Abstract:La medicina regenerativa ha evolucionado rpidamente, debido al progreso en la

biologa celular y molecular que permite el aislamiento, la caracterizacin, la expansin, y la

ingeniera de las clulas como herramientas teraputicas. A pesar de pasado un xito limitado
en la traduccin clnica de varios resultados preclnicos prometedores, este novedoso campo
est entrando ahora en una fase de recuperacin de la confianza y la productividad, marcado
por la comercializacin de los primeros productos de terapia celular. los problemas actuales en
el campo incluyen el uso de pluripotentes vs somticas y de clulas madre autlogas
alognicos vs. Por otra parte, el reconocimiento de que varios de los efectos beneficiosos
observados de la terapia de clulas no son debido a la integracin de las clulas trasplantadas,
sino ms bien a las seales paracrinas liberadas por las clulas exgenas, est generando
nuevas perspectivas teraputicas en el campo. clulas madre somticas estn superando a las
clulas madre embrionarias pluripotentes inducidas y en aplicaciones clnicas, principalmente
debido a su perfil de seguridad ms favorable. Actualmente, tanto las clulas madre somticas
autlogas y alognicas parecen ser igualmente segura y eficaz en varias condiciones
diferentes. El reconocimiento de que una serie de efectos teraputicos de las clulas
trasplantadas estn mediadas por seales paracrinas, y que tales seales se puede encontrar
en vesculas extracelulares aisladas a partir de medios de cultivo, abre nuevas perspectivas
teraputicas en el campo de la medicina regenerativa.

1. Introduccin

La medicina regenerativa es una disciplina joven que ha evolucionado rpidamente durante los
ltimos veinte aos debido a la notable progreso de la biologa celular y molecular, que ha
allanado el camino para el uso de clulas vivas (en particular clulas madre) como
herramientas teraputicas para una variedad de enfermedades . Las expectativas de los
pacientes y los mdicos han dado lugar a una transferencia acelerada de estas nuevas terapias
de banco a la cama sin el suficiente conocimiento de los mecanismos fisiopatolgicos
involucrados. Por lo tanto, los resultados inconsistentes de la primera fase II-III de ensayos
clnicos de la terapia celular se han traducido en prdidas financieras severas y una menor
confianza en las posibilidades del campo. De acuerdo con la curva de Gartner,
revolucionarias innovaciones pueden dar lugar a un pico de expectativas infladas, seguido de
un canal de desilusin cuando no pueden entregar lo prometido. Sin embargo, si la innovacin
se basa en fundamentos slidos, es posible aprender de los errores anteriores y abrir una
nueva fase positiva, la meseta de la productividad [1]. La medicina regenerativa parece estar
ahora en esta fase, marcada por la comercializacin de los primeros productos de terapia
celular despus de la aprobacin de las autoridades reguladoras y por la entrada de las
grandes compaas farmacuticas en el campo. Posiblemente, una mejor seleccin de los
pacientes y un mejor conocimiento de la biologa del tejido (es decir, la interaccin tejido del
husped con las clulas trasplantadas) ha ayudado a la entrada en esta nueva fase. Sin
embargo, varias cuestiones sin resolver siguen siendo un tema de debate, incluyendo la
utilizacin preferente de pluripotentes vs somticas y de clulas madre autlogas alognicos
vs. Adems, el concepto predominante de clulas madre como piezas de recambio ahora ha
sido modificado por el reconocimiento de que, en varios casos, los efectos beneficiosos
observados de trasplante de clulas no se deben a la integracin y diferenciacin de las clulas
trasplantadas en el tejido husped, pero ms bien el resultado de seales paracrinas complejos
liberados por las propias clulas exgenas.

