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ACTUALIZACIN

Anemias carenciales
M. Moya Arnao*, M. Blanquer Blanquer y J.M. Moraleda Jimnez
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Clnico Universitario Virgen de la Arrixaca. Universidad de Murcia. IMIB. Murcia. Espaa.

Palabras Clave: Resumen


- Anemia Introduccin. Actualmente, las anemias carenciales constituyen un problema global de salud, siendo la
- Hierro principal causa de anemia en el mundo y un problema asistencial muy frecuente. Dentro de este grupo
destacan la anemia ferropnica y la anemia megaloblstica por dficit de vitamina B12 y/o cido flico.
- Vitamina B12
Etiologa. El origen de estas anemias viene determinado por la carencia de un elemento necesario para
- Acido flico
una adecuada eritropoyesis, bien por un dficit absoluto o por un dficit funcional.
- Trastorno crnico
Manifestaciones clnicas y tratamiento. Tanto el hierro como la vitamina B12 y el cido flico desempe-
an un papel importante en muchos otros procesos fisiolgicos del organismo, como la sntesis de ADN
y reacciones metablicas clave; de modo que su dficit se acompaa de complicaciones ms all de la
anemia. Las anemias carenciales presentan diferentes manifestaciones clnicas y analticas, as como
etiologas dispares que es necesario conocer para su correcto tratamiento.

Keywords: Abstract
- Anemia Nutritional anemias
- Iron Introduction. Currently, nutritional anemias are a worldwide health problem and a frequent healthcare
issue. Nutritional deficiencies are the mainly cause of anemia, highlighting those caused by iron
- Vitamin B12 deficiency and vitamin B12 and/or folic acid deficiency (megaloblastic anemia).
- Folic acid
Aetiology. The lack of a necessary element for proper erythropoiesis, either by an absolute deficit or a
- Chronic disorder functional deficit, is the origin of these anemias.
Clinical manifestations and treatment. Because iron, vitamin B12 and folic acid play an important role in
various metabolic processes (DNA synthesis and key metabolic pathways), their deficit causes not only
anemia but also other complications. In order to achieve a proper treatment of these diseases it is
necessary to know the etiology as well as the different clinical and analytical signs of these anemias.

Deficiencia de hierro de disponibilidad del mismo para los eritroblastos que, en


caso de persistir, da lugar a la anemia ferropnica (AF). La
Introduccin importancia de esta condicin radica en que el dficit de hie-
rro altera el desarrollo cognitivo durante la infancia, dismi-
El hierro es un micronutriente esencial para el organismo nuye la actividad fsica e intelectual del adulto y su producti-
humano, con habilidad para intercambiar electrones. Inter- vidad, y aumenta la morbimortalidad asociada al embarazo.
viene en el transporte de oxgeno, en la respiracin celular, Esto es debido a que un correcto aporte de hierro es necesa-
en la sntesis de ADN y en la proliferacin celular. El dficit rio no solo para la eritropoyesis sino tambin para el correc-
de hierro, unido al descenso de sus reservas, genera una falta to funcionamiento de la musculatura, del corazn y de otros
rganos y tejidos. Aunque la baja ingesta de hierro no es la
nica causa de ferropenia, fomentar su incremento en la die-
*Correspondencia ta ha demostrado ser efectivo como mtodo de prevencin,
Correo electrnico: moyaarnao@gmail.com especialmente en pases en vas de desarrollo.

