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REVISIN
Farmacogentica en oncologa
Dominica Morn Gonzlez, Silvia Jimnez Cabrera y Alfonso Domnguez-Gil Hurl
Servicio de Farmacia. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. Espaa.
La farmacogentica estudia la relacin entre el polimorfismo gentico
y la respuesta individual a los frmacos. En los ltimos aos se ha
producido un gran avance en el conocimiento de los polimorfismos
genticos que afectan tanto a las enzimas involucradas en la activa-
cin y/o destoxificacin de los agentes quimioterpicos como a deter-
minadas dianas moleculares implicadas en el tratamiento del cncer.
El objetivo de la farmacogentica es predecir la eficacia y la toxicidad
de los frmacos en funcin del perfil gentico de cada paciente, lo
que permitir seleccionar el medicamento ms apropiado y las dosis
ptimas para cada tipo de cncer y cada paciente concreto. Hace
aproximadamente 2 aos la Food and Drug Administration aprob un
test gentico para la identificacin de los pacientes susceptibles de
presentar una elevada toxicidad por irinotecn, en quienes deber re-
ducirse la dosis inicial del frmaco. Tambin se han comercializado
chips genticos para la genotipificacin simultnea de 2 enzimas del
citocromo P450. La farmacogentica permitir identificar y definir
poblaciones especficas de pacientes en quienes el beneficio terapu-
tico puede ser mximo, lo que supondr un tratamiento ms efectivo
e individualizado.
En esta revisin se describen los principales polimorfismos genticos
conocidos que pueden influir en la quimioterapia del cncer.
Palabras clave: Farmacogentica. Polimorfismo gentico. Enzimas
metabolizadoras. Dianas moleculares.
Pharmacogenetics in oncology
Pharmacogenetics studies the relationship between genetic polymorp-
hisms and individual responses to drugs. In recent years, there has
been a great progress in our knowledge of the effects of drug-metabo-
lizing enzymes and molecular target genetic polymorfisms on cancer
chemotherapy. Pharmacogenetics focuses on the prediction of drug
efficacy and toxicity based on a patients genetic profile with routinely
applicable genetic tests to select the most appropriate medication at
optimal doses for each individual patient. Two years ago the FDA ap-
proved one genetic test to detect patients with increased risk of seve-
re toxicity associated with irinotecan therapy. There have also been
commercialized genetic chips to genotyping two cytochrome P450
enzymes at the same time. Prospectively, stratifying patients based
on genotype may identify subpopulations likely to experience severe
toxicity or to derive benefit from a particular treatment strategy, hel-
ping us move toward the ultimate goal of individualized therapy.
In this review, we describe the clinical effects of polymorphisms that
may influence cancer chemotherapy.
Key words: Pharmacogenetic. Genetic polymorphism. Drug-metabolizing
enzymes. Molecular target.
No hay enfermedades, sino enfermos.
G. MARAN
La farmacogentica surgi en la dcada de 1950 para expli-
car la contribucin de la herencia gentica a la diferente
respuesta a los medicamentos. Tras las evidencias iniciales,
Correspondencia: Dra. D. Morn Gonzlez.
Servicio de Farmacia. Hospital Universitario de Salamanca.
P. de San Vicente, 58-182. 37007 Salamanca. Espaa.
Correo electrnico: dmorang@usal.es
Recibido el 22-10-2007; aceptado para su publicacin el 10-1-2008.
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227.438
obtenidas en los aos sesenta, de que la respuesta podra
estar condicionada por variaciones determinadas gentica-
mente en la actividad de ciertas enzimas, en la dcada de
1980 se demostr la importancia del polimorfismo gentico
en el perfil farmacocintico y se empez a dilucidar la base
molecular de dichos polimorfismos, logrndose la clonacin
y caracterizacin de algunos genes polimrficos. En los
aos noventa comenzaron a utilizarse los mtodos farmaco-
genticos en clnica, aunque fundamentalmente con fines
investigadores. En la actualidad numerosos ensayos clnicos
han incorporado mtodos farmacogenticos con el fin de
seleccionar a los pacientes que mejor pueden beneficiarse
de los tratamientos farmacolgicos.
La farmacogentica trata de estudiar las causas genticas
subyacentes a la diversidad de respuestas que se observan
para una misma dosis de un determinado medicamento.
Por ello puede entenderse como el anlisis y uso de la infor-
macin gentica, individual o poblacional, para predecir la
seguridad, toxicidad o eficacia de los medicamentos, en el
contexto de la investigacin y desarrollo de stos o en la
prctica clnica con el fin de mejorar su efectividad.
Los objetivos que se plantean en los estudios farmacogen-
ticos son generalmente 3: a) identificacin y caracterizacin
de polimorfismos o de determinados genes; b) correlacin
de los mismos con los resultados del tratamiento, y c) desa-
rrollo de tests genticos que permitan predecir la respuesta,
el frmaco o la dosis ms adecuados para un paciente con-
creto, en definitiva, un tratamiento ajustado a cada perfil ge-
ntico individual.
Se describen a continuacin los principales polimorfismos
genticos conocidos que afectan tanto a las enzimas involu-
cradas en la activacin y/o destoxificacin de los agentes
quimioterpicos como a determinadas dianas moleculares.
Con este propsito se realiz una bsqueda en la base de
datos MEDLINE (http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/) has-
ta octubre de 2007 utilizando los siguientes trminos:
pharmacogenetics (MeSH) y neoplasms (MeSH), junto
con el operador booleano AND. Se localizaron 589 artculos,
de los que se seleccionaron slo las revisiones publicadas
en ingls en los ltimos 5 aos, de modo que finalmente se
obtuvieron 227 artculos publicados en revistas con un ndi-
ce de impacto superior a 1.
Antecedentes
Las variaciones interindividuales en la respuesta a los fr-
macos pueden deberse, entre otros factores, a los efectos
de la edad o el sexo, a alteraciones de la funcin heptica
y/o renal, o a interacciones medicamentosas. Sin embargo,
en la actualidad est claramente establecido que muchas
de estas variaciones estn determinadas genticamente.
Las primeras evidencias de la respuesta genticamente
determinada a los frmacos fueron la hemlisis observada
durante el tratamiento con antimalricos (primaquina, sulfo-
namidas), que se deba a un defecto enzimtico en la glu-
cosa-6 fosfato deshidrogenasa1; la prolongada relajacin
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MORN GONZLEZ D ET AL. FARMACOGENTICA EN ONCOLOGA