2. Pluripotentes vs. clulas madre somticas

Las clulas madre pluripotentes (PSCs) representan la promesa revolucionaria original de la

medicina regenerativa, debido a su capacidad de auto-renovacin de manera indefinida, y
porque en teora tambin pueden diferenciarse en cualquier tipo de clula en el cuerpo,
proporcionando as el reemplazo funcional o soporte trfico a disfuncional clulas y tejidos en
diversas enfermedades. Las expectativas para su aplicacin teraputica en regenerativa fecha
de la medicina de nuevo casi dos dcadas, cuando las clulas madre embrionarias humanas
(hESCs) se derivaron primero de la masa celular interna de embriones [2]. Los investigadores
de todo el mundo gastan esfuerzos considerables mejora de los protocolos de expansin y
diferenciacin, con el fin de obtener grandes cantidades del fenotipo celular deseado libre de
sobras pluripotentes, minimizando as el riesgo de la formacin de teratomas. Despus de una
amplia investigacin en modelos animales, aplicaciones clnicas tempranas se concentraron en
las reas de enfermedades de la retina, la isquemia cardiaca, diabetes mellitus, y las lesiones
de la mdula espinal [3]. enfermedades de la retina son un rea preferente de aplicacin, ya
que se cree que el ojo a ser un sitio privilegiado inmunitario, y de ser un rgano aislado, que
permite la administracin local de las clulas con la distribucin sistmica mnima. En un
informe reciente, una mejora significativa la visin se demostr en la mayora de los 18
pacientes con Relacionada con la edad degeneracin macular (AMD) o con de Stargardt
distrofia macular, una enfermedad que resulta en la degeneracin de clulas de la retina y
prdida de la visin central en los nios despus de la edad de diez aos [4]. Los pacientes
trasplantados fueron seguidos durante una media de 22 meses por sistmica de serie,
oftlmica, y exmenes de imagen. No hubo evidencia de la proliferacin adverso, rechazo, o
ocular grave o reacciones sistmicas, y los eventos adversos fueron asociados con la ciruga
vitreorretiniana y la inmunosupresin. Trece de los 18 pacientes (72%) tena parches de
aumento de la pigmentacin subretinal, en consonancia con trasplantado epitelio pigmentario
de la retina. Best-agudeza visual corregida, controlado como parte del protocolo de seguridad,
mejorado en diez ojos, mejorado o mantenido igual en siete ojos, y disminuy en ms de diez
letras en un ojo, mientras que los compaeros de los ojos no tratados no mostraron mejoras
similares en agudeza visual. medidas relacionadas con la visin de calidad de vida se
incrementaron despus del trasplante para la visin general y perifrica, as como las
actividades de cerca y de lejos, tanto en pacientes con AMD y en pacientes con distrofia
macular de Stargardt. La tecnologa de clulas inducidas pluripotentes madre (iPSCs)
desarrollados por Yamanaka [5] implica la reprogramacin de clulas somticas diferenciadas
en un estado pluripotente por la introduccin de un cctel de factores a reset el programa
transcripcional de la clula de nuevo a un estado embrionario . Los objetivos fueron la
generacin de autlogo, y, lneas celulares especficos del paciente por lo tanto no
inmunognicos para el trasplante, as como para evitar preocupaciones ticas relacionadas con
el uso de embriones humanos. Siguiendo resultados alentadores en primates no humanos, la
primera en-hombre ensayo clnico basado en iPSC se anunci en 2014, dirigida a tratar a
pacientes afectados por la forma exudativa de AMD con autlogo epitelio pigmentario de la
retina derivado de iPSC (RPE) hojas de [3] . En el primer paciente tratado, la hoja de RPE
trasplantado bajo la mcula sobrevivi bien sin ninguna resultados de rechazo inmune ni de la
proliferacin excesiva, y no se observ efecto adverso significativo durante un ao de
seguimiento. imgenes de la retina mostr una mejora de las alteraciones exudativas, mejor
agudeza visual corregida se mantuvo sin terapia anti-VEGF adicional, y la puntuacin de la
funcin visual Cuestionario mejorado. A continuacin, se incluyeron un segundo paciente, pero
sus clulas iPS segn los informes contena una mutacin, potencialmente, en un oncogn. Por
lo tanto, el juicio qued en suspenso a la espera de un posible rediseo [6]. Un obstculo
importante en el desarrollo de terapias basadas en IPSC es el nivel de manipulacin artificial.