1136 Medicine. 2016;12(20):1136-47

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ANEMIAS CARENCIALES
Epidemiologa 5. Protenas de almacenamiento en los hepatocitos (ferri-
tina) y en los macrfagos (hemosiderina).
6. La protena transmembrana ferroportina (FPN), que
Ms de 1.500 millones de personas en el mundo padecen
favorece la movilizacin de las reservas de hierro de los he-
anemia, siendo el dficit de hierro la causa ms frecuente1.
patocitos, enterocitos y los macrfagos.
Los datos de prevalencia de AF aportados por diversos estu-
dios reflejan que afecta hasta a un 40% de la poblacin infan-
Absorcin, transporte y almacenamiento del hierro
til, un 30% de las mujeres menstruantes y un 38% de las
La dieta aporta dos tipos de hierro: el fcilmente absorbible
gestantes, siendo la poblacin ms afectada por ferropenia
hierro hemo (ferroso, Fe2+) procedente de la carne y del pes-
los menores de 7 aos y las mujeres. La ferropenia es un
cado, y el hierro no hemo (frrico, Fe3+) procedente de le-
problema que afecta por igual a pases desarrollados y a
gumbres y vegetales, de menor absorcin. nicamente se
aquellos en vas de desarrollo. En Espaa la prevalencia de
absorbe un 5-10 % del hierro aportado por la dieta. La ab-
anemia ferropnica en adolescentes y varones adultos es in-
sorcin de hierro se ve modificada por diversas sustancias.
ferior al 1%, mientras que en mujeres en edad frtil es del
As, los cidos orgnicos y los azcares aumentan la absor-
4-5%, y en lactantes y preescolares llega a ser del 7-12%. En
cin del hierro no hemo, mientras que los fitatos, tanatos,
una consulta de Atencin Primaria se diagnostican aproxi-
oxalatos, calcio, fsforo (cereales, t, productos lcteos) y los
madamente entre 25-40 casos nuevos de anemia cada ao, de
anticidos la disminuyen4.
los que el 75% sern debidos a un dficit de hierro. En un
La absorcin se produce en los enterocitos del duodeno
estudio transversal realizado en 1998 en el Pas Vasco, se des-
y del yeyuno proximal. Para ello es necesario que el hierro se
cribi una prevalencia de AF en escolares del 0,6% en ni-
encuentre en su forma reducida (Fe2+), pasando a su interior
os y 0,7% en nias, con un pico del 2,3% en nias de a travs del DMT1. Una vez en el interior del enterocito, es
12-14 aos. En la poblacin de 25-60 aos se observ AF en necesaria su transformacin en hierro frrico (Fe3+) para su
un 0,1% de los varones y un 2,1% de las mujeres, con una paso por la FPN y posterior unin a la Tf plasmtica. El
prevalencia mxima del 2,9% en mujeres de 25-34 aos. En hierro que no es captado por la Tf se perder con la desca-
el grupo de poblacin anciana la prevalencia fue del 0,4%, macin celular intestinal.
siendo las personas mayores de 80 aos el subgrupo ms Transportado por la Tf, el hierro es distribuido por el
afectado2. organismo para su utilizacin en los tejidos. En condicio-
nes habituales el ndice de saturacin de la Tf (IST) es del
25-35%. El TfR aumenta en situaciones de ferropenia y su
Etiopatogenia afinidad por la Tf es mayor cuanto mayor es el IST. Una vez
que se produce la unin Tf-TfR, el hierro se internaliza por
Metabolismo del hierro medio de endosomas para su utilizacin o almacenaje, mien-
El organismo humano adulto contiene de 3 a 4 g de hierro. tras que el complejo TfR-Tf libre de hierro (apoferritina) se
La mayora forma parte de la hemoglobina o se encuentra traslada nuevamente a la membrana celular, quedando ancla-
almacenado unido a protenas en el hgado y en el bazo. Ade- do el TfR y liberndose la Tf. En el caso de los eritroblastos,
ms, se puede encontrar una pequea cantidad en la mioglo- el 80% del hierro es destinado a la sntesis de hemoglobina
bina, en determinadas enzimas y en forma de hierro libre3. El y el 20% a su almacenaje.
requerimiento diario de hierro es de 20 a 25 mg, de los cuales, Las reservas de hierro estn constituidas por la ferritina
los individuos sanos solo necesitan obtener de la dieta de 1 a (glicoprotena con Fe3+ en su interior) y la hemosiderina
2 mg al da, ya que el resto se consigue a partir de la fagoci- (derivado de la ferritina con mayor contenido de hierro). El
tosis de los hemates senescentes y la reutilizacin por el sis- hierro de la ferritina es fcil de movilizar mediante su glico-
tema reticuloendotelial del hierro contenido en los mismos. silacin, mientras que el hierro contenido en la hemosiderina
Las prdidas diarias de hierro son de 1 a 2 mg y son es de movilizacin lenta. Gracias a que la hemosiderina tien-
causadas por la descamacin de clulas intestinales, del de a formar agregados, se puede visualizar a nivel histolgico
tracto urinario y, en las mujeres, por la menstruacin. Ge- mediante la tincin de Perls.
neralmente dichas prdidas se suplen con el hierro obteni- Tanto la ferritina como la hemosiderina estn localizadas
do de la dieta. en los macrfagos de todos los tejidos, siendo su presencia
En el metabolismo del hierro participan: ms abundante en la mdula sea, hgado, bazo y musculatu-
1. Los enterocitos del duodeno en los que se produce la ra.
absorcin del hierro hemo a travs de la protena transporta-
dora HCP1, y el hierro Fe 3+ a travs del transportador de Homeostasis del hierro
metales divalente (DMT1). En la regulacin del metabolismo del hierro intervienen
2. El sistema reticuloendotelial, en el que los macrfagos mltiples elementos, entre los que la hepcidina tiene un pa-
se encargan de fagocitar los hemates senescentes y liberar el pel fundamental. La hepcidina es una hormona peptdica
hierro que contienen para su reutilizacin. sintetizada en el hgado y de eliminacin renal. Acta esti-
3. Protenas de transporte, principalmente la transferrina mulando la internalizacin y destruccin de la ferroportina
(Tf). por los hepatocitos, enterocitos y macrfagos, disminuyendo
4. El receptor de la Tf, localizado en la superficie de las la liberacin de hierro a nivel plasmtico y fomentando su
clulas nucleadas (TfR1). acumulacin a nivel tisular, fundamentalmente en hgado y

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE ( I)
epitelio intestinal. Tambin disminuye la expresin del
DMT1 en los enterocitos, disminuyendo la absorcin de
B Fe
hierro intestinal. La ausencia de hierro disponible a nivel
Eritropoyesis
plasmtico protege frente a infecciones, pues la mayora de +
DMT1
los microorganismos requieren de hierro para su prolifera- +
+
cin. B Fe
B HIF2_
La sntesis de hepcidina heptica est estimulada por el B EPO

exceso de hierro plasmtico y tisular, por las infecciones y ? Fe


Enterocito FPN
por un estado inflamatorio sistmico. Su expresin est me-
diada por diversas citoquinas, entre las que la interleucina B HIF2_
IL-6 desempea un papel relevante. El aumento de hepcidi- HEPCIDINA
Rin
na viene acompaado de un descenso de hierro plasmtico y
un aumento de las reservas frricas. Se ha comprobado que Hepatocito
Musculatura
el nivel plasmtico de ferritina es directamente proporcional
al de hepcidina5. Por tanto, las enfermedades inflamatorias ? Fe Apoferritina
? Fe
sistmicas causan un dficit funcional de hierro que altera la Fe
eritropoyesis y provoca finalmente anemia de los trastornos FPN Macrfago
crnicos. B Fe

Por otro lado, entre los estmulos que inhiben la sntesis

de hepcidina, encontramos la hipoxia tisular, el dficit de hie- Fig. 1. Homeostasis del hierro. FPN: ferroportina. Adaptada de Camaschella C6.

