta de dixido de carbono R,
agitar, calentar a ebullicin, enfriar y filtrar. Aadir 0,2 ml
de hidrxido de sodio 0,01 M y 0,1 ml de disolucin de
rojo de metilo R. La disolucin es amarilla. No se requiere
ms de 0,4 ml de cido clorhdrico 0,01 M para hacer virar
el color del indicador a rojo.
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por
cromatografa en capa fina (2.2.27), utilizando gel de slice
GF254 R.
Disolucin problema (a). Disolver 0,20 g de la sustancia a
examinar en acetona R y diluir hasta 10 ml con el mismo
disolvente.
Disolucin problema (b). Diluir 1 ml de la disolucin
problema (a) hasta 10 ml con acetona R.
Disolucin de referencia (a). Disolver 20 mg de
bisacodilo SQR en acetona R y diluir hasta 10 ml con el
mismo disolvente.
Disolucin de referencia (b). Diluir 1 ml de la disolucin
problema (a) hasta 100 ml con acetona R.
Disolucin de referencia (c). Diluir 5 ml de la disolucin
de referencia (b) hasta 10 ml con acetona R.
Aplicar por separado a la placa 10 l de cada disolucin.
Desarrollar hasta una distancia de 10 cm utilizando una
mezcla de 50 volmenes de xileno R y 50 volmenes de etil
metil cetona R. Dejar secar la placa al aire, si es necesario
calentando entre 100 C y 105 C, y examinar con luz
ultravioleta a 254 nm. Cualquier mancha, aparte de la
mancha principal, que aparezca en el cromatograma
obtenido con la disolucin problema (a) no es ms intensa
que la mancha en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (b) (1,0 por ciento) y slo una de
dichas manchas es ms intensa que la mancha en el
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia (c)
(0,5 por ciento).
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 0,5 por
ciento, determinada en 0,500 g mediante desecacin en una
estufa de 100 C a 105 C.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms de 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
VALORACIN
Disolver 0,300 g de la sustancia a examinar en 60 ml de
cido actico anhidro R. Valorar con cido perclrico
0,1 M, determinando el punto final potenciomtricamente
(2.2.20).
1 ml de cido perclrico 0,1 M equivale a 36,14 mg de
C22H19NO4.
CONSERVACIN
Protegido de la luz.
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
01/2002, 0976
BLEOMICINA, SULFATO DE
Bleomycini sulfas
DEFINICIN
El sulfato de bleomicina es el sulfato de una mezcla de gli-
copptidos producida por Streptomyces verticillus o por
algn otro medio; los dos componentes principales de la
mezcla son N1-[3-(dimetilsulfonio)propil]bleomicinamida
(bleomicina A2) y N1-4-(guanidobutil)bleomicinamida (ble-
omicina B2). La potencia no es inferior a 1.500 U.I. por mili-
gramo, calculado con referencia a la sustancia desecada.
CARACTERSTICAS
Polvo blanco o blanco-amarillento, muy higroscpico, muy
soluble en agua, poco soluble en etanol, prcticamente inso-
luble en acetona y en ter.
IDENTIFICACIN
A. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayo
para la composicin. Los tiempos de retencin y el
tamao de los dos picos principales en el cromatogra-
ma obtenido con la disolucin problema son aproxi-
madamente los mismos que los dos picos principales
en el cromatograma obtenido con la disolucin de refe-
rencia (a).
B. Da la reaccin de sulfatos (2.3.1).
ENSAYOS
Aspecto de la disolucin. Disolver 0,200 g en agua R y
diluir hasta 10,0 ml con el mismo disolvente. La disolucin
es lmpida (2.2.1). La absorbancia (2.2.25) medida a 430
nm no es mayor a 0,10.
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Atrs Pgina
Bleomicina, sulfato de
pH (2.2.3). Disolver 50 mg en agua exenta de dixido de
carbono R y diluir hasta 10 ml con el mismo disolvente. El
pH de la disolucin est comprendido entre 4,5 y 6,0.
Composicin. Examinar la sustancia por cromatografa de
lquidos (2.2.29).
Disolucin problema. Disolver 25,0 mg de la sustancia a
examinar en agua R y diluir hasta 50,0 ml con el mismo
disolvente.
Disolucin de referencia (a). Disolver 25,0 mg de sulfato
de bleomicina SQR en agua R y diluir hasta 50,0 ml con el
mismo disolvente.
Disolucin de referencia (b). Diluir 1,5 ml de la disolucin
de referencia (a) hasta 100,0 ml con agua R.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable, de 0,25 m de longitud
y 4,6 mm de dimetro interno, rellena de gel de slice
octadecilsililado para cromatografa R (7 m),
una elucin por gradiente, a un flujo de 1,2 ml por minu-
to, con una fase mvil compuesta inicialmente por una
mezcla de 10 por ciento V/V de metanol R y 90 por cien-
to V/V de una mezcla preparada como sigue: disolver
0,960 g de pentanosulfonato de sodio R en 900 ml de
Monografas A-C
cido actico (4,8 g/l C2H4O2), aadir 1,86 g de edetato
de sodio R, diluir hasta 1.000 ml con el mismo disolven-
te y ajustar el pH a 4,3 utilizando amonaco R; aumentar
la proporcin de metanol R hasta el 40 por ciento V/V en
60 min y continuar con la mezcla final durante aproxi-
madamente 20 min, hasta que eluya la desmetilbleomi-
cina A2 (tiempo de retencin de 1,5 a 2,5, relativo a la
bleomicina A2),
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 254 nm,
un inyector de bucle de 20 l.
Inyectar la disolucin de referencia (a). El ensayo slo es
vlido si la resolucin de los dos picos principales es al
menos de 5. Inyectar la disolucin de referencia (b). El ensa-
yo slo es vlido si la razn seal-ruido calculada para el
pico principal es al menos de 20.
Inyectar la disolucin de referencia (a) seis veces. El ensayo
no es vlido a menos que la desviacin estndar relativa del
rea del pico principal sea como mximo del 2 por ciento.
Inyectar la disolucin problema. La composicin, calculada
por el mtodo de normalizacin, sin tener en cuenta cual-
quier pico con un rea inferior al 0,1 por ciento del total, es:
bleomicina A2 (primer pico principal) del 55 por ciento al
70 por ciento; bleomicina B2 (segundo pico principal) del
25 por ciento al 32 por ciento; la suma de bleomicina A2 y
bleomicina B2 no es menos del 85 por ciento; desmetilbleo-
micina A2 (tiempo de retencin relativo a la bleomicina A2
de 1,5 a 2,5) no es ms del 5,5 por ciento; otras sustancias
relacionadas no son ms del 9,5 por ciento.
Cobre. No ms de 200 ppm de Cu, determinado mediante
espectrofotometra de absorcin atmica (2.2.23, Mtodo I).
Disolucin problema. Disolver 50 mg en agua R y diluir
hasta 10,0 ml con el mismo disolvente.
Disolucin de referencia. Diluir 1,0 ml de disolucin
patrn de cobre (10 ppm) R hasta 10,0 ml con agua R.
855
Atrs Pgina
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Boldo, hoja de
Medir la absorbancia a 324,7 nm utilizando una lmpara de
ctodo hueco de cobre como fuente de radiacin y una llama
de acetileno-aire.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 3,0 por
ciento, determinada en 50 mg por desecacin en un horno a
60 C y a una presin que no exceda de 670 Pa, durante 3 h.
Esterilidad (2.6.1). Si se destina a la fabricacin de for-
mas farmacuticas parenterales sin otro procedimiento apro-
piado de esterilizacin, satisface el ensayo de esterilidad.
Endotoxinas bacterianas (2.6.14). Si se destina a la fabri-
cacin de formas farmacuticas parenterales sin otro proce-
dimiento apropiado de eliminacin de endotoxinas bacteria-
nas, no ms de 5 U.I. de endotoxina por miligramo.
VALORACIN
Realizar el ensayo microbiolgico de antibiticos (2.7.2.)
utilizando el mtodo de difusin. Utilizar el sulfato de bleo-
micina SQR como sustancia de referencia.
CONSERVACIN
En un envase hermtico, a una temperatura entre 2 C a 8
Monografas A-C
C. Si la sustancia es estril, conservar en un envase estril,
hermtico y con cierre inviolable.
ETIQUETADO
La etiqueta indica:
en los casos apropiados, que la sustancia es estril,
en los casos apropiados, que la sustancia est libre de
endotoxinas bacterianas.
IMPUREZAS
A. R = OH, cido bleomicnico
B. R = NH-(CH2)3 -NH-(CH2)4-NH2, bleomicina A5,
C. R = NH-(CH2)4-NH-C(=NH)-NH-(CH2)4-NH-C(=NH)
-NH2, bleomicina B4
D. R = NH-(CH2)3-S-CH3, desmetilbleomicina A2.
01/2002, 1396
BOLDO, HOJA DE
Boldi folium
DEFINICIN
La hoja de boldo consiste en la hoja desecada, entera o frag-
mentada, de Peumus boldus Molina. La droga entera contie-
ne no menos de 20,0 ml/kg y no ms de 40,0 ml/kg, y la
droga fragmentada no menos de 15,0 ml/kg de aceite esen-
cial. Contiene no menos del 0,1 por ciento de alcaloides
totales, expresado como boldina (C19H21NO4; Mr 327,4),
calculado respecto a la droga anhidra.
856
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Atrs Pgina
REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
CARACTERSTICAS
La hoja de boldo tiene olor aromtico, especialmente cuan-
do se frota.
Presenta las caractersticas macroscpicas y microscpicas
descritas en los ensayos de identificacin A y B.
IDENTIFICACIN
A. La hoja es oval o elptica, generalmente de 5 cm de
largo, con un corto peciolo, un pice obtuso o
ligeramente emarginado o mucronado y una base
simtrica y redondeada; el borde es entero y
ligeramente ondulado, y los extremos engrosados estn
ms o menos vueltos. El limbo es verde-grisceo,
grueso, duro y quebradizo. La cara superior es rugosa,
con un elevado nmero de marcadas protuberancias
pequeas y una nervadura deprimida. La cara inferior es
finamente pubescente, presenta protuberancias menos
marcadas y una nervadura pinnada y prominente.
B. Reducir a polvo (355). El polvo es verde-grisceo.
Examinar al microscopio, utilizando disolucin de
hidrato de cloral R. El polvo muestra fragmentos de la
epidermis superior y de la subsiguiente hipodermis,
con paredes engrosadas y onduladas, rectas o
ligeramente sinuosas; fragmentos de la epidermis
inferior con numerosos estomas rodeados por cuatro a
siete clulas auxiliares; pelos tectores unicelulares,
solitarios, bifurcados o agrupados en forma de estrella,
de paredes lignificadas y ms o menos engrosadas;
fragmentos del limbo que muestran una bicapa en
empalizada; restos del mesfilo lagunar, incluyendo un
elevado nmero de grandes clulas redondedas con
aceite y parquima que presenta finos cristales
aciculares; fibras de pared engrosada y clulas
parenquimatosas lignificadas y punteadas asociadas a
tejido vascular procedente de la nervadura.
C. Examinar por cromatografa en capa fina (2.2.27),
utilizando una placa de gel de slice para CCF R.
Disolucin problema. Aadir a 0,5 g de droga pulveri-
zada (355) una mezcla de 1 ml de cido clorhdrico dilui-
do R y 20 ml de agua R y calentar en un bao de agua a
reflujo durante 10 min. Enfriar y filtrar. Aadir al filtrado
2 ml de amonaco diluido R1 y extraer dos veces con 20 ml
de ter R cada vez, evitando que forme emulsin. Reunir
las capas orgnicas y evaporar el disolvente en un bao
de agua. Disolver el residuo en 1,0 ml de metanol R.
Disolucin de referencia. Disolver 2 mg de boldina R
en 5 ml de metanol R.
Aplicar a la placa, en bandas, 20 l de la disolucin pro-
blema y 10 l de la disolucin de referencia. Desarrollar
hasta una distancia de 15 cm, utilizando una mezcla de
10 volmenes de metanol R, 10 volmenes de dietilami-
na R y 80 volmenes de tolueno R. Dejar secar la placa
al aire. Pulverizar la placa con disolucin de iodobismu-
tato de potasio R2. Dejar secar la placa al aire durante
5 min y despus pulverizarla con disolucin de nitrito de
sodio R. Examinar la placa a la luz del da. Los cromato-
gramas muestran en el tercio inferior la mancha de color
pardo a pardo-rojizo de la boldina. El cromatograma
obtenido con la disolucin problema muestra varias
manchas parduscas por encima y por debajo de la man-
cha correspondiente a la boldina.
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
ENSAYOS
Elementos extraos (2.8.2). No ms del 4 por ciento de
ramitas y del 2 por ciento de otros elementos extraos.
Agua (2.2.13). No ms del 10,0 por ciento, determinado
por destilacin, de 20,0 g de la droga pulverizada (355).
Cenizas totales (2.4.16). No ms del 13,0 por ciento.
VALORACIN
Aceite esencial. Realizar la determinacin de aceites
esenciales en drogas vegetales (2.8.12). Utilizar 10,0 g de
droga recin triturada, un matraz de 1.000 ml y 300 ml de
agua R como lquido de destilacin. Destilar a una
velocidad de 2 ml/min a 3 ml/min durante 3 h.
Alcaloides. Examinar por cromatografa de lquidos
(2.2.29).
Disolucin problema. A 1,000 g (m1) de la droga
pulverizada (355), aadir 50 ml de cido clorhdrico diluido
R. Agitar en un bao de agua a 80 C durante 30 min.
Filtrar y tomar el residuo con 50 ml de cido clorhdrico
diluido R y agitar en un bao de agua a 80 C durante
30 min. Filtrar y repetir la operacin una vez sobre el
residuo obtenido. Filtrar. Reunir los filtrados ya fros y
agitar con 100 ml de una mezcla de volmenes iguales de
acetato de etilo R y hexano R. Alcalinizar la fase acuosa
con amonaco diluido R1 hasta alcanzar pH 9,5. Agitar,
sucesivamente, con 100 ml, 50 ml y 50 ml de cloruro de
metileno R y reunir las capas superiores y evaporar a
sequedad, a presin reducida. En un matraz aforado de
10,0 ml diluir el residuo hasta 10,0 ml con la fase mvil.
Disolucin de referencia. En un matraz aforado de
100,0 ml, disolver 12 mg (m2) de boldina R en 100,0 ml de
la fase mvil. Diluir 1,0 ml de esta disolucin hasta 10,0 ml
con la fase mvil.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitud
y 4,6 mm de dimetro interno, rellena de gel de slice
octadecilsililado para cromatografa R (5 m),
como fase mvil, a un caudal de 1,5 ml/min, una mezcla
de 16 volmenes de la disolucin A y 84 volmenes de
la disolucin B,
Disolucin A. Mezclar 99,8 ml de acetonitrilo R y
0,2 ml de dietilamina R,
Disolucin B. Mezclar 99,8 ml de agua R y 0,2 ml de
dietilamina R, ajustado a pH 3, utilizando cido
frmico R,
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 304 nm.
Inyectar 20 l de cada disolucin. Cuando los
cromatogramas se registran en las condiciones descritas,
los tiempos de retencin con respecto a la boldina son:
isoboldina, unos 0,9 min; N-xido de isocoridina, unos
1,8 min; laurotetanina, unos 2,2 min; isocoridina, unos
2,8 min, y N-metillaurotetanina, unos 3,2 min. Pueden
aparecer otros picos adicionales.
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Brax
Calcular el contenido, en tanto por ciento, de alcaloides
totales expresado como boldina a partir de la expresin:
A m2
1
A2 m1
m1 = masa de la sustancia a examinar, en gramos,
m2 = masa de boldina R, en gramos,
A1 = suma de las reas de los picos debidos a los 6 alca-
loides identificados en el cromatograma obtenido
con la disolucin problema,
A2 = rea del pico debido a boldina en el cromatograma
obtenido con la disolucin de referencia.
CONSERVACIN
Protegida de la luz.
01/2002, 0013
BRAX
Borax
Monografas A-C
Na2B4O7,10H2O Mr 381,4
DEFINICIN
El brax contiene no menos del 99,0 por ciento y no ms del
equivalente al 103,0 por ciento de tetraborato de disodio
decahidrato.
CARACTERSTICAS
Polvo blanco cristalino, cristales incoloros o masas cristali-
nas, eflorescente, soluble en agua, muy soluble en agua a
ebullicin y fcilmente soluble en glicerol.
IDENTIFICACIN
A. A 1 ml de la disolucin S (vase Ensayos), aadir 0,1 ml
de cido sulfrico R y 5 ml de metanol R y calcinar. La
llama tiene los bordes coloreados en verde.
B. A 5 ml de la disolucin S, aadir 0,1 ml de disolucin
de fenolftalena R. La disolucin es de color rojo. Al
adicionar 5 ml de glicerol (85 por ciento) R, el color
desaparece.
C. La disolucin S da las reacciones de sodio (2.3.1).
ENSAYOS
Disolucin S. Disolver 4,0 g de la sustancia a examinar en
agua exenta de dixido de carbono R, preparada a partir de
agua destilada R y diluir hasta 100 ml con el mismo disol-
vente.
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
(2.2.1) e incolora (2.2.2, Mtodo II).
pH (2.2.3). El pH de la disolucin S est comprendido
entre 9,0 y 9,6.
Sulfatos (2.4.13). 15 ml de la disolucin S satisfacen el
ensayo lmite para sulfatos (50 ppm). Utilizar 1,0 ml de
857
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Brico, cido
cido actico R en lugar de los 0,5 ml indicados. Preparar la
disolucin patrn, utilizando una mezcla de 3 ml de disolu-
cin patrn de sulfato (10 ppm SO4) R y 12 ml de agua des-
tilada R.
Amonio (2.4.1). 6 ml de la disolucin S diluidos hasta 14 ml
con agua R satisfacen el ensayo lmite para amonio (10 ppm).
Preparar la disolucin patrn, utilizando una mezcla de 2,5 ml
de una disolucin patrn de amonio (1 ppm NH4) R y 7,5 ml
de agua R.
Arsnico (2.4.2). 5 ml de la disolucin S satisfacen el
ensayo lmite A para arsnico (5 ppm).
Calcio (2.4.3). 15 ml de la disolucin S satisfacen el ensa-
yo lmite para calcio (100 ppm). Preparar la disolucin
patrn utilizando una mezcla de 6 ml de una disolucin
patrn de calcio (10 ppm Ca) R y 9 ml de agua destilada R.
Metales pesados (2.4.8). 12 ml de la disolucin S satisfa-
cen el ensayo lmite A para metales pesados (25 ppm). Pre-
parar la disolucin patrn utilizando la disolucin patrn de
plomo (1 ppm Pb) R.
VALORACIN
Disolver 20 g de manitol R en 100 ml de agua R, calentan-
Monografas A-C
do si es necesario; enfriar, aadir 0,5 ml de disolucin de
fenolftalena R y neutralizar con hidrxido de sodio 0,1 M
hasta que se obtenga un color rosa. Aadir a esta disolucin
3,00 g de la sustancia a examinar, calentar hasta disolucin
completa, enfriar y valorar con hidrxido de sodio 1 M hasta
que reaparezca el color rosa.
1 ml de hidrxido de sodio 1 M equivale a 0,1907 g de
Na2B4O7,10H2O
01/2002, 0001
BRICO, CIDO
Acidum boricum
H3BO3 Mr 61,8
DEFINICIN
El cido brico contiene no menos del 99,0 por ciento y no
ms del equivalente al 100,5 por ciento de H3BO3.
CARACTERSTICAS
Polvo blanco, cristalino, escamas brillantes e incoloras,
untuosas al tacto o cristales blancos, soluble en agua y alco-
hol, fcilmente soluble en agua a ebullicin y en glicerol
(85 por ciento).
IDENTIFICACIN
A. Disolver 0,1 g de la sustancia a examinar por calenta-
miento suave en 5 ml de metanol R, aadir 0,1 ml de
cido sulfrico R y calcinar la disolucin. La llama tiene
el borde verde.
B. La disolucin S (vase Ensayos) es cida (2.2.4).
858
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Atrs Pgina
REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
ENSAYOS
Disolucin S. Disolver 3,3 g de la sustancia a examinar en
80 ml de agua destilada R a ebullicin, enfriar y diluir hasta
100 ml con agua exenta de dixido de carbono R, preparada
a partir de agua destilada R.
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
(2.2.1) e incolora (2.2.2, Mtodo II).
pH (2.2.3). El pH de la disolucin S est comprendido
entre 3,8 y 4,8.
Solubilidad en alcohol. Disolver 1,0 g en 10 ml de alco-
hol R a ebullicin. La disolucin no es ms opalescente que
la suspensin de referencia II (2.2.1) y es incolora (2.2.2,
Mtodo II).
Materia orgnica. No se oscurece por calentamiento pro-
gresivo hasta el rojo oscuro.
Sulfatos (2.4.13). 10 ml de disolucin S diluidos hasta 15 ml
con agua destilada R satisfacen el ensayo lmite para sulfa-
tos (450 ppm).
Metales pesados (2.4.8). 12 ml de la disolucin S satisfa-
cen el ensayo lmite A para metales pesados (15 ppm). Pre-
parar la disolucin patrn utilizando una mezcla de 2,5 ml
de disolucin patrn de plomo (2 ppm Pb) R y 7,5 ml de
agua R.
VALORACIN
Disolver 1,000 g de la sustancia a examinar por calenta-
miento en 100 ml de agua R conteniendo 15 g de manitol R.
Valorar con hidrxido de sodio 1 M, utilizando 0,5 ml de
disolucin de fenolftalena R como indicador, hasta que se
obtenga un color rosa.
1 ml de hidrxido de sodio 1 M equivale a 61,8 mg de
H3BO3.
01/2002, 0879
BROMAZEPAM
Bromazepamum
C14H10BrN3O Mr 316,2
DEFINICIN
El bromazepam contiene no menos el 99,0 por ciento y no
ms del equivalente al 101,0 por ciento de 7-bromo-2,3-
dihidro-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona, calcula-
do con respecto a la sustancia desecada.
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
Atrs Pgina
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino blanco o amarillento, prcticamente insolu-
ble en agua, bastante soluble en alcohol y en cloruro de
metileno.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: B.
Segunda identificacin: A, C, D, E.
A. Disolver 50,0 mg de la sustancia a examinar en metanol
R y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente.
Diluir 1,0 ml de la disolucin hasta 100,0 ml con meta-
nol R. Examinada entre 220 nm y 350 nm (2.2.25), la
disolucin presenta un mximo de absorcin a 233 nm y
un hombro a aproximadamente 260 nm y puede mostrar
un mximo de absorcin ancho aproximadamente a
325 nm. La absorbancia especfica en el mximo a 233 nm
est comprendida entre 980 y 1080.
B. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absor-
cin en el infrarrojo (2.2.24), comparando con el espec-
tro obtenido con el bromazepam SQR. Examinar las sus-
tancias preparadas en forma de pastillas.
C. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando gel de slice adecuado con un indicador
fluorescente que tenga una intensidad ptima a 254 nm.
Disolucin problema. Disolver 10 mg de la sustancia a
examinar en una mezcla de 1 volumen de metanol R y
9 volmenes de cloruro de metileno R y diluir hasta 10 ml
con la misma mezcla de disolventes.
Disolucin de referencia (a). Disolver 10 mg de bro-
mazepam SQR en una mezcla de 1 volumen de metanol
R y 9 volmenes de cloruro de metileno R y diluir hasta
10 ml con la misma mezcla de disolventes.
Disolucin de referencia (b). Disolver 10 mg de broma-
zepam SQR y 10 mg de temazepam SQR en una mezcla
de 1 volumen de metanol R y 9 volmenes de cloruro de
metileno R y diluir hasta 10 ml con la misma mezcla
de disolventes.
Aplicar por separado a placa 5 l de cada disolucin.
Desarrollar hasta una distancia de 10 cm utilizando una
mezcla de 30 volmenes de dietilamina R y 70 volme-
nes de ter R. Secar la placa en una corriente de aire y
examinar con luz ultravioleta a 254 nm. La mancha prin-
cipal en el cromatograma obtenido con la disolucin pro-
blema es similar en posicin y tamao a la mancha prin-
cipal en el cromatograma obtenido con la disolucin de
referencia (a). El ensayo no es vlido a menos que el cro-
matograma obtenido con la disolucin de referencia (b)
muestre dos manchas principales claramente separadas.
D. Disolver aproximadamente 20 mg de la sustancia a exa-
minar en 5 ml de metanol R. Aadir 5 ml de agua R y
1 ml de una disolucin de 10 g/l de sulfato de hierro(II)
y amonio R. Se desarrolla un color violeta.
E. A 0,15 g de la sustancia a examinar en un crisol de por-
celana aadir 0,5 g de carbonato de sodio anhidro R.
Calentar sobre una llama durante 10 min. Dejar enfriar.
Recoger el residuo en 10 ml de cido ntrico diluido R y
filtrar. A 1 ml del filtrado aadir 1 ml de agua R. La
disolucin da la reaccin (a) de bromuros (2.3.1).
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
Inicio ndice A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Z
Atrs Pgina
Bromazepam
ENSAYOS
Aspecto de la disolucin. Disolver 0,5 g de la sustancia a
examinar en una mezcla de 1 volumen de metanol R y
4 volmenes de tetrahidrofurano R y diluir hasta 20 ml con
la misma mezcla de disolventes. La disolucin es lmpida
(2.2.1).
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-
matografa en capa fina (2.2.27), utilizando gel de slice
GF254 R. Preparar las disoluciones inmediatamente antes
de usar y realizar los ensayos protegidos de la luz.
Disolucin problema. Disolver 50 mg de la sustancia a
examinar en una mezcla de 1 volumen de metanol R y
9 volmenes cloruro de metileno R y diluir hasta 5 ml con la
misma mezcla de disolventes.
Disolucin de referencia. Diluir 1 ml de la disolucin pro-
blema hasta 20 ml con una mezcla de 1 volumen de metanol
R y 9 volmenes de cloruro de metileno R. Diluir 2 ml de la
disolucin hasta 50 ml con una mezcla de 1 volumen de
metanol R y 9 volmenes de cloruro de metileno R.
Aplicar por separado a la placa 5 l de cada disolucin.
Desarrollar hasta una distancia de 7,5 cm utilizando una
mezcla de 5 volmenes de alcohol R, 5 volmenes de trieti-
Monografas A-C
lamina R, 20 volmenes de cloruro de metileno R y 70 vol-
menes de ter de petrleo R1. Secar la placa en una corrien-
te de aire durante 20 min y examinar con luz ultravioleta a
254 nm. Cualquier mancha, aparte de la mancha principal,
que aparezca en el cromatograma obtenido con la disolu-
cin problema no es ms intensa que la mancha en el
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia
(0,2 por ciento).
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 0,2 por
ciento, determinada en 1,000 g mediante desecacin a 80 C
a una presin que no exceda de 2,7 kPa durante 4 h.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
VALORACIN
Disolver 0,250 g de la sustancia a examinar en 20 ml de
cido actico anhidro R. Aadir 50 ml de anhdrido actico
R. Valorar con cido perclrico 0,1 M, determinando el
punto final potenciomtricamente (2.2.20).
1 ml de cido perclrico 0,1 M equivale a 31,62 mg de
C14H10BrN3O.
CONSERVACIN
Protegido de la luz.
IMPUREZAS
A. R = H: 2-(2-amino-5-bromobenzoil)piridina,
859
Atrs Pgina
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Bromfeniramina, maleato de REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