muscular tras el tratamiento con suxametonio en individuos
con una forma inactiva de la colinesterasa2, y el riesgo in-
crementado de neurotoxicidad en personas con fenotipo de
acetilacin lenta durante el tratamiento con isoniazida3. Pos-
teriormente, en la dcada de 1980 se descubri que las ba-
ses moleculares del fenotipo de metabolizacin lenta de la
debrisoquina en el hgado de aproximadamente el 8% de la
poblacin blanca estaban asociadas a una deficiencia enzi-
mtica del citocromo P450, concretamente en el CYP2D6,
enzima responsable del metabolismo de la mayora de los
frmacos4.
Tipos de alteraciones genticas
El polimorfismo gentico hace referencia a la diversidad de
un determinado nucletido que se encuentra a una fre-
cuencia superior del 1% de la poblacin general, pudiendo
dar lugar a una reduccin o a un incremento en la actividad
gnica5. A diferencia de las mutaciones somticas, estas va-
riaciones son estables y hereditarias. Pueden darse en los
intrones (secuencias de ADN que no codifican informa-
cin), en los exones (secuencias que codifican informacin)
y en las regiones promotoras (regulan el proceso de trans-
cripcin).
Las variaciones genticas individuales ms frecuentes son
los polimorfismos de un solo nucletido (SNP, del ingls
single nucleotide polimorphism), aunque tambin pueden
producirse deleciones/inserciones, conversiones gnicas,
deleciones enteras, microsatlites (secuencias repetidas en
tndem que son copias mltiples de secuencias de ADN re-
petidas de 20-70 pb) y minisatlites (repeticiones en tn-
dem de secuencias de 2-5 nucletidos). Actualmente la
ciencia se ha planteado el reto de determinar cules de es-
tos polimorfismos tienen relevancia teraputica.
Los SNP son diferencias de una sola base que aparecen en
determinadas secuencias del ADN entre individuos de una
poblacin, y que en algunos casos provocan un cambio en
un aminocido de la protena codificada. Suponen ms del
90% de las variaciones genticas del genoma humano. El
nmero de SNP se ha estimado del orden de uno a 10 mi-
llones6,7, de los que entre 50.000 y 250.000 estn distribui-
dos dentro y alrededor de los genes codificantes8. Actual-
mente se sabe que en el genoma humano cada gen puede
presentar un SNP en uno de cada 1.000-3.000 pares de
bases9. Algunos SNP no confieren alteraciones fenotpicas,
pero son marcadores de ciertos haplotipos, por lo que son
tambin marcadores genticos5.
El anlisis de SNP es la forma ms simple de determinar la
existencia de polimorfismos del ADN. Utilizando los actuales
biochips es posible analizar de forma rpida y automtica la
existencia de desequilibrios para SNP en muestras obteni-
das de pacientes.
Hace unos aos se cre el consorcio SNP (constituido por
compaas farmacuticas y bioinformticas con centros
acadmicos), cuyo objetivo consiste en descubrir el mapa
de los SNP existentes en el genoma humano. Puede acce-
derse a este mapa en http://snp.cshl.org.
Farmacogentica de las enzimas metabolizadoras
de agentes quimioterpicos
La farmacogentica permite asociar los polimorfismos gen-
ticos con la capacidad de respuesta de un paciente a un
determinado medicamento. Los agentes quimioterpicos en
general presentan un estrecho margen teraputico, por lo
que la variabilidad interindividual en su metabolismo deter-
mina tanto su eficacia como su seguridad. Se describen a
continuacin los polimorfismos genticos de las principales
enzimas implicadas en el metabolismo de agentes quimiote-
rpicos y sus efectos sobre la respuesta (tabla 1).
UDP-glucuronosiltransferasa (UGT)
La UGT est implicada en el metabolismo del irinotecn.
ste se utiliza principalmente en el tratamiento del cncer
colorrectal, de pulmn y de otros tumores slidos. Es un
profrmaco que se activa por la carboxilesterasa a su meta-
bolito activo, el SN-38, el cual ejerce su actividad antitumo-
ral mediante la inhibicin de la topoisomerasa I10. Un miem-
bro de la familia UGT, el UGT1A1, cataliza la destoxificacin
de SN-38 en un compuesto ms polar e inactivo, el SN-38
glucurnido11 (fig. 1). La toxicidad limitante de la dosis con-
siste en diarrea intensa y leucopenia. Los estudios al res-
pecto han puesto de manifiesto que dicha toxicidad est re-
lacionada con los valores elevados de SN-3812.

TABLA 1
Polimorfismos en el metabolismo y respuesta a quimioterpicos
Enzima Polimorfismo Frmaco implicado Significacin clnica
UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) Secuencias TA repetidas Irinotecn Aumento de diarrea,
en el promotor mielodepresin
Tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) Inestabilidad de la protena Mercaptopurina, Aguda: mielodepresin.
azatioprina, Crnica: neoplasias
tioguanina secundarias
5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) Mutacin puntual que genera Metotrexato Mayor riesgo de mucositis
una protena inestable
Citidina desaminasa (CDA) Mutacin puntual Gemcitabina Mayor toxicidad
Timidilato sintetasa (TS) Secuencias repetidas en tndem Fluoropirimidinas Variaciones en la tasa
en la regin del promotor de respuesta y en la
supervivencia media
Dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) Mutacin puntual Fluoropirimidinas Mayor toxicidad: neurotoxicidad,
mielodepresin
Glutatin S-transferasa (GST) Deleciones, mutaciones puntuales Inhibidores de Mayor toxicidad y efectos
la topoisomerasa II, antitumorales
agentes alquilantes
CYP17 Mutacin puntual en el promotor Estrgenos Mayor riesgo de neoplasias
secundarias
CYP3A4 Polimorfismo en la regin Epipodofilotoxinas Mayor riesgo de desarrollar
del promotor neoplasias secundarias
en el genotipo salvaje

Med Clin (Barc). 2008;131(5):184-95 185

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Promotor Exones
Irinotecn
(CPT-11) 5
...(TA)n TAA... 1 2 3 4
Carboxilesterasa

SN-38
(actividad antitumoral) UGT1A1*28 UGT1A1*1
(alelo mutante) (alelo mutante)

UGT1A1 (TA)7TAA (TA)6TAA

SN-38 glucurnido
(metabolito inactivo) Baja expresin Expresin normal

Baja actividad Actividad

de glucuronidacin de glucuronidacin
normal
Bilis
Diarrea grave
Fig. 1. Polimorfismos UGT1A1 que
y leucopenia pueden afectar a la toxicidad durante
el tratamiento con irinotecn.