CES primero necesita ser mantenido y reproducido artificialmente en un estado no
diferenciado, y luego se dirigen hacia una va de diferenciacin especfica. Para la generacin
de iPSCs, las clulas somticas son reprogramados a un estado pluripotente, y luego
diferencian como anteriormente. por lo tanto todo el proceso genera una serie de factores de
riesgo (para una revisin, vase por ejemplo, [7,8]). El riesgo de formacin de teratoma est
relacionado con la contaminacin de clulas diferenciadas derivadas de iPSC humanos con
clulas indiferenciadas y pluripotentes residuales. Las aberraciones cromosmicas ya pueden
estar presentes en las clulas somticas antes de la reprogramacin (especialmente cuando se
derivan de individuos de edad), o pueden ser el resultado del proceso de reprogramacin, o de
las condiciones de cultivo [9]. De hecho, se ha informado de que el cariotipo de iPSCs
humanos puede llegar a ser inestable durante el cultivo prolongado in vitro, que exhiben
resistencia a la apoptosis, los patrones de diferenciacin alterados, y persistentes poblaciones
de clulas madre en teratomas [10]. Por otra parte, se encontraron varios oncogenes que se
sobreexpresa en iPSCs [11,12]. La investigacin adicional condujo al desarrollo de mtodos de
derivatizacin alternativos, libres de virus, lo que limita el riesgo tumorignico asociado con la
integracin genmica de factores de reprogramacin. Estos protocolos no-integracin de
reprogramacin, en particular, las tcnicas basadas en ARNm, garantiza una mayor eficiencia,
fiabilidad mejorada en trminos de tasa de xito y baja frecuencia de los posibles aberraciones
genticas de novo, dando lugar a clulas iPS que muestran patrones epigenticos cercanos a
los de las lneas de CES y poder de diferenciarse en las tres capas germinales [13].
Recientemente, Luni y colegas describen un mtodo que combina el uso de la no integracin
de mRNAs modificados con un chip microfludico, lo que permite la reprogramacin
automatizado y altamente eficiente de clulas somticas humanas a iPSCs, hasta la fecha con
la mayor eficiencia reportado en la literatura. Estos llamados -hiPSC son altamente
homognea, con un 85% de clulas que expresan marcadores de pluripotencia, son
cariotpicamente normal despus de la expansin durante 12 pasajes, y tambin pueden
diferenciarse en el chip en diferentes tipos de clulas [14]. Mejora de la seguridad clnica,
posiblemente, podra alcanzarse mediante la purificacin de iPSCs derivados de clulas
diferenciadas utilizando clulas activadas por fluorescencia (FACS) con anticuerpos contra
marcadores de pluripotencia [15] o por otras tcnicas como la ablacin qumica por la
orientacin protenas tumorigenicidad asociada o discriminando iPSCs indiferenciadas por su
diferente potencial electroqumico [16]. Por otra parte, las tcnicas de secuenciacin de nueva
generacin podran aplicarse con el fin de establecer las pruebas de rutina para la integridad
gentica de iPSCs producidas para aplicacin teraputica [7]. Sin embargo, estos productos de
clulas son sometidas a un alto nivel de escrutinio. Como se indic anteriormente, los ensayos
clnicos que implican la administracin de clulas local en un entorno contenido se prefieren
debido a la disponibilidad limitada de datos sobre la toxicidad y la biodistribucin, as como
debido a preocupaciones con respecto a la contaminacin con clulas residuales pluripotentes,
riesgos tumorignicas, y la formacin de tejido ectpico. clulas madre somticas (SSC) se
consideran herramientas teraputicas ms seguros, ya que en teora se pueden administrar sin
manipulacin adicional tras el aislamiento de los tejidos. En la prctica, con la excepcin de
clulas madre hematopoyticas (HSCs), se requiere la expansin in vitro con el fin de obtener
cantidades suficientes para aplicaciones teraputicas, un proceso que podra dar lugar a
anomalas genticas. No inesperadamente, in vitro rendimientos de expansin resultados
reproducibles con tejidos alta rotacin, tales como los epitelios, allanando el camino para la
terapia celular con xito de las lesiones cutneas y la crnea [17,18]. Sin embargo, las clulas
estromales madre / mesenquimales (MSC) parecen ahora para representar la herramienta ms
prometedora en medicina regenerativa, incluso superando las CMH en la literatura cientfica
(4435 publicaciones sobre las MSC vs. 3797 publicaciones sobre las CMH en el ao 2015).