B. R = CO-CH2-Cl: 2-(2-cloroacetamido-5-bromoben- A. Punto de fusin (2.2.14): Est comprendido entre 130 C

zoil)piridina, y 135 C.
B. Disolver 65 mg en cido clorhdrico 0,1 M y diluir hasta
100,0 ml con el mismo cido. Diluir 5,0 ml de esta
disolucin hasta 100,0 ml con cido clorhdrico 0,1 M.
Examinada entre 220 nm y 320 nm (2.2.25), la
disolucin presenta un mximo de absorcin a 265 nm.
La absorbancia especfica en el mximo es de 190 a 210.
C. Examinar la sustancia por espectrofotometra de
absorcin en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con
el espectro obtenido con el maleato de bromfeniramina
C. 7-bromo-2,3-dihidro-5-(2-piridilmetil)-1H-1,4-benzo- SQR. Preparar las sustancias en forma de pastillas
diazepin-2-ona, utilizando bromuro de potasio R.
D. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayo de
sustancias de relacionadas. El tiempo de retencin y el
tamao del pico principal en el cromatograma obtenido
con la disolucin problema son aproximadamente
iguales a los del pico principal en el cromatograma
obtenido con la disolucin de referencia (a). El
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia
(c) presenta dos picos principales con unos tiempos de
retencin que corresponden a los tiempos de retencin
de los picos obtenidos con las disoluciones de
D. 3-amino-6-bromo-2-hidroxi-4-(2-piridil)quinoln-2- referencia (a) y (b).
ona.
Monografas A-C

E. Examinar la sustancia por cromatografa de capa fina

(2.2.27) utilizando un gel de slice adecuado con
indicador de fluorescencia que tenga una intensidad
01/2002, 0977 ptima a 254 nm.
Disolucin problema. Disolver 0,10 g de la sustancia
BROMFENIRAMINA, MALEATO DE a examinar en metanol R y diluir hasta 5,0 ml con el
mismo disolvente.
Brompheniramini maleas Disolucin de referencia. Disolver 56 mg de cido
maleico R en metanol R y diluir hasta 10 ml el mismo
disolvente.
Aplicar por separado a la placa 5 l de cada disolucin.
Desarrollar hasta una distancia de 12 cm, utilizando una
mezcla de 3 volmenes de agua R, 7 volmenes de cido
frmico anhidro R, 20 volmenes de metanol R y
70 volmenes de diisopropilter R. Dejar secar la placa en
una corriente de aire durante unos pocos minutos y
examinarla con luz ultravioleta a 254 nm. El
cromatograma obtenido con la disolucin problema
C20H23BrN2O4 Mr 435,3 muestra dos manchas claramente separadas. La mancha
superior es similar en posicin y tamao a la mancha en el
DEFINICIN cromatograma obtenido con la disolucin de referencia.
F. A 0,15 g de la sustancia a examinar en un crisol de
El maleato de bromfeniramina contiene no menos de un porcelana aadir 0,5 g de carbonato de sodio anhidro R.
98,0 por ciento y no ms del equivalente al 101,0 por ciento Calentar sobre una llama directa durante 10 min. Dejar
de maleato de (RS)-[3-(4-bromofenil)-3-(piridin-2- enfriar. Verter el residuo en 10 ml de cido ntrico diluido
il)propil]dimetilamina, calculado respecto a la sustancia R y filtrar. A 1 ml del filtrado aadir 1 ml de agua R. La
desecada. disolucin da la reaccin (a) de los bromuros (2.3.1).
CARACTERSTICAS ENSAYOS

Polvo cristalino blanco o casi blanco, soluble en agua,
fcilmente soluble en alcohol, en metanol y en cloruro de
metileno.
IDENTIFICACIN
Aspecto de la disolucin. Disolver 2,0 g de la sustancia a
examinar en metanol R y diluir hasta 20 ml con el mismo
disolvente. La disolucin es lmpida (2.2.1) y no es ms
intensamente coloreada que la disolucin de referencia PA6
(2.2.2, Mtodo II).

Primera identificacin: A, B, C, D, E. pH (2.2.3). Disolver 0,20 g de la sustancia a examinar en

20 ml de agua exenta de dixido de carbono R. El pH de la
Segunda identificacin: A, B, E, F. disolucin est comprendido entre 4,0 y 5,0.

860 Vase la nota informativa sobre Monografas generales

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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin Bromhexina, hidrocloruro de

Rotacin ptica (2.2.7). Disolver 2,5 g en agua R y diluir 1 ml de cido perclrico 0,1 M equivale a 21,77 mg de
hasta 25,0 ml con el mismo disolvente. El ngulo de C20H23BrN2O4.
rotacin ptica, medido en un tubo de 2 dm, es de 0,2 a
+0,2. CONSERVACIN

Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por Protegido de la luz.

cromatografa de gases (2.2.28).
IMPUREZAS
Disolucin problema. Disolver 0,10 g de la sustancia a
examinar en 10 ml de cloruro de metileno R. A. clorfenamina,

Disolucin de referencia (a). Disolver 10 mg de maleato B. dexclorfeniramina,

de bromfeniramina SQR en cloruro de metileno R y diluir
hasta 1 ml con el mismo disolvente. .

Disolucin de referencia (b). Disolver 5 mg de maleato de

clorfenamina SQR en cloruro de metileno R y diluir hasta
1 ml con el mismo disolvente.
Disolucin de referencia (c). A 0,5 ml de la disolucin
problema aadir 0,5 ml de la disolucin de referencia (b).
C. (3RS)-N,N-dimetil-3-fenil-3-(piridin-2-il)propan-1-
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando: amina.
una columna de vidrio de 2,3 m de longitud y 2 mm de
dimetro interno, rellena de tierra de diatomeas
silanizada para cromatografa de gases R, tratada con 01/2002, 0706
un cido y con una base (135 m a 175 m) impregnada
con polimetilfenilsiloxano R al 3 por ciento m/m,

nitrgeno para cromatografa R como gas portador, a un
flujo de 20 ml por minuto,
un detector de ionizacin en llama.
manteniendo la temperatura de la columna a 205 C y la
del inyector y detector a 250 C.
Inyectar 1 l de cada disolucin. El ensayo no es vlido a
menos que, en el cromatograma obtenido con la disolucin
de referencia (c), la resolucin entre los picos correspon-
dientes a la bromfeniramina y la clorfenamina sea al menos
1,5. Despus de inyectar la disolucin problema, continuar
la cromatografa al menos 2,5 veces el tiempo de retencin
del pico principal. En el cromatograma obtenido con la diso-
lucin problema: la suma de las reas de los picos, aparte
del pico principal, no es mayor del 1 por ciento del rea del
pico principal; ninguno de los picos, aparte del pico prin-
cipal, tiene un rea mayor del 0,4 por ciento del rea del
pico principal. Ignorar cualquier pico con un rea menor del
0,1 por ciento del rea del pico correspondiente a la bromfe-
niramina en el cromatograma obtenido con la disolucin
problema.
Metales pesados (2.4.8). 1,0 g satisface el ensayo lmite C
para metales pesados (20 ppm). Preparar la referencia
utilizando 2 ml de disolucin patrn de plomo (10 ppm de
Pb) R.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 0,5 por
ciento, determinada en 1,000 g por desecacin en estufa
entre 100 C y 105 C durante 3h.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
VALORACIN
Disolver 0,260 g de la sustancia a examinar en 50 ml de
cido actico anhidro R. Valorar con cido perclrico 0,1 M,
determinando el punto final potenciomtricamente (2.2.20).
Monografas A-C
BROMHEXINA,
HIDROCLORURO DE
Bromhexini hydrochloridum
C14H21Br2ClN2 Mr 412,6
DEFINICIN
El hidrocloruro de bromhexina contiene no menos del 98,5 por
ciento y no ms del equivalente al 101,5 por ciento de hi-
drocloruro de N-(2-amino-3,5-dibromofenilmetil)-N-metil-
ciclohexilamina, calculado con respecto a la sustancia de-
secada.
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino blanco o casi blanco, muy poco soluble en
agua, poco soluble en alcohol y en cloruro de metileno.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: A, E.
Segunda identificacin: B, C, D, E.
A. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absor-
cin en el infrarrojo (2.2.24), comparando con el espec-
tro obtenido con el hidrocloruro de bromhexina SQR. Si
el espectro obtenido con la sustancia a examinar en esta-
do slido y el espectro de la sustancia de referencia pre-
sentan diferencias, disolver por separado la sustancia a
examinar y la sustancia de referencia en el mnimo volu-