La farmacogentica del tratamiento con irinotecn se ha
centrado en el polimorfismo de la glucuronidacin de SN-38
por UGT1A1, cuya expresin ha demostrado ser sumamen-
te variable, con una variabilidad interindividual en la tasa de
glucuronidacin de SN-38 de ms de 50 veces13. La regin
promotora del gen de la UGT1A1 contiene secuencias TA
repetidas. La presencia de UGT1A1*28 (7 secuencias TA
repetidas) se asocia a una reduccin de la expresin y de la
actividad de la protena, comparado con UGT1A1*1 (6 se-
cuencias TA repetidas) (fig. 1). Se ha demostrado que los
pacientes homocigotos para el alelo UGT1A1*28 presentan
un aclaramiento de irinotecn mucho ms lento que el resto
de la poblacin, por lo que tienden a presentar una toxici-
dad ms grave tras el tratamiento con dicho frmaco14.
En agosto de 2005 la Food and Drug Administration aprob
un test gentico (Invader UGT1A1 Molecular Assay, Third
Wave Technologies Inc., Madison, WI, EE.UU.) para la iden-
tificacin de los pacientes homocigotos en UGT1A1*28, en
quienes dicha agencia recomienda reducir la dosis inicial
de irinotecn15.
La frecuencia del alelo UGT1A1*28 es mayor en caucsicos
(35%) y africanos (43%) que en asiticos (10,1-16,8%)16.
Tiopurina S-metiltransferasa (TPMT)
La TPMT cataliza la S-metilacin de azatioprina, mercapto-
purina y tioguanina. Todos estos agentes son profrmacos
que ejercen el efecto citotxico a travs de su metaboliza-
cin en nucletidos de tioguanina, los cuales se incorporan
al ADN como anlogos nucleotdicos (fig. 2). La actividad
TPMT en los eritrocitos presenta grandes variaciones inter-
individuales; aproximadamente el 90% de los individuos

SCH3
N
N S-metiltiosina
5-monofosfato
N N SH
H N
S-metil N
mercaptopurina
TPMT
HO N N
O
TPMT HO-P-OCH2 O
OH
SC
N HO OH
N 6-tioinosina
5-monofosfato
Nucletidos de tioguanina
N N
H Hipoxantina
fosforribosiltransferasa
Fig. 2. Va metablica de la mercap-
Mercaptopurina topurina. TPMT: tiopurina S-metil-
transferasa.

186 Med Clin (Barc). 2008;131(5):184-95

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muestra una actividad enzimtica alta, el 10% intermedia y TABLA 2

el 0,3% baja o indetectable17,18. En los pacientes con baja Frecuencia y tipo de polimorfismos TPMT (tiopurina
actividad TPMT, los nucletidos de tioguanina se acumulan S-metiltransferasa) en diferentes poblaciones20
en los eritrocitos, lo que puede provocar mielodepresin19.
Por el contrario, los pacientes con elevada actividad TPMT Poblacin Frecuencia (%) Tipo de polimorfismo
son incapaces de formar cantidades suficientes de metabo- Todas 5-8
litos activos tras el tratamiento con mercaptopurina. Caucsicos Total: 10,1
Se han identificado 13 variantes allicas del gen TPMT, 3 10,1 TPMT2*A
de las cuales (TPMT*2, TPMT*3A y TPMT*3C) son respon- 3,2-5,7 TPMT*2
0,2-0,8 TPMT*3C
sables del 95% de los casos de actividad enzimtica inter-
media o baja20. El alelo mutante TPMT*2 es una transver- Africanos 5,4-7,6 TPMT*3
sin de guanina por citosina en la posicin 238 (G238C), lo Blgaros 7,4 TPMT*3A, *2, *3C
que da lugar a la sustitucin del anillo rgido de prolina por Argentinos 8,2 TPMT*3A, *2, *4
un residuo ms flexible de alanina (Ala80Pro); como conse- Suecos 3,75 TPMT*3A
cuencia, se modifica la estructura terciaria de la protena 0,44 TPMT*3C
para dar lugar a una protena inestable con menor actividad 0,13 TPMT*3B
cataltica21. La variante TPMT*3A contiene 2 polimorfismos Italianos Total: 10,6
7,7 TPMT*3A
de transicin, uno en el exn 7 (G460A) y otro en el exn 1,9 TPMT*3C
10 (A719G), lo que provoca 2 sustituciones de aminoci- 1 TPMT*2
dos, una en el codn 154 (Ala154Thr) y otra en el codn Sudoeste asitico, chinos 2 TPMT*3A
240 (Tyr240Cys)22. El alelo TPMT*3C slo contiene una Japoneses 0,8-4,7 TPMT*3C
transicin en el exn 10 (A719G)23. Estas ltimas 2 varian-
tes allicas tambin estn asociadas a una menor actividad
enzimtica debido a una mayor tasa de protelisis en las
trexato y fluorouracilo (5-FU), 5 de los 6 pacientes que pre-
protenas mutantes24.
sentaron toxicidad grave eran homocigotos para el alelo mu-
La presencia de estos alelos es predictiva de fenotipo. As,
tante39. Por otra parte, en pacientes con leucemia mieloide
los pacientes heterocigotos presentan actividad TPMT inter-
crnica tratados con metotrexato el genotipo TT se ha aso-
media, y los homocigotos, actividad deficiente25. Numerosos
ciado con un mayor riesgo de mucositis que los genotipos
estudios han puesto de manifiesto que los pacientes con
CT y CC33. Resultados similares se observaron en pacientes
deficiente actividad TPMT presentan un riesgo alto de desa-
con leucemia aguda y cncer de ovario40,41. Adems, en va-
rrollar toxicidad hematopoytica grave incluso tras dosis es-
rios tipos de cncer slido el genotipo mutante TT tambin
tndar de mercaptopurina26,27. Varios estudios han demos-
predijo toxicidad frente al raltitrexed42. Finalmente, pacien-
trado que los pacientes heterocigotos en el locus del gen
tes con cncer de mama y portadoras de alguna variante
TPMT tienen un riesgo intermedio de toxicidad limitante de
polimrfica en la MTHFR que recibieron tratamiento de
la dosis26,28. Por otra parte, la deficiencia de la actividad
combinacin con metotrexato y 5-FU desarrollaron toxicidad
TPMT tambin se ha asociado con un mayor riesgo de de-
intensa de la mdula sea39.
sarrollar tumores secundarios entre los pacientes con leuce-
Por otra parte, se ha observado que el genotipo MTHFR
mia linfoblstica aguda, tales como leucemia mieloide agu-
tambin influye en la respuesta del cncer de mama y del
da inducida por inhibidores de la topoisomerasa29 y tumores
colorrectal a la quimioterapia con 5-FU. As, los pacientes
cerebrales inducidos por radiacin30.
con genotipo mutante TT respondieron mejor que los hete-
La frecuencia de estas variantes allicas presentan diferen-
rocigotos o con genotipo salvaje43,44. Esto mismo se observ
cias tnicas significativas (tabla 2)20.
en pacientes con leucemia linfoblstica aguda tratados con

5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR)