rro y el aumento de la eritropoyetina (EPO). La disminucin


de la expresin de hepcidina conlleva un aumento de la ab-
sorcin intestinal de hierro y el incremento de la moviliza- ms de baja en hierro, abundante en fitatos que dificultan su
cin de los depsitos de hierro, aumentando el hierro plas- absorcin. Otra causa frecuente de ferropenia es la infeccin
mtico disponible. intestinal por nemtodos capaces de provocar AF grave, as
como la esquistosomiasis crnica que provoca pequeos san-
Mecanismos de adaptacin al dficit de hierro grados intestinales.
El dficit de hierro en el organismo se traduce en unos nive- En los pases desarrollados los factores etiolgicos ms
les bajos de la ferritina plasmtica y del IST, desencadenantes relevantes de ferropenia son:
de una respuesta sistmica compensatoria. En sus fases ini- 1. Dficit de aporte en la dieta: generalmente en pacien-
ciales la ferropenia inhibe la sntesis de hepcidina para po- tes veganos estrictos o dietas desestructuradas.
tenciar la absorcin y movilizacin del hierro a nivel plasm- 2. Disminucin de la absorcin de hierro: por malabsor-
tico. Si el dficit persiste, disminuye la eritropoyesis y cin como en la celiaqua, el espre o las enfermedades infla-
aparece la hipoxia tisular, y con ella el aumento de la expre- matorias intestinales (EII); por ciruga como en el bypass gs-
sin del factor inducido por hipoxia 2 alfa (HIF2_), que es- trico o en las gastrectomas; por pH gstrico elevado como
timula a nivel renal la sntesis de EPO y aumenta el nmero en la aclorhidria o tratamiento con inhibidores de las bomba
de DMT1 en los enterocitos. En esta fase, el objetivo es au- de protones y por infeccin por Helicobacter pylori (disminuye
mentar el nivel de hierro plasmtico y simultneamente fa- adems la respuesta a tratamiento con hierro oral).
vorecer su empleo para mantener una correcta eritropoyesis 3. Aumento de las prdidas de hierro: sangrado digestivo
y utilizacin celular del hierro (fig. 1)6,7. como lesiones benignas como poliposis, lcera pptica o le-
En situaciones prolongadas de ferropenia, las reservas de siones ulcerosas intestinales asociadas o no a la EII y lesiones
hierro se agotan, de modo que el mecanismo de compensacin cancerosas; sangrado urolgico (hematuria); sangrado gine-
se vuelve insuficiente, dando lugar a una eritropoyesis ineficaz colgico como hipermenorrea, metrorragias.
que se traduce en la presencia en sangre perifrica de los he- 4. Origen multifactorial: es comn en pacientes aosos
mates hipocromos y microcticos caractersticos de la AF. pluripatolgicos en los que coinciden un dficit en la ingesta,
hemorragias principalmente digestivas y malabsorcin nor-
malmente secundaria a frmacos como los inhibidores de la
Etiologa bomba de protones e inflamacin.
5. Origen gentico: a) AF refractaria a hierro o IRIDA
Las causas de ferropenia son numerosas y, aunque la ferrope- producida por la alteracin del gen de la proteasa TMPRSS6
nia es un problema mundial, su etiologa en los pases desa- que regula la expresin de hepcidina, produciendo un au-
rrollados difiere de la etiologa en pases en vas de desarro- mento de la misma y refractariedad al tratamiento con suple-
llo. No obstante, existen causas fisiolgicas comunes en mentos de hierro; b) dficit de ceruloplasmina y de Tf y
todos los pases, como el aumento de las necesidades de hie- c) mutaciones del gen que codifica el DMT1: se asocian a
rro en el embarazo, durante la lactancia, en el recin nacido, anemias microcticas autosmicas recesivas.
durante la infancia y la adolescencia y en las mujeres mens- 6. Otras causas: hemlisis intravascular con prdidas uri-
truantes8. narias como hemoglobinuria paroxstica nocturna, hemlisis
En los pases en vas de desarrollo la pobreza se refleja en mecnica y otras anemias hemolticas congnitas y donacin
una dieta hipocalrica y basada en cereales y, por tanto, ade- sangunea regular sin control de los niveles de hierro.

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Manifestaciones clnicas TABLA 1


Caractersticas clnicas del dficit de hierro
Las manifestaciones clnicas propias de la AF vienen dadas
por la ferropenia y el sndrome anmico (tabla 1). Habitual- Ferropenia Fases
Retraso del iniciales
crecimiento Fases
Labilidad avanzadas
emocional. Trastornos
psicomotor, disminucin de la del sueo. Ingesta de hielo
mente la AF se instaura lentamente y es bien tolerada por los concentracin. Atrofia (pagofagia) o de barro (pica).
pacientes, por lo que en muchas ocasiones es asintomtica o epitelial con rgades, Parestesias o alteraciones del
estomatitis, debilidad equilibrio
se acompaa nicamente de sntomas inespecficos como de- ungueal, cada del cabello
Sndrome de Plummer-Vinson
bilidad, cefalea, irritabilidad y diversos grados de astenia e incluye la trada de ferropenia,
glositis y disfagia
intolerancia al ejercicio. El sndrome de Plummer-Vinson o
Sndrome anmico Astenia. Palidez Disnea de esfuerzo. Angina de
Patterson-Kelly (disfagia, membranas esofgicas, glositis mucocutnea. Cefalea. esfuerzo. Prdida del
Acfenos. Falta de conocimiento. Fotopsias
atrfica y AF), la coiloniquia y las escleras azules, caracters- concentracin. Mareos.
ticas de la primera mitad del siglo XX, prcticamente han Debilidad muscular.
Palpitaciones
desaparecido en nuestros das. Sin embargo, algunos pacien-
tes con deficiencia de hierro (con o sin anemia) pueden que-
jarse de molestias orales, boca seca, atrofia de las papilas lin-
guales, y en ocasiones de alopecia. recin nacido. La AF favorece las infecciones y en pacientes
Hay situaciones en las que una AF grave comporta ries- con patologa cardiovascular puede desencadenar fallo car-
gos importantes. La AF en el embarazo se asocia a una mayor diaco. En general, la AF es peor tolerada en pacientes pluri-
probabilidad de parto prematuro, bajo peso del recin nacido patolgicos y aosos, en los que su presencia puede dismi-
y mortalidad durante el parto tanto de la madre como del nuir notablemente su calidad de vida9.

Diagnstico de AF

Mujer premenopausia Hombre y mujer


postmenopausia

Hipermenorrea y colonoscopia

S No Se identifica origen No se identifica origen


del sangrado: iniciar del sangrado: iniciar
tratamiento hierro oral
Valorar estudio celiaqua
Indicar estudio
Iniciar tratamiento
ginecolgico e iniciar
con hierro oral
hierro oral
Respuesta al hierro No respuesta a hierro
oral: oral: repetir colonoscopia
observar y gastroscopia

No respuesta:
iniciar estudio
de sangrado oculto Se identifica causa
No se identifica causa
de ferropenia: iniciar
de ferropenia
tratamiento

Realizar cpsula
endoscpica

No se identifica causa Se identifica causa


de ferropenia: mantener de ferropenia: iniciar
hierro oral tratamiento

Fig. 2. Estudio del origen del dficit de hierro. Algoritmo diagnstico. AF: anemia ferropnica.