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas 861

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Bromocriptina, mesilato de
men necesario de metanol R y evaporar a sequedad en
bao de agua. Preparar pastillas de los residuos con sal
halogenada y registrar de nuevo los espectros.
B. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayo para
sustancias relacionadas con luz ultravioleta a 254 nm.
La mancha principal en el cromatograma obtenido con
la disolucin problema (b) es similar, en posicin y
tamao, a la mancha principal en el cromatograma obte-
nido con la disolucin de referencia (c).
C. Disolver aproximadamente 25 mg de la sustancia a exa-
minar en una mezcla de 1 ml de cido sulfrico diluido
R y 50 ml de agua R. Aadir 2 ml de cloruro de metile-
no R y 5 ml de disolucin de cloramina R y agitar la
mezcla. Se desarrolla un color amarillo-pardo en la capa
inferior.
D. Disolver aproximadamente 1 mg de la sustancia a exa-
minar en 3 ml de cido clorhdrico 0,1 M. La disolucin
da la reaccin de aminas primarias aromticas (2.3.1).
E. Disolver aproximadamente 20 mg de la sustancia a exa-
minar en 1 ml de metanol R y aadir 1 ml de agua R. La
disolucin da la reaccin (a) de cloruros (2.3.1).
ENSAYOS
Monografas A-C
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-
matografa en capa fina (2.2.27), utilizando gel de slice
GF254 R.
Disolucin problema (a). Disolver 0,10 g de la sustancia a
examinar en metanol R y diluir hasta 5 ml con el mismo
disolvente.
Disolucin problema (b). Diluir 1,0 ml de la disolucin
problema (a) hasta 10 ml con metanol R.
Disolucin de referencia (a). Diluir 0,5 ml de la disolu-
cin problema (b) hasta 20 ml con metanol R.
Disolucin de referencia (b). Diluir 7,5 ml de la disolucin
de referencia (a) hasta 10 ml con metanol R.
Disolucin de referencia (c). Disolver 20 mg de hidroclo-
ruro de bromhexina SQR en metanol R y diluir hasta 10 ml
con el mismo disolvente.
Aplicar por separado a la placa, en pequeas cantidades, 20
l de cada disolucin. Desarrollar hasta una distancia de 15 cm
utilizando una mezcla de 17 volmenes de cido actico
glacial R, 17 volmenes de agua R y 66 volmenes de buta-
nol R. Dejar secar la placa al aire y examinar con luz ultra-
violeta a 254 nm. Cualquier mancha, aparte de la mancha
principal, que aparezca en el cromatograma obtenido con la
disolucin problema (a) no es ms intensa que la mancha en
el cromatograma obtenido con la disolucin de referencia
(a) (0,25 por ciento). El ensayo no es vlido a menos que el
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia (b)
muestre una mancha claramente visible.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 1,0 por
ciento, determinada en 1,000 g mediante desecacin en una
estufa de 100 C a 105 C.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
862
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
VALORACIN
Disolver 0,300 g de la sustancia a examinar en 70 ml de
alcohol R y aadir 1 ml de cido clorhdrico 0,1 M. Reali-
zar la valoracin potenciomtrica (2.2.20) utilizando hidr-
xido de sodio 0,1 M. Medir el volumen aadido entre los
dos puntos de inflexin.
1 ml de hidrxido de sodio 0,1 M equivale a 41,26 mg de
C14H21Br2ClN2.
CONSERVACIN
Protegido de la luz.
2002, 0596
BROMOCRIPTINA, MESILATO DE
Bromocriptini mesilas
C33H44BrN5O8S Mr 751
DEFINICIN
El mesilato de bromocriptina contiene no menos del 98,0 por
ciento y no ms del equivalente al 101,0 por ciento de mono-
metanosulfonato de (6aR,9R)-5-bromo-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-
10b-hidroxi-2-(1-metiletil)-5-(2-metilpropil)-3,6-dioxo-
octahidro-8H-oxazolo-[3,2a]-pirrolo-[2,1-c]-pirazin-2-il]-
7-metil-4,6,6a,7,8,9-hexahidroindolo-[4,3-fg]-quinolina-9-
carboxamida, calculado con respecto a la sustancia
desecada.
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino, fino, blanco o ligeramente coloreado, muy
sensible a la luz, prcticamente insoluble en agua, fcilmen-
te soluble en metanol, soluble en alcohol, bastante soluble
en cloruro de metileno.
La identificacin, ensayos y valoracin se deben realizar lo
ms rpidamente posible y con proteccin frente a la luz.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: B.
Segunda identificacin: A, C, D, E.
A. Disolver 10,0 mg de la sustancia a examinar en
10 ml de metanol R y diluir hasta 200,0 ml con cido
clorhdrico 0,01 M. Examinada entre 250 nm y 380 nm
(2.2.25), la disolucin presenta un mximo de absorcin
a 305 nm y un mnimo a 270 nm. La absorbancia espe-
cfica, en el mximo, es de 120 a 135, calculada con res-
pecto a la sustancia desecada.
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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Inicio ndice A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Z
REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
B. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absor-
cin en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con el
espectro obtenido con mesilato de bromocriptina SQR.
C. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando una placa de gel de slice G para
cromatografa en capa fina R.
Preparar la disolucin inmediatamente antes de su uso.
Disolucin problema. Disolver 10 mg de la sustancia
a examinar en una mezcla de 3 volumenes de alcohol
R, 3 volmenes de metanol R y 4 volmenes de cloruro
de metileno R y diluir hasta 10 ml con la misma mezcla
de disolventes.
Disolucin de referencia. Disolver 10 mg de mesilato
de bromocriptina SQR en una mezcla de 3 volmenes de
alcohol R, 3 volmenes de metanol R y 4 volmenes
de cloruro de metileno R y diluir hasta 10 ml con la
misma mezcla de disolventes.
Aplicar a la placa 10 l de cada disolucin. Desarrollar
inmediatamente en una cubeta no saturada hasta una
distancia de 15 cm, utilizando una mezcla de 0,1 volumen
de amonaco concentrado R, 1,5 volmenes de agua R,
3 volmenes de 2-propanol R, 88 volmenes de cloruro
de metileno R y 100 volmenes de ter R. Secar la
placa en una corriente de aire fro durante 2 min.
Pulverizar con disolucin de molibdato de amonio R3.
Secar la placa a 100 C hasta que aparezcan las
manchas (alrededor de 10 min). La mancha principal en
el cromatograma obtenido con la disolucin problema
es similar en posicin, color y tamao a la mancha
principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia.
D. A 0,1 g de la sustancia a examinar, aadir 5 ml de cido
clorhdrico diluido R y agitar durante unos 5 min. Fil-
trar y aadir 1 ml de disolucin de cloruro de bario R1.
El filtrado permanece lmpido. A otros 0,1 g de la sus-
tancia a examinar, aadir 0,5 g de carbonato de sodio
anhidro R, mezclar y calcinar hasta obtener un residuo
blanco. Dejar enfriar y disolver el residuo en 7 ml de
agua R (disolucin A). La disolucin A da la reaccin
(a) de sulfatos (2.3.1).
E. La disolucin A obtenida en el ensayo de identificacin
D da la reaccin (a) de bromuros (2.3.1).
ENSAYOS
Aspecto de la disolucin. Disolver 0,25 g de la sustancia
a examinar en metanol R y diluir hasta 25 ml con el mismo
disolvente. La disolucin es lmpida (2.2.1) y no est ms
intensamente coloreada que la disolucin de referencia P5,
PA5 o A5 (2.2.2, Mtodo II).
pH (2.2.3). Disolver 0,2 g de la sustancia a examinar en
una mezcla de 2 volmenes de metanol R y 8 volmenes de
agua exenta de dixido de carbono R y diluir hasta
20 ml con la misma mezcla de disolventes. El pH de la diso-
lucin es de 3,1 a 3,8.
Rotacin ptica especfica (2.2.7). Disolver 0,100 g de la
sustancia a examinar en una mezcla de volmenes iguales
de metanol R y cloruro de metileno R y diluir hasta 10,0 ml
con la misma mezcla de disolventes. La rotacin ptica
especfica es de +95 a +105, calculada con respecto a la sus-
tancia desecada.
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
Inicio ndice A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Z
Atrs Pgina
Bromocriptina, mesilato de
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-
matografa de lquidos (2.2.29).
Disolucin problema. Disolver 0,500 g de la sustancia a
examinar en 5,0 ml de metanol R y diluir hasta 10,0 ml con
disolucin tampn a pH 2,0 R.
Disolucin de referencia (a). Diluir 1,0 ml de la disolucin
problema hasta 100,0 ml con una mezcla de volmenes igua-
les de disolucin tampn a pH 2,0 R y metanol R.
Disolucin de referencia (b). Diluir 1,0 ml de la disolucin
de referencia (a) hasta 10,0 ml con una mezcla de volme-
nes iguales de disolucin tampn a pH 2,0 R y metanol R.
Disolucin de referencia (c). Disolver 5,0 mg de impureza
A de la bromocriptina SQR en una mezcla de volmenes
iguales de disolucin tampn a pH 2,0 R y metanol R y
diluir hasta 5,0 ml con la misma mezcla de disolventes.
Disolucin de referencia (d). Disolver 5,0 mg de impureza
B de la bromocriptina SQR en una mezcla de volmenes
iguales de disolucin tampn a pH 2,0 R y metanol R y
diluir hasta 5,0 ml con la misma mezcla de disolventes.
Disolucin de referencia (e). Mezclar 0,5 ml de la disolu-
cin de referencia (c) y 0,5 ml de la disolucin de referencia
(d) y diluir hasta 10,0 ml con una mezcla de volmenes
Monografas A-C
iguales de disolucin tampn a pH 2,0 R y metanol R.
Disolucin de referencia (f). Diluir 1,0 ml de la disolucin
de referencia (c) hasta 100,0 ml con una mezcla de volme-
nes iguales de disolucin tampn a pH 2,0 R y metanol R.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable de 0,12 m de longitud
y 4 mm de dimetro interno, rellena con gel de slice
octadecilsililado para cromatografa R (5 m),
como fase mvil, a un caudal de 2 ml/min:
Fase mvil A. Una disolucin de 0,791 g/l de carbona-
to de amonio R,
Fase mvil B. Acetonitrilo R,
Fase mvil A Fase mvil B
Tiempo (tanto por (tanto por Comentario
(min)
ciento V/V) ciento V/V)
0 - 30 90 40 10 60 gradiente lineal
30 - 45 40 60 isocrtica
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 300 nm.
Inyectar 20 l de la disolucin de referencia (e) y ajustar la
sensibilidad del sistema para que las alturas de los dos picos
sea aproximadamente 20 por ciento de la escala completa
del registrador. El ensayo no es vlido a menos que la reso-
lucin entre los picos correspondientes a la impureza A y a
la impureza B sea, al menos, 1,1.
Inyectar 20 l de las dems disoluciones. En el cromatogra-
ma obtenido con la disolucin problema, el rea del pico
correspondiente a la impureza A no es mayor que el rea del
pico principal en el cromatograma obtenido con la disolu-
cin de referencia (f) (0,02 por ciento) y el rea del pico
correspondiente a la impureza C, con una retencin relativa de
863
Atrs Pgina
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Bromocriptina, mesilato de REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

aproximadamente 1,2, no es 4 veces mayor que el rea del pico

principal en el cromatograma obtenido con la disolucin de refe-
rencia (b) (0,4 por ciento); el rea de ningn pico, aparte del pico
principal y del pico correspondiente a la impureza C, es mayor
que el doble del rea del pico principal en el cromatograma obte-
nido con la disolucin de referencia (b) (0,2 por ciento) y no ms
de uno de dichos picos tiene un rea mayor que el rea del pico
principal en el cromatograma obtenido con la disolucin de refe-
rencia (b) (0,1 por ciento); la suma de las reas de todos los picos,
aparte del pico principal, no es 1,5 veces mayor que el rea del
pico principal en el cromatograma obtenido con la disolucin de C. (6aR,9S)-5-bromo-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-10b-
referencia (a) (1,5 por ciento). Ignorar cualquier pico, aparte del hidroxi-2-(1-metiletil)-5-(2-metilpropil)-3,6-dioxo-
pico correspondiente a la impureza A, con un rea menor que la octahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1-c]pirazin-2-il]-
mitad del rea del pico principal en el cromatograma obtenido 7-metil-4,6,6a,7,8,9-hexahidroindolo[4,3-fg]quin-olin-
con la disolucin de referencia (b) (0,05 por ciento). 9-carboxamida ((9S)-2-bromo--ergocriptina),
Prdida por desecacin (2.2.32). Como mximo 3,0 por
ciento, determinada en 0,500 g mediante desecacin a vaco
a 80 C durante 5 h.
VALORACIN
Disolver 0,500 g de la sustancia a examinar en 80 ml de una
mezcla de 10 volmenes de cido actico anhidro R y
70 volmenes de anhdrido actico R. Valorar con cido
perclrico 0,1 M, determinando potenciomtricamente el
D. R = OH: cido (6aR,9R)-5-bromo-7-metil-4,6,6a,7,8,
punto final (2.2.20).
9-hexahidroindolo[4,3-fg]quinolin-9-carboxlico,
Monografas A-C

1 ml de cido perclrico 0,1 M equivale a 75,1 mg de

C33H44BrN5O8S. E. R = NH2: (6aR,9R)-5-bromo-7-metil-4,6,6a,7,8,9-
hexahidroindolo[4,3-fg]quinolin-9-carboxamida,
CONSERVACIN
En envase hermtico, protegido de la luz, a una temperatura
no superior a 15 C.
IMPUREZAS

F. (6aR,9R)-5-bromo-N-[(2S,5S,10aS,10bS)-10b-hidroxi-
2-(1-metiletil)-5-(2-metilpropil)-3,6-dioxo-octahidro-
8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1-c]pirazin-2-il]-7-metil-
A. (6aR,9R)-5-bromo-N-[(2R,5S)-2-(1-metiletil)-5-(2-
metilpropil)-3,6-dioxo-2,3,5,6,9,10-hexahidro-8H- 4,6,6a,7,8,9-hexahidroindolo[4,3-fg]quinolin-9-carboxa
oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1-c]pirazin-2-il]-7-metil- mida ((2S)-2-bromo--ergocriptina),
4,6,6a,7,8,9-hexahidroindolo[4,3-fg]quinolin-9-car-bo
xamida (2-bromodeshidro--ergocriptina),

G. (6aR,9R)-5-bromo-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-10b-metoxi-
B. (6aR,9R)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-10b-hidroxi-2-(1- 2-(1-metiletil)-5-(2-metilpropil)-3,6-dioxo-octahidro-
metiletil)-5-(2-metilpropil)-3,6-dioxo-octahidrodro- 8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1-c]pirazin-2-il]-7-metil-
8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1-c]pirazin-2-il]-7-metil- 4,6,6a,7,8,9-hexahidroindolo[4,3-fg]
4,6,6a,7,8,9-hexahidroindolo[4,3-fg]quinolin-9-carbox quinolin-9-carboxamida (2-bromo-10b-O-metil--
amida (-ergocriptina), ergocriptina).

864 Vase la nota informativa sobre Monografas generales

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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin Bromperidol

01/2002, 1178 de referencia (b) muestre dos manchas que pueden, sin
embargo, no estar completamente separadas.
BROMPERIDOL D. Disolver 10 mg aproximadamente de la sustancia a exa-
minar en 5 ml de etanol R. Aadir 0,5 ml de disolucin
Bromperidolum de dinitrobenceno R y 0,5 ml de disolucin alcohlica
de hidrxido de potasio 2M R. Aparece un color violeta
que se transforma en rojo pardusco despus de 20 min.
E. A 0,1 g de la sustancia a examinar en un crisol de porce-
lana aadir 0,5 g de carbonato de sodio anhidro R.
Calentar a llama directa durante 10 min. Dejar enfriar.
Redisolver el residuo con 5 ml de cido ntrico diluido
R y filtrar. A 1 ml del filtrado aadir 1 ml de agua R. La
disolucin da la reaccin (a) de los bromuros (2.3.1).
C21H23BrFNO2 Mr 420,3
ENSAYOS
DEFINICIN
Aspecto de la disolucin. Disolver 0,2 g de la sustancia a
El bromperidol contiene no menos del 99,0 por ciento y no examinar en 20 ml de una disolucin de cido lctico R al
ms del equivalente al 101,0 por ciento de 4-[4-(4-bromofe- 1 por ciento V/V. La disolucin es lmpida (2.2.1) y no es ms
nil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil) butan-1-ona, intensamente coloreada que la disolucin de referencia A7
calculado con respecto a la sustancia desecada. (2.2.2, Mtodo II).
CARACTERSTICAS Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-
Polvo blanco o casi blanco, prcticamente insoluble en matografa de lquidos (2.2.29).

Monografas A-C
agua, bastante soluble en metanol y en cloruro de metileno, Disolucin problema. Disolver 0,100 g de la sustancia a
poco soluble en alcohol.
examinar en metanol R y diluir hasta 10,0 ml con el mismo
IDENTIFICACIN disolvente.

Primera identificacin: B, E. Disolucin de referencia (a). Disolver 2,5 mg de brompe-

ridol SQR y 5,0 mg de haloperidol SQR en metanol R y
Segunda identificacin: A, C, D, E. diluir hasta 50,0 ml con el mismo disolvente.
A. Punto de fusin (2.2.14): de 156 C a 159 C. Disolucin de referencia (b). Diluir 5,0 ml de la disolucin
B. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absor- problema hasta 100,0 ml con metanol R. Diluir 1,0 ml de
cin en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con el esta disolucin hasta 10,0 ml con metanol R.
espectro obtenido con el bromperidol SQR. Examinar
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
las sustancias preparadas en forma de pastillas.
C. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina una columna de acero inoxidable de 0,1 m de longitud y
(2.2.27), utilizando un gel de slice octadecilsililado 4,0 mm de dimetro interno, rellena con gel de slice
adecuado. octadecilsililado base desactivado para cromatografa
R (3 m),
Disolucin problema. Disolver 10 mg de la sustancia
a examinar en metanol R y diluir hasta 10 ml con el como fase mvil, a un caudal de 1,5 ml/min:
mismo disolvente.
Fase mvil A. Una disolucin de 17 g/l de hidrgeno
Disolucin de referencia (a). Disolver 10 mg de
bromperidol SQR en metanol R y diluir hasta 10 ml con sulfato de tetrabutilamonio R,
el mismo disolvente. Fase mvil B. Acetonitrilo R,
Disolucin de referencia (b). Disolver 10 mg de
bromperidol SQR y 10 mg de haloperidol SQR en Fase mvil A Fase mvil B
metanol R y diluir hasta 10 ml con el mismo disolvente. Tiempo (tanto por (tanto por Comentario
(min) ciento V/V) ciento V/V)
Aplicar por separado a la placa 1 l de cada disolucin.
Desarrollar en una cmara no saturada hasta una
distancia de 15 cm utilizando una mezcla de 10 vol- 0 - 15 90 50 10 50 Gradiente lineal
menes de tetrahidrofurano R, 45 volmenes de metanol 15 - 20 50 50 Elucin isocrtica
R y 45 volmenes de una disolucin de 58 g/l de
0 - 25 90 10 Volver a compo
cloruro de sodio R. Dejar secar la placa al aire y sicin de elu
examinar con luz ultravioleta a 254 nm. La mancha yente inicial
principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin problema es similar en posicin y tamao a 25 = 0 90 10 Reiniciar gradiente
la mancha principal en el cromatograma obtenido con
la disolucin de referencia (a). El ensayo no es vlido a
menos que el cromatograma obtenido con la disolucin como detector, un espectrofotmetro ajustado a 230 nm.