La MTHFR participa en la regulacin del folato intracelular, dUMP dTMP Sntesis de
compuesto esencial para la sntesis de protenas y cidos TS ADN
nucleicos. Esta enzima cataliza la transformacin de 5,10-
metilentetrahidrofolato a 5-tetrahidrofolato, un donante de
grupos metilo necesario para la conversin de homocistena
5,10-CH2FH4 FH2
en metionina31 (fig. 3). La deficiencia en su actividad est
relacionada con enfermedades neurolgicas y vasculares.
Se ha detectado un polimorfismo gentico bastante frecuen-
te que consiste en una transicin de citosina a timina en el MTHFR DHFR
nucletido 677 (C677T), que implica la sustitucin de alani-
na por valina. Esta variante est asociada a una baja activi-
dad enzimtica y a valores de folato alterados32-34. La detec- MS
cin de este polimorfismo puede ser til para identificar a 5-CH3-FH4 FH4
los pacientes con riesgo alto de presentar toxicidad durante
el tratamiento con metotrexato. En este sentido, se ha ob-
servado que los pacientes homocigotos para el alelo mutan-
te TT o los heterocigotos CT (aproximadamente el 10 y el Vitamina B12
Homocistena Metilacin
40% de la poblacin, respectivamente) presentan un mayor Metionina de ADN
riesgo de efectos adversos tras el tratamiento con metotre-
xato que los pacientes con genotipo salvaje CC35-38. Ade-
Fig. 3. Vas metablicas relacionadas con la 5,10-metilentetrahidrofolato re-
ms, en otro estudio se observ que, durante el tratamiento ductasa (MTHFR). DHFR: dihidrofolato reductasa; dTMP: d-timidina mono-
adyuvante del cncer de mama con ciclofosfamida, meto- fosfato; dUMP: desoxiuridina monofosfato.