aplicaciones teraputicas experimentales actuales explotan principalmente las propiedades
inmunomoduladoras de las MSC [19], as como su capacidad para proteger rganos y tejidos a
partir de una variedad de lesiones que favorecen la regeneracin con restitutio ad integrum
[20]. Actualmente, 271, reclutamiento estudios abiertos de intervencin utilizando MSC
(condiciones: no tumorales, cncer, trastornos proliferativos) estn registrados en el Instituto
Nacional de Salud sitio web (clinicaltrials.gov). trastornos del sistema inmune diana incluyen la
enfermedad de injerto contra husped (GVHD), diabetes, enfermedad inflamatoria del intestino,
esclerosis mltiple, esclerosis lateral amiotrfica, el sndrome de Sjgren, artritis reumatoide,
esclerosis sistmica y lupus eritematoso sistmico. Estas cifras indican claramente una
confianza perdurable en las posibilidades teraputicas ofrecidos por las MSC, incluso en la
cara de la evidencia clnica limitada. Es importante destacar que, un reciente meta-anlisis
apoya la seguridad de los tratamientos basados en MSC despus de evaluar 36 estudios, ocho
de los cuales eran ensayos controlados aleatorios [21]. Las enfermedades diana incluyen
accidente cerebrovascular isqumico, enfermedad de Crohn, cardiomiopata, infarto de
miocardio, GVHD y en voluntarios sanos, con un total de 1012 participantes. No se encontr
asociacin entre MSCs y la toxicidad aguda relacionada con la perfusin, complicaciones del
sistema de rganos, la infeccin, la muerte o malignidad. La nica asociacin significativa entre
la infusin era MSC y fiebre transitoria. No obstante, se requieren ensayos clnicos controlados
de mayor escala con la presentacin de informes riguroso de eventos adversos para definir an
ms el perfil de seguridad de las MSC. La mayora de los estudios clnicos son de fase no
controlada I / II ensayos con un nmero limitado de pacientes, a veces en condiciones de mal
definidos, y los informes de fallos han sido frecuentes [22,23]. Algunos resultados positivos son,
sin embargo, que se producen en la fase ms grande III o en los estudios llevados a cabo
mejor la fase II. A III doble ciego, ensayo clnico controlado con placebo de fase usando MSCs
alognicas comerciales (Prochymal, Osiris Therapeutics Inc., Columbia, MD, EE.UU.) para el
tratamiento de la GVHD incluye dos protocolos diferentes [24]. El primer protocolo evalu la
seguridad y eficacia de Prochymal en asociacin con la terapia con esteroides en 192
pacientes. No se observ ningn efecto beneficioso significativo sobre la supervivencia a 90
das en esta poblacin de pacientes. El segundo protocolo evalu la seguridad y eficacia de
Prochymal en pacientes resistentes a la terapia con corticosteroides. El criterio de valoracin
primario fue una respuesta completa sostenida durante al menos 28 das. Este punto final
solamente se encontr en los subgrupos de pacientes con insuficiencia heptica refractaria a
los esteroides y GVHD gastrointestinal. Es importante destacar que, Prochymal mostr una
tendencia ms fuerte de la mejora en las tasas de respuesta en pacientes peditricos (86% vs.