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas 865

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Bromperidol, decanoato de REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

Estabilizar la columna durante al menos 30 min con aceto- C. R1 = C6H5, R2 = R3 = H, R4 = F: 4-[4-(bifenil-4-il)-4-

nitrilo R y despus estabilizar con la composicin del elu- hidroxipiperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)butan-1-ona,
yente inicial durante al menos 5 min.
D. R1 = Br, R2 = H, R3 = C2H5, R4 = F: 4-[4-(4-bromofenil)-
Ajustar la sensibilidad del sistema para que la altura del pico 4-hidroxipiperidin-1-il]-1-(3-etil-4-fluorofenil) butan-1-ona,
principal en el cromatograma obtenido con 10 l de disolu-
cin de referencia (b) sea al menos el 50 por ciento de la
escala completa del registrador.
Inyectar 10 l de la disolucin de referencia (a). Cuando
el cromatograma se registra en las condiciones indicadas,
los tiempos de retencin son: halopericol, aproximada-
mente 5,5 min y bromperidol, aproximadamente 6 min.
El ensayo no es vlido a menos que la resolucin entre
los picos debidos al haloperidol y bromperidol sea al
menos 3,0. Si es necesario, ajustar la concentracin de
acetonitrilo en la fase mvil o ajustar el tiempo del pro-
grama para el gradiente de elucin lineal.
Inyectar por separado 10 l de metanol R como blanco,
10 l de disolucin problema y 10 l de la disolucin de E. 4-[4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-1-[4-[4-
referencia (b). En el cromatograma obtenido con la disolu- (4-bromofenil)-4-hidroxifenil-1-il]fenil]butan-1-ona,
cin problema: el rea de cualquier pico, aparte del pico
principal, no es mayor que el rea del pico principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia (b)
(0,5 por ciento); la suma de las reas de todos los picos,
aparte del pico principal, no es mayor que el doble del rea
Monografas A-C

del pico principal en el cromatograma obtenido con la diso-

lucin de referencia (b) (1 por ciento). Ignorar cualquier
pico obtenido con el blanco y cualquier pico con un rea
menor de 0,1 veces el rea del pico principal en al cromato-
grama obtenido con la disolucin de referencia (b). F. 4-[4-(4-bromofenil-4-il)-4-hidroxipiperidin-1-il]-1-(4-
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 0,5 por fluorofenil)butan-1-ona.
ciento, determinada en 1,000 g mediante desecacin en una
estufa de 100 C a 105 C.
01/2002, 1397
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g en un crisol de platino.
BROMPERIDOL, DECANOATO DE
VALORACIN
Bromperidoli decanoas
Disolver 0,300 g en 50 ml de una mezcla de 1 volumen de
cido actico anhidro R y 7 volmenes de metil etil cetona
R. Valorar con cido perclrico 0,1 M, utilizando 0,2 ml de
disolucin de naftolbencena R como indicador.
1 ml de cido perclrico 0,1 M equivale a 42,03 mg
de C21H23BrFNO2.
CONSERVACIN

Protegido de la luz.
IMPUREZAS C31H41BrFNO3 Mr 574,6
DEFINICIN
El decanoato de bromperidol contiene no menos del 98,5
por ciento y no ms del equivalente al 101,0 por ciento de
decanoato de 4-(4-bromofenil)-l-[4-(4-fluorofenil)-4-oxo-
butil]piperidin-4-ilo, calculado con respecto a la sustancia
desecada.

A. R1 = R2 = R3 = H, R4 = F: 1-(4-fluorofenil)-4-(4-
hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)butan-1-ona,
B. R1 = Br, R2 = F, R3 = R4 = H:4-[4-(4-bromofenil)-4-
hidroxipiperidin-1-il]-1-(2-fluorofenil)butan-1-ona,
CARACTERSTICAS
Polvo blanco o casi blanco, prcticamente insoluble en
agua, muy soluble en cloruro de metileno, soluble en alco-
hol.

866 Vase la nota informativa sobre Monografas generales

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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin Bromperidol, decanoato de

Funde aproximadamente a 60 C. como detector, un espectrofotmetro ajustado a

IDENTIFICACIN
A. Examinar la sustancia por espectrofotometra de absor-
cin en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con el
espectro obtenido con decanoato de bromperidol SQR.
Examinar las sustancias preparadas en forma de suspen-
sin en parafina lquida R.
B. A 0,1 g de la sustancia a examinar, en un crisol de porce-
lana aadir 0,5 g de carbonato de sodio anhidro R. Calen-
tar en la llama directamente durante 10 min. Dejar enfriar.
Recoger el residuo con 5 ml de cido ntrico diluido R y
filtrar. A 1 ml de filtrado aadir 1 ml de agua R. La diso-
lucin da la reaccin (a) de los bromuros (2.3.1).
ENSAYOS
Aspecto de la disolucin. Disolver 2,0 g de la sustancia a
examinar en cloruro de metileno R y diluir hasta 20 ml con
el mismo disolvente. La disolucin es lmpida (2.2.1) y no
est ms intensamente coloreada que la disolucin de refe-
rencia P5 (2.2.2, Mtodo II).
230 nm.
Equilibrar la columna durante al menos 30 min, con
acetonitrilo R y despus estabilizarla con el eluyente, con
la composicin inicial, durante al menos 5 min.
Ajustar la sensibilidad del sistema para que la altura del
pico principal en el cromatograma obtenido con 10 l de
disolucin de referencia (b) sea al menos el 50 por ciento
de la escala completa del registrador.
Inyectar 10 l de la disolucin de referencia (a). Cuando
el cromatograma se registra en las condiciones
indicadas, los tiempos de retencin son: decanoato de
haloperidol, aproximadamente 24 min y decanoato
de bromoperidol aproximadamente 24,5 min. El ensayo
no es vlido a menos que la resolucin entre los picos
debidos al decanoato de haloperidol y al decanoato de
bromperidol sea al menos de 1,5. Si es necesario,
ajustar el gradiente o el programa de tiempos para la
elucin de gradiente lineal.

Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro- Inyectar por separado 10 l de metanol R como blanco,
matografa de lquidos (2.2.29). Realizar el ensayo protegi- 10 l de la disolucin problema y 10 l de la disolucin
do de la luz y preparar las disoluciones inmediatamente de referencia (b). En el cromatograma obtenido con la

antes de usarlas.
Disolucin problema. Disolver 0,100 g de la sustancia a
examinar en metanol R y diluir hasta 10,0 ml con el mismo
disolvente.
Disolucin de referencia (a). Disolver 2,5 mg de decanoa-
to de bromoperidol SQR y 2,5 mg de decanoato de halope-
ridol SQR en metanol R y diluir hasta 50,0 ml con el mismo
disolvente.
Disolucin de referencia (b). Diluir 5,0 ml de la disolucin
problema hasta 100,0 ml con metanol R. Diluir 1,0 ml de
esta disolucin hasta 10,0 ml con metanol R.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable de 0,1 m de longitud
y 4,0 mm de dimetro interno, rellena con gel de slice
octadecilsililado para cromatografa R (3 m),
Monografas A-C
disolucin problema: el rea de cualquier pico, aparte del
pico principal, no es mayor que el rea del pico principal
en el cromatograma obtenido con la disolucin de
referencia (b) (0,5 por ciento); la suma de las reas
de todos los picos, aparte del pico principal, no es mayor
que tres veces el rea del pico principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia
(b) (1,5 por ciento). Ignorar cualquier pico obtenido con
el blanco y cualquier pico con un rea de 0,1 veces
menor el rea del pico principal en el cromatograma
obtenido con la disolucin de referencia (b).
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 0,5 por
ciento, determinada en 1,000 g mediante desecacin a
vaco a 30 C.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g en un crisol de platino.

como fase mvil, a un caudal de 1,5 ml/min: VALORACIN

Fase mvil A. Una disolucin de 27 g/l de hidrogeno Disolver 0,450 g de la sustancia a examinar en 50 ml de
sulfato de tetrabutilamonio R, una mezcla de 1 volumen de cido actico glacial R y 7
volmenes de metil etil cetona R. Valorar con cido
Fase mvil B. Acetronitrilo R, perclrico 0,1 M, utilizando 0,2 ml de una disolucin de
naftolbencena R como indicador.
Fase mvil A Fase mvil B
Tiempo 1 ml de cido perclrico 0,1 M equivale a 57,46 mg de
(tanto por (tanto por Comentario
(min) C31H41BrFNO3.
ciento V/V) ciento V/V)

0 - 30 80 40 20 60 Gradiente lineal
CONSERVACIN
30 35 40 60 Elucin isocrtica
35 40 40 80 60 20 Volver a las con- A temperatura inferior a 25 C, protegido de la luz.
diciones iniciales
de elucin
40 = 0 80 20 Reiniciar el IMPUREZAS
gradiente lineal
Impurezas cualificadas: A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K.

