RESUME BIOFARMASETIKA DAN FARMAKOKINETIK KLINIK

AMINOGLIKOSIDA

Disusun untuk memenuhi salah satu tugas mata kuliah

Biofarmasetika dan Farmakokinetika Klinik

WINA LAILI MAULIDA

3351151034
APOTEKER C

ANGKATAN XX
PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER
UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI
CIMAHI
2016
 Bioavailabilitas (F) menunjukkan suatu pengukuran laju dan jumlah obat yang aktif
terapetik yang mencapai sirkulasi umum. Bioavalabilitas digunakan untuk menggambarkan
fraksi dari dosis obat yang mencapai sirkulasi sistemik yang merupakan salah satu bagian dari
aspek farmakokinetik obat. Untuk obat yang diberikan secara oral, bioavailabilitasnya mungkin
kurang dari 100% karena :
Obat diabsorpsi tidak sempurna
Eliminasi lintas pertama (First-Pass Elimination), Obat diabsorpsi menembus dinding
usus, darah vena porta mengirimkan obat ke hati sebelum masuk ke dalam sirkulasi
sistemik. Obat dapat dimetabolisme di dalam dinding usus atau bahkan di dalam darah
vena porta. Hati dapat mengekskresikan obat ke dalam empedu.
Laju absorpsi
Faktor yang mempengaruhi Bioavailabilitas:
a) Bentuk kimia (garam, ester)
b) Bentuk sediaan (tablet, kapsul)
c) Rute pemberian
d) Stabilitas dari kandungan bahan aktif di gastrointestinal
e) Banyaknya dari metabolism obat sebelum mencapai sirkulasi sistemik
Jumlah obat yang diabsorbsi= (F) (dosis)

AMINOGLIKOSIDA

Aminoglikosida adalah antibiotik bakterisida yang digunakan untuk pengobatan infeksi

gram negatif. Karena absorpsi dari gastrointestinal kurang baik, aminoglikosida harus diberikan
secara parenteral untuk mencapai konsentrasi teurapetik dalam sirkulasi sistemik. Tiga antibiotik
aminoglikosida yang perlu dimonitoring adalah gentamisin, tobramisin, dan amikasin. Dosis
lazim gentamisin dan tobramisin adalah 5 7 mg/kg/hari, diberikan lebih dari 30 60 menit
sebagai dosis tunggal atau dosis terbagi setiap 8 sampai 12 jam. Sedangkan dosis amikasin
adalah 15 20 mg/kg/hari, dengan penggunaan sama seperti gentamisin dan tobramisin. Kliren,
volume distribusi dan waktu paruh ketiganya sama. Aminoglikosida mempunyai perbedaan
rentang konsentrasi teurapetik serum dan perbedaan kecenderungan untuk berinteraksi dengan
penisilin.

A. Farmakodinamik Aminoglikosida
Aktivitas bakterisid aminoglikosida tergantung pada konsentrasi plasma melebihi 10 kali
konsentrasi hambat minimum dan lebih efektif dibanding dari konsentrasi hambat minimumnya.
Farmakodinamik aminoglikosida menyarankan pengurangan frekuensi pemberian dari dosis
besar yang dapat memaksimalkan aktivitas bakterisidalnya. Penggunaan antibiotik ini dapat
berpengaruh terhadap korteks ginjal dan bagian dalam telinga sehingga mengakibatkan
nefrotoksik dan ototoksik.

B. Konsentrasi Plasma Terapeutik Dan Toksik

Berikut beberapa parameter antibiotik aminoglikosida :
Konsentrasi Teurapetik Serum
Gentamisin, tobramisin Dosis Konvensional Dosis Sehari Sekali
Puncak 5- 8 mg/L 20 mg/L
Palung < 2-4 mg/L Tidak terprediksi
Amikasin Dosis Konvensional Dosis sehari sekali
Puncak 20- 30 mg/L 60 mg/L
Palung < 10 mg/L Tidak terprediksi
Vb (L) 0,25 L/kg
Cl
Fungsi Ginjal Normal Sama dengan ClCr
Pasien Anephricb 0,0043 L/kg/jam
Pasien Bedah Anephricb 0,0021L/kg/jam
Hemodialisisb 1,8 L/jam
AUC24 70-100 mg. jam/L
t1/2
Fungsi ginjal normal 2-3 jam
Pasien anephric 30-60 jam
a
Volum distribusi harus disesuaikan dengan obesitas dan atau perubahan status cairan extraselular
b
Pasien anephric adalah pasien dialisis dengan ginjal utuh. Pembedahan pasien anephric adalah pasien
dialisis dengan ginjal yang diangkat. Kliren hemodialisis 1,8 L/jam mengarah pada standar
hemodialysis, tidak ada aliran yang tinggi atau dialisis peritoneal.
C. Biovailabilitas (F)
Antibiotik aminoglikosida sangat larut dalam air dan sukar larut dalam lemak.
Akibatnya aminoglikosdia kurang baik diabsorpsi dalam ketika penggunaan secara oral dan
harus digunakan secara parenteral untuk pengobatan infeksi sistemik.