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TABLA 2
Caractersticas analticas para el diagnstico diferencial de la anemia microctica

Dficit de hierro Anemia por trastornos crnicos Rasgo talasmico Anemia sideroblstica
VCM, HCM Disminuido Normal/bajo Muy disminuido Bajo en congnita, alto en adquirida
Hierro srico Disminuido Disminuido Normal/elevado Elevado
CTFH Elevada Disminuida Normal Normal
IST (%) Disminuido Disminuido Aumentado Aumentado
Ferritina srica Baja Normal/alta Normal/alta Elevada
Depsito medular de hierro Ausente Presente Presente Presente
Hierro en eritroblastos Ausente Ausente Presente En anillo
Electroforesis de Hb Normal Normal Aumento Hb A2 en rasgo Beta-talasemiaNormal
CTFH: capacidad total de fijacin de hierro; Hb: hemoglobina; HCM: hemoglobina corpuscular media; IST: ndice de saturacin de la transferrina; VCM; volumen corpuscular medio.

Diagnstico Frotis de sangre perifrica


Es caracterstica la aparicin de anisopoiquilocitosis con mi-
El diagnstico de AF requiere demostrar que existe anemia y crocitosis e hipocroma (fig. 3). En ocasiones se asocia trom-
ferropenia basndonos en la historia clnica, la exploracin bocitosis.
fsica y los datos de laboratorio. Una vez realizado el diag-
nstico de ferropenia se debe llevar a cabo el estudio etiol- Receptor soluble de la transferrina
gico de dicha ferropenia (fig. 2)10-12. Su concentracin en suero es directamente proporcional a la
A nivel de laboratorio se dispone de una batera de prue- eritropoyesis e inversamente proporcional a la disponibilidad
bas para determinar las caractersticas de la anemia y el esta- del hierro tisular. Por tanto, los pacientes con deficiencia de
do funcional del hierro y facilitar el diagnstico diferencial hierro tienen incrementados sus niveles. Sin embargo, su va-
(tabla 2). lor no est disponible en todos los laboratorios.

Ferritina plasmtica ndice receptor soluble de la transferrina-ferritina


Es un indicador de la reserva de hierro en adultos sanos. Se Viene determinado por el clculo del cociente entre el recep-
considera ferropenia si el nivel de ferritina es inferior a 30 tor soluble de la transferrina (RST) (expresado en mg/l) y el
ng/ml, con una sensibilidad del 97% y una especificidad del logaritmo de la ferritina (expresada en g/l). Se considera
98%. Al ser un reactante de fase aguda, tambin aumenta en el estndar oro. Es especialmente til en situaciones de infla-
situaciones de inflamacin o infeccin, por lo que en estas macin y, por tanto, falsa elevacin de la ferritina. Un ndice
situaciones es necesario interpretar su resultado con cautela. superior a 2 sugiere ferropenia13.
Un nivel superior a 100 ng/ml descarta el dficit de hierro.

Capacidad total de fijacin de hierro Diagnstico diferencial


Tras saturar la Tf con hierro, se mide la concentracin del
hierro unido a protena en el sobrenadante. Disminuida en la Basndonos en la historia clnica y los datos de laboratorio
ferropenia. (tabla 2) se establece el diagnstico diferencial con la anemia

ndice de saturacin de la transferrina


Relaciona el hierro srico con la capacidad total de fijacin
de hierro (CTFH) (sideremia/CTFH x 100). Disminuye con
el dficit de hierro.

Hemograma con microcitosis e hipocroma


Destaca en la AF el descenso del volumen corpuscular me-
dio (VCM) inferior a 80 fl, y de la hemoglobina corpuscular
media (HCM) y unos reticulocitos bajos. Aunque la ferro-
penia no siempre se acompaa de un VCM inferior a 80 fl,
un VCM superior a 95 fl descarta ferropenia con una sen-
sibilidad del 97,6%11. Adems, un porcentaje de hemates
hipocromos superior al 5% y una hemoglobina corpuscular
reticulocitaria inferior a 28 pg ofrecen una alta sensibilidad
y especificidad para la deteccin de ferropenia, muy pareci-
da a la del ndice receptor soluble de la Tf-ferritina. Por
ltimo, en ocasiones la ferropenia se asocia a trombocitosis Fig. 3. Morfologa de sangre perifrica en la anemia ferropnica. Se observa
reactiva. anisopoiquilocitosis con microcitosis e hipocroma.

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Anemia microctica

Fe bajo Fe y ferritina B / normal

Ferritina ? Ferritina B Ferritina normal


Reticulocitos ? Reticulocitos B / normal
RST ? RST normal RST B

A. ferropnica A. trastorno crnico A. multifactorial Frotis Electroforesis Hb

SMD Aplasia Hemoglobinopata / Normal y sospecha


Talasemia de posible talasemia

Valorar estudio genetico Gentica alfa


y consejo segn
resultado

Fig. 4. Diagnstico diferencial de la anemia microctica. RST: receptor soluble de la transferrina; SMD: sndrome mielodisplsico.

de trastornos crnicos, talasemia y anemia sideroblstica Tratamiento


(fig. 4).
Los pacientes con AF y los pacientes con ferropenia sin ane-
Anemia de trastornos crnicos mia deben recibir tratamiento para restaurar las reservas de
Caracterstica de situaciones de inflamacin o infeccin. Se hierro. Con todo, siempre es necesario tratar la causa del
presenta con una sideremia baja, ferritina elevada, y un IST dficit de hierro.
y RST bajos. Para su deteccin se pueden determinar los El tratamiento sustitutivo se puede realizar con suple-
reactantes de fase aguda, como la velocidad de sedimenta- mentos orales de hierro o mediante la administracin de hie-
cin, la protena C reactiva o el fibringeno, que estn eleva- rro parenteral (tabla 3). La eleccin del tipo de tratamiento
dos en situaciones de inflamacin e infeccin. Incluso en ese a emplear depende de la rapidez de instauracin del dficit,
caso, es importante descartar el dficit de hierro asociado. del cuadro clnico del paciente, del origen de la ferropenia,
Para poder diagnosticarlo la ferritina debe estar normal o de la tolerancia oral a los suplementos de hierro y de la dis-
elevada, aunque no por encima de 100 ng/ml, y el ndice ponibilidad de hierro intravenoso. El factor ms determinan-
RST/log ferritina debe ser mayor de 2. te, sin embargo, es la tolerancia clnica de la anemia.
La transfusin de hemates debe ser valorada en los pa-
Talasemia cientes que presenten inestabilidad hemodinmica, fallo car-
El rasgo talasmico se caracteriza por anemia microctica diaco o signos de isquemia. La cifra de hemoglobina per se, si
con cifras de ferritina y hierro normales. A diferencia de la es bien tolerada, no es una indicacin de transfusin de he-
AF presenta un nmero elevado de hemates y un ancho de mates. Con la transfusin de hemates se resuelve rpida-
distribucin eritrocitario normal. Si se sospecha es necesario mente no solo la hipoxia sino tambin el dficit de hierro, ya
realizar una electroforesis de hemoglobina para cuantificar la que por cada concentrado de hemates se aportan aproxima-
HbA2. damente 200 mg de hierro6,12,14.