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas 867

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Bromuro de amonio
Otras impurezas detectables: L.
A. R1 = R2 = R3 = H, R4 = F: decanoato de 1-[4-(4-fluo-
rofenil)-4-oxobutil]-4-fenilpiperidin-4-ilo,
B. R1 = Br, R2 = F, R3 = R4 = H: decanoato de 4-(4-bro-
mofenil)-l-[4-(2-fluorofenil)-4-oxobutil]piperidin-4-
ilo,
C. R1 = Br, R2 = H, R3 = C2H5, R4 = F: decanoato de 4-
(4-bromofenil)-l-[4-(3-etil-4-fluorofenil)-4-
oxobutil]piperidin-4-ilo,
Monografas A-C
F. R1 = C6H5, R2 = R3 = H, R4 = F: decanoato de 4-(bife-
nil-4-il)-1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]piperidin-4-ilo,
D. decanoato de 4-(4-bromofenil)-l-[4-[4-[4-(4-
bromofenil)-4-hidroxipieridin-1-il]fenil]4-
oxobutil]piperidin-4-ilo,
E. decanoato de 4-(4-bromobifenil-4-il)-1-[4-(4-fluorofe-
nil)-4-oxobutil]piperidin-4-ilo,
868
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Atrs Pgina
REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
G. bromperidol,
H. n = 5: octanoato de 4-(4-bromofenil)-1-[4-(4-
fluorofenil)-4-oxobutil]piperidin-4-ilo,
I. n = 6: nonanoato de 4-(4-bromofenil)-l-[4-(4-
fluorofenil)-4-oxobutil]piperidin-4-ilo,
J. n = 8: undecanoato de 4-(4-bromofenil)-l-[4-(4-fluorofenil)
-4-oxobutil]piperidin-4-ilo,
K. n = 9: dodecanoato de 4-(4-bromofenil)-l-[4-(4-
fluorofenil)-4-oxobutil]piperidin-4-ilo,
L. 1-(4-fluorofenil)etanona.
01/2002, 1389
BROMURO DE AMONIO
Ammonii bromidum
NH4Br Mr 97,9
DEFINICIN
El bromuro de amonio contiene no menos del 98,5 por
ciento y no ms del equivalente al 100,5 por ciento
de NH4Br, calculado con respecto a la sustancia desecada.
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino, blanco o casi blanco o cristales incoloros,
higroscpico, fcilmente soluble en agua, bastante soluble
en alcohol.
Se vuelve de color amarillo cuando se expone a la luz o al aire.
IDENTIFICACIN
A. Da la reaccin (a) de bromuros (2.3.1).
B. 10 ml de la disolucin S (vase Ensayos) da la reaccin
de sales de amonio (2.3.1).
ENSAYOS
Disolucin S. Disolver 10,0 g de la sustancia a examinar
en agua exenta de dixido de carbono R, preparada a partir
de agua destilada R y diluir hasta 100 ml con el mismo
disolvente.
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
(2.2.1) e incolora (2.2.2, Mtodo II).
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
Atrs Pgina
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
Acidez o alcalinidad. A 10 ml de la disolucin S aadir
0,05 ml de disolucin de rojo de metilo R. No se necesitan
ms de 0,5 ml de cido clorhdrico 0,01 M o hidrxido de
sodio 0,01 M para hacer virar el indicador.
Bromuros. A 5ml de la disolucin S aadir 5 ml de agua
R, 1 ml de cido sulfrico diluido R, 1 ml de cloruro de
metileno R y agitar enrgicamente. La capa inferior perma-
nece incolora (2.2.2, Mtodo II).
Cloruros. No ms del 0,6 por ciento. En un matraz de
forma cnica, disolver 1,000 g en 20 ml de cido ntrico
diluido R. Aadir 5 ml de disolucin concentrada de perxi-
do de hidrgeno R y calentar en un bao de agua hasta que
la disolucin est completamente decolorada. Lavar las
paredes del matraz con un poco de agua R y calentar en un
bao de agua durante 15 min. Dejar enfriar, diluir hasta
50 ml con agua R y aadir 5,0 ml de nitrato de plata 0,1 M
y 1 ml de ftalato de dibutilo R. Agitar y valorar con tiocia-
nato de amonio 0,1 M utilizando 5 ml de disolucin de sul-
fato de amonio y hierro (III) R2 como indicador.
1ml de nitrato de plata 0,1 M equivale a 3,545 mg de Cl.
Ioduros. A 5 ml de la disolucin S aadir 0,15 ml de diso-
lucin de cloruro de hierro (III) R1 y 2 ml de cloruro de
metileno R. Agitar y dejar separar. La capa inferior es inco-
lora (2.2.2, Mtodo I).
Sulfatos (2.4.13). 15 ml de la disolucin S satisfacen el
ensayo lmite para sulfatos (100 ppm).
Calcio (2.4.3). 10 ml de la disolucin S diluida hasta
15 ml con agua destilada R, satisfacen el ensayo lmite para
calcio (100 ppm).
Hierro (2.4.9). 5 ml de la disolucin S diluida hasta 10 ml
con agua R, satisfacen el ensayo lmite para hierro
(20 ppm).
Metales pesados (2.4.8). 12 ml de la disolucin S satisfa-
cen el ensayo lmite A para metales pesados (10 ppm). Pre-
parar la referencia utilizando una disolucin patrn de
plomo (1 ppm de Pb) R.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 1,0 por
ciento, determinada en 1,000 g mediante desecacin en
estufa de 100 C a 105 C.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
VALORACIN
Disolver 1,500 g de la sustancia a examinar en agua R y
diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. A 10,0 ml de
la disolucin aadir 50 ml de agua R, 5 ml de cido ntrico ioduro de potasio R y 0,25 ml de cido sulfrico 0,5 M y
diluido R, 25,0 ml de nitrato de plata 0,1 M y 2 ml de ftala-
to de dibutilo R. Agitar. Valorar con tiocianato de amonio
0,1 M utilizando 2 ml de disolucin de sulfato de amonio y
hierro (III) R2 como indicador y agitar enrgicamente cerca
del punto final.
1ml de nitrato de plata 0,1 M equivale a 9,794 mg de
NH4Br.
Calcular el contenido en porcentaje de NH4Br utilizando la
siguiente expresin:
a - 2,763b
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
Inicio ndice A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Z
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Bromuro de potasio
a = contenido en porcentaje de NH4Br y NH4Cl obtenido en
la valoracin y calculado como NH4Br.
b = contenido en porcentaje de Cl obtenido en el ensayo
para cloruros.
CONSERVACIN
Protegido de la luz.
01/2002, 0184
BROMURO DE POTASIO
Kalii bromidum
KBr Mr 119,0
DEFINICIN
El bromuro de potasio contiene no menos del 98,0 por cien-
to y no ms del equivalente al 100,5 por ciento de KBr, cal-
culado con respecto a la sustancia desecada.
CARACTERSTICAS
Monografas A-C
Polvo cristalino blanco o cristales incoloros, fcilmente
soluble en agua y en glicerol, poco soluble en alcohol.
IDENTIFICACIN
A. Da la reaccin de los bromuros (2.3.1).
B. La disolucin S (vase Ensayos) da la reaccin del pota-
sio (2.3.1).
ENSAYOS
Disolucin S. Disolver 10,0 g de la sustancia a examinar
en agua exenta de dixido de carbono R, preparada a partir
de agua destilada R y diluir hasta 100 ml con el mismo
disolvente.
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
(2.2.1) e incolora (2.2.2, Mtodo II).
Acidez o alcalinidad. A 10 ml de la disolucin S aadir
0,1 ml de una disolucin de azul de bromotimol R1. No se
requiere ms de 0,5 ml de cido clorhdrico 0,01 M o de
hidrxido de sodio 0,01 M para hacer virar el color del indi-
cador.
Bromatos. A 10 ml de la disolucin S aadir 1 ml de diso-
lucin de almidn R, 0,1 ml de una disolucin de 100 g/l de
dejar reposar en la oscuridad durante 5 min. No se desarro-
lla color azul o violeta.
Cloruros. En un matraz cnico, disolver 1,000 g de la sus-
tancia a examinar en 20 ml de cido ntrico diluido R. Aa-
dir 5 ml de una disolucin concentrada de perxido de
hidrgeno R y calentar en bao de agua hasta que la disolu-
cin se decolore completamente. Lavar las paredes del
matraz con un poco de agua R y calentar en bao de agua
durante 15 min. Dejar enfriar, diluir hasta 50 ml con agua R
y aadir 5,0 ml de nitrato de plata 0,1 M y 1 ml de ftalato
de dibutilo R. Agitar y valorar con tiocianato de amonio 0,1 M,
utilizando 5 ml de disolucin de sulfato de amonio y hie-
869
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Bromuro de sodio
rro(III) R2 como indicador. No se requiere ms de 1,7 ml de
nitrato de plata 0,1 M (0,6 por ciento). Anotar el volumen
de nitrato de plata 0,1 M utilizado (vase Valoracin).
Ioduros. A 5 ml de la disolucin S, aadir 0,15 ml de una
disolucin de cloruro de hierro(III) R1 y 2 ml de cloroformo
R. Agitar y dejar separar las capas. La capa de cloroformo
es incolora (2.2.2, Mtodo I).
Sulfatos (2.4.13). 15 ml de la disolucin S satisfacen el
ensayo lmite para sulfatos (100 ppm).
Bario. A 5 ml de la disolucin S aadir 5 ml de agua des-
tilada R y 1 ml de cido sulfrico diluido R. Despus de
15 min, cualquier opalescencia en la disolucin no es ms
intensa que la de una mezcla de 5 ml de la disolucin S y
6 ml de agua destilada R.
Metales pesados (2.4.8). 12 ml de la disolucin S satisfa-
cen el ensayo lmite A para metales pesados (10 ppm). Pre-
parar la referencia utilizando disolucin patrn de plomo
(1 ppm Pb) R.
Hierro (2.4.9). 5 ml de la disolucin S diluidos hasta
10 ml con agua R satisfacen el ensayo lmite para hierro
(20 ppm).
Monografas A-C
Magnesio y metales alcalinotrreos (2.4.7). 10,0 g satis-
facen el ensayo lmite para magnesio y metales alcalinot-
rreos. El volumen de edetato de sodio 0,01 M utilizado no
excede de 5,0 ml (200 ppm, calculado como Ca).
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 1,0 por cien-
to, determinada en 1,00 g mediante desecacin en una estu-
fa de 100 C a 105 C durante 3 h.
VALORACIN
Disolver 2,000 g de la sustancia a examinar en agua R y
diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. A 10,0 ml de
la disolucin aadir 50 ml de agua R, 5 ml de cido ntrico
diluido R, 25,0 ml de nitrato de plata 0,1 M y 2 ml de ftala-
to de dibutilo R. Agitar. Valorar con tiocianato de amonio
0,1 M, utilizando 2 ml de disolucin de sulfato de amonio y
hierro(III) R2 como indicador y agitando vigorosamente
hasta el punto final. Corregir el resultado teniendo en cuenta
la cantidad de cloruros presentes en la disolucin, determi-
nada como se indic en el ensayo para cloruros.
1 ml de nitrato de plata 0,1 M equivale a 11,90 mg de KBr.
01/2002, 0190
BROMURO DE SODIO
Natrii bromidum
NaBr Mr 102,9
DEFINICIN
El bromuro de sodio contiene no menos del 98,0 por ciento
y no ms del equivalente al 100,5 por ciento de NaBr, calcu-
lado con respecto a la sustancia desecada.
870
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
CARACTERSTICAS
Polvo blanco granular o pequeos cristales incoloros, trans-
parentes u opacos, ligeramente higroscpico, fcilmente
soluble en agua, soluble en alcohol.
IDENTIFICACIN
A. Da la reaccin de bromuros (2.3.1).
B. La disolucin S (vase Ensayos) da la reaccin de sodio
(2.3.1).
ENSAYOS
Disolucin S. Disolver 10,0 g de la sustancia a examinar
en agua exenta de dixido de carbono R preparada a partir
de agua destilada R y diluir hasta 100 ml con el mismo
disolvente.
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
(2.2.1) e incolora (2.2.2, Mtodo II).
Acidez o alcalinidad. A 10 ml de la disolucin S aadir
0,1 ml de disolucin de azul de bromotimol R1. No se
requiere ms de 0,5 ml de cido clorhdrico 0,01 M o de
hidrxido de sodio 0,01 M para hacer virar el color del indi-
cador.
Bromatos. A 10 ml de la disolucin S aadir 1 ml de diso-
lucin de almidn R, 0,1 ml de disolucin de 100 g/l de
ioduro de potasio R y 0,25 ml de cido sulfrico 0,5 M y dejar
reposar protegido de la luz durante 5 min. No se desarrolla
color azul o violeta.
Cloruros. En un matraz cnico, disolver 1,000 g de la sus-
tancia a examinar en 20 ml de cido ntrico diluido R. Aa-
dir 5 ml de disolucin concentrada de perxido de hidrge-
no R y calentar en bao de agua hasta que la disolucin est
completamente decolorada. Lavar las paredes del matraz
con un poco de agua R y calentar en bao de agua durante
15 min. Dejar enfriar, diluir hasta 50 ml con agua R y aadir
5,0 ml de nitrato de plata 0,1 M y 1 ml de ftalato de dibuti-
lo R. Agitar y valorar con tiocianato de amonio 0,1 M, utili-
zando 5 ml de disolucin de sulfato de amonio y hierro(III)
R2 como indicador. No se requiere ms de 1,7 ml de nitrato
de plata 0,1 M (0,6 por ciento). Anotar el volumen de nitra-
to de plata 0,1 M utilizado (vase Valoracin).
Ioduros. A 5 ml de disolucin S aadir 0,15 ml de disolu-
cin de cloruro de hierro(III) R1 y 2 ml de cloroformo R.
Agitar y decantar. La capa clorofrmica es incolora (2.2.2,
Mtodo I).
Sulfatos (2.4.13). 15 ml de disolucin S satisfacen el ensa-
yo lmite para sulfatos (100 ppm).
Bario. A 5 ml de disolucin S, aadir 5 ml de agua desti-
lada R y 1 ml de cido sulfrico diluido R. Despus de
15 min, cualquier opalescencia de la disolucin no es ms
intensa que la de una mezcla de 5 ml de disolucin S y 6 ml
de agua destilada R.
Metales pesados (2.4.8). 12 ml de la disolucin S satisfa-
cen el ensayo lmite A para metales pesados (10 ppm). Pre-
parar la referencia utilizando la disolucin patrn de plomo
(1 ppm Pb) R.
Hierro (2.4.9). 5 ml de la disolucin S diluida hasta 10 ml
con agua R, satisfacen el ensayo lmite para hierro
(20 ppm).
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
Magnesio y metales alcalinotrreos (2.4.7). 10,0 g satis-
facen el ensayo lmite para magnesio y metales alcalinot-
rreos. El volumen de edetato de sodio 0,01 M utilizado no
excede de 5,0 ml (200 ppm, calculado como Ca).
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 3,0 por cien-
to, determinada en 1,00 g mediante desecacin en una estu-
fa de 100 C a 105 C durante 3 h.
VALORACIN
Disolver 2,000 g de la sustancia a examinar en agua R y
diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. A 10,0 ml de
disolucin aadir 50 ml de agua R, 5 ml de cido ntrico
diluido R, 25,0 ml de nitrato de plata 0,1 M y 2 ml de ftala-
to de dibutilo R. Agitar. Valorar con tiocianato de amonio
0,1 M, utilizando 2 ml de disolucin de sulfato de amonio y
hierro(III) R2 como indicador. Agitar vigorosamente hacia
el punto final. Corregir el resultado teniendo en cuenta la
cantidad de cloruros presente en la disolucin, determinada
como se indic en el ensayo para cloruros.
1 ml de nitrato de plata 0,1 M equivale a 10,29 mg de NaBr.
01/2002, 1075
BUDESONIDA
Budesonidum
C25H34O6 Mr 430,5
DEFINICIN
La budesonida contiene no menos del 98,0 por ciento y no
ms del equivalente al 102,0 por ciento de una mezcla de
los epmeros C-22S (epmero A) y C-22R (epmero B)
de 16,17-[(1RS)-butilidenbis(oxi)]-11,21-dihidroxipreg-
na-1,4-dieno-3,20-diona.
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino blanco o casi blanco, prcticamente insolu-
ble en agua, fcilmente soluble en cloruro de metileno y
bastante soluble en alcohol.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: A.
Segunda identificacin: B, C, D.
Examinar la sustancia por espectrofotometra de absorcin en
el infrarrojo (2.2.24), comparndola con el espectro de la bude-
sonida SQR. Examinar las sustancias en forma de pastillas.
A. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando como sustancia de recubrimiento un
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Budesonida
gel de slice adecuado con un indicador fluorescente que
tenga una intensidad ptima a 254 nm.
B. Disolucin problema. Disolver 25 mg de la sustancia
a examinar en una mezcla de 1 volumen de metanol R y
9 volmenes de cloruro de metileno R y diluir hasta
10 ml con la misma mezcla de disolventes.
Disolucin de referencia (a). Disolver 25 mg de
budesonida SQR en una mezcla de 1 volumen de me-
tanol R y 9 volmenes de cloruro de metileno R y diluir
hasta 10 ml con la misma mezcla de disolventes.
Disolucin de referencia (b). Disolver 12,5 mg
de acetnido de triamcinolona SQR en la disolucin de
referencia (a) y diluir hasta 5 ml con la misma
disolucin.
Aplicar por separado a la placa 5 l de cada disolucin.
Preparar la fase mvil mediante la adicin de una mezcla
de 1,2 volmenes de agua R y 8 volmenes de metanol
R a una mezcla de 15 volmenes de ter R y 77 vo-
lmenes de cloruro de metileno R. Desarrollar hasta una
distancia de 15 cm. Dejar secar la placa al aire y
examinar con luz ultravioleta a 254 nm. La mancha
principal del cromatograma obtenido con la disolucin
problema es similar, en posicin y tamao, a la mancha
principal del cromatograma obtenido con la disolucin
Monografas A-C
de referencia (a). Pulverizar con disolucin alcohlica de
cido sulfrico R. Calentar a 120 C durante 10 min o
hasta que aparezcan las manchas. Dejar enfriar.
Examinar a la luz del da y con luz ultravioleta a 365 nm.
La mancha principal del cromatograma obtenido con
la disolucin problema es similar, en posicin, color a la
luz del da, fluorescencia con luz ultravioleta a 365 nm y
tamao, a la mancha principal del cromatograma
obtenido con la disolucin de referencia (a). El ensayo
no es vlido a menos que el cromatograma obtenido con
la disolucin de referencia (b) muestre dos manchas
claramente separadas.
C. Disolver aproximadamente 2 mg de la sustancia a exa-
minar en 2 ml de cido sulfrico R. En 5 min se desa-
rrolla un color amarillo. En 30 min el color vira a pardo
o pardo-rojizo. Aadir cuidadosamente la disolucin a
10 ml de agua R y mezclar. El color desaparece y queda
una disolucin lmpida.
D. Disolver aproximadamente 1 mg de la sustancia a
examinar en 2 ml de una disolucin que contenga 2 g de
cido fosfomolbdico R disuelto en una mezcla de 10 ml
de disolucin diluida de hidrxido de sodio R, 15 ml de
agua R y 25 ml de cido actico glacial R. Calentar
durante 5 min sobre un bao de agua. Enfriar en un
bao de hielo durante 10 min y aadir 3 ml de
disolucin diluida de hidrxido de sodio R. La di-
solucin es azul.
ENSAYOS
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-
matografa de lquidos (2.2.29), utilizando el mtodo descri-
to en Valoracin.
Inyectar 20 l de la disolucin de referencia (a). Ajustar la
sensibilidad del sistema para que la altura del pico correspon-
diente al epmero B (el primero de los dos picos principales)
del cromatograma obtenido no sea menor del 50 por ciento de
la escala completa del registrador. Inyectar 20 l de la disolu-
cin problema, 20 l de la disolucin de referencia (a) y 20 l
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Budesonida
de la disolucin de referencia (b). Continuar la cromatografa
durante 1,5 veces el tiempo de retencin del epmero B. En el
cromatograma obtenido con la disolucin problema: el rea
de ningn pico, aparte de los picos correspondientes al ep-
mero A y al epmero B, es mayor que la suma de las reas de
los picos de los epmeros del cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (b) (0,5 por ciento); la suma de las
reas de todos estos picos no es mayor que la suma de
las reas de los picos de los epmeros del cromatograma obte-
nido con la disolucin de referencia (a) (1,5 por ciento). Igno-
rar cualquier pico con un rea 0,1 veces menor que la suma
de las reas de los picos de los epmeros del cromatograma
obtenido con la disolucin de referencia (b).
Epmero A. Examinar la sustancia por cromatografa de
lquidos (2.2.29) como se describe en Valoracin.
Inyectar 20 l de la disolucin problema. El contenido de
epmero A (rea del segundo pico) es del 40,0 por ciento al
51,0 por ciento de la suma de las reas de los picos de los
dos epmeros de la budesonida.
Metanol. Como mximo 0,1 por ciento, determinado por
cromatografa de gases en el espacio en cabeza utilizando el
mtodo de adicin de patrones (2.2.28).
Disolucin problema. Disolver 2,000 g de la sustancia a
examinar en dimetilacetamida R y diluir hasta 20,0 ml con
Monografas A-C
el mismo disolvente.
Disolucin de referencia. Diluir 0,500 g de metanol R en
dimetilacetamida R y diluir hasta 100,0 ml con el mismo
disolvente.
Pueden utilizarse las siguientes condiciones en el espacio en
cabeza:
temperatura de equilibrio: 80 C,
tiempo de equilibrio: 30 min,
temperatura de la lnea de transferencia: 85 C,
tiempo de presurizacin: 10 s,
tiempo de inyeccin: 10 s.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna capilar de slice fundida de 30 m de longi-
tud y 0,32 mm de dimetro interno, recubierta con
macrogol 20.000 R (espesor de la pelcula 1 m),
nitrgeno para cromatografa R como gas portador, a
una presin de 55 kPa,
un detector de ionizacin en llama,
manteniendo la temperatura de la columna a 50 C durante
5 min, elevndola luego a una velocidad de 30 C por minu-
to hasta 220 C y mantenindola a 220 C durante 2 min.
Mantener la temperatura de la cmara de inyeccin a 250 C
y la del detector a 300 C.
Prdida por desecacin (2.2.32). Como mximo 0,5 por
ciento, determinada en 1,000 g de la sustancia a examinar
mediante desecacin en estufa a 100-105 C.
VALORACIN
Examinar la sustancia por cromatografa de lquidos
(2.2.29).
Proteger las disoluciones de la luz durante toda la valora-
cin.
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
Disolucin problema. Disolver 25,0 mg de la sustancia a
examinar en 15 ml de acetonitrilo R y diluir hasta 50,0 ml
con disolucin tampn de fosfato a pH 3,2 R. Dejar en repo-
so durante al menos 15 min antes de su utilizacin.
Disolucin de referencia (a). Diluir 15,0 ml de la diso-
lucin problema hasta 100,0 ml con la fase mvil. Diluir
1,0 ml de esta disolucin hasta 10,0 ml con la fase mvil.
Disolucin de referencia (b). Diluir 5,0 ml de la diso-
lucin problema hasta 100,0 ml con la fase mvil. Diluir
1,0 ml de esta disolucin hasta 10,0 ml con la fase mvil.
Disolucin de referencia (c). Disolver 25,0 g de budesoni-
da SQR en 15 ml de acetonitrilo R y diluir hasta 50,0 ml
con una disolucin tampn de fosfato a pH 3,2 R.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable de 0,12 m de longitud
y 4,6 mm de dimetro interno, rellena con gel de slice
octadecilsililado para cromatografa R (5 m),
como fase mvil, a un caudal de 1,5 ml/min, una mezcla
de 32 volmenes de acetonitrilo R y 68 volmenes de
una disolucin tampn de fosfato a pH 3,2 R.
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 240 nm.
Inyectar 20 l de la disolucin de referencia (c). Ajustar la
sensibilidad del sistema para que la altura del pico corres-
pondiente al epmero B (el primero de los dos picos princi-
pales) del cromatograma obtenido no sea menor del 50 por
ciento de la escala completa del registrador. Cuando los cro-
matogramas se registran en las condiciones indicadas, el
tiempo de retencin del epmero B es aproximadamente
16 min. Si fuera necesario, ajustar la concentracin del ace-
tonitrilo en la fase mvil (incrementando la concentracin se
reduce el tiempo de retencin). El ensayo slo es vlido si:
en el cromatograma obtenido con la disolucin de referen-
cia (c), la resolucin entre los picos correspondientes al ep-
mero A y al epmero B no es menor que 1,5; el nmero de
platos tericos determinado a partir del pico del epmero B
es al menos 4000; el factor de simetra del mismo pico es
menor que 1,5.
Inyectar seis veces 20 l de la disolucin de referencia (c).
La valoracin slo es vlida si la desviacin tpica relativa
de la suma de las reas de los picos de los dos epmeros es
como mximo 1,0 por ciento. Inyectar alternativamente la
disolucin problema y la disolucin de referencia (c).
Calcular el contenido en porcentaje de C25H34O6 a partir de
la suma de las reas de los picos de los dos epmeros.
IMPUREZAS
A. 11,16,17,21-tetrahidroxipregna-1,4-dieno-3,20-
diona,
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin Bufexamaco

01/2002, 1179

BUFEXAMACO

Bufexamacum

B. R = CH3, R = H: 16,17-[(1RS)-etilidenbis(oxi)]-
11,21-dihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona,

F. R = R = CH3: 16,17-[1-metiletilidenbis(oxi)]-11,21- C12H17NO3 Mr 223,3

dihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona,
DEFINICIN
El bufexamaco contiene no menos del 98,5 por ciento y no
ms del equivalente al 101,5 por ciento del equivalente al
2-(4-butoxifenil)-N-hidroxiacetamida, calculado con
respecto a la sustancia desecada.

CARACTERSTICAS
C. 16,17-[(1RS)-butilidenbis(oxi)]-11-hidroxi-17-

Monografas A-C
(hidroximetil)-D-homoandrosta-1,4-dieno-3,17a-diona, Polvo cristalino blanco o casi blanco, prcticamente
insoluble en agua, soluble en dimetilformamida, poco
soluble en acetato de etilo y en metanol.

IDENTIFICACIN
Primera identificacin: B.
Segunda identificacin: A, C.
A. Disolver 20 mg de la sustancia a examinar en metanol
D. 16,17-[(1RS)-butilidenbis(oxi)]-11-hidroxi-3,20-dio- R y diluir hasta 20 ml con el mismo disolvente. Diluir
xopregna-1,4-dien-21-al, 1 ml de la disolucin hasta 50 ml con metanol R.
Examinada entre 210 nm y 360 nm (2.2.25), la
disolucin presenta tres mximos de absorcin, a
228 nm, 277 nm y 284 nm.
B. Examinar la sustancia por espectrofotometra de
absorcin en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con
el espectro obtenido con el bufexamaco SQR. Examinar
las sustancias preparadas en forma de pastillas.
C. Examinar por cromatografa en capa fina (2.2.27),
utilizando un gel de slice adecuado con un indicador de
fluorescencia que tenga una intensidad ptima a 254 nm.
E. 16,17-[(1RS)-butilidenbis(oxi)]-11,21-dihidroxipreg-
na-1,4,14-trieno-3,20-diona, Disolucin problema. Disolver 10 mg de la sustancia
a examinar en metanol R y diluir hasta 5 ml con el
mismo disolvente.
Disolucin de referencia (a). Disolver 20 mg del
bufexamaco SQR en metanol R y diluir hasta 10 ml con
el mismo disolvente.
Disolucin de referencia (b). Disolver 10 mg de cido
saliclico R en la disolucin de referencia (a) y diluir
hasta 5 ml con la misma disolucin.
Aplicar en la placa 10 l de cada disolucin.
Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utilizando una
G. 16,17-[(1RS)-butilidenbis(oxi)]-11,21-dihidroxi- mezcla de 4 volmenes de cido actico glacial R,
pregn-4-eno-3,20-diona. 20 volmenes de dioxano R y 90 volmenes de tolueno R.