57%, p = 0,094, n = 28). No se registraron eventos adversos. A pesar de los resultados mixtos
de la prueba, de mayo de 2012, la empresa patrocinadora recibi la autorizacin de
comercializacin de las autoridades sanitarias de Canad para el tratamiento de la EICH
resistente a los esteroides en pacientes peditricos, haciendo Prochymal frmaco que tiene
clulas madre primero aprobados del mundo como su ingrediente activo. Se proporcion
evidencia adicional de la eficacia del frmaco en esta poblacin peditrica en otros estudios
[25]. A, ensayo de doble ciego aleatorio multicntrico reclut a 212 pacientes con enfermedad
de Crohn con fstulas perianales complejas con respuesta inadecuada a las terapias anteriores,
incluyendo los factores de necrosis antitumoral (TNFs). Los pacientes fueron asignados
aleatoriamente para recibir placebos, o una sola inyeccin intralesional de 120 millones
alognicas,, clulas madre derivadas de tejido adiposo expandido (Cx601) [26]. El criterio de
valoracin primario del estudio se combin la remisin a las 24 semanas, y se analiz de nuevo
a las 52 semanas como una variable secundaria. Una proporcin significativamente mayor de
pacientes tratados con Cx601 versus placebo, logra la remisin combinado en la poblacin de
intencin de tratar (ITT) (53 de 107 (50%) vs. 36 de 105 (34%); diferencia 15,2%, 97,5% CI 0,2-
30,3; p = 0,024) y las poblaciones modificados ITT (53 de 103 (51%) vs. 36 de 101 (36%);
15,8%, 0.5-31.2, p = 0,021). 18 (17%) de 103 pacientes en el grupo Cx601 frente a 30 (29%) de
103 en el grupo de placebo experimentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento,
la ms comn de las cuales eran absceso anal (seis en el vs. grupo Cx601 nueve de la grupo
de placebo) y proctalgia (cinco frente a nueve). De nota, el 75% de respondedores exhibi
persistencia en remisin de la semana 24 a la semana 52. Es importante destacar que estos
pacientes no se detuvieron su tratamiento de mantenimiento, y de hecho se demostr que los
frmacos normalmente administrados en la enfermedad de Crohn no afectan a la funcin de
MSC [27]. Los resultados de un estudio clnico sobre intravenosa (iv) administracin de MSC
como un enfoque teraputico para la insuficiencia cardaca crnica se han presentado en la
Sociedad Europea de Cardiologa Congreso 2016 [28]. Esta fase IIa, controlado con placebo,
cruzado clnica ensayo evalu iv infusin simple ciego de las clulas madre mesenquimales de
isquemia-tolerante alognicas (itMSCs) en 22 pacientes con miocardiopata no isqumica y una
fraccin de eyeccin ventricular izquierda de menos de 40%. Los pacientes fueron evaluados
en la lnea base, a los 90 das y a los 180 das. No se encontraron diferencias en la incidencia
de acontecimientos adversos entre el placebo y el grupo tratado con itMSC. iv itMSC
administracin mejor significativamente varios puntos finales relacionados con la eficacia
clnica, incluyendo la prueba de caminata de seis minutos (p = 0,02) y el Clinical puntuacin
Resumen Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) (p = 0,02). Este estudio tambin
sugiere que itMSCs administrados por va intravenosa suprimir la inflamacin, un elemento
patognico crtico en la progresin de la insuficiencia cardaca, ya que haba una reduccin
estadsticamente significativa en las clulas asesinas naturales (NK), que se correlaciona con
la mejora en la fraccin de eyeccin ventricular izquierda. En otro informe reciente [29], 18
pacientes con accidente cerebrovascular estable, crnica se inscribieron en un, de etiqueta
abierta, estudio de dos aos de un solo brazo para evaluar la seguridad y resultados clnicos de
quirrgica trasplante intra-craneal de derivadas de mdula sea modificada MSCs (SB623).