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dUMP
DPD FUH2 (inactivo)
5,10-CH3TFH
5-FU
5-FdUMP Actividad TS
DHF
Polimorfismos TS
dTMP
Dos repeticiones Tres repeticiones
en tndem en tndem ADN
Actividad TS Actividad TS
Buena respuesta Mala respuesta
antitumoral a 5-FU antitumoral a 5-FU
Fig. 4. Actividad de la timidilato sintetasa (TS) y polimorfismos. 5-FdUMP:
5-fluoro-2-deoxiuridina monofosfato; 5-FU: fluorouracilo; DHF: dihidrofolato;
DPD: dihidropirimidina deshidrogenasa; dTMP: d-timidina monofosfato;
dUMP: desoxiuridina monofosfato.
metotrexato45. En un estudio ms reciente que incluy a
208 pacientes con carcinoma pulmonar no microctico, el
tiempo hasta la progresin de la enfermedad fue ms largo
en aquellos con genotipo salvaje CC que en los heterocigo-
tos CT u homocigotos TT46.
La frecuencia del alelo T es del 24-40% en europeos, del
26-37% en japoneses y del 11% en afroamericanos47,48.
Se ha localizado un segundo polimorfismo en la posicin
1298C: el Glu429Ala. En los individuos portadores de esta
variante se ha observado un riesgo menor de leucemias
agudas, tanto en adultos como en la poblacin peditri-
ca49,50, as como de cncer de colon51.
Citidina desaminasa
La citidina desaminasa (CDA) es una enzima clave en la
compleja ruta metablica de la gencitabina. Este frmaco se
utiliza, tanto solo como en combinacin, en el tratamiento
de una gran variedad de tumores slidos. Sus principales
efectos adversos son leucopenia, anemia, trombocitopenia,
debilidad y nuseas. El tratamiento como agente nico y el
asociado a platino se toleran relativamente bien, aunque en
ocasiones se requiere hospitalizacin debido a la toxicidad
hematolgica, que es difcil de predecir52.
Se ha localizado un total de 14 variaciones genticas rela-
cionadas con la va metablica de la gemcitabina53. En un
esfuerzo por encontrar herramientas para identificar de for-
ma prospectiva a los pacientes susceptibles de presentar
riesgo de toxicidad, se identificaron 3 SNP en el gen CDA.
Uno de los SNP supone una transicin en el nucletido 208
(G208A) que da lugar a un cambio en el aminocido alani-
na por treonina cerca del sitio activo de la protena, lo que
afecta a la actividad de la CDA54. Este hecho se confirm en
un paciente con cncer pancretico que present toxicidad
grave, tanto hematolgica como no hematolgica, durante el
primer ciclo de quimioterapia con gemcitabina. El paciente
result ser homocigoto para dicho polimorfismo54, lo que
podra ser la causa de la intensa toxicidad observada. Estos
hechos abren el camino a posteriores estudios y confirman
el papel predictivo de este polimorfismo en la toxicidad por
gemcitabina.
188 Med Clin (Barc). 2008;131(5):184-95
Timidilato sintetasa
El 5-FU es un anlogo de uracilo muy utilizado en el trata-
miento de tumores colorrectales y de mama. Es un pro-
frmaco que para ejercer su actividad antitumoral requie-
re la activacin a 5-fluoro-2-deoxiuridina monofosfato
(5-FdUMP), el cual inhibe la replicacin de las clulas tu-
morales a travs de la inhibicin de la timidilato sintetasa
(TS), enzima necesaria para la sntesis de novo de pirimidi-
nas (fig. 4).
La eficacia teraputica del 5-FU guarda una relacin inversa
con la expresin de la TS en las clulas tumorales. Se ha
observado que el polimorfismo de las secuencias repetidas
en tndem en la regin del promotor (TSER) est asociado
con variaciones en la expresin de la TS (fig. 4). Las varian-
tes TSER*3 (con secuencias repetidas 3 veces) muestran
una expresin superior a las variantes TSER*2 (con secuen-
cias repetidas 2 veces), lo que se asocia a intolerancia al
tratamiento con 5-FU55.
Varios estudios han confirmado la importancia del genotipo
TSER en la respuesta individual al 5-FU. En este sentido, se
ha observado que el nmero de secuencias TSER repetidas
se relaciona de manera inversa tanto con el tiempo de su-
pervivencia media como con la tasa de respuesta. As, en
un estudio realizado en pacientes con cncer colorrectal
metastsico tratados con 5-FU se observ una superviven-
cia media de 16 meses para el genotipo de homocigotos en
TSER*2; de 14 meses para heterocigotos TSER*2/TSER*3,
y de 12 meses para homocigotos en TSER*356. En otro es-
tudio similar se determinaron tasas de respuesta del 50%
para homocigotos en TSER*2; del 15% para los heterocigo-
tos, y del 9% para los homocigotos en TSER*357.
Se ha localizado un tercer polimorfismo en el gen de la TS
que supone una delecin de 6 pares de bases en la regin
no traducida 3 (UTR), adyacente al codn de detencin.
Este alelo se encuentra en el 27-56% de la poblacin cau-
csica58,59 y est relacionado con una menor respuesta a la
quimioterapia con 5-FU. En un estudio sobre cncer colo-
rrectal avanzado, los pacientes homocigotos para esta mu-
tacin presentaron una odds ratio de 2,0 de respuesta al
tratamiento de combinacin con 5-FU; adems, se observ
una asociacin significativa entre la presencia de este alelo
y la disminucin en la respuesta a 5-FU60.
Dihidropirimidina deshidrogenasa
La actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
determina tanto la actividad antitumoral como la citotoxici-
dad del 5-FU. Ms del 80% de la dosis intravenosa de 5-FU
se inactiva en el hgado por la DPD, enzima cuya actividad
presenta grandes variaciones interindividuales. Los pacien-
tes con baja actividad DPD acumulan excesivas cantidades
de 5FdUMP, lo que provoca toxicidad gastrointestinal, neu-
rolgica y hematopoytica.
Aproximadamente el 3% de la poblacin general son porta-
dores heterocigotos de mutaciones que inactivan la DPD y
un 0,1%, portadores homocigotos61,62. Se han descrito al
menos 39 variantes del gen DPYD, que codifica la DPD63.
De entre todas las variantes, el alelo DPYD*2A representa el
50% de los alelos no funcionales conocidos64; debido a una
transicin de G (guanina) a A (adenina), provoca la delecin
del exn 14 y, como consecuencia, se genera una protena
defectuosa que se degrada rpidamente dando lugar a un
descenso de la actividad DPD65,66.
Los ensayos clnicos realizados han revelado que dicho alelo
est asociado al desarrollo de toxicidad grave y al aumento
de mortalidad de los pacientes tratados con 5-FU67,68. La
ausencia total de actividad DPD da lugar a un metabolismo
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defectuoso de pirimidinas que est asociado con alteracio- CYP2C. Las variaciones en la actividad enzimtica CYP2C
nes neurolgicas69, mientras que el descenso de la activi- estn muy bien correlacionadas con la existencia de varian-
dad se asocia a un aumento de ms de 4 veces de toxici- tes allicas. Las 4 enzimas humanas (CYP2C19, CYP2C18,