D. Volume Distribusi (V)

Volume distribusi aminoglikosida adalah 0,25 L/kg, meskipun rentangnya relatif luas
yaitu 0,1 0,5 L/kg. Volume distribusi aminoglikosida pada yang obesitas harus disesuaikan
berdasarkan Ideal Body Weight (IBW)/ berat badan ideal ditambah 10% dari berat badannya.
Penyesuaian ini terlihat beralasan untuk menentukan volume distribusi dari pasien obesitas
karena antibiotik aminoglikosida menunjukkan distribusisnya menuju ekstraselular dan volume
cairan ekstraselular jaringan adiposa yang mendekati 10% dari total berat badan terhadap 25%
untuk jaringan lainnya. Persamaan untuk menghitung volume distribusi untuk pasien obesitas
adalah sebagai berikut :

V Aminoglikosida (Pasien Obese) = (0,25 L/kg)(BW) + 0,1 (TBW)-IBW) [Pers.1.1]

Untuk pasien non obesitas atau dengan berat badan ideal yaitu menggunakan
persamaan sebagai berikut :

Berat badan ideal dalam kg (pria) = 50 + (2,3)(tinggi badan dalam inchi >60) [Pers.1.2]
Berat badan ideal dalam kg (wanita) = 45 + (2,3)(tinggi badan dalam inchi >60) [Pers.1.3]

Volume distrbusi aminoglikosida meningkat pada pasien dengan ascites, edema atau
perluasan ruang volume lainnya. Pendekatan ini berdasarkan asumsi bahwa volume distribusi
aminoglikosida hampir sama dengan volume cairan ekstraselular. Hal ini konsisten dengan
ikatan protein yang rendah dan fakta bahwa masuknya aminoglikosida ke dalam membrane
sangat kurang baik.
V Aminoglikosida (L)

0,25 ,
=( ) + 0,1 ( ) + ( ) [Pers. 1.4]
() () ()

Persamaan 1.4 juga digunakan untuk memperkirakan pada non obesitas, tidak kelebihan cairan
yang dihitung sebagai berat badan ideal, dan kelebihan berat adipossa sebagai perbedaan antara berat non
obesitas dan total berat pasien tanpa kelebihan cairan. Untuk pasien anak-anak dibawah 5 tahun volume
distribusinya cenderung 0,5 L/kg. Antara anak baru lahir sampai umur 5 tahun, volume distribusi
mungkin antara 0,5 L/kg sampai 0,25 L/kg untuk dewasa.

V Aminoglikosida (L) pada anak 1-5 tahun

= (0,5 ( 0,25)) ( ) [Pers. 1.5]
5

E. Kliren (Cl)
Antibiotik aminoglikosida hampir dieliminasi seluruhnya oleh ginjal. Aminoglikosida
dan kliren kreatinin hampir sama dengan rentang fungsi ginjal, kliren aminoglikosida dapat
diperkirakan menggunakan formula kliren kreatinin (pers. 1.6 dan 1.7) ketika konsentrasi masuk
rentang teurapetik.

(140)()
ClCr untuk pria = [Pers. 1.6]
(72)( )

(140)()
ClCr untuk wanita = (0,85) [Pers. 1.7]
(72)( )

Keterangannya yaitu umur dalam tahun, berat dalam kg, dan serum kreatinin dalam
mg/dL. Pada pasien yang obesitas (obesitas dengan berat badan mendekati dua kali berat badan
idealnya), kreatinin dan kliren aminoglikosida diperkirakan dengan menggunakan berat ideal dan
total beraat badannya. Untuk alasan ini, maka digunakan persamaan sebagai berikut :

Non-Obese Weight IBW + 0,4 (TBW IBW)

dimana IBW adalah Ideal Body Weight yang ditentukan menggunakna pers. 1.2 dan 1.3, dan
TBW menunjukkan total berat badan pasien tanpa berat kelebihan cairan.

F. Kliren Non-Ginjal
Faktor lain yang dipertimbangkan ketika memperkirakan kliren aminoglikosida yaitu
kliren non-ginjal, yaitu 0,0021 L/kg/jam (atau 2,5 mL/menit/70 kg). Pada pasien anephric
dan menjalankan hemodialisis, nilai kliren yaitu 0,0043 L/kg/jam (atau 5 mL/menit/70 kg)
menunjukkan residu kliren ginjal dan kliren non ginjal. Nilai ini hanya merupakan pendekatan,
sehingga perlu monitoring konsentrasi serum aminoglikosida pada pasien dengan fungsi ginjal
yang kurang baik.

