Fibrosis Qustica en

el siglo XXI
Silvia Gartner

Unidad de Neumologa Peditrica

y Fibrosis Qustica
Hospital Universitari Vall dHebron
Barcelona. Berga 2015
Fibrosis Qustica: herencia autosmica recesiva
Fibrosis Qustica
FACTORES QUE AUMENTARON LA SUPERVIVENCIA

Diagnstico precoz de la enfermedad

Tratamiento agresivo de las infecc.respiratorias

Mejor soporte nutricional

Creacin de centros especializados

 Identificacin del gen de la FQ
y sus mutaciones

El gen se localiza en el brazo largo del

cromosoma 7

Se han identificado ms de 1900 mutaciones

La F508 del es la mutacin ms frecuente. La

frecuencia media es del 71% en norte de
Europa y de 50 % en la zona mediterrnea.
 Fibrosis Qustica

Fibrosis Qustica es
causada por la mutacin
de un gen que codifica la
proteina (CFTR)
Cl-

CFTR protena que actua

como canal del Cloro

Rowe et al (2005) N Engl J Med;352:1992-2001

CL
H2O

x
 Normal Fibrosis Qustica

CFTR Accin aGM1 CFTR Accin

aGM1 Antimicrobiana Antimicrobiana
 CASCADA FISIOPATOLGICA DE LA F.Q.
DEFECTO GENTICO DE CFTR

DEFECTO DEL TRANSPORTE INICO

DEPLECCIN LQUIDA DE LA SUPERFICIE DE LA V.A.

ACLARAMIENTO MUCOCILIAR DEFECTUOSO

OBSTRUCCIN MUCOSA

INFECCIN INFLAMACIN
Papel de la colonizacin crnica
por Pseudomonas aeruginosa en la
evolucin de la enfermedad pulmonar
 Diagnstico de Fibrosis Qustica

- Test del sudor positivo ( Cl- > 60 mmol/L) y/o

- Presencia de dos mutaciones en el estudio gentico
- Ms cualquiera de los siguientes items:

- Ileo meconial
- Insuficiencia pancretica excrina
- Enfermedad respiratoria crnica sugestiva
- Complicaciones secundarias a las prdida excesiva de sal
por el sudor
- Screening neonatal positivo
- Ausencia bilateral congnita de conductos deferentes
- Historia familiar de FQ

J Pediatr 1998; 132:589-595

 Diagnstico de Fibrosis Qustica

- Test del sudor positivo ( Cl- > 60 mmol/L) y/o

- Presencia de dos mutaciones en el estudio gentico

- Ms cualquiera de los siguientes items:

- Cribado neonatal positivo

- Historia familiar de FQ
- Manifestaciones clnicas compatibles

J Pediatr 1998; 132:589-595

Despistaje Neonatal para la
Fibrosis Qustica
 PDN para la FQ en Catalunya
Tripsina inmunoreactiva (TIR) tests/ DNA+ T.sudor

TIR 1 (3-5 days) TIR 2 (20-45 days)

50 FQ mutaciones Unidad FQ
Nivel de deteccin T.sudor
(83%)

Dependiendo de los resultados

2 analisis gentico

16 aos de cribado: 171 FQ, incidencia: 1/6800

 Manifestaciones Respiratorias en el lactante

6 meses el 50% de los nios

con FQ tiene algn sntoma
respiratorio

Bronquiolitis de trpida evolucin

(VRS, Rhinovirus)
Bronquitis obstructiva recurrente

Tos tipo pertusoide

 MANIFESTACIONES DE LA FQ: Ileo Meconial

Manifestacin ms precoz de la Fibrosis Qustica

95% de los IM son nios afectos de FQ
Frecuencia: 10-15% de los RN con FQ
Diagnstico

Rx de abdomen
6 hs de vida

Eco prenatal 18 S
Hiperecogenicidad
Caractersticas funcionales y respiratorias
de la enfermedad pulmonar en la FQ

Radiologa

Curva flujo volumen

MANIFESTACIONES RADIOLGICAS DE LA FQ
 Manejo del paciente con FQ

- Unidades especializadas:

- Equipos multidisciplinarios

- Control clnico: 1-2 meses

- Controles evolutivos: radiolgicos

funcin respiratoria
Clasificacin de las mutaciones
Clase IV
Conduccin Clase III
Regulacin

Clase II
Transporte
F508del

Clase I G542X
Falta de sntesis

ARNm

Clase V
ADN Cantidad disminuida
 TRATAMIENTO
Barrera contra los vectores de transferencia del gen
Terapia
gnica
AAV ADN compacto

Defecto
del gen
 TRATAMIENTO
Terapia Terapia
gnica proteica

Defecto Defecto
del gen proteico
Clasificacin de las mutaciones
Clase IV
Conduccin Clase III
Regulacin

Clase II
Transporte VX809

Clase I PTC 124

Falta de sntesis

ARNm

Clase V
ADN Cantidad disminuida
CAA (Gln) TAA (Stop)