dad grave o fatal tras dosis estndar de 5-FU y a menudo se CYP2C9 y CYP2C8) catalizan la activacin de ciclofosfamida
acompaa de neutropenia febril y agranulocitosis70. e ifosfamida. Las variantes allicas de CYP2C9 y CYP2C18
Este alelo est presente en el 0,9% de la poblacin cauc- dan lugar a una disminucin de la activacin de estos fr-
sica71. macos82. Una de las principales variantes es la CYP2C9*3
(Ile359Leu), cuya frecuencia allica es del 0,06% en cauc-
Glutatin S-transferasa sicos y del 0,02% en japoneses83.
El CYP2C8 es la principal enzima del metabolismo del
La glutatin S-transferasa (GST) desempea un papel esen-
paclitaxel. De entre los polimorfismos graves del gen,
cial en la destoxificacin de numerosos compuestos reacti-
el CYP2C8*2 (Ile269Phe) y el CYP2C8*3 (Arg139Lys,
vos endgenos y exgenos, entre los que se encuentran los
Lys399Arg) provocan un descenso significativo en la acti-
agentes de platino, as como los agentes alquilantes y las
vidad 6-alfa-hidroxilasa de los microsomas hepticos84. La
antraciclinas. Se han observado variaciones interindividua-
frecuencia allica de estos polimorfismos es mayor en
les de hasta 10 veces en la actividad de la GST tanto en teji-
caucsicos (0,13%) y afroamericanos (0,02%) que en ja-
dos normales como en tumorales. Existen 5 clases de GST:
poneses (inferior a 0,007%)85.
GSTA1, GSTP1, GSTM1, GSTT1 y GSTZ1.
En un estudio realizado en nios con leucemia linfoblstica
CYP2A6. Se ha observado una significativa variabilidad in-
aguda, se ha observado que el genotipo homocigoto GSTT1
terindividual en la actividad CYP2A6 que est directamente
predice mayores tasas de respuesta a la quimioterapia de
relacionada con la presencia de polimorfismos genticos. Se
combinacin que contiene glucocorticoides72.
han identificado ciertas variantes allicas capaces de redu-
La subclase GSTP1 se sobreexpresa frecuentemente en teji-
cir dicha actividad enzimtica86. La variante CYP2A6*4, que
dos tumorales, lo que podra ser responsable, al menos en
presenta una delecin completa del gen CYP2A6, determi-
parte, de la resistencia a los frmacos que se observa
na la ausencia completa de actividad enzimtica87,88. La
en muchos tumores. Se ha encontrado un SNP (Ile105Val)
presencia de este alelo en la poblacin asitica presenta
en el exn 5 de la GSTP1 que est asociado a una menor
una elevada frecuencia, del 15-20%89. Por otra parte, se ha
actividad enzimtica y constituye, adems, un valor prons-
observado que las variantes allicas que contienen SNP ta-
tico de supervivencia; en efecto, las pacientes con cncer
les como CYP2A6*2, CYP2A6*5, CYP2A6*6, CYP2A6*7,
de mama homocigotas para valina presentaron una mayor
CYP2A6*10, CYP2A6*11 y CYP2A6*17 presentan una acti-
supervivencia tras el tratamiento con ciclofosfamida que las
vidad enzimtica reducida90. Adems, el alelo CYP2A6*9,
heterocigotas y las homocigotas para isoleucina73. Esto mis-
que tiene un SNP en la caja TATA, presenta un descenso
mo se ha observado tras el tratamiento con 5-FU/oxaliplati-
de la actividad transcripcional y de la enzimtica tanto in
no74, lo que indicara que la menor capacidad enzimtica de
vivo como in vitro48,82.
conjugacin de los compuestos de platino est asociada
Numerosos estudios han puesto de manifiesto que los indivi-
con una mayor respuesta. En otro estudio ms reciente se
duos homocigotos o heterocigotos para ciertas variantes alli-
ha demostrado el papel del polimorfismo GSTP1 en la pre-
cas presentan metabolizacin lenta de la CYP2A688,89,91-93.
diccin de los resultados clnicos de la quimioterapia en pa-
La CYP2A6 cataliza la activacin de tegafur a 5-FU, cuya
cientes con cncer de mama75. Tambin se ha evaluado el
farmacocintica puede verse afectada por los polimorfismos
papel del SNP Ile105Val en el mieloma mltiple tratado con
genticos descritos. De hecho, el alelo CYP2A6*11, que
dosis altas de quimioterapia y se ha observado que los pa-
conduce a un descenso de la actividad enzimtica, se en-
cientes homocigotos para valina presentan una superviven-
contr en un paciente japons que present un valor anor-
cia mayor76. La frecuencia del alelo GSTP1-105 Val es ms
malmente alto en el rea bajo la curva de las concentracio-
alta en caucsicos (33%) y afroamericanos (42%) que en
nes plasmticas de tegafur94. Se debe tener en cuenta que
japoneses (14%)77,78.
la actividad cataltica para transformar tegafur en 5-FU no
Con respecto a la isoenzima GSTA1, se ha realizado un es-
es especfica de CYP2A6, ya que esta actividad tambin la
tudio en pacientes con cncer de mama en el que la tasa
poseen CYP1A2 y CYP2C8; adems, la timidina fosforilasa
de supervivencia a los 5 aos fue menor en las pacientes
citoslica tambin interviene en dicha conversin metabli-
tanto con genotipo salvaje como con un alelo mutante
ca95,96. Por ello, son necesarios estudios adicionales para
(GSTA1*B) que en las homocigotas para el alelo mutante79.
aclarar el impacto de los polimorfismos genticos de
Por otra parte, los polimorfismos en la GST tambin pueden
CYP2A6 sobre la farmacocintica de tegafur.
ser tiles para predecir la toxicidad relacionada con el fr-
maco. En un estudio realizado en pacientes tratados con
CYP2B6. La activacin metablica de la ciclofosfamida y la
cisplatino se observ que aquellos con el alelo GSTP3*B
ifosfamida depende de la actividad CYP2B6. Aunque la
presentaron un mayor riesgo de ototoxicidad80. En un estu-
contribucin del CYP2B6 en la activacin de la ifosfamida
dio ms reciente se ha observado que los polimorfismos
es relativamente baja (un 20% del total de la actividad, fren-
GSTM1 y GSTT1, concretamente las deleciones, son facto-
te al 40% del CYP3A4), su contribucin en la activacin de
res de riesgo para el desarrollo de cncer colorrectal81.
la ciclofosfamida es extremadamente alta (un 80% de la ac-
tividad total, frente al 4% del CYP3A4)97,98. La 4-hidroxici-
Citocromo P450
clofosfamida es el principal metabolito formado por el
Las enzimas del citocromo P450 (CYP) desempean un pa- CYP2B6, que se encuentra en equilibrio con la aldofosfami-
pel esencial en la destoxificacin de la mayora de los fr- da y entonces puede dar lugar a la descomposicin en mos-
macos, as como en la activacin de profrmacos y carcin- taza fosforamida y acrolena. La mostaza fosforamida es un
genos. Los polimorfismos en los genes CYP pueden afectar agente alquilante del ADN, y la acrolena, un subproducto
a la farmacocintica de los medicamentos y dar lugar a ine- muy txico que puede provocar cistitis hemorrgica.
ficacia o toxicidad de los tratamientos. Las variantes allicas Se han identificado numerosas variantes allicas para
estn resumidas en http://www.cypalleles.ki.se/. el gen CYP2B6. Se ha demostrado que el polimorfismo

