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Lunes 18 de julio de 2016

Dra. Mara Eugenia Crdenas

Sistema inmune

Es el conjunto de clulas, cosas a nuestro alrededor, estructuras y molculas que le permite


reconocer lo propio y rechazar lo ajeno, para que este funcione debe haber un equilibrio muy fino
para mantenerse homeosttico para evitar situaciones de inmunosupresin (inmunodeficiencia) o
autoinmunidad (hipersensibilidad) que son manifestaciones del desequilibrio del sistema inmune,
es decir, los dos extremos de la balanza.

Antgenos
Son todas molculas que pueden ser reconocidas por el sistema inmunolgico (in vitro), es decir,
clulas o anticuerpos. Hay que tener en cuenta que no todo lo extrao genera una respuesta
inmune (in vivo) en los sistema biolgicos.

Estos se encuentran en todas las formas de vida, los componentes tanto de una bacteria, un
parasito, un virus (agentes patgenos) o las propias clulas pueden comportarse como antgenos.
Estos pueden ser de tipo especifica (mediada por linfocitos T y B) o inespecfica o innata (cualquier
clula inmunitaria aparte de los linfocitos T). Esto es as porque cuando salen de la medula sea los
linfocitos salen vrgenes hasta que se exponen a un antgeno donde van a guardar esa informacin
y cuando se clona va a conservar esta memoria a lo largo del tiempo, la exposicin ante antgenos
se hace tanto como para generar autotolerancia (antgenos propios del organismo) o extraos, son
especficos porque cada clon de linfocito reconoce un solo antgeno (gracias al TCR, o BCR), de
manera que si se tiene una cantidad aproximada de 10(12) linfocitos, se reconocen 10(12)
antgenos, en resumen, hay tantos linfocitos como antgenos naturales se ha expuesto el
organismo.

Hay cinco clases grandes de anticuerpos: M, G, A, D y E

BCR. Es un anticuerpo receptor de los linfocitos B ubicado en la membrana dedicado al


reconocimiento de antgenos, por lo que para la activacin del linfocito B en plasmocito debe
reconocerse con el linfocito, estos anticuerpos son de tipo IgM e IgD, todas dirigidas hacia un mismo
antgeno. Estos se ubican en la membrana en una cantidad de alrededor de cien mil, todos
dedicados al reconocimiento de un solo antgeno. De estas clulas que se clonan una vez se
reconoce el antgeno, muchas de estas clulas se convierten en clulas de la memoria que permiten
generar inmunidad ante futuras apariciones de dicho antgeno.

TCR. Estructuralmente es muy similar al anticuerpo del TCR pero no es un anticuerpo, los nicos que
producen anticuerpos son los linfocitos B, los linfocitos T no tienen esta capacidad, por lo que no
puede producir un anticuerpo de reconocimiento en la membrana.

La memoria est dada por el reconocimiento de las clulas vrgenes con su antgeno, estas se clonan
al momento del contacto antignico, y muchas de esas copias se quedan como clulas de la memoria
con el fin de mantener la inmunidad. Dicha inmunidad se manifiesta cuando el patgeno ingresa
por segunda vez, va a ser rpidamente reconocido por las clulas de la memoria que lo van a eliminar
ms rpidamente que la primera vez.

Inmunidad primaria: primer reconocimiento del antgeno, aun no hay anticuerpos ni clulas de la
memoria por lo que actan los linfocitos vrgenes, estos van a emitir las inmunoglobulinas alrededor
de 7 o 15 das despus.

Inmunidad secundaria: Segundo reconocimiento del antgeno, ya hay anticuerpos y clulas de la


memoria que son los que emiten los anticuerpos, en esta ocasin de mucha mejor calidad, y en una
respuesta mucho ms rpida, se emiten los anticuerpos alrededor de 2 das despus del contacto.

De manera que el objetivo cuando se aplica una vacuna es generar clones de memoria, es decir,
para desencadenar la respuesta inmune primaria, de manera que cuando entre el patgeno, este
sea reconocido rpidamente a travs de los clones de memoria y desencadenar la respuesta inmune
secundaria.

Depende de la funcin que est primando los tipos de inmunidad especifica pueden ser celulares
(linfocitos T, estos no producen anticuerpos sino que tienen actividad citotoxica, secrecin de IL o
citosinas estimulando la accin de otros leucocitos) o humorales (Linfocitos B, productoras de
anticuerpos y secretadas a los humores, es decir a los lquidos, principalmente al plasma).

Segn el fenotipo los linfocitos pueden ser cd4 (+) (-), denominadas tambin helpers o cd8 (+) (-),
con funcin citotoxica o citolitica.