Anemia sideroblstica Tratamiento sustitutivo oral


El diagnstico se establece por la demostracin de sidero- El hierro oral es una forma segura, barata y efectiva de tratar
blastos en mdula sea con la tincin de Perls. la AF y la ferropenia sin anemia. Tambin se puede utilizar
El estudio de mdula sea se ha utilizado para el diagns- como suplemento nutricional para prevenir el dficit de hie-
tico de ferropenia. Hoy en da est en desuso, quedando res- rro.
tringido a aquellas situaciones en las que existen dudas sobre La cantidad mxima de hierro elemental que se puede
la etiologa de la anemia. En la AF, la mdula sea muestra absorber al da por va oral es de 25 mg. La dosis diaria reco-
un descenso de los sideroblastos (menos del 10 %) e hiper- mendada de hierro oral est establecida en 100-200 mg en el
plasia de la serie roja con defectos de hemoglobinizacin. adulto, y en 3-6 mg/kg en los nios. La dosis total se debe

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE ( I)
dividir en varias tomas. El incremento
de 1 g/dl de hemoglobina al mes del TABLA 3
inicio del tratamiento nos indica una Formas de presentacin del hierro para tratamiento
buena respuesta al mismo15. Es necesa- Frmula Compuestos Nombre comercial Presentacin Fe elemental por
rio un mnimo de 3 meses de tratamien- Compuestos Ferroglicina, sulfato Ferbisol Cpsulas 100unidad
mg (mg)
ferrosos gastrorrsistentes
to para valorar una respuesta ptima al 567,66 mg
Va oral
hierro oral puesto que, una vez norma- Ferrosanol Cpsulas 100 mg
gastrorrsistentes
lizadas las cifras de hemoglobina y 567,66 mg

VCM, es necesario restaurar los depsi- Glutaferro gotas Gotas 170 mg/ml 30 mg/ml
tos y la cifra de ferritina que requiere Fumarato Foliferron Grageas 33 mg

un mnimo de 3 meses. Glucoheptano Normovite Cpsulas grageas 33mg


La eleccin entre las diferentes antianmico Sol. 16,5 mg/ml

presentaciones de hierro oral depende Gluconato Losferron Comprimidos 80 mg


de los requerimientos y tolerancia de efervesentes 695 mg

Lactato Cromatonbic ferro Vial bebible 300 mg 37,5 mg


los pacientes. Se prefieren las sales fe-
Sulfato Fer in Sol Gotas 125,1 mg/ml 25 mg/ml
rrosas a las frricas, de peor absorcin.
Ferogradumet Comprimidos Lib. 106 mg
La absorcin tambin disminuye si no Contr. 525 mg

se toma en ayunas. El principal efecto Tardyferon Grageas 256 mg 80 mg


adverso del hierro oral son las altera- Compuestos Ferrimanitol ovoalbmina Ferroprotina Sobres 300 mg 40 mg

frrricos
ciones gastrointestinales como dolor y Kylor Ampollas bebible 20 mg
Va oral 100 mg
distensin abdominal, dispepsia, estre-
Profer Sobres 300 mg 40 mg
imiento o diarrea, siendo la causa fun-
Ferrocolinato Pdertonic Ampollas bebible 52 mg
damental de abandono del tratamiento 500 mg.
y del fracaso del mismo. La gran varie- Ampollas bebible
1g 112 mg
dad de preparados disponibles permite
Succinilcasena Ferplex Vial bebible 800 mg 40 mg
probar la tolerancia a varias presenta-
Perrocur Vial bebible 800 mg 40 mg
ciones. En caso de persistir la intole-
Lactoferrina Vial bebible 800 mg 40 mg
rancia, puede disminuirse la dosis o
Compuestos Hierro liposomado Fisiogen Ferro Forte Cpsulas 30 mg 30 mg
permitir su toma con alimentos, acep- liposomados
tando una disminucin de su absor- Va oral
Grageas 30 mg 30 mg
cin. Las presentaciones de liberacin Compuestos Hierro gluconato Ferrlecit Ampollas 62,5 mg/ml 62,5 mg
retardada son mejor toleradas pero de parenterales
Hierro (III) plimaltosa Intrafer Ampollas 100 mg
menor absorcin por su liberacin en intramusculares 100
mg/2 ml
yeyuno.