Med Clin (Barc). 2008;131(5):184-95 189

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MORN GONZLEZ D ET AL. FARMACOGENTICA EN ONCOLOGA
TABLA 3
Frecuencia de individuos con metabolizacin lenta
y ultrarrpida en diferentes poblaciones en funcin
de la enzima CYP2D620
Metabolizacin
Poblacin lenta (%)
CYP2D6*4 CYP2D6*5
Caucsicos 12-21 2-7
rea mediterrnea 1 5
Asiticos 1 6
Africanos negros 2 4
Arabia Saud 1-4 1-3
CYP2D6*4: procesamiento defectuoso que da lugar a una protena inactiva.
CYP2D6*5: delecin gnica que impide la sntesis de la protena.
CYP2D6*2 x N: duplicacin o multiplicacin gnica que supone un incremento de la acti-
vidad enzimtica.
C1459T (Arg487Cys) en los alelos CYP2B6*5 y CYP2B6*7
da lugar a un descenso de los valores de la protena,
en comparacin con el tipo salvaje99. Adems, el polimor-
fismo G516T (Gln172His) encontrado en los alelos
CYP2B6*6, CYP2B6*7, CYP2B6*9 y CYP2B6*13 provoca
un aumento de la actividad enzimtica en comparacin
con el genotipo salvaje100. En un estudio muy reciente rea-
lizado en pacientes con tumores hematolgicos tratados
con dosis convencionales de ciclofosfamida se ha demos-
trado que la mutacin G516T aumenta hasta 2 veces el
aclaramiento de ciclofosfamida101.
En estudios adicionales se han detectado variantes allicas
que contienen SNP en la regin codificante (CYP2B6*8 y
CYP2B6*15) y en la regin 5 (CYP2B6*1B-CYP2B6*1N)
que presentan actividad enzimtica reducida o indetecta-
ble102-104.
CYP3A. La subfamilia CYP3A es la isoforma predominante
en el hgado humano (un 30-50% del CYP total), participa
en el metabolismo de ms del 50% de los frmacos y con-
tiene 4 miembros: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 y CYP3A43.
Se ha observado una amplia variabilidad interindividual en
la actividad cataltica del CYP3A90.
El CYP3A4 est involucrado en el metabolismo del etopsi-
do, tenipsido, vinblastina, vincristina, vindesina, doxorubici-
na, ifosfamida y docetaxel, entre otros. El descenso del acla-
ramiento de docetaxel se ha relacionado con el descenso de
la actividad CYP3A4105. Se han identificado numerosas va-
riantes allicas, desde CYP3A4*2 a CYP3A4*19. Las varian-
tes CYP3A4*2 (Ser222Pro), CYP3A4*4 (Ile118Val) y
CYP3A4*5 (Pro218Arg) codifican una protena con actividad
enzimtica reducida106,107. El CYP3A4*6 provoca un cambio
en el marco de lectura que se relaciona con un metabolis-
mo alterado107-109. Los alelos CYP3A4*17 (Phe189Ser) y
CYP3A4*18 (Leu293Pro) dan lugar a un descenso y un in-
cremento de la actividad enzimtica, respectivamente110.
Tambin se han encontrado polimorfismos del CYP3A5 que
pueden provocar alteraciones en la expresin del gen. As,
el alelo CYP3A5*3, que posee un SNP en el intrn 3
(A6986G), da lugar a una protena defectuosa111. Se ha ob-
servado que la presencia del alelo CYP3A5*3 en africanos y
americanos est asociada con un descenso del aclaramien-
to de etopsido comparado con el genotipo salvaje112. Este
alelo es el ms frecuente en todos los grupos tnicos; en ja-
poneses presenta una frecuencia del 75%113.
CYP2D6. Participa en el metabolismo del tamoxifeno, un
modulador selectivo del receptor estrognico muy utilizado
en todos los estadios del cncer de mama con receptor es-
190 Med Clin (Barc). 2008;131(5):184-95
trognico positivo. Existe una amplia variabilidad interindivi-
dual en la eficacia clnica y en el perfil de efectos adversos
del tamoxifeno. El CYP2D6 participa en la transformacin
del tamoxifeno en un metabolito ms potente, el 4-hidroxita-
moxifeno, y tambin en la transformacin del N-desmetilta-
Metabolizacin moxifeno en 4-hidroxi-N-desmetiltamoxifeno. Los resultados
ultrarrpida
(%)
de un estudio revelaron que los pacientes portadores de va-
riantes allicas del CYP2D6 presentaron unas concentracio-
CYP2D6*2 x N
nes plasmticas del metabolito antiestrognico 4-hidroxi-N-
1-5 desmetiltamoxifeno significativamente menores que los
7-12
0-2 pacientes con genotipo salvaje114. En otro estudio ms re-
29 ciente realizado en pacientes con cncer de mama tratadas
10-21 con tamoxifeno, se ha observado que las homocigotas para
la variante allica CYP2D6*4 presentan un mayor riesgo de
recada115.
Por otra parte, la caracterizacin de la biotransformacin del
tamoxifeno ha puesto de manifiesto que el CYP3A4 tambin
participa en el metabolismo del frmaco116. Por tanto, son
necesarios estudios adicionales para determinar el impacto
de los polimorfismos genticos del CYP2D6 y CYP3A4 en el
tratamiento con tamoxifeno.
La actividad CYP2D6 est ausente en el 5-10% de los euro-
peos, norteamericanos y caucsicos117,118. Los pacientes
con metabolizacin lenta y ultrarrpida pueden identificarse
mediante la determinacin de las variantes allicas del
CYP2D6 (tabla 3)20.
Una compaa lder en el desarrollo de chips genticos, Affi-
metrix, ha comercializado el genochip CYP450 para la ge-
notipificacin simultnea de 2 isoenzimas, la 2D6 y la
2C9119.
Farmacogentica de las enzimas reparadoras del ADN
La reparacin por escisin de nucletidos es la va por la
cual se elimina una gran variedad de daos en el genoma
humano, incluidos los fotoproductos inducidos por la luz
ultravioleta, las uniones cruzadas y el dao oxidativo. Se
cree que desempea un papel clave en la reparacin del
dao que los compuestos de platino provocan en el
ADN120,121.
Protena xeroderma pigmentosa grupo D
La protena xeroderma pigmentosa grupo D (XPD) es un
participante esencial de la va de reparacin por escisin de
nucletidos. Se ha descrito que los 3 polimorfismos ms fre-
cuentes del gen XPD (un cambio silente C/A en el codn
156, Asp312Asn y Lys751Gln) estn asociados con una ca-
pacidad diferente de reparacin del ADN122-124. Entre ellos,
Lys751Gln es un importante marcador para la prediccin de
la respuesta clnica de la quimioterapia con compuestos de
platino. As, en un estudio realizado en pacientes con cn-
cer colorrectal tratados con 5-FU/oxaliplatino se demostr
que los homocigotos Lys/Lys presentaron mayor tasa de res-
puesta y mayor supervivencia que los heterocigotos u ho-
mocigotos Gln/Gln125,126.
XRCC1
La XRCC1 (de X-ray repair cross-complementing group 1) in-
terviene en la va de escisin-reparacin de los daos produ-
cidos por los rayos X. Se ha demostrado que est relacionada
con la respuesta a los agentes de platino. As, la mayora
(73%) de los pacientes con cncer colorrectal avanzado que
respondieron al tratamiento con oxaliplatino present el geno-
tipo salvaje Arg/Arg en el codn 399; por el contrario, los pa-
cientes con al menos un alelo mutante 399Gln tuvieron un
riesgo 5,2 veces mayor de fracaso del tratamiento127. El anli-
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sis multivariante de los polimorfismos genmicos de los genes
implicados en los sistemas de reparacin del ADN parece til
para predecir la respuesta clnica a los regmenes quimioter-
picos basados en compuestos de platino125-129.
Polimorfismos que afectan al tratamiento molecular
Las mutaciones en los genes que codifican transportadores y
dianas moleculares pueden alterar su expresin, actividad o
afinidad por el frmaco y, en consecuencia, influir en la far-
macocintica y/o en la farmacodinamia. Se describen a conti-
nuacin los polimorfismos genticos de ciertas dianas de ac-
cin farmacolgica implicadas en el tratamiento del cncer.
Gefitinib
El receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR) se
sobreexpresa en numerosos tejidos tumorales y est asocia-
do con proliferacin celular, inhibicin de la apoptosis y an-
giogenia. El gefitinib (Iressa) bloquea la va de sealizacin
mediada por el EGFR y se utiliza en el tratamiento del carci-
noma pulmonar no microctico, en el que dicho receptor
est frecuentemente sobreexpresado. Se ha descrito que las
mutaciones en el gen del EGFR influyen en la respuesta cl-
nica al gefitinib130,131. Estas mutaciones son deleciones en
fragmentos cortos o sustituciones de aminocidos agrupa-
dos alrededor de la regin codificadora del adenosintrifosfa-