Otro factor clave en la respuesta inmune es el HLA que se refiere a la gentica asociada a la
respuesta inmune de cada individuo, cada una es prcticamente nica de cada organismo, es por
esto que las respuestas inmunes son diferentes entre las personas. De tal manera que la respuesta
inmune se modifica segn la naturaleza del individuo y la naturaleza del antgeno (inmunogeno,
denominados los antgenos que desencadenan respuesta inmune in vivo, si no lo hacen, o no lo
hacen por si mismos se denominan haptenos). De tal manera que la inmunidad de un organismo
est dada en una porcin por el antgeno invasor, que va a desencadenar una respuesta u otra, y
por la misma condicin del individuo, haciendo referencia a su gentica y calidad de la respuesta
inmune.

De por s, la unin anticuerpo-antgeno no provoca ninguna reaccin, esta solo identifica la


especificidad. La cola del anticuerpo desencadena mecanismos efectores activando, por ejemplo
las protenas del sistema de complemento y estas producen las perforinas, que son las que en
ultimas que destruyen la clula extraa para el organismo, o bien puede llamar otros leucocitos a
que eliminen esa clula, como un macrfago, una clula NK, o neutralizacin. Segn haya sido la
naturaleza del anticuerpo que se adhiri al antgeno.

Las molculas de inters en la elaboracin de vacunas normalmente son haptenos, esto es as


porque el objetivo del patgeno es mantenerse escondido del sistema inmune el mayor tiempo
posible, por lo que se mezclan con tipos de protenas para volverse inmunogenos. En orden de
eficacia los mejores son los proteicos, seguidos de los carbohidratos, lpidos y cidos nucleicos, la
razn de ser de esto es que es reconocida por los linfocitos T y/o B (antgenos timo dependientes),
mientras que en los otros solo son reconocidos por los linfocitos B (antgeno timo independiente).
Cuando una clula B se activa por si sola emite nicamente IgM, para que estas pueden ser de tipo
IgA, IgE, IgG etc. Se necesita la participacin de los linfocitos T cd4, a travs de la comunicacin por
interleucinas, si estos ltimos no participan solo se van a producir IgM (esta es la que predomina en
la respuesta inmune secundaria).

Los antgenos timo independientes no tienen una memoria tan efectiva como la de los antgenos
timo dependientes. Es por esto que algunas vacunas necesitan refuerzos, porque generalmente es
para proteger contra organismos cuyos antgenos son de otra naturaleza diferente a la proteica, y
como tienen menos memoria al cabo de unos aos ya no se presentan estos anticuerpos.

En el sistema ABO, a pesar que sus antgenos son carbohidratos, por lo que en teora sus anticuerpos
no deberan durar toda la vida, el detalle es que se mantienen toda la vida debido a la constante
exposicin a este antgeno, por lo que se estn produciendo constantemente las IgM del sistema
ABO. Mientras que los del antgeno D, como son proteicos y son reconocidos por Linfocitos T, no es
necesaria la exposicin constante para mantener la produccin de anticuerpos.

Una sola bacteria puede presentar numerosos antgenos por lo que puede ser reconocida por
numerosos linfocitos, una vez superada la inmunidad innata se enfrenta a la inmunidad especfica,
es decir, los linfocitos, si este es proteico activara ambos tipos de linfocitos que expresen el BCR o
TCR para ese antgeno, una vez se activa el linfocito B, se produce en un primer momento IgM, esto
sucede alrededor de los primeros siete a diez das, a los 16-17 das el antgeno induce el cambio de
inmunoglobulina a G, A o E, pero esto solo sucede porque el antgeno del ejemplo es proteico, es
decir que fue reconocido por el linfocito T cd4 que hace que se activen otros genes para la
produccin de anticuerpos variados, esto a travs de interleucinas, y este perfil de interleucinas
depende directamente del tipo de antgeno reconocido.

Una sola protena puede tener varias segmentaciones inmunognicas, a estos fragmentos se les
denominan epitopes o determinantes antignicos, por lo que una cadena polipeptdica de 100aa
puede tener hasta 5 epitopes (se calcula que el tamao promedio de estos oscila entre 5 y 20aa)
reconocibles por anticuerpos. Los epitopes reconocidos por cada variedad de linfocitos es
diferentes, la primera diferencia es que los linfocitos B pueden reconocer epitopes que pueden ser
protenas, lpidos, carbohidratos y dems, mientras que los linfocitos T solo pueden reconocer
epitopes peptdicos.