PTC124

CAA UAA
 PTC124 phase 3 study

Randomized, double blind, placebo-

placebo-controlled trial
48 weeks of treatment with PTC124 or placebo TID
Key inclusion criteria: stop codon mutation, >6 years old,
FEV1 40
40--90%,
Primary outcome: FEV1 at 48 weeks
Secondary outcomes: pulmonary exacerbations, cough
frequency, chest CT, QOL, NPD, sweat test, inflammation,
safety, compliance,
Study sites:
Europe: BE, FR, GE, IS, IT, NETH, SP, SW, UK
North America: USA, Canada
Papel de las chaperonas moleculares en el repliegue de la protena
en el Sistema Retculo Endoplasmtico
TERAPIA PROTEICA: Mutaciones Clase II
Mutaciones missense: Se cambia un aminocido
original por otro no codificante. Se modifica la
actividad de la protena
Afecta entre el 50% 70% de los pacientes: F508

ORKAMBI

Cl-
Cl- Cl- Cl-
VX-809
Cl-

F508del Cl-
 TERAPIA PROTEICA: Mutaciones Clase III-IV-
V-VI

Cl. III : G551D Cl. IV : R117H

Terapia proteica potenciadora

VX-770
Es un potenciador que
acta a nivel de la
membrana basal y ayuda a
la protena a abrir el canal
del cloro. Dos ensayos en
fase III estn en marcha,
uno para nios y otro para
adolescentes y adultos.
KALYDECO
 Alteraciones en la Fibrosis Qustica

- Alteracin en el aclaramiento ciliar debido a una

deplecin del volmen del lquido de superficie
de las vas areas

- El lquido periciliar deshidratado falla en el

soporte del transporte de la capa del moco

- Adhesin de la mucosidad en la va area

- Los cilios no pueden funcionar

Normal FQ
- Fallo en el aclaramiento a travs de la tos
A Controlled Trial of Long-Term inhaled Hypertonic Saline
in patients with Cystic Fibrosis (164 pacientes)

La inhalacin de solucin
hipertnica al 7% durante 48
semanas mejora
significativamente la funcin
pulmonar (FEV1ml) frente a
placebo

Elkins M, et al
 INFLAMACION. Muerte de los neutrfilos en la FQ

Liberacin de enzimas proteolticos Liberacin de ADN

DNA

Neutrophil

Bacteria

Epithelial Cell

9
Pulmozyme 1 ampolla al da
 TRATAMIENTO

Canales alternativos de Cloro

Fisioterapia
Terapia Terapia UTP Amiloride
DNase
gnica proteica SUERO SALINO HIPERTNICO

MOLI +
Na

_
CL
Defecto Defecto Transporte de iones anormales
proteico Secreciones
del gen intraluminales
viscosas

Colonizacin
bacteriana
crnica

Tratamiento precoz
antibiticos
Oral EV Aerosol
Incidencia por edades de los principales
patgenos de las vas respiratorias en FQ

Patient registry 2004. Cystic Fibrosis Foundation

 Antibodies against P. aeruginosa

Eradication
Possible Mucoid strains,
variability in colony morphotypes

Birth
1er culture (+) Intermittent Chronic
P. aeruginosa culture + culture +
 Formacin de biofilms

Quorum sensing
Papel de la colonizacin crnica
por Pseudomonas aeruginosa en la
evolucin de la enfermedad pulmonar
 Segregacin de pacientes con FQ

Protecin de lactantes/ preescolares con FQ diagnosticados por CNCF

de adquirir P. aeruginosa a edades tempranas, mediante polticas de
segregacin .

Reduccin significativa en el % de infeccin por P. aeruginosa mucoide: de

10% (pre segregacin) a - < 2 %
McKay et al. J Cyst Fibros 2009
Unidad FQ Hospital Universitari
Vall dHebron.
Barcelona
 Unidad de FQ Hospital
Universitari Vall d
dHebron
Barcelona
Tobramicina eFlow i-neb AAD
Colimicina
Antibiticos administrado por via inhalatoria
en nebulizador electrnico

Amikacina SLIT (liposoma inhalada)

Colimicina en polvo

Tobramicina en polvo
 TRATAMIENTO
Terapia Amiloride DNase
Terapia UTP Fisioterapia
gnica proteica

+
Na

_
CL
Defecto Defecto Transporte de iones anormales
proteico Secreciones
del gen intraluminales
viscosas

Antiproteases Crculo
vicioso
Corticoides
Macrlidos
Colonizacin
bacteriana
crnica
Acumulacin de clulas inflamatorias
y liberacin de enzimas proteolticas

Tratamiento precoz
antibiticos
Oral EV Aerosol
 Tipos de trasplante pulmonar en nios

T. bipulmonar secuencial

Trasplante bipulmonar (25)

Trasplante cardiopulmonar (1)

Trasplante lobar
- Donante cadver
- Donante vivo
T. cardiopulmonar
Trasplante unipulmonar

Uso de circulacin extracorprea

habitual (23/26)
Fibrosis Qustica: Ayer...
Fibrosis Qustica: Hoy...