Seis pacientes presentaron seis eventos adversos graves asociados con el procedimiento de
trasplante, pero todos se recuperaron sin secuelas. Los diecisis pacientes que completaron
los 12 meses de seguimiento mostraron una mejora significativa para la escala de ictus
Europea, los Institutos Nacionales de Salud Stroke Scale y la puntuacin total de la funcin
motora de Fugl-Meyer, mientras que no se observaron cambios en la escala de Rankin
modificada. El rea de fluido atenuada resonancia T2 cambio de la seal de recuperacin de
inversin magntica en el ipsilateral corteza 1 semana despus de la implantacin correlacion
significativamente con la mejora clnica a los 12 meses. Por lo tanto, en este informe
provisional, el trasplante intracraneal de las MSC era seguro y se asocia con una mejora
clnica. En resumen, en la actualidad SSC parecen estar muy por delante del PSC en
aplicaciones clnicas. Es evidente que el perfil de seguridad del PSC todava necesita
mejorarse para permitir su posterior desarrollo como herramientas teraputicas.

3. Alognico vs. clulas autlogas

El uso de alognica frente a las clulas autlogas representa un problema sin resolver en
aplicaciones clnicas SSC. Estudios in vitro e in vivo con MSCs mostraron una eficacia similar
de las dos fuentes de clulas en la supresin de la respuesta inmune y estimular la
regeneracin de los tejidos [30-33], y no se inform de acontecimientos adversos graves en los
ensayos clnicos con las MSC alognicas. trasplantes alognicos generalmente necesitan
inmunosupresin constante para evitar el rechazo de las clulas injertadas. Sin embargo, los
ensayos citados anteriormente clnico que informaron resultados exitosos con MSCs para el
tratamiento de GVHS peditricos, las fstulas en el fracaso de la enfermedad y cardaca crnica
de Crohn fueron todos utilizando clulas alognicas. MSCs han sido considerados clulas
inmunes privilegiados porque expresan niveles muy bajos de MHC de clase I, no MHC de clase
II y no inducen la activacin de linfocitos alognicos [34], Sin embargo, las MSC alognicas son
propensos a la lisis citotxica en condiciones inflamatorias in vitro, e inducen la produccin de
anticuerpos del complemento de activacin in vivo [35]. clulas NK Adems, estimulados
pueden lisar MSCs tanto autlogas y alognicas [36]. Los estudios in vivo demostraron que la
supervivencia MSC despus del trasplante se limita [37,38]. Por lo tanto, el injerto persistente
de las clulas trasplantadas no parece ser un requisito previo para su eficacia teraputica, lo
que sugiere que los beneficios clnicos observados son el resultado de un efecto de tiempo
limitado. Mientras que el uso de las MSC autlogas puede parecer ms deseable, ninguno de
los ensayos publicados en GVHD han empleado clulas autlogas, debido al riesgo de
transmisin de las clulas tumorales desde el tumor maligno hematolgico en tratamiento de
vuelta al receptor y a la preocupacin por posibles anomalas genticas resultantes de
quimioterapia citotxica previa. MSCs autlogas se han utilizado en otras aplicaciones clnicas,
pero en algunas condiciones patolgicas clulas pueden albergar anomalas asociadas con la
enfermedad a tratar [39]. La obtencin de un nmero de clulas suficientes para uso clnico
puede requerir 6-8 semanas de cultivo, un marco de tiempo que puede no ser compatible con
las necesidades clnicas de los pacientes individuales, y las clulas autlogas no siempre son
adecuados para la expansin ex vivo eficiente. Por otra parte, las clulas alognicas estn
disponibles fuera de la plataforma, que tambin permite una mejor estandarizacin y reducir
los costos de produccin. Esto aumentara el nmero de pacientes que podran beneficiarse de
este tipo de terapias. Sin embargo, hay una necesidad de especfica fiable en los ensayos de
potencia in vitro para predecir la eficacia clnica de diferentes preparaciones de clulas. El