El linfocito B por su naturaleza puede reconocer los epitopes secuenciales (como se encuentran
modificados) y no secuenciales (modificados), mientras que el T solo reconoce los epitopes no
secuenciales. Esto es as porque el T de por s que no destruye el patgeno, necesita la colaboracin
de APC (clula presentadora de antgenos), y este reconoce el epitope con el TCR. La molcula que
le presenta el epitope al TCR es el HLA ubicado en la membrana de la APC. Generalmente los
macrfagos, las clulas dendrticas y los linfocitos B, son los APC por excelencia, a pesar de que el
nico fagoctico son los macrfagos, pueden expresar los antgenos de los agentes extraos. Dicha
presentacin puede ocurrir en el mismo sitio de infeccin, pero generalmente ocurren en los
ganglios linfticos en los folculos linfoides donde, las CPA, presentan sus antgenos a los linfocitos
T. Los linfocitos B, a pesar de no ser fagoctico puede tomar la protena con su BCR, procesarla y
exponerla pegada a su HLA 2, y se vuelve APC, con el fin de pedirle ayuda al T, para recibir de este
interleucinas que le ayuden a producir ms inmunoglobulinas.
Cuando el HLA presenta el epitope el TCR tiene secuencias peptdicas que complementan con el
epitope para reconocerlo como extrao, y la funcion del cd4 es de reconocer dicho HLA 2. El
antigeno que entra busca su HLA complementario, las mejores vacunas tienen una efectividad del
98%. En esto consiste la teora de la seleccin clonal.

El sistema inmune tiene una restriccin para el reconocimiento de epitopes unidas a molculas de
tipo HLA ll en el caso de los linfocitos T cd4, y HLA l en el caso de los linfocitos T cd8. Todas las clulas
nucleadas del cuerpo expresan HLA l. (escuchar en trminos generales).

El virus del VIH/SIDA afecta los linfocitos T, por lo que afecta directamente a la inmunidad
intracelular.

- El linfocito T cd4 favorece la inmunidad humoral por las interleucinas que produce para la
activacin del linfocito B para mejorar las inmunoglobulinas que estos producen.
- La funcin del linfocito citotoxico es destruir clulas.

El HLA son protenas expresadas en las membranas de las clulas, cuando se habla del
complejo mayor de histocompatibilidad se refiere al conjunto de genes que codifican para
ellas, en trminos de presentacin antignica hay dos tipos. El HLA 2 expresan macrfagos,
linfocitos B y clulas dendrticas, mientras que el HLA 1 la expresan todas las clulas
nucleadas del cuerpo. De modo general los linfocitos T cd4 que reconocen el HLA 2 que
reconocen las APC profesionales reconocen antgenos de procedencia extracelulares, pues
estas toman algo de afuera, la procesan y la expresan en.

Los virus son antgenos intracelulares que no pueden ser reconocidas por las CPA
profesionales, por lo que son las mismas clulas las que deben procesar dicho antgeno y
expresarlo en su membrana pegado al HLA 1. Cuando esto sucede lo nico que se puede
hacer es destruir la clula infectada, a travs del reconocimiento de dicho HLA 1 por el cd8
que lo bombardea con perforinas y lo destruye.

Inmunogenicidad

Un antgeno es mejor que otro segn:

Segn la molcula antignica Segn el sistema biolgico receptor:

- su naturaleza qumica - Genotipo


- Que tan fornea sea - Dosis esquema
- Tamao molecular - Ruta de administracin
- Procedencia (intracelular o - Si se utilizan o no adyuvantes
extracelular)
- Composicin qumica

Clases de antgenos

TIMODEPENDIENTES: Los antgenos timo-dependientes son aquellos que no pueden estimular