to (ATP)-binding pocket del dominio tirosincinasa del EGFR
(Gly719Cys, Leu858Arg, Leu861Gln y deleciones en el exn
19)130. Estas mutaciones son tiles para predecir qu pa-
cientes respondern bien al tratamiento con gefitinib130,131.
Adems, dichas mutaciones muestran una buena corre-
lacin con las caractersticas de los pacientes; as, se ha ob-
servado que son ms frecuentes en adenocarcinomas
(21%) que en otros carcinomas pulmonares no microcticos
(2%), y ms frecuentes en mujeres (20%) que en varones
(9%) y en japoneses (26%) que en norteamericanos
(2%)131.
Imatinib
Es un inhibidor especfico de la BCR-ABL tirosincinasa,
la cual resulta de una translocacin recproca t(9,22)
(Q34;q11), conocida como cromosoma Filadelfia. El imati-
nib (Glivec) se usa en el tratamiento de pacientes con leu-
cemia mieloide crnica que son positivos para el cromoso-
ma Filadelfia. Recientemente se ha demostrado que los
polimorfismos en el dominio cinasa de la BCR-ABL son
marcadores genticos de la respuesta al imatinib. El poli-
morfismo rs2290573 (una transicin C/T) est presente en
el gen tirosincinasa putativo132. En pacientes tratados con
imatinib se ha observado una asociacin significativa entre
la tasa de respuesta y el polimorfismo rs2290573. Los pa-
cientes con genotipo CT o TT mostraron una tasa de res-
puesta citogentica mayor que aquellos con genotipo CC, y
el tiempo hasta la progresin de la enfermedad tambin fue
diferente132. La frecuencia de distribucin CC:CT/TT es
10:67 en caucsicos, 10:1 en afroamericanos y 2:1 en asi-
ticos132.
El imatinib tambin se utiliza como inhibidor del KIT tirosin-
cinasa para el tratamiento de tumores de la estroma gas-
trointestinal. En estos pacientes tratados con imatinib la su-
pervivencia libre de acontecimientos fue ms larga en
aquellos con tumores portadores de la mutacin c-kit133.
Adems, otras mutaciones en las regiones ATP-pocket
(exn 14) o en el dominio transmembranario del KIT pare-
cen estar relacionadas con los resultados clnicos del trata-
miento con este frmaco134,135.
MORN GONZLEZ D ET AL. FARMACOGENTICA EN ONCOLOGA
Rituximab
Es un anticuerpo monoclonal quimrico que se une espec-
ficamente al antgeno de membrana CD20. Este antgeno se
expresa en ms del 95% de los linfomas no hodgkinianos
de clulas B. El CD20 se encuentra tanto en clulas B nor-
males como en malignas, pero no en clulas progenitoras
hematopoyticas, proclulas B, clulas plasmticas norma-
les u otros tejidos normales. El dominio Fab de rituximab
(Mabthera) se une al antgeno CD20 de los linfocitos B y
restablece funciones efectoras inmunitarias para mediar la
lisis de clulas B va dominio Fc. Hay 3 clases de recepto-
res: FcRI (CD64), FcRII (CD32) y FcRIII (CD16). Re-
cientemente se ha observado que un polimorfismo del gen
FCGR3A, que codifica FcRIIIa, influye en los resultados
clnicos del tratamiento con rituximab de los linfomas no
hodgkinianos de bajo grado. El gen FCGR3A presenta una
variante allica clave: V158F. Los estudios al respecto han
demostrado que los pacientes homocigotos para FCGR3A-
158V presentan tasas de respuesta ms elevadas que los
portadores del FCGR3A-158F136. Por otra parte, la inmuno-
globulina G1 humana muestra una mayor afinidad por los
linfocitos citolticos homocigticos FCGR3A-158V que por
los linfocitos citolticos FCGR3A-158F homocigticos o hete-
rocigticos136,137. Por tanto, se observa una mayor citotoxici-
dad frente a las clulas B que expresan CD20 en pacientes
homocigticos FCGR3A-158V136. El genotipo FCGR3A per-
mitira entonces identificar al 30-50% de los pacientes que
no presentan respuesta clnica al rituximab.
Transportadores ABC: p-glucoprotena
Son una superfamilia de transportadores conocidos como
ATP-binding cassette (ABC). Son protenas unidas a membra-
na que estn relacionadas con la resistencia a frmacos anti-
cancerosos. Se expresan tanto en clulas cancerosas como en
tejidos normales e intervienen en la absorcin, recambio tisu-
lar y eliminacin de frmacos138,139. Se sabe que la actividad
de muchos quimioterpicos est asociada a la actividad de es-
tos transportadores ABC, por lo que se estn investigando ale-
los mutantes con influencia farmacolgica139,140.
La sobreexpresin de p-glucoprotena por parte de las clu-
las tumorales determina resistencia a numerosos frmacos,
entre los cuales se encuentran antraciclinas, alcaloides de
la vinca, taxanos y epipodofilotoxinas. La p-glucoprotena
confiere resistencia a ciertos frmacos al disminuir las con-
centraciones intracelulares de stos. La p-glucoprotena
y su gen codificante, el gen de resistencia a frmacos
(MDR1), se expresan en rganos normales, tales como el
cerebro, la glndula adrenal, el rin, hgado y aparato di-
gestivo, donde contribuye al mantenimiento de la barrera
hematoenceflica, transloca hormonas y destoxifica xeno-
biticos. Se han identificado 29 polimorfismos en el gen
MDR1 con diferencias tnicas considerables en su frecuen-
cia de expresin141-143. De ellos, el SNP G2677T/A en el
exn 21 y el SNP C3435T en el exn 26 han sido los ms
estudiados debido a que disminuyen la expresin y la fun-
cin de la p-glucoprotena144. Es posible que en un futuro
prximo la caracterizacin de los haplotipos especficos del
gen MDR1 pueda explicar la eficacia y la toxicidad de deter-
minados frmacos5.
Protenas relacionadas con la resistencia a frmacos
Los miembros de la familia de protenas relacionadas con la
resistencia a frmacos (MRP) actan como bombas de eflu-
jo de frmacos que aportan a las clulas resistencia frente a
los agentes quimioterpicos145. Los perfiles de resistencia
Med Clin (Barc). 2008;131(5):184-95 191
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son similares a los de la p-glucoprotena/MDR1, aunque no
idnticos. Adems de su expresin en tumores de resisten-
cia a frmacos, se sobreexpresan en tejidos normales como
el hgado, pulmn, testculo, clulas mononucleares de san-
gre perifrica y otros. Las MRP se expresan en la membrana
plasmtica externa, en las vesculas intracelulares y en el
aparato de Golgi, lo que apunta a un papel en el secuestro
de frmacos en vesculas y exportacin celular del frmaco.
Se ha planteado, aunque no demostrado todava, un papel
pronstico de las MRP en la resistencia tumoral y en la su-
pervivencia de los pacientes146. En los genes MRP1 y MRP2
se han identificado varios SNP, algunos de ellos asociados
con el sndrome de Dubin-Johnson, aunque todava no se ha
determinado su efecto en el transporte de frmacos147,148.
Conclusiones
Uno de los principales retos en la quimioterapia del cncer
es la prediccin de la respuesta tumoral y de la toxicidad.
Numerosos estudios farmacogenticos han demostrado la
relacin entre la respuesta clnica y los polimorfismos en de-
terminadas enzimas que intervienen en el metabolismo de
los agentes quimioterpicos. De esta forma, las variantes
allicas de las enzimas UGT, TPMT, MTHFR, CDA, TS, DPD
y GST parecen ser determinantes de la eficacia y/o de la se-
guridad de los diferentes agentes quimioterpicos estudia-
dos, de modo que pueden predecirse la respuesta y el fr-
maco o la dosis ms adecuados para un paciente concreto
en funcin de su perfil gentico. Con respecto a las enzimas
del CYP, los estudios farmacogenticos in vivo realizados
hasta el momento son muy limitados. Por otra parte, los es-
tudios al respecto han establecido una posible asociacin
entre la respuesta teraputica a ciertos antineoplsicos y los
polimorfismos genticos en las enzimas reparadoras del
ADN y en determinados transportadores y dianas molecula-
res. No obstante, se precisan estudios farmacogenticos
adicionales encaminados a identificar y caracterizar los poli-
morfismos genticos con relevancia clnica, para as definir
poblaciones especficas de pacientes en quienes el benefi-
cio teraputico pueda ser mximo, lo que supondr un tra-
tamiento ms efectivo e individualizado.
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