desarrollo de lneas celulares -Compatible ampliamente humanos antgeno leucocitario (HLA)
se teoriz hace una dcada [40]. Tales lneas celulares podran ser generados ya sea por los
CES [41] o por iPSCs [42] para satisfacer la mayora de las necesidades de los trasplantes de I
HLA de clulas compatibles y de tejido en la poblacin. La viabilidad y aplicabilidad clnica real
de tales super donantes necesita ms investigacin

4. Reemplazo vs Regeneracin

Segn una definicin temprana, medicina regenerativa implica la ingeniera y el crecimiento de

sustitutos biolgicos funcionales in vitro y / o el estmulo de la regeneracin y remodelacin de
tejidos in vivo con el propsito de reparar, reemplazar, mantener o mejorar las funciones de
tejidos y rganos. [43]. Los primeros aos de esta nueva disciplina fueron dominados por la
teora de la sustitucin, y, de hecho, como se inform anteriormente, este concepto parece
funcionar bien con tejidos epiteliales como la piel y la crnea. Sin embargo, los resultados
fueron menos claros con ms complejas, tejidos lento de rotacin tales como las que en el
corazn, el cerebro, o el hgado. En estudios animales, la desproporcin entre la recuperacin
funcional significativa y pobres injerto de clulas y persistencia sugiri un mecanismo primario
indirecta distinto de la integracin estructural de las clulas trasplantadas en los tejidos
lesionados. Esto fue particularmente evidente en los estudios sobre el trasplante de clulas
experimental como una terapia para el infarto de miocardio [44]. La secrecin de factores
citoprotectores por MSCs se inform por primera vez por Gnecchi y colegas [45]. En su modelo
experimental, el hallazgo de que el trasplante de MSC modificadas genticamente podran
prevenir el remodelado ventricular y restablecer la funcin del corazn en menos de 72 horas
despus de un infarto de miocardio quirrgica plante la posibilidad de una accin que no sea
una diferenciacin miognica que no se llevara a cabo de tal un corto periodo de tiempo. En
efecto, mejoras similares se muestran en el mismo modelo, tras la inyeccin de medio
condicionado-MSC, que apunta a efecto paracrino como el principal mecanismo subyacente el
efecto beneficioso de la terapia celular. Ahora est bien establecido que las clulas madre
trasplantadas en los sitios del cuerpo lesionadas secretan una variedad de factores que inhiben
la apoptosis, mejora de la angiognesis, la estimulacin de las clulas madre endgenas y
inhibir la fibrosis, promoviendo as el tejido restitutio ad integrum [46,47]. Tambin se estn
desenredaron Los mecanismos moleculares subyacentes [48]. En cuanto a la
inmunomodulacin MSC mediada, se han propuesto varios factores solubles para mediar en el
efecto, incluyendo factor de crecimiento transformante-1 (TGF-1), prostaglandina E2 (PGE2),
factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), indolamina-pirrol 2,3-dioxigenasa (IDO), el xido
ntrico (NO) y la interleucina-10 (IL-10). Aunque varios factores secretados estn implicados en
la inmunomodulacin de las MSC, su relacin relativa sigue siendo poco clara. El efecto de los
factores solubles en la actividad de las MSC puede variar dependiendo del tejido de origen de
las clulas, en el fenotipo de la clula diana y en el microambiente. De hecho, los mecanismos
detallados que subyacen a los efectos moduladores inmunes de MSCs no se entienden todava
suficientemente [49]. Aunque es indiscutible que la terapia MSC contribuye a la
inmunosupresin, se requiere mayor aclaracin de los mecanismos biolgicos detallados
implicados en este proceso. Tambin hay que sealar que algunas citocinas o quimiocinas
liberadas de las MSC pueden actuar como promotores de la inflamacin. Comprender el
delicado equilibrio entre los factores beneficiosos y potencialmente dainos secretada es una
cuestin clave para explotar con xito los efectos inmunomoduladores de MSC [50].