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas 873

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Buflomedil, hidrocloruro de REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

Secar la placa en una corriente de aire caliente y VALORACIN

examinar con luz ultravioleta a 254 nm. La mancha
principal en el cromatograma obtenido con la disolucin
problema es similar en posicin y tamao a la mancha
principal en el cromatograma obtenido con la disolucin
de referencia (a). El ensayo no es vlido a menos que el
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia
(b) muestre dos manchas claramente separadas.
Disolver 0,200 g de la sustancia a examinar en 50 ml de
dimetilformamida R. Valorar con metxido de litio 0,1 M,
determinando el punto final potenciomtricamente (2.2.20).
1 ml de metxido de litio 0,1 M equivale a 22,33 mg de
C12H17NO3.

ENSAYOS CONSERVACIN

Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografa de Protegido de la luz.

lquidos (2.2.29). IMPUREZAS
Disolucin problema. Disolver 50,0 mg de la sustancia a
examinar en la fase mvil y diluir hasta 20,0 ml con el
mismo disolvente.
Disolucin de referencia (a). Diluir 5,0 ml de la
disolucin problema hasta 25,0 ml con la fase mvil. Diluir
1,0 ml de esta disolucin hasta 100,0 ml con la fase mvil.
A. R=OH: cido 2-(4butoxifenil)actico,
Disolucin de referencia (b). Disolver 5 mg de
B. R=OCH3: metil 2-(4-butoxifenil)acetato,
bufexamaco SQR y 5 mg de cido saliclico R en la fase
mvil y diluir hasta 10 ml con la fase mvil. Diluir 1 ml de la C. R=OC4H9: butil 2-(4-butoxifenil)acetato,
disolucin hasta 10 ml con la fase mvil.
D. R=NH2: 2-(4-butoxifenil)acetamida.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
Monografas A-C

una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitud y

4,6 mm de dimetro interno, rellena de gel de slice 01/2002, 1398
octadecilsililado para cromatografa R (5 m), con una
superficie especfica de 350 m2.g-1 y un tamao de poro de
10 nm,
BUFLOMEDIL, HIDROCLORURO DE
como fase mvil a un caudal de 1 ml por minuto una Buflomedili hydrochloridum
mezcla de 30 volmenes de disolucin 1,4 g/l de
hidrogeno fosfato de dipotasio R y 70 volmenes de
metanol R ajustada a pH 3,6 con cido fosfrico diluido R,
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 275 nm.
Inyectar 20 l de la disolucin de referencia (a) y 20 l de
la disolucin de referencia (b). Ajustar la sensibilidad del
sistema para que la altura del pico principal en el C17H26ClNO4 Mr 343,9
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia (a)
sea al menos el 50 por ciento de la escala completa del
registrador. El ensayo no es vlido a menos que en el DEFINICIN
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia (b) El hidrocloruro de buflomedil contiene no menos del 98,5 por
la resolucin entre los picos correspondientes al cido ciento y no ms del equivalente al 101,5 por ciento de hidro-
saliclico y al bufexamaco sea al menos 2,0. cloruro de 4-(pirrolidin-1-il)-1-(2,4,6-trimetoxifenil)butan-1-
Inyectar 20 l de la disolucin problema. Continuar la ona, calculado con respecto a la sustancia desecada.
cromatografa durante cuatro veces el tiempo de retencin CARACTERSTICAS
del bufexamaco. En el cromatograma obtenido con la
disolucin problema: el rea de cualquier pico, aparte del Polvo microcristalino, blanco o casi blanco, fcilmente
pico principal no es mayor que el rea del pico principal en soluble en agua, soluble en alcohol, muy poco soluble en
el cromatograma obtenido con la disolucin de referencia acetona.
(a) (0,2 por ciento); la suma de las reas de todos los picos,
aparte del pico principal, no es mayor de 2,5 veces el rea Funde aproximadamente a 195 C, con descomposicin.
del pico principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (a) (0,5 por ciento). Ignorar IDENTIFICACIN
cualquier pico debido al disolvente y cualquier pico con un
rea menor de 0,05 veces el rea del pico principal en el Primera identificacin: B, D.
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia (a). Segunda identificacin: A, C, D.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 0,5 por
A. Disolver 25,0 mg de la sustancia a examinar en alcohol
ciento, determinada en 1,000 g a vaco a 80 C durante 3 h.
R y diluir hasta 50 ml con el mismo disolvente. Diluir
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento, 1,0 ml hasta 25,0 ml con alcohol R. Examinada la diso-
determinadas en 1,0 g. lucin entre 220 nm y 350 nm (2.2.25), presenta un

874 Vase la nota informativa sobre Monografas generales

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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
mximo de absorcin a 275 nm. La absorbancia espec-
fica, en el mximo, est comprendida entre 143 y 149.
B. Examinar la sustancia por espectrofotometra de
absorcin en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con
el espectro obtenido con el hidrocloruro de buflomedil
SQR. Examinar las sustancias preparadas en forma de
pastilla.
C. Examinar la sustancia por cromatografa en capa fina
(2.2.27), utilizando una placa de gel de slice F254 para
CCF R.
Disolucin problema. Disolver 40 mg de la sustancia
a examinar en metanol R y diluir hasta 2 ml con el
mismo disolvente.
Disolucin de referencia. Disolver 40 mg de hidroclo-
ruro de buflomedil SQR en metanol R y diluir hasta 2 ml
con el mismo disolvente.
Aplicar a la placa 10 l de cada disolucin. Desarrollar
hasta una distancia de 15 cm, utilizando una mezcla de
5 volmenes de trietilamina R, 50 volmenes de isopro-
panol R y 50 volmenes de tolueno R. Secar la placa al
aire y examinarla con luz ultravioleta a 254 nm. La
mancha principal del cromatograma obtenido con la
disolucin problema es similar, en posicin y tamao a
la mancha principal del cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia.
D. Da la reaccin (a) de los cloruros (2.3.1).
ENSAYOS
Disolucin S. Disolver 2,5 g de la sustancia a examinar en
agua exenta de dixido de carbono R y diluir hasta 50 ml
con el mismo disolvente.
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
(2.2.1) y no es ms intensamente coloreada que la disolu-
cin de referencia P6 (2.2.2, Mtodo II).
pH (2.2.3). El pH de la disolucin S est comprendido
entre 4,5 y 6,5.
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-
matografa de lquidos (2.2.29).
Disolucin problema. Disolver 0,10 g de la sustancia a
examinar en la fase mvil y diluir hasta 10,0 ml con la fase
mvil.
Disolucin de referencia (a). Diluir 0,5 ml de la diso-
lucin problema hasta 100,0 ml con la fase mvil. Diluir
5,0 ml de esta disolucin hasta 10,0 ml con la fase mvil.
Disolucin de referencia (b). Disolver 2 mg de impureza
B de buflomedil SQR en la fase mvil. Aadir 0,5 ml de la
disolucin problema y diluir hasta 100 ml con la fase mvil.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitud
y 4,6 mm de dimetro interno, rellena de gel de slice
octadecilsililado para cromatografa, con recubrimien-
to R (5 m),
como fase mvil, a un flujo de 1 ml por minuto, una
mezcla de 45 volmenes de acetonitrilo R y 55 volme-
nes de una disolucin de 9,25 g/l de dihidrogenofosfato
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Atrs Pgina
Buflomedil, hidrocloruro de
de potasio R, ajustada a pH 2,5, con cido fosfrico R
concentrado,
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 210 nm,
manteniendo la temperatura de la columna a 40 C.
Inyectar 10 l de la disolucin de referencia (b). Ajustar la
sensibilidad del sistema para que la altura del pico principal
del cromatograma obtenido sea, al menos, el 50 por ciento
de la escala completa del registrador. El ensayo no es vlido
a menos que en el cromatograma obtenido la resolucin
entre los picos correspondientes a buflomedil y a la impure-
za B sea, al menos, de 5,0. Inyectar 10 l de la disolucin
problema y 10 l de la disolucin de referencia (a). Conti-
nuar la cromatografa de la disolucin problema durante
2 veces el tiempo de retencin de buflomedil, el cual es,
aproximadamente, 5 min. En el cromatograma obtenido con
la disolucin problema, el rea de cualquier pico, aparte del
pico principal, no es mayor que el rea del pico principal en
el cromatograma obtenido con la disolucin de referencia
(a) (0,25 por ciento); la suma de las reas de los picos, apar-
te del pico principal, no es mayor que 2 veces el rea del
pico principal en el cromatograma obtenido con la disolu-
cin de referencia (a) (0,5 por ciento). Ignorar cualquier
pico con un rea menor que 0,2 veces la del pico principal
en el cromatograma obtenido con la disolucin de referen-
Monografas A-C
cia (a).
Metales pesados (2.4.8). 2,0 g de la sustancia satisfacen
el ensayo lmite C para metales pesados (10 ppm). Preparar
la referencia, utilizando 2 ml de disolucin patrn de plomo
(10 ppm Pb) R.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 0,5 por
ciento, determinada en 1,000 g mediante desecacin en una
estufa de 100 C a 105 C durante 2 h.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
VALORACIN
Disolver 0,300 g de la sustancia a examinar en 15 ml de
cido actico anhidro R y aadir 35 ml de anhdrido actico
R.
Valorar con cido perclrico 0,1 M, determinando el punto
final potenciomtricamente (2.2.20).
1 ml de cido perclrico 0,1M equivale a 34,39 mg de
C17H26ClNO4.
IMPUREZAS
A. R1 = OH, R2 = OCH3: 4-(pirrolidin-1-il)-1-(2-hidroxi-
4,6-dimetoxifenil)butan-1-ona,
B. R1 = OCH3, R2 = OH: 4-(pirrolidin-1-il)-1-(4-hidroxi-
2,6-dimetoxifenil)butan-1-ona,
C. R1 = OH, R2 = OH: 4-(pirrolidin-1-il)-1-(2,4-dihidroxi-
6-metoxifenil)butan-1-ona.
875
Atrs Pgina
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Bumetanida
01/2002, 1076
BUMETANIDA
Bumetanidum
C17H20N2O5S Mr 364,4
DEFINICIN
La bumetanida contiene no menos del 99,0 por ciento y no
ms del equivalente al 101,5 por ciento de cido 3-butila-
mino-4-fenoxi-5-sulfamoilbenzoico, calculado respecto a la
sustancia desecada.
Monografas A-C
CARACTERSTICAS
Polvo blanco, cristalino, prcticamente insoluble en agua,
soluble en acetona y en alcohol, poco soluble en ter y en
cloruro de metileno. Se disuelve en disoluciones diluidas
de hidrxidos alcalinos. Presenta polimorfismo.
Funde alrededor de 233 C.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: B.
Segunda identificacin A, C, D.
A. Disolver 0,100 g en una disolucin de 4 g/l de
hidrxido de sodio R y diluir hasta 100,0 ml con la
misma disolucin alcalina. Diluir 1,0 ml de la
disolucin hasta 100,0 ml con una disolucin de 4 g/l
de hidrxido de sodio R. Examinar entre 210 nm y 350
nm (2.2.25), la disolucin presenta dos mximos de
absorcin, a 224 nm y a 320 nm, y un hombro de 255
nm a 265 nm. La absorbancia especfica en el mximo
a 224 nm est comprendida entre 720 y 760.
B. Examinar la sustancia por espectrofotometra de
absorcin en el infrarrojo (2.2.24), comparando con el
espectro obtenido con la bumetanida SQR. Si los
espectros obtenidos en estado slido presentan
diferencias, disolver por separado la sustancia a examinar
y la de referencia en acetona R, evaporar a sequedad y
obtener nuevos espectros utilizando los residuos.
C. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayo
para sustancia relacionadas con luz ultravioleta a 254
nm. La mancha principal del cromatograma obtenido
con la disolucin problema (b) es similar en posicin y
tamao a la mancha principal en el cromatograma
obtenido con la disolucin de referencia (a).
D. A 20 mg aproximadamente aadir 0,1 g de carbonato
de sodio anhidro R. Aadir 0,1 ml de agua R y calentar.
876
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Atrs Pgina
REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
Se desprenden vapores de amonaco que hacen virar el
papel de tornasol rojo R al azul.
ENSAYOS
Aspecto de la disolucin. Disolver 0,1 g en una
disolucin de 6 g/l de hidrxido de potasio R y diluir hasta
20 ml con la misma disolucin. La disolucin es lmpida
(2.2.1) e incolora (2.2.2, Mtodo II).
Sustancias relacionadas. Preparar las disoluciones
inmediatamente antes de usar. Examinar por cromatografa
en capa fina (2.2.27), utilizando gel de slice GF254 R.
Disolucin problema (a). Disolver 0,25 g de la sustancia
a examinar en metanol R y diluir hasta 10 ml con el mismo
disolvente.
Disolucin problema (b). Diluir 1 ml de la disolucin
problema (a) hasta 10 ml con metanol R.
Disolucin de referencia (a). Disolver 25 mg de
bumetanida SQR en metanol R y diluir hasta 10 ml con el
mismo disolvente.
Disolucin de referencia (b). Diluir 1 ml de la disolucin
problema (b) hasta 50 ml con metanol R.
Disolucin de referencia (c). Diluir 5 ml de la disolucin
de referencia (b) hasta 10 ml con metanol R.
Aplicar por separado a la placa 10 l de cada disolucin.
Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utilizando una
mezcla de 2,5 volmenes de metanol R, 10 volmenes de
cido actico glacial R, 10 volmenes de ciclohexano R y
80 volmenes de cloruro de metileno R. Dejar secar la
placa al aire y examinar con luz ultravioleta a 254 nm. En
el cromatograma obtenido con la disolucin problema
(a): cualquier mancha, aparte de la mancha principal, no es
ms intensa que la mancha obtenida con la disolucin de
referencia (b) (0,2 por ciento) y como mucho tres de esas
manchas son ms intensas que la mancha en el
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia (c)
(0,1 por ciento).
Metales pesados (2.4.8). 1,0 g satisface el ensayo lmite
C para metales pesados (20 ppm). Preparar la referencia
utilizando 2 ml de disolucin patrn de plomo (10 ppm de
Pb) R.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 0,5 por
ciento, determinada en 1,000 g mediante desecacin en
estufa entre 100 C y 105 C durante 4 h.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
VALORACIN
Disolver 0,300 g en 50 ml de alcohol R. Aadir 0,1 ml de
disolucin de rojo fenol R. Valorar con hidrxido de sodio
0,1 M hasta obtener un color rojo violeta. Realizar una
valoracin en blanco.
1 ml de hidrxido de sodio 0,1 M equivale a 36,44 mg de
C17H20N2O5S.
CONSERVACIN
Protegida de la luz.
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin Bupivacana, hidrocloruro de

IMPUREZAS p.f.: aproximadamente 254 C, con descomposicin.

IDENTIFICACIN
Primera identificacin: A, D.
Segunda identificacin: B, C, D.
A. Espectrofotometra de absorcin en el infrarrojo
(2.2.24).
Preparacin: pastillas de bromuro de potasio R.
Comparacin: hidrocloruro de bupivacana SQR.
A. R1 = H, R2 = NO2: cido 3-nitro-4-fenoxi-5-
sulfamoilbenzoico, B. Cromatografa en capa fina (2.2.27).

B. R1 = H, R2 = NH2: cido 3-amino-4-fenoxi-5- Disolucin problema. Disolver 25 mg de la sustancia

sulfamoilbenzoico, a examinar en metanol R y diluir hasta 5 ml con el
mismo disolvente.
C. R1 = C4H9, R2 = NH-C4H9: 3-(butilamino)-4-fenoxi-5-
sulfamoil benzoato de butilo, Disolucin de referencia. Disolver 25 mg de
hidrocloruro de bupivacana SQR en metanol R y diluir
hasta 5 ml con el mismo disolvente.
Placa: placa de gel de slice G para cromatografa
en capa fina R.
Fase mvil: amonaco concentrado R, metanol R

Monografas A-C
(0,1:100 V/V).
Aplicacin: 5 l.
Desarrollo: hasta una distancia de 10 cm.
D. cido 3-(2-etilhexilamino)-4-fenoxi-5-sulfamoil ben- Secado: al aire
zoico.
Deteccin: pulverizar con disolucin diluida de
iodobismutato de potasio R.
01/2002, 0541 Resultados: la mancha principal del cromatograma
obtenido con la disolucin problema es similar en
posicin, color y tamao a la mancha principal del
BUPIVACANA, HIDROCLORURO DE cromatograma obtenido con la disolucin de referencia.

Bupivacaini hydrochloridum C. Disolver 0,1 g de la sustancia a examinar en 10 ml de

agua R, aadir 2 ml de disolucin diluida de hidrxido
de sodio R y agitar dos veces con 15 ml de ter R, cada
una. Secar las capas etreas reunidas sobre sulfato de
sodio anhidro R y filtrar. Evaporar el ter, recristalizar
el residuo en alcohol (90 por ciento V/V) R y secar a
presin reducida. Los cristales funden (2.2.14) de 105 C
a 108 C.
D. Da la reaccin (a) de cloruros (2.3.1).
C18H29ClN2O,H2O Mr 342,9 ENSAYOS
DEFINICIN Disolucin S. Disolver 1,0 g de la sustancia a examinar
en agua exenta de dixido de carbono R y diluir hasta 50
Hidrocloruro de (2RS)-1-butil-N-(2,6-dimetilfenil)piperidina- ml con el mismo disolvente.
2-carboxamida, monohidrato.
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
Contenido: del 98,5 por ciento al 101,0 por ciento (2.2.1) e incolora (2.2.2 Mtodo II).
(sustancia desecada).
Acidez o alcalinidad. A 10 ml de la disolucin S aadir
CARACTERSTICAS 0,2 ml de hidrxido de sodio 0,01 M; el pH (2.2.3) no es
menor que 4,7. Aadir 0,4 ml de cido clorhdrico 0,01 M;
Aspecto: polvo cristalino blanco o cristales incoloros. el pH no es mayor que 4,7.
Solubilidad: soluble en agua y fcilmente soluble en Sustancias relacionadas. Cromatografa de gases
alcohol. (2.2.28).