Las recomendaciones a seguir du-


rante la toma de suplementos orales de Tratamiento parenteral
hierro son: El tratamiento con hierro parenteral (ver formulaciones en la tabla
1. Tomar 1 hora antes o 2 horas des- 3) permite administrar altas dosis de hierro en un corto periodo de
pus de las comidas, para mejorar su tiempo, evitando los problemas de malab-
absorcin.
2. Dividir la dosis total diaria en varias tomas.
3. Informar al paciente de que la toma de sales ferrosas
da lugar a heces de coloracin negruzca.
4. Evitar la toma de inhibidores de la bomba de protones,
dado que la hipoclorhidria gstrica dificulta la absorcin del
hierro.
5. Tratar las causas de malabsorcin, ello permitir una
respuesta ms rpida y eficaz de los suplementos orales.
Una nueva presentacin de hierro oral es el pirofosfato
frrico liposomal. Cada comprimido contiene 30 mg de hie-
rro elemental y se absorbe directamente por las clulas M
intestinales sin verse afectado por el pH gstrico. Tiene una
eficacia igual a la de las sales ferrosas, pero es mejor tolerado
que estas a nivel gastrointestinal. Es caro.
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Hierro (III) sacarosa Venofer Ampollas 100 mg/5
ml 100 mg 2. Ausencia de respuesta al tratamiento por prdidas cr-
Feriv Ampollas 100 mg/5 ml 100 mg nicas que exceden la capacidad del hierro oral de restaurar el
dficit de hierro.
3. Malabsorcin intestinal.
4. Situaciones de inflamacin que alteran la homeostasis
sorcin y ofreciendo una respuesta rpida tanto en la
del hierro como, por ejemplo, enfermedad renal crnica, EII,
cifra de hemoglobina como en la replecin de las
neoplasias o insuficiencia cardiaca.
reservas.
5. El hierro parenteral presenta efectos adversos transitorios
La dosis a administrar de hierro se calcula
como malestar general, artromialgias, fiebre, eritema local en la
empleando la siguiente frmula: peso del paciente en
zona de infusin o molestias gastrointestinales que desaparecen
kg x 2,3 x dficit de Hb (Hb deseada Hb del
a las 48-72 horas de su administracin. Las nuevas formulacio-
paciente en g/dl) + 500 a 1000 mg de hierro
nes tienen una baja incidencia de reacciones de hipersensibili-
(necesario para la restaurar las reservas de hierro).
dad graves durante su infusin (un paciente por milln).
Sus indicaciones se resumen a continuacin:
1. Intolerancia gastrointestinal a hierro oral.

1142 Medicine. 2016;12(20):1136-47

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ANEMIAS CARENCIALES
Tratamiento durante la gestacin
Durante la gestacin es importante realizar una deteccin de TABLA 4
la AF y de la ferropenia para evitar sus importantes conse- Metabolismo de la vitamina B12 y del cido flico
cuencias e instaurar precozmente el tratamiento. Aunque
Aporte insuficiente
Malabsorcin Gstrica Vegetarianos estrictos, veganos
tanto el hierro oral como el parenteral han demostrado su
Anemia perniciosa infantil tipo I (dficit congnito de FI)
eficacia durante la gestacin, suele preferirse el hierro paren-
Anemia perniciosa adquirida
teral por su rapidez y por evitar los efectos gastrointestinales
Gastrectoma parcial o total
del hierro oral. Intestinal
El hierro parenteral se administra en dosis de 1000 mg, Anemia perniciosa infantil tipo II
siempre durante el segundo y/o tercer trimestre. La seguridad Sndrome de asa ciega
del hierro en el primer trimestre no est demostrada. Reponer Espre tropical crnico
el dficit de hierro en las gestantes mejora la actividad y bien- Resecciones de leon terminal o iletis (enfermedad de
estar materno, disminuye la morbimortalidad asociada al parto Crohn)
y evita el retraso del desarrollo en el recin nacido16. Insuficiencia pancretica
Sndrome de Zollinger-Ellison
Alteraciones metablicas Dficit congnito de transcobalamina II
Homocisteinuria y metilmanuria congnita
Dficit de vitamina B12 y/o folato Exposicin a xido nitroso

Introduccin
unin a las protenas R o haptocorrinas. En el duodeno las
El dficit de vitamina B12 (cianocobalamina Cbl) y/o fo- proteasas pancreticas rompen esta unin liberando la Cbl,
lato (cido flico AFo) determinan anemia y dficits que ahora se unir a una glucoprotena sintetizada por las
neurolgicos que hacen especialmente relevante su diagns- clulas parietales gstricas conocida como factor intrnseco
tico y tratamiento. A nivel nuclear produce una sntesis an- (FI), formando el complejo Cbl-FI. Una vez en el leon ter-
mala del cido desoxirribonucleico (ADN), que altera la he- minal el complejo Cbl-FI se une a su receptor y es internali-
matopoyesis y origina lo que conocemos como anemia zado mediante un proceso que requiere la presencia de calcio
megaloblstica (AM). La AM se caracteriza por macrocitosis y un pH alcalino, liberando la Cbl en el citoplasma de los
con inmadurez nuclear y aborto medular. Las alteraciones en
enterocitos. La Cbl libre se une a la transcobalamina (TC)
la absorcin intestinal y la anemia perniciosa estn entre las
tipo II, que se encarga de su transporte a los diferentes teji-
causas ms frecuentes.
dos. Las alteraciones en la sntesis y codificacin del FI, de
los receptores del complejo Cbl-FI o de la TC II dan lugar a
Epidemiologa AM por malabsorcin.
El AFo se obtiene de vegetales, frutas, judas, nueces e
hgado, entre otros alimentos. Los requerimientos diarios en
La ausencia de signos y sntomas clnicos en los dficits leves
el adulto son de 100 mcg aproximadamente, aumentando
o iniciales hace que la incidencia real del dficit de Cbl y AFo
hasta 400 mcg en el embarazo y en los periodos de creci-
sea desconocida. Es ms frecuente en personas mayores de
miento. Es importante saber que la coccin de los alimentos
65 aos, y se debe sospechar en los pacientes con baja inges-
ta calrica, en los vegetarianos y en los veganos estrictos, en destruye su contenido de AFo. As, una dieta con un conteni-
los que es recomendable determinar los niveles plasmticos do adecuado de frutas y verduras crudas es capaz de cubrir
de Cbl y AFo. perfectamente las necesidades diarias. La reserva corporal de
AFo es de 10 a 15 mg, por lo que tardar 3 meses en agotar-
se, si cesa su ingesta.
El AFo en los alimentos se encuentra en forma de poli-
Etiopatogenia
glutamato. Para su absorcin en el duodeno y yeyuno requie-
re ser hidrolizado y posteriormente transformado a THF por
Metabolismo de la vitamina B12 y del folato
medio de la enzima dihidrofolato reductasa, para finalmente
La Cbl se obtiene de los productos de origen animal. Una
dieta adecuada ofrece de 5 a 7 mcg diarios de Cbl. Este apor- poder ser transferido al torrente sanguneo. La vitamina C
te es suficiente para mantener el equilibrio, puesto que los favorece su hidrlisis en el intestino delgado, mientras que el
requerimientos diarios de Cbl en el adulto son de 1 a 2 mcg alcohol la disminuye.
y hasta 3 mcg en embarazadas (tabla 4). La principal funcin fisiolgica de la vitamina B12 y el
La reserva corporal de Cbl es de 2 a 5 mg, encontrndo- AFo es mediar en la sntesis de ADN.
La vitamina B12 ejerce de cofactor en dos procesos enzi-
se en el hgado aproximadamente la mitad. Por tanto, el de-
mticos del metabolismo humano:
sarrollo de una AM por dficit de Cbl requiere el transcurso
1. Isomerizacin de la metilmalonil CoA a succinil-CoA,
de varios aos desde el inicio del dficit en la dieta o la
lo cual se traduce en el aumento de excrecin renal de metil-
malabsorcin.
malnico si hay dficit de B12.
Los cidos y la pepsina de la saliva y del jugo gstrico
2. Metilacin de la homocistena a metionina. El dficit
liberan la vitamina B12 de los alimentos, permitiendo as su
de B12 aumenta la homocistena en plasma y disminuye la