G. Waktu Paruh Eliminasi

Waktu paruh eliminasi antibiotik aminoglikosida dari tubuh adalah fungsi dari volume
distribusi dan kliren. Fungsi ginjal bervariasi tergantung individu, waktu paruh juga bervariasi.
Untuk contoh, seorang pria yang mempunyai berat badan 75 kg, 25 tahun, dengan serum
kreatinin 0,8 mg/dL mungkin mempunyai kliren aminoglikosida 100 mL/menit atau lebih. Jika
volume distribusinya 0,25 L/kg, maka waktu paruh eliminasinya kurang lebih 2 jam. Berbeda
dengan seorang pria tua 75 tahun dengan volume distribusi yang sama dan serum kreatininnya
1,4 mg/dL mungkin kliren aminoglikosidanya 35mL/menit dan waktu paruh kurang lebih 6
jam. Pada awalnya dosis aminoglikosida dan interval dosisnya harus diperhatikan. Walaupun
perkiraan awal farmakokinetik pasien dengan aminoglikosida mungkin sangat bervariasi,
diharapkan penyesuaian akan mengoptimalkan terapi, namun tidak toksik, konsentrasi dari
antibiotic aminoglikosidanya.

H. Contoh
Pertanyaan 1
YB, 70 kg, 38 tahun, pasien dengan serum 1,8 mg/dL, telah menerima tobramisin IV
100 mg selama satu setengah jam setiap 8 jam, selama beberapa hari. Diperoleh konsentrasi
plasma puncak 1 jam setelah dimulainya infus adalah 8mg/L dan konsentrasi terendah yang
diperoleh tepat sebelum dosis awal adalah 3 mg / L. Perkirakan konstanta eliminasi (k),
clearance (Cl), dan volume distribusi (V) untuk tobramisin pada pasien YB.
 Konsentrasi pada plasma diukur dari sampel yang diperoleh selama fase eliminasi.
Sejak 7 jam selang waktu antara sampel melebihi paruh tobramisin di YB (yaitu konsentrasi
terendah dalam waktu kurang dari satu setengah puncak diukur konsentrasi), dua konsentrasi
yang dapat digunakan untuk memperkirakan laju eliminasi konstan.
1
ln 2
=

8,0
ln 3,0
=
7
0,98
= = 0,14/jam
7
Menggunakan konstanta laju eliminasi 0,14 jam-1, yang diamati konsentrasi puncak
8mg / L, dan aturan pemberian dosis dari 100 mg diberikan selama satu setengah jam setiap 8
jam, volume distribusi dapat dihitung dengan Persamaan di bawah ini untuk C SS1 di mana T
adalah 8 jam dan diperoleh sampel adalah 0,5 jam setelah akhir infus 0,5 jam menjadi t1 1 jam.
()()()

CSS1 =
1
(1 )

()()()

V=
(1 1 )

(1)(1)(100) 0,14
8 / ( )(1 )
V=
(
0,14
)(8 )

(1 )

12,5
= (0,87)
0,67

= 16,2 L

Dan eliminasi dapat dihitung dengan menggunakan persamaan di bawah ini:

K=

Untuk mencari Cl maka :

Cl = (K)(V)
= (0,14/jam)(16,2 L)
 = 2,3 L/jam
Nilai dari hasil pada perhitungan parameter farmakokinetik tobramisin adalah spesifik
untuk Y.B. dan digunakan untuk menghitung regimen dosis yang dapat mencapai puncak atau
palung konsentrasi.

Pertanyaan 2
Laporan mikrobiologi mengungkapkan Pseudomonas aeruginosa dengan MIC 1 mcg /
mL. Hitung dosis regimen untuk Y.B. yang akan mencapai puncak konsentrasi > 10 mg / L
(puncak: MIC > 10:1) dan AUC24 dalam kisaran hingga 100 mg. hr/L. Untuk memilih interval
pemberian dosis yang tepat, bagaimanapun, harus terlebih dahulu mempertimbangkan waktu
paruh, yang dapat dihitung dengan menggunakan Persamaan di bawah ini dengan k 0,14 dan t 1
jam.

0,693 0,693
t1/2 = = = 4,9
0,14/

Sebagaimana dikemukakan sebelumnya, sebuah interval pemberian dosis sekitar empat

untuk lima waktu paruh yang diinginkan untuk memaksimalkan puncak konsentrasi dan
meminimalkan aktivitas bakterisida. Karena waktu paruh tobramisin adalah sekitar 5 jam, paling
nyaman interval pemberian dosis adalah 24 jam. Menggunakan interval pemberian dosis dan
volume yang sesuai distribusi dan laju eliminasi konstan, Persamaan di bawah menunjukkan
bahwa dosis 200 mg diberikan setiap 24 jam harus menghasilkan puncak konsentrasi 10 mg / L
jam setelah awal setengah jam infus.
(1 )()( )
DOSIS =
()()( )

(10 )(17,5 )( (0,14/)(24 )

= (
0,14
)(1 )
(1)(1)(

(10 )(17,5)(0,97)

=
(1)(1)(0,87)

= 195,1 mg 200 mg
 Persamaan di bawah ini dapat digunakan untuk menentukan konsentrasi terendah.
Sebuah "" dari 25 jam dan C 10 mg / L harus digunakan.

C = Coe-kT
= (10 mg/L)(e-(0,14 /jam)(25 jam)
= (10 mg/L)(0,04)
= 0,04 mg/L

Untuk mengkonfirmasi tingkat pemaparan obat adalah kisaran yang diinginkan,

Persamaan di bawah ini dapat digunakan untuk menghitung AUC24 .
200
24 () ( )

AUC24 = = = 87 mg.jam/L
( ) 2,3