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas 877

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Bupivacana, hidrocloruro de REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

Disolucin del patrn interno. Disolver 25 mg de
behenato de metilo R en cloruro de metileno R y diluir
hasta 500 ml con el mismo disolvente.
Disolucin problema. Disolver 50,0 mg de la sustancia a
examinar en 2,5 ml de agua R, aadir 2,5 ml de disolucin
diluida de hidrxido de sodio R y extraer con 2 cantidades,
cada una de 5 ml, de la disolucin del patrn interno.
Filtrar la capa inferior.
Disolucin de referencia (a). Disolver 10 mg de la
sustancia a examinar, 10 mg de impureza B de bupivacana
SQR y 10 mg de impureza E de bupivacana SQR en 2,5 ml
de agua R; aadir 2,5 ml de disolucin diluida de hidrxido de
sodio R y extraer con 2 cantidades, cada una de 5 ml, de la
disolucin del patrn interno. Filtrar la capa inferior y
diluir hasta 20 ml con la disolucin del patrn interno.
Disolucin de referencia (b). Diluir 1,0 ml de la
disolucin problema hasta 100,0 ml con la disolucin del
patrn interno.
Disolucin de referencia (c). Diluir 5,0 ml de la
disolucin problema hasta 10,0 ml con la disolucin del
patrn interno.
Disolucin de referencia (d). Diluir 1,0 ml de la
disolucin de referencia (b) hasta 10,0 ml con la disolucin
Monografas A-C
Idoneidad del sistema: disolucin de referencia (a):
resolucin: como mnimo 3,0 entre los picos
correspondientes a la bupivacana y a la impureza E.
Lmites:
impureza B: calcular la relacin (R) entre el rea del
pico principal y el rea del pico correspondiente al
patrn interno a partir del cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (c); a partir del cromatograma
obtenido con la disolucin problema, calcular la relacin
entre el rea del pico correspondiente a la impureza B y
el rea del pico correspondiente al patrn interno: esta
relacin no es mayor que R (0,5 por ciento),
cualquier otra impureza: calcular la relacin (R) entre
el rea del pico principal y el rea del pico correspon-
diente al patrn interno a partir del cromatograma obte-
nido con la disolucin de referencia (d); a partir del cro-
matograma obtenido con la disolucin problema,
calcular la relacin entre el rea de los otros picos, apar-
te del pico principal, el pico correspondiente a la impu-
reza B y el pico correspondiente al patrn interno, y el
rea del pico correspondiente al patrn interno: esta rela-
cin no es mayor que R (0,1 por ciento),
totales: calcular la relacin (R) entre el rea del pico
principal y el rea del pico correspondiente al patrn

del patrn interno. interno a partir del cromatograma obtenido con la disolu-
cin de referencia (b); a partir del cromatograma obteni-
Columna: do con la disolucin problema, calcular la relacin entre
la suma de las reas de los otros picos, aparte del pico
material: slice fundida, pirnicpal y el pico correspondiente al patrn interno, y el
tamao: l = 30 m, = 0,32 mm, rea del pico correspondiente al patrn interno: esta rela-
cin no es mayor que R (1,0 por ciento),
fase estacionaria: poli(dimetil)(difenil)siloxano R lmite de exclusin: relacin menor que 0,01 veces R
(espesor de la pelcula 0,25 m). (1,0 por ciento).
Gas portador: helio para cromatografa R. 2,6-Dimetilanilina: como mximo 100 ppm.
Caudal: 2,5 ml/min.
Disolver 0,50 g de la sustancia a examinar en metanol R y
Relacin de divisin: 1:12. diluir hasta 10 ml con el mismo disolvente. A 2 ml de esta
disolucin aadir 1 ml de una disolucin recientemente
Temperatura: preparada de 10 g/l de dimetilaminobenzaldehdo R
en metanol R y 2 ml de cido actico glacial R, y dejar en
reposo durante 10 min. Ningn color amarillo en la
Tiempo Temperatura
(min) (C)
disolucin es ms intenso que el de una disolucin patrn
preparada al mismo tiempo y de la misma manera
0 180 utilizando 2 ml de una disolucin de 5 mg/l de 2,6-
dimetilanilina R en metanol R.
Columna 0 10 180 230
10 15 230 Metales pesados (2.4.8): como mximo 10 ppm.
Cmara de inyeccin 250
Disolver 2,0 g de la sustancia a examinar en una mezcla de
Detector 250 15 volmenes de agua R y 85 volmenes de metanol R y
diluir hasta 20 ml con la misma mezcla de disolventes. 12 ml
de la disolucin satisfacen el ensayo lmite B. Preparar la
disolucin patrn utilizando una disolucin patrn de
Deteccin: ionizacin en llama. plomo (1 ppm Pb) obtenida diluyendo la disolucin patrn
de plomo (100 ppm Pb) R con una mezcla de 15 volme-
Inyeccin: 1 l. nes de agua R y 85 volmenes de metanol R.

Retencin relativa con referencia a la bupivacana (tiem-
po de retencin = aproximadamente 10 min): impureza
C = aproximadamente 0,5; impureza A = aproximadamente
0,6; impureza B = aproximadamente 0,7; impureza D =
aproximadamente 0,8; impureza E = aproximadamente 1,1;
patrn interno = aproximadamente 1,4.
Prdida por desecacin (2.2.32): de 4,5 por ciento a 6,0
por ciento, determinada en 1,000 g de la sustancia a
examinar mediante desecacin en estufa a 100-105C.
Cenizas sulfricas (2.4.14): como mximo 0,1 por
ciento, determinadas en 1,0 g de la sustancia a examinar.

878 Vase la nota informativa sobre Monografas generales

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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
VALORACIN
Disolver 0,250 g de la sustancia a examinar en una mezcla
de 20 ml de agua R y 25 ml de alcohol R. Aadir 5,0 ml de
cido clorhdrico 0,01 M. Realizar una valoracin
potenciomtrica (2.2.20), utilizando hidrxido de sodio
etanlico 0,1 M. Leer el volumen aadido entre los 2
puntos de inflexin.
1 ml de hidrxido de sodio etanlico 0,1 M equivale a
32,49 mg de C18H29ClN2O.
CONSERVACIN
Protegido de la luz.
IMPUREZAS
A. N-(2,6-dimetilfenil)piridina-2-carboxamida,
B. (2RS)-N-(2,6-dimetilfenil)piperidina-2-carboxamida,
C. 1-(2,6-dimetilfenil)-1,5,6,7-tetrahidro-2H-azepin-2-
ona,
D. R1 = R2 = Cl: (2RS)-2,6-dicloro-N-(2,6-dimetilfenil)hexa-
namida,
E. R1 = H, R2 = NH-(CH2)3-CH3: 6-(butilamino)-N-(2,6-
dimetilfenil)hexanamida,
F. 2,6-dimetilanilina.
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Atrs Pgina
Buprenorfina
01/2002, 1180
BUPRENORFINA
Buprenorphinum
C29H41NO4 Mr 467,6
DEFINICIN
La buprenorfina contiene no menos del 98,5 por ciento y no
ms del equivalente al 101,0 por ciento de (2S)-2-[17-
(ciclopropilmetil)-4,5a-epoxi-3-hidroxi-6-metoxi-6a,14-
etano-14a-morfinan-7a-il]-3,3-dimetilbutan-2-ol, calculado
con respecto a la sustancia desecada.
CARACTERSTICAS
Monografas A-C
Polvo cristalino, blanco o casi blanco, muy poco soluble en
agua, fcilmente soluble en acetona, soluble en metanol y
poco soluble en ciclohexano. Se disuelve en disoluciones
diluidas de cidos.
Funde aproximadamente a 217 C.
IDENTIFICACIN
Examinar la sustancia por espectrofotometra de absorcin
en el infrarrojo (2.2.24), comparndola con el espectro de
referencia de la buprenorfina de la Ph. Eur.
ENSAYOS
Disolucin S. Disolver 0,250 g de la sustancia a
examinar en etanol R y diluir hasta 25,0 ml con el mismo
disolvente.
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
(2.2.1) e incolora (2.2.2, Mtodo II).
Rotacin ptica especfica (2.2.7). De 103 a 107,
determinada en la disolucin S y calculada con respecto a
la sustancia desecada.
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por
cromatografa de lquidos (2.2.29).
Disolucin problema. Disolver 25,0 mg de la sustancia a
examinar en la fase mvil y diluir hasta 10,0 ml con la fase
mvil.
Disolucin de referencia (a). Disolver 5 mg de la sus-
tancia a examinar en 2,0 ml de metanol R. Aadir 0,25 ml
de cido clorhdrico 2 M.
Disolucin de referencia (b). Diluir 0,5 ml de la
disolucin problema hasta 200,0 ml con la fase mvil.
Disolucin de referencia (c). Diluir 0,65 ml de la
disolucin problema hasta 100,0 ml con la fase mvil.
879
Atrs Pgina
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Buprenorfina, hidrocloruro de REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin

Disolucin de referencia (d). Diluir 4,0 ml de la B. R1 = R2 = H: (2S)-2-(4,5-epoxi-3-hidroxi-6-metoxi-

disolucin de referencia (b) hasta 10,0 ml con la fase mvil. 6,14-etano-14a-morfinan-7-il)-3,3-dimetilbutan-2-ol,
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando: C. R1 = CH3, R2 = CN: 4,5-epoxi-7-[(1S)-1-hidroxi-
1,2,2-trimetilpropil]-3,6-dimetoxi-6,14-etano-14-
una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitud morfinano-17-carbonitrilo.
y 4,6 mm de dimetro interno, rellena con gel de slice
octadecilsililado para cromatografa R (5m),
como fase mvil, a un caudal de aproximadamente
1 ml/min, una mezcla de 10 volmenes de una disolucin
de 10 g/l de acetato de amonio R y 60 volmenes de
metanol R,
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 288 nm,
manteniendo la temperatura de la columna a 40 C.
Inyectar 20 l de la disolucin de referencia (a). Ajustar el D. R1 = R2 = CH3: (2S)-2-[17-(ciclopropilmetil)-4,5-
caudal para que el tiempo de retencin del pico epoxi-3,6-dimetoxi-6,14-etano-14-morfinan-7-il]-
correspondiente a la buprenorfina sea aproximadamente 3,3-dimetilbutan-2-ol (3-O-metilbuprenorfina),
15 min. El ensayo no es vlido a menos que el cromatogra-
ma obtenido con la disolucin de referencia (a) muestre 2 E. R1 = R2 = H: (2S)-2-[17-(ciclopropilmetil)-4,5-
picos, teniendo el primero un tiempo de retencin de 0,93 epoxi-3,6-dihidroxi-6,14-etano-14-morfinan-7a-il]-
con respecto al segundo pico (buprenorfina). Inyectar 20 l 3,3-dimetilbutan-2-ol (6-O-desmetilbuprenorfina).
de cada disolucin. Registrar el cromatograma de la
disolucin problema durante 2,5 veces el tiempo de
retencin del pico principal. En el cromatograma obtenido 01/2002, 1181
con la disolucin problema: el rea de ningn pico, aparte
Monografas A-C

del pico principal, es mayor que el rea del pico principal

en el cromatograma obtenido con la disolucin de BUPRENORFINA, HIDROCLORURO DE
referencia (b) (0,25 por ciento); y la suma de las reas
de tales picos no es mayor que el rea del pico en el Buprenorphini hydrochloridum
cromatograma obtenido con la disolucin de referencia (c)
(0,65 por ciento). Ignorar cualquier pico con un rea menor
que la del pico principal en el cromatograma obtenido con
la disolucin de referencia (d).
Prdida por desecacin (2.2.32). Como mximo 1,0 por
ciento, determinada en 1,000 g de la sustancia a examinar
mediante desecacin en una estufa a 100-105 C.
VALORACIN
Disolver 0,400 g de la sustancia a examinar en 40 ml de
cido actico anhidro R. Valorar con cido perclrico 0,1 C29H42ClNO4 Mr 504,1
M hasta que el color vire de azul-violeta a verde, utilizando
como indicador 0,1 ml de disolucin de violeta cristal R. DEFINICIN

1 ml de cido perclrico 0,1 M equivale a 46,76 mg de El hidrocloruro de buprenorfina contiene no menos del 98,5
C29H41NO4. por ciento y no ms del equivalente al 101,0 por ciento de
hidrocloruro de (2S)-2-[17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-3-
CONSERVACIN hidroxi-6-metoxi-6,14-etano-14-morfinan-7-il]-3,3-
dimetilbutan-2-ol, calculado con respecto a la sustancia
Protegido de la luz desecada.
IMPUREZAS CARACTERSTICAS
Polvo cristalino blanco o casi blanco, bastante soluble en
agua, fcilmente soluble en metanol, soluble en alcohol,
prcticamente insoluble en ciclohexanona.
IDENTIFICACIN
A. Examinar la sustancia a examinar por espectrofotome-
tra de absorcin en el infrarrojo (2.2.24) comparndola
con el espectro de referencia del hidrocloruro de bupre-
norfina de la Ph. Eur.
A. R1 = H, R2 = CH2-CH2-CH=CH2: (2S)-2-[17-(but-3-
enil)-4,5-epoxi-3-hidroxi-6-metoxi-6,14-etano-14a- B. 3 ml de la disolucin S (vase Ensayos) da la reaccin
morfinan-7-il]-3,3-dimetilbutan-2-ol, (a) de los cloruros (2.3.1).

880 Vase la nota informativa sobre Monografas generales

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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin Buserelina

ENSAYOS en el cromatograma obtenido con la disolucin de

Disolucin S. Disolver 0,250 g de la sustancia a
examinar en 5,0 ml de metanol R y diluir mientras se agita
hasta 25,0 ml con agua exenta de dixido de carbono R.
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
(2.2.1) e incolora (2.2.2, Mtodo II).
Acidez o alcalinidad. A 10,0 ml de la disolucin S aa-
dir 0,05 ml de disolucin de rojo de metilo R. No se
requiere ms de 0,2 ml de hidrxido de sodio 0,02 M o
cido clorhdrico 0,02 M para hacer virar el color del
indicador.
Rotacin ptica especfica (2.2.7). Disolver 0,100 g de
la sustancia a examinar en metanol R y diluir hasta 10,0 ml
con el mismo disolvente. La rotacin ptica especfica es
de 92 a 98, calculado con respecto a la sustancia
desecada.
referencia (c) (0,65 por ciento). Ignorar cualquier pico con
un rea menor que la del pico principal en el cromatograma
obtenido con la disolucin de referencia (d).
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 1,0 por
ciento, determinado en 1,000 g mediante desecacin en una
estufa de 115 C a 120 C.
VALORACIN
Disolver 0,400 g de la sustancia a examinar en 40 ml de
cido actico anhidro R y aadir anhdrido actico R.
Valorar con cido perclrico 0,1 M, determinando el punto
final potenciomtricamente (2.2.20).
1 ml de cido perclrico 0,1 M equivale a 50,41 mg de
C29H42ClNO4.
CONSERVACIN

Sustancias relacionadas Examinar la sustancia por Protegido de la luz.

cromatografa de lquidos (2.2.29).
IMPUREZAS
Disolucin problema. Disolver 25,0 mg de la sustancia a
examinar en la fase mvil y diluir hasta 10,0 ml con la fase
mvil.
Disolucin de referencia (a). Disolver 5 mg de la sus-

Monografas A-C
tancia a examinar en 2,0 ml de metanol R. Aadir 0,25 ml
de cido clorhdrico 2 M.
Disolucin de referencia (b). Diluir 0,5 ml de la
disolucin problema hasta 200,0 ml con la fase mvil.
Disolucin de referencia (c). Diluir 0,65 ml de la A. R1 = H, R2 = CH2-CH2-CH=CH2: (2S)-2-[17-(but-3-
disolucin problema hasta 100,0 ml con la fase mvil. enil)-4,5-epoxi-3-hidroxi-6-metoxi-6,14-etano-14-
morfinan-7-il]-3,3-dimetilbutan-2-ol,
Disolucin de referencia (d). Diluir 4,0 ml de la
disolucin de referencia (b) hasta 10,0 ml con la fase B. R1 = H, R2 = H: (2S)-2-(4,5-epoxi-3-hidroxi-6-
mvil. metoxi-6,14-etano-14-morfinan-7-il]-3,3-
dimetilbutan-2-ol,
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
C. R1 = CH3, R2 = CN: 4,5-epoxi-7-(1S)-1-hidroxi-
una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitud 1,2,2-trimetilpropil]-3,6-dimetoxi-6,14-etano-14-
y 4,6 mm de dimetro interno, rellena de gel de slice morfinano-17-carbonitrilo.
octadecilsililado para cromatografa R (5 m),
como fase mvil, a un flujo de 1 ml por minuto, una 01/2002, 1077
mezcla de 10 volmenes de una disolucin de 10 g/l de
acetato de amonio R y 60 volmenes de metanol R,
BUSERELINA
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 288 nm,
manteniendo la temperatura de la columna a 40 C. Buserelinum
Inyectar 20 l de la disolucin de referencia (a). Ajustar el
flujo para que el tiempo de retencin del pico corres-
pondiente a la buprenorfina sea aproximadamente 15 min.
El ensayo no es vlido a menos que el cromatograma
obtenido con la disolucin de referencia (a) presente dos
picos, el primero teniendo un tiempo de retencin de 0,93
con respecto al segundo pico (buprenorfina). Inyectar por
separado 20 l de cada disolucin. Registrar el
cromatograma de la disolucin problema durante 2,5 veces C60H86N16O13 Mr 1239
el tiempo de retencin del pico principal. En el
cromatograma obtenido con la disolucin problema: el rea DEFINICIN
de cualquier pico aparte del pico principal no es mayor que
el rea del pico principal en el cromatograma obtenido con La buserelina es un nonapptido sinttico anlogo a la gona-
la disolucin de referencia (b) (0,25 por ciento); y la suma doliberina humana, GnRH, con actividad agonista de la
de las reas de tales picos no es mayor que el rea del pico gonadorelina. Se obtiene por sntesis qumica y est dispo-

Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas 881

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Buserelina
nible en forma de acetato. Contiene no menos del 95,0 por
ciento y no ms del equivalente al 102,0 por ciento del pp-
tido C60H86N16O13, calculado con respecto a la sustancia
anhidra, exenta de cido actico.
CARACTERSTICAS
Polvo blanco o ligeramente amarillento, higroscpico, bas-
tante soluble en agua y en cidos diluidos.
IDENTIFICACIN
A. Examinar los cromatogramas obtenidos en Valoracin.
El tiempo de retencin del pico principal en el cromato-
grama obtenido con la disolucin problema es aproxi-
madamente el mismo que el del pico principal en el cro-
matograma obtenido con la disolucin de referencia (b).
B. El espectro de resonancia magntica nuclear 1H (2.2.33)
de una disolucin de 4 mg/ml de la sustancia a exami-
nar en una mezcla de 20 volmenes de cido actico
deuterado R y 80 volmenes de xido de deuterio R, es
cualitativamente similar al espectro de referencia de la
buserelina de la Ph. Eur.
ENSAYOS
Monografas A-C
Aspecto de la disolucin. Una disolucin de 10 g/l de la
sustancia a examinar es lmpida (2.2.1) y no ms intensa-
mente coloreada que la disolucin de referencia A7 (2.2.2,
Mtodo II).
Rotacin ptica especfica (2.2.7). La rotacin ptica
especfica de una disolucin de 10 g/l de la sustancia a exa-
minar es de 49 a 58, calculada respecto a la sustancia
anhidra, exenta de cido actico.
Absorbancia (2.2.25). Disolver 10,0 mg de la sustancia a
examinar en 100,0 ml de cido clorhdrico 0,01 M. La
absorbancia especfica en el mximo, a 278 nm, es de 49 a
56, calculada respecto a la sustancia anhidra, exenta de
cido actico.
Aminocidos. Examinar la sustancia por medio de un
analizador de aminocidos. Calibrar el aparato con una mez-
cla que contenga cantidades equimolares de amonaco, gli-
cina y la forma L de los siguientes aminocidos:
Lisina Treonina Alanina Leucina
Histidina Serina Valina Tirosina
Arginina cido glutmico Metionina Fenilalanina
cido
asprtico Prolina Isoleucina
junto con la mitad de la cantidad equimolar de L-cistina.
Para la validacin del mtodo se utiliza un patrn interno
adecuado, como la DL-norleucina R.
Disolucin problema. Introducir 1,0 mg de la sustancia a
examinar en un tubo de vidrio resistente, perfectamente
lavado, de 100 mm de longitud y 6 mm de dimetro inter-
no. Aadir una cantidad adecuada de una disolucin al 50
por ciento V/V de cido clorhdrico R. Sumergir el tubo en
una mezcla refrigerante a 5 C, reducir la presin por
debajo de 133 Pa y cerrar. Calentar de 110 C a 115 C
882
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
durante 16 h. Enfriar, abrir el tubo, transvasar el contenido
a un matraz de 10 ml, con ayuda de 5 cantidades, cada una
de 0,2 ml, de agua R y evaporar hasta sequedad con hidr-
xido de potasio R, a presin reducida. Recoger el residuo
en agua R, y evaporar hasta sequedad con hidrxido de
potasio R a presin reducida; repetir estas operaciones una
vez. Recoger el residuo en una disolucin tampn adecua-
da para el analizador de aminocidos utilizado y diluir
hasta un volumen adecuado con la misma disolucin tam-
pn. Aplicar al analizador de aminocidos un volumen
adecuado.
Expresar el contenido de cada aminocido en moles. Cal-
cular las proporciones relativas de los aminocidos, toman-
do la sexta parte de la suma del nmero de moles de cido
glutmico, histidina, tirosina, leucina, arginina y prolina
como 1. Los valores se encuentran dentro de los siguientes
lmites: serina, de 1,4 a 2,0; prolina, de 0,8 a 1,2; cido glu-
tmico, de 0,9 a 1,1; leucina, de 0,9 a 1,1; tirosina, de 0,9 a
1,1; histidina, de 0,9 a 1,1, y arginina, de 0,9 a 1,1. Otros
aminocidos estn presentes en cantidades trazas, con la
excepcin del triptfano.
Pptidos relacionados. Examinar la sustancia por croma-
tografa de lquidos (2.2.29), como se describe en Valora-
cin.
Inyectar 10 l de la disolucin de referencia (c). Registrar el
cromatograma durante aproximadamente el doble del tiem-
po de retencin del pico principal. Ajustar la sensibilidad
del sistema para que la altura del pico principal en el croma-
tograma obtenido con la disolucin de referencia (c) sea del
50 por ciento al 70 por ciento de la escala completa del
registrador. Inyectar 10 l de la disolucin problema. En el
cromatograma obtenido con la disolucin problema: el rea
de ningn pico, aparte del pico principal, es 3 veces mayor
que el rea del pico principal en el cromatograma obtenido
con la disolucin de referencia (c) (3 por ciento); y la suma
de las reas de dichos picos no es 5 veces mayor que el rea
del pico principal en el cromatograma obtenido con la diso-
lucin de referencia (c) (5 por ciento). Ignorar cualquier
pico debido al disolvente y cualquier pico con un rea
0,1 veces menor que la del pico principal en el cromatogra-
ma obtenido con la disolucin de referencia (c) (0,1 por
ciento).
cido actico (2.5.34). Del 3,0 por ciento al 7,0 por
ciento.
Disolucin problema. Disolver 20,0 mg de la sustancia a
examinar en una mezcla de 5 volmenes de la fase mvil B
y 95 volmenes de la fase mvil A y diluir hasta 10,0 ml
con la misma mezcla de disolventes.
Agua (2.5.12). Como mximo 4,0 por ciento, determinada
en 80,0 mg mediante semimicrodeterminacin de agua.
Esterilidad (2.6.1). Si se destina a la preparacin de for-
mas farmacuticas parenterales sin otro procedimiento apro-
piado de esterilizacin, satisface el ensayo de esterilidad.
Endotoxinas bacterianas (2.6.14). Si se destina a la pre-
paracin de formas farmacuticas parenterales sin otro pro-
cedimiento apropiado de eliminacin de endotoxinas bacte-
rianas, como mximo, 55,5 U.I. de endotoxinas por
miligramo.
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
VALORACIN
Examinar la sustancia por cromatografa de lquidos
(2.2.29).
Disolucin problema. Disolver 5,0 mg de la sustancia a
examinar en 5,0 ml de la fase mvil.
Disolucin de referencia (a). Disolver el contenido de un
vial de D-His-buserelina SQR en la fase mvil. Diluir un
volumen apropiado de esta disolucin en la fase mvil para
obtener una concentracin final de 1 mg/ml. Aadir 1,0 ml
de la disolucin problema a 1,0 ml de esta diso-lucin.
Disolucin de referencia (b). Disolver el contenido de un
vial de buserelina SQR en la fase mvil. Diluir un volumen
apropiado de esta disolucin en la fase mvil para obtener
una concentracin final de 1,0 mg/ml.
Disolucin de referencia (c). Diluir 1,0 ml de la disolucin
problema hasta 100,0 ml con la fase mvil.
La cromatografa se puede llevar a cabo utilizando:
una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitud
y 4 mm de dimetro interno, rellena con gel de slice
octadecilsililado para cromatografa R (5 m),
como fase mvil, a un caudal de 0,8 ml/min, una mezcla
de 200 ml de acetonitrilo R y 700 ml de una disolucin
de 11,2 g/l de cido fosfrico R; ajustar el pH de la mez-
cla a 2,5 con trietilamina R,
como detector, un espectrofotmetro ajustado a 220 nm.
Inyectar 10 l de la disolucin de referencia (a). El ensayo
no es vlido a menos que la resolucin entre los picos
correspondientes a la D-His-buserelina y a la buserelina sea
al menos 1,5.
Inyectar 10 l de la disolucin problema y 10 l de disolu-
cin de referencia (b).
Calcular el contenido de buserelina (C60H86N16O13), a partir
de las reas de los picos en los cromatogramas obtenidos
con las disoluciones problema y de referencia (b) y del con-
tenido indicado de C60H86N16O13 en buserelina SQR.
CONSERVACIN
En envase hermtico, protegido de la luz, a una temperatura
de 2 C a 8 C.
Si la sustancia es estril, conservar en un envase hermtico,
estril y con cierre inviolable.
ETIQUETADO
La etiqueta indica:
la masa del pptido en el envase,
cuando proceda, que la sustancia est exenta de endoto-
xinas bacterianas,
cuando proceda, que la sustancia es estril.
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
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Busulfano
01/2002, 0542
BUSULFANO
Busulfanum
C6H14O6S2 Mr 246,3
DEFINICIN
El busulfano contiene no menos del 99,0 por ciento y no
ms del equivalente al 100,5 por ciento de tetrametilen
di(metanosulfonato), calculado respecto a la sustancia
desecada.
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino blanco o casi blanco, muy poco soluble en
agua, fcilmente soluble en acetona y en acetonitrilo, muy
Monografas A-C
poco soluble en alcohol y en ter.
Funde aproximadamente a 116 C.
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: A.
Segunda identificacin: B, C, D.
A. Examinar la sustancia por espectrofotometra de
absorcin en el infrarrojo (2.2.24), comparando con el
espectro obtenido con el busulfano SQR.
B. Examinar por cromatografa en capa fina (2.2.27),
utilizando gel de slice G R.
Disolucin problema. Disolver 20 mg de la sustancia
a examinar en 2 ml de acetona R.
Disolucin de referencia. Disolver 20 mg de busulfa-
no SQR en 2 ml de acetona R.
Aplicar por separado a la placa 5 l de cada disolucin.
Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utilizando una
mezcla de volmenes iguales de acetona R y tolueno R.
Secar la placa en una corriente de aire caliente y
pulverizar con disolucin de anisaldehdo R. Calentar
la placa a 120 C. La mancha principal en el
cromatograma obtenido con la disolucin problema es
similar en posicin, color y tamao a la mancha
principal en el cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia.
C. A 0,1 g de la sustancia a examinar aadir 5 ml de hidr-
xido de sodio 1 M. Calentar hasta obtener una disolu-
cin lmpida. Dejar enfriar. A 2 ml de la disolucin aa-
dir 0,1 ml de una disolucin de permanganato de
potasio R. El color vira de prpura a azul, pasando por
violeta, y finalmente a verde. Filtrar y aadir 1 ml de
una disolucin amoniacal de nitrato de plata R. Se
forma un precipitado.
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Inicio ndice A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Z
Butilhidroxianisol
D. A 0,1 g de la sustancia a examinar aadir 0,1 g de
nitrato de potasio R y 0,25 g de hidrxido de sodio R,
mezclar y calentar hasta que la mezcla funda. Dejar
enfriar y disolver el residuo en 5 ml de agua R. Ajustar
a pH entre 1 y 2 con cido clorhdrico diluido R. La
disolucin da la reaccin (a) de sulfatos (2.3.1).
ENSAYOS
Aspecto de la disolucin. Disolver 0,25 g de la sustancia
a examinar en 20 ml de acetonitrilo R, diluir hasta 25 ml
con agua R y examinar inmediatamente. La disolucin es
lmpida (2.2.1) y no es ms intensamente coloreada que la
disolucin de referencia P7 (2.2.2, Mtodo II).
Acidez. Disolver 0,20 g de la sustancia a examinar con
calentamiento en 50 ml de etanol R. Aadir 0,1 ml de una
disolucin de rojo de metilo R. No se necesitan ms de 0,05 ml
de hidrxido de sodio 0,1 M para hacer virar el color del
indicador.
Prdida por desecacin (2.2.32). No ms del 2,0 por ciento,
determinada en 1,000 g por desecacin a vaco a 60 C.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
Monografas A-C
VALORACIN
A 0,250 g de la sustancia a examinar aadir 50 ml de
agua R. Agitar. Calentar a ebullicin con un refrigerante
de reflujo durante 30 min y, si es necesario, llevar al
volumen inicial con agua R. Dejar enfriar. Utilizando 0,3
ml de una disolucin de fenolftalena R como indicador,
valorar con hidrxido de sodio 0,1 M hasta obtener una
coloracin rosa.
1 ml de hidrxido de sodio 0,1 M equivale a 12,32 mg de
C6H14O6S2.
CONSERVACIN
Conservar en un envase hermtico, protegido de la luz.
01/2002, 0880
BUTILHIDROXIANISOL
Butylhydroxyanisolum
C11H16O2 Mr 180,3
DEFINICIN
El butilhidroxianisol es 2-(1,1-dimetiletil)-4-metoxifenol y
contiene no ms del 10 por ciento de 3-(1,1-dimetiletil)-4-
metoxifenol.
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino, de color blanco a amarillento o dbilmente
rosado, prcticamente insoluble en agua, muy soluble
en cloruro de metileno, fcilmente soluble en alcohol y en
aceites vegetales. Se disuelve en disoluciones diluidas de
hidrxidos alcalinos.
IDENTIFICACIN
A. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayo
para sustancias relacionadas. La mancha principal del
cromatograma obtenido con la disolucin problema (b)
es similar, en cuanto a posicin, tamao y color, a
la mancha principal del cromatograma obtenido con la
disolucin de referencia (a).
B. A 0,5 ml de disolucin S (vase Ensayos) aadir 10 ml
de disolucin de aminopirazolona R y 1 ml de
disolucin de ferricianuro de potasio R. Mezclar y
aadir 10 ml de cloruro de metileno R. Agitar
vigorosamente. Despus de la separacin, la fase
orgnica es de color rojo.
C. Disolver aproximadamente 10 mg de sustancia a
examinar en 2 ml de alcohol R. Aadir 1 ml de una
disolucin de 1 g/l de propionato de testosterona R en
alcohol R y 2 ml de disolucin diluida de hidrxido de
sodio R. Calentar en bao de agua a 80 C durante
10 min y dejar enfriar. Se desarrolla un color rojo.
ENSAYOS
Disolucin S. Disolver 2,5 g de la sustancia a examinar
en alcohol R y diluir hasta 25 ml con el mismo disolvente.
Aspecto de la disolucin. La disolucin S es lmpida
(2.2.1) y no ms intensamente coloreada que el grado 5 en
la escala de disoluciones de referencia de color ms
apropiado (2.2.2, Mtodo II).
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por
cromatografa en capa fina (2.2.27), utilizando gel de slice
G R.
Disolucin problema (a). Disolver 0,25 g de la sustancia
a examinar en cloruro de metileno R y diluir hasta 10 ml
con el mismo disolvente.
Disolucin problema (b). Diluir 1 ml de disolucin
problema (a) hasta 10 ml con cloruro de metileno R.
Disolucin de referencia (a). Disolver 25 mg de
butilhidroxianisol SQR en cloruro de metileno R y diluir
hasta 10 ml con el mismo disolvente.
Disolucin de referencia (b). Diluir 1 ml de disolucin de
referencia (a) hasta 20 ml con cloruro de metileno R.
Disolucin de referencia (c). Disolver 50 mg de
hidroquinona R en 5 ml de alcohol R y diluir hasta 100 ml
con cloruro de metileno R. Diluir 1 ml de esta disolucin
hasta 10 ml con cloruro de metileno R.
Aplicar por separado a la placa 5 l de cada disolucin.
Desarrollar hasta una distancia de 10 cm utilizando cloruro
de metileno R. Dejar secar la placa al aire y pulverizar con
una mezcla recin preparada de 10 volmenes de diso-
lucin de ferricianuro de potasio R, 20 volmenes de di-
solucin de cloruro de hierro(III) R1 y 70 volmenes de
agua R. En el cromatograma obtenido con la disolucin
Vase la nota informativa sobre Monografas generales
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REAL FARMACOPEA ESPAOLA, 2. edicin
problema (a): cualquier mancha de color violeta-azul con
un valor de Rf aproximadamente de 0,35 (correspondiente a
3-(1,1-dimetiletil)-4-metoxifenol) no es ms intensa que la
mancha principal en el cromatograma obtenido para la
disolucin de referencia (a) (10 por ciento); cualquier
mancha correspondiente a hidroquinona no es ms intensa
que la mancha principal en el cromatograma obtenido con
la disolucin de referencia (c) (0,2 por ciento); cualquier
mancha, aparte de la mancha principal y las correspon-
dientes a 3-(1,1-dimetiletil)-4-metoxifenol e hidroquinona,
no es ms intensa que la mancha principal en el cro-
matograma obtenido con la disolucin de referencia (b)
(0,5 por ciento).
Metales pesados (2.4.8). 1,0 g satisface el ensayo lmite
C para metales pesados (10 ppm). Preparar la disolucin
patrn utilizando 1 ml de disolucin patrn de plomo (10
ppm Pb) R.
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
CONSERVACIN
Protegido de la luz.
IMPUREZAS
A. Hidroquinona.
01/2002, 0581
BUTILHIDROXITOLUENO
Butylhydroxytoluenum
C15H24O Mr 220,4
DEFINICIN
El butilhidroxitolueno es el 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol.
CARACTERSTICAS
Polvo cristalino blanco o blanco-amarillento, prcticamente
insoluble en agua, muy soluble en acetona y en ter,
fcilmente soluble en alcohol y en aceites vegetales.
Las Normas generales (1) son aplicables a todos los textos y monografas
Inicio ndice A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Z
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Butilhidroxitolueno
IDENTIFICACIN
Primera identificacin: A, C.
Segunda identificacin: A, B, D.
A. Satisface el ensayo del punto de congelacin (vase
Ensayos).
B. Disolver 0,500 g de la sustancia a examinar en etanol R
y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. Diluir
1,0 ml de esta disolucin hasta 100,0 ml con etanol R.
Examinada entre 230 nm y 300 nm (2.2.25), la
disolucin presenta un mximo de absorcin a 278 nm.
La absorbancia especfica en el mximo est com-
prendida entre 80 y 90.
C. Examinar la sustancia por espectrofotometra de
absorcin en el infrarrojo (2.2.24), comparando con el
espectro obtenido con la butilhidroxitolueno SQR.
D. Disolver aproximadamente 10 mg de la sustancia a
examinar en 2 ml de alcohol R. Aadir 1 ml de una
disolucin de 1 g/l de propionato de testosterona R en
alcohol R y 2 ml de disolucin diluida de hidrxido de
sodio R. Calentar en bao de agua a 80 C durante
10 min y dejar enfriar. Se desarrolla un color azul.
Monografas A-C
ENSAYOS
Aspecto de la disolucin. Disolver 1,0 g de la sustancia
a examinar en metanol R y diluir hasta 10 ml con el mismo
disolvente. La disolucin es lmpida (2.2.1) y no ms
intensamente coloreada que la disolucin de referencia A5 o
PA5 (2.2.2, Mtodo II).
Punto de congelacin (2.2.18): De 69 C a 70 C.
Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por
cromatografa en capa fina (2.2.27), utilizando gel de
slice G R.
Disolucin problema. Disolver 0,2 g de la sustancia a
examinar en metanol R y diluir hasta 10,0 ml con el mismo
disolvente.
Disolucin de referencia. Diluir 1 ml de la disolucin
problema hasta 200 ml con metanol R.
Aplicar por separado a la placa 10 l de cada disolucin.
Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utilizando
cloruro de metileno R. Secar la placa al aire y pulverizar
con una mezcla recin preparada de 10 volmenes de di-
solucin de ferricianuro de potasio R, 20 volmenes de
disolucin de cloruro de hierro(III) R1 y 70 volmenes
de agua R. Cualquier mancha, aparte de la mancha
principal, que aparezca en el cromatograma obtenido con
la disolucin problema no es ms intensa que la mancha
en el cromatograma obtenido con la disolucin de
referencia (0,5 por ciento).
Cenizas sulfricas (2.4.14). No ms del 0,1 por ciento,
determinadas en 1,0 g.
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