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE ( I)
demetilacin de 5-THF a THF, alterando la maduracin nu-
clear por defecto en la sntesis de ADN. Adems disminuye TABLA 5
la metionina y 5-adenosil-metionina, metabolito necesario Etiologa del dficit de vitamina B12
en la conservacin de la mielina, favoreciendo la desmielini-
Aporte diario en dieta 7-30 mcgVitamina B12 AFo
2.000-6.000 mcg
zacin de los axones y el fallo de su funcionamiento nor-
Alimentos Origen animal Verduras, fruta, levadura
mal17,18.
Efecto de la coccin Leve Fcil destruccin
Requerimientos diarios 1-2 mcg 50-200 mcg
Etiologa Depsitos corporales 2-3 mg (duracin 2-4 aos) 10-15 mg (duracin 3 meses)
El dficit de Cbl se produce fundamentalmente por malab- Absorcin leon Duodeno y yeyuno
sorcin, asocindose con ms frecuencia a la anemia perni- Mecanismo absorcin Unin a factor intrnseco Conversin a
ciosa que a otras enfermedades gstricas o intestinales. Tam- metitetrahidrofolato
bin es frecuente en las gastrectomas. En contraste, el dficit
de AFo se debe sobre todo a la baja ingesta con la dieta o al
alcoholismo (tabla 5). racteriza adems por palidez, con un leve tinte ictrico (color
limn), glositis, disminucin de la capacidad de concentra-
Anemia perniciosa o anemia de Addison-Biermer cin y alteraciones neurolgicas, afectando principalmente al
Consiste en una gastritis atrfica autoinmune con aclorhi- equilibrio.
dria y descenso de la sntesis de FI. Las alteraciones neurolgicas especficas del dficit de
Se caracteriza por la presencia de los siguientes anticuer- Cbl19,21 son:
pos: 1. Degeneracin medular subaguda por afectacin de los
1. Anti-ATPasa gstrica de las clulas parietales, presen- cordones posteriores de la mdula espinal, que se traduce en
tes en un 90 % de los pacientes. alteraciones de la sensibilidad propioceptiva y vibratoria. Los
2. Anti-FI, presente en un 50-70% de los pacientes. Su pacientes presentan una afectacin simtrica de las extremi-
especificidad es superior al 95%, pero su sensibilidad es baja, dades, siendo mayor en los miembros inferiores. Se caracte-
50-84%. Aunque se desconoce el papel real de la infeccin riza por inestabilidad de la marcha y parestesias. Las lesiones
por H. pylori en la AP, se cree que puede desencadenar la son visibles mediante resonancia magntica.
respuesta inmune contra el FI19. 2. Demencia, irritabilidad y signos extrapiramidales por
La anemia perniciosa puede afectar a todas las edades afectacin perifrica y degeneracin axonal central. Esta cl-
pero tiene mayor prevalencia en personas mayores de nica es reversible tras el tratamiento22.
70 aos. En numerosas ocasiones se acompaa de otras en- El dficit de Cbl tambin favorece el desarrollo de os-
fermedades autoinmunes como diabetes mellitus tipo 1, vit- teopenia y osteoporosis, aumentando el riesgo de fractura
ligo, enfermedad de Addison y/o enfermedades tiroideas, aplastamiento vertebral y de cadera.
conformando lo que se conoce como sndrome poliglandular
autoinmune tipo 2. Esta entidad presenta un riesgo asociado
de desarrollo de lesiones cancerosas, por lo es recomendable Diagnstico
realizar una gastroscopia en el momento del diagnstico y
durante el seguimiento20. Es importante realizar una buena historia clnica, hacien-
do hincapi en los hbitos alimenticios y el tratamiento far-
Malabsorcin multifactorial en pacientes aosos macolgico concomitante. Las pruebas complementarias nos
Aproximadamente un 25% de los mayores de 65 aos sufren ayudarn en el proceso diagnstico para identificar su etiolo-
un dficit de Cbl. Adems de la anemia perniciosa nombrada ga (fig. 5).
anteriormente, estos pacientes presentan con frecuencia fac-
tores que predisponen a la malabsorcin de la Cbl como Pruebas complementarias bsicas de anemia macroctica
aclorihidria por gastritis o por toma crnica de anticidos, Son las siguientes17,21,23,24:
infeccin por H. pylori, sobrecrecimiento bacteriano secun- 1. Hemograma: Hb descendida con un VCM > 100 fl.
dario a antibioterapia, alcoholismo, gastrectoma, fallo de Suele asociar cifras de HCM, concentracin de hemoglobina
secrecin exocrina pancretica, etc. corpuscular; ancho de distribucin eritrocitaria y reticuloci-
tos normales. En las fases de anemia establecida puede apa-
recer leucopenia leve y trombocitopenia, aunque en los dfi-
Clnica cits de larga evolucin es frecuente la presencia de
pancitopenia grave, con cifras de Hb < 5 g/dl y VCM >
La clnica asociada al dficit de Cbl y AF se debe al fallo en 120 fl. Los datos del hemograma pueden estar poco alterados
la sntesis del ADN en tejidos de elevada regeneracin celu- o incluso normales si se asocia AF, talasemia minor o ATC.
lar como la mdula sea y las mucosas. Los sntomas, igual 2. Morfologa de sangre perifrica: se aprecia macrocito-
que la instauracin del dficit, son de aparicin lenta y pro- sis y ovalocitosis. En la serie blanca son caractersticos los
gresiva: aos en el caso de Cbl y meses en el caso de AF. Los neutrfilos hipersegmentados o pleiocariocitos (> 5% de
pacientes presentan clnica de sndrome anmico: astenia, los neutrfilos). Puede acompaarse de alteraciones nuclea-
mareo no rotatorio, debilidad muscular, cefalea y palidez. res del resto de celularidad de la serie blanca y de anisotrom-
El cuadro clsico y florido de la anemia perniciosa se ca- bia. La AM no genera signos de displasia celular (fig. 6).

1144 Medicine. 2016;12(20):1136-47

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Anemia macroctica

Alcoholismo o hepatopata Frotis: displasia, megaloblstica, reticulocitosis

Reticulocitos B Reticulocitos ? / normales

Sangrado
Cbl y Afo normales
HHTT, metilmalnico Cbl o Afo ?
Hemlisis homocsteina
Frotis biopsia
mdula sea
Estudio de autoinmunidad
Frotis
biopsia gstrica
SMD
Aplasia
A. perniciosa A. megaloblstica

Fig. 5. Diagnstico diferencial de la anemia macroctica. Cbl: cobalamina; AFo: cido flico; SMD: sndrome mielodisplsico.

5. Niveles plasmticos de vitamina B12: se considera que


niveles inferiores a 200 pg/ml son indicadores de dficit de
Cbl con una especificidad del 95-100%. La presencia de
niveles inferiores a 100 pg/ml es la norma en AM con clni-
ca establecida. Los falsos positivos y negativos siguen sien-
do elevados, posiblemente debido a que solo un 20% de la
Cbl se encuentra en plasma unida a TC II25. Recientemen-
te se ha demostrado que la determinacin de holotransco-
balamina (medida del ndice de saturacin de TC II con
Cbl) es la prueba con mayor especificidad para el diagns-
tico de dficit de Cbl, y el primer dato de laboratorio en
Fig. 6. Morfologa de sangre perifrica en la anemia megaloblstica. Se observa
anisopoiquilocitosis y ovalocitos con macrocitosis (asterisco). Tambin pode-
alterarse.
mos ver neutrfilos hipersegmentados (flecha), caractersticos de la anemia 6. Niveles plasmticos de AFo: se considera dficit de
megaloblstica. AFo niveles plasmticos inferiores a 3 ng/ml. Las reservas
de folato se miden con el folato intraeritrocitario (valor nor-
mal 150-700 ng/ml), que se emplea cuando los resultados del
3. Bioqumica: es muy tpica la alta cifra de LHD. Ade- folato srico generan dudas.
ms puede haber elevacin de la bilirrubina y lisozima, con
7. Prueba de Schilling: permite identificar si la AM es
descenso de la haptoglobina, debido a la hemlisis intrame-
debida al dficit de Cbl o de AFo, adems de averiguar si
dular por hematopoyesis ineficaz con el correspondiente
es causada por malabsorcin a nivel intestinal. Se realiza
acortamiento de la vida media de los hemates.
poco.
4. Biopsia o aspirado de mdula sea: hoy da no es una
8. Niveles plasmticos de cido metilmalnico y de
prueba estndar para el estudio de anemia macroctica, limi-
homocistena: til en el diagnstico del dficit de Cbl en
tndose su realizacin a las situaciones en las que se carece
de diagnstico o existen dudas claras sobre su etiologa. En pacientes sin tratar. Estn elevados en ms del 98% de los
el caso de anemia por dficit de Cbl o AFo se observa hiper- pacientes con sintomatologa, hematolgica o neurolgi-
plasia eritroide con gigantismo celular (megaloblastos) y ca. Descienden rpidamente tras el inicio del tratamiento.
asincrona madurativa ncleo-citoplasma, con ncleo inma- Es razonable su determinacin junto con la del nivel de
duro y citoplasma con maduracin adecuada. Son tpicos los vitamina B12 para el diagnstico real del dficit de Cbl. La
signos de eritropoyesis ineficaz (anillos de Cabot, cuerpos de determinacin de cido metilmalnico es ms especfica
Jolly, punteado basfilo), observndose megacariocitos gran- del dficit de B 12. La homocistena puede elevarse con el
des no formadores de plaquetas. Los depsitos de hierro es- dficit de AFo, en la hiperhomocisteinemia y en el fallo
tn aumentados. renal.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE ( I)

Pruebas complementarias para el diagnstico etiolgico Responsabilidades ticas


Son las siguientes:
1. Estudio de autoinmunidad: estudio de anticuerpos
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
anti-ATPasa gstrica y anti-FI. La positividad de cualquiera
que para esta investigacin no se han realizado experimentos
de ellos es indicativa de AP. La gastritis atrfica presenta ade-
en seres humanos ni en animales.
ms un nivel elevado de gastrina plasmtica y un descenso
del pepsingeno I.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
2. Endoscopia digestiva alta: ante la sospecha clnica y
este artculo no aparecen datos de pacientes.
analtica de AP con positividad para las pruebas de autoin-
munidad es recomendable la realizacin de una gastroscopia
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
con toma de biopsia de la mucosa gstrica para confirmar la
autores declaran que en este artculo no aparecen datos de
gastritis atrfica y descartar el carcinoma gstrico, dado el
pacientes.
riesgo aumentado en estos pacientes.

Bibliografa
Tratamiento
t Importante tt Muy importante
Los pacientes con dficit de B12 y/o AFo, con o sin AM o
sntomas neurolgicos, deben recibir tratamiento para res- Metaanlisis Artculo de revisin
taurar los niveles normales, aunque es necesario buscar la Ensayo clnico controlado
Gua de prctica clnica
etiologa y tratarla. Al iniciar un tratamiento emprico es im- Epidemiologa
portante asociar Cbl y AFo, evitando administrar nicamen-
te AFo ya que, si es un dficit de Cbl, puede aparecer clnica
neurolgica. La transfusin de hemates se debe reservar para
situaciones de inestabilidad hemodinmica, cardiopata
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