directamente la produccin de anticuerpos sin la ayuda de las clulas T. Las protenas son antgenos
T-dependientes. Estructuralmente estos antgenos son caracterizados por la presentar pocas copias
de muchos diferentes determinantes antignicos
TIMOINDEPENDIENTES: Son aquellos antgenos que pueden estimular directamente a los linfocitos
B para producir anticuerpos sin requerir de la presencia de los linfocitos T cooperadores. En general
los lipopolisacridos son antgenos T-independientes. La respuesta a estos antgenos difiere de la
respuesta inducida por otros antgenos.
AUTOANTGENO: Son los presentes en las clulas del mismo individuo contra los cuales se han
desarrollado Acs o clones de clulas T inmunolgicamente activas. Como se ver ms adelante, el
organismo adquiere durante la vida fetal y las primeras semanas de vida, tolerancia a sus propios
Ags. No obstante, por defectos genticos o por procesos comunes anormales que ocasionan una
prdida de tolerancia, se pueden originar reacciones contra su auto antgeno, mecanismo
responsable de causar enfermedades autoinmune.
AG. HOMOLOGO (ALOANTGENO): Son los que provienen de un individuo de la misma especie pero
diferentes genmicamente.
AG. HETERLOGO (XENOANTGENO): Se llaman as los que se originan de una especie diferente a
la inmunizada.
AG. REACCIN CRUZADA: La reaccin Ag-Ac suele ser de gran especificidad. Sin embargo,
ocasionalmente algunos Acs reaccionan con molculas que no han actuado como Ag pero que por
ser semejantes en su estructura confunden al Ac. Este fenmeno explica algunas reacciones de
autoinmunidad, As, los Acs producidos contra determinandas cepas de estreptococo beta
hemoltico reaccionan en forma cruzada con algunos Ags presentes en la sinovial de las
articulaciones y en distintos tejidos del corazn o de los riones, con lo cual se inicia una respuesta
inmune equivocada y nociva conocida como fiebre reumtica.
AG. DE ESPECIE: Son los que se encuentran en todos los individuos de una misma especie y que
difieren de los anlogos de otras especies. Algunos animales tienen gran especificidad en su
respuesta frente a algunos de ellos. El conejo diferencia con gran exquisitez entre el suero del ratn
y el de la rata, pero es incapaz de diferenciar el suero del pollo al del ganso.
ORGANOESPECIFICO: El cristalino, la tiroglobulina y protenas de la glndula suprarrenal
son ejemplos de Ag con especificidad de rgano y los Ac producidos contra ellos permiten detectar
las protenas propias de determinado rgano. Si se desea detectar si en determinado plasma
humano hay Ac contra la glndula suprarrenal o contra el epitelio del esfago o contra el cristalino.
Se puede acudir al estudio de cortes histolgicos de estos rganos obtenidos de otras especies,
estos cortes se ponen en contacto con el plasma humano, los Ac se colocaran en contacto con los
Ag de los cortes, con el empleo de Inmunoglobulinas humanas marcadas con fluorescencia se
podr determinar si hay Ac contra el rgano en estudio. Este proceso de inmunofluorescencia
indirecta permite evidenciar Ac que pueden ser responsables de procesos autoinmunes.

OCULTOS: Algunos Ags que estn excluidos del contacto con el sistema inmune, como los del
cristalino, por falta de irrigacin sangunea y linftica, los del cerebro por la barrera
hematoencefalica y los del testculo por la barrera conformada por las clulas de Sertoli, tienen Ags
que estn excluidos del contacto con el sistema inmune. No obstante, por trauma o procesos
inflamatorios, se puede poner en contacto con el sistema inmune y desencadenar una reaccin
contra ellas.
TUMORAL: Muchos tumores presentan en la membrana de sus clulas molculas especificas que
pueden ser reconocidas por el sistema inmune y que permiten, su utilizacin en procedimientos de
diagnostico e inmunoterapia.
HETEROFILOS: Son aquellos presentes en varias especies animales y que son compartidos por
bacterias, hongos y vegetales. En la clnica se acude a ellos para facilitar el diagnostico de algunas
entidades. As, por ejemplo, durante el curso clnico de la mononucleosis infecciosa se producen Acs
heterfilos que reaccionan con Ags presentes en globulos rojos de carnero y que producen su
aglutinacin cuando se ponen en contacto con el suero del paciente que ha sufrido la infeccin.
ALRGENOS: Son molculas inocuas para la mayora de los individuos, que solo inducen respuesta
inmune en aquellos genticamente susceptibles. Por lo general son glicoprotenas. Las personas
genticamente predispuestas producen Acs de la clase IgE contra estos alrgenos. La IgE es la
responsable de producir las respuestas inflamatorias agudas, caractersticas de las reacciones
alrgicas.
HAPTENOS: Se conoce como haptenos a molculas que por su naturaleza qumica o tamao, no
pueden inducir una respuesta inmune por si sola, pero que si lo hacen cuando se unen a una
molcula proteica llamada portadora. En tal caso la respuesta inmune produce Acs contra la
molcula conformada por el hapteno y la molcula proteica portadora. A pesar de su gran tamao,
el ADN humano no modificado, no es inmunogenico pero si se comporta como hapteno puede
inducir una respuesta inmune al asociarse a una molcula proteica. Los ADNs microbianos si pueden
ser inmunognicos.
ADYUVANTES: Son sustancias que inyectadas conjuntamente con un Ag dbil, potencian la actividad
inmunogenica de este. El ms conocido experimentalmente es el adyuvante de Freund, que consiste
en una mezcla de aceite mineral, cera y micro bacterias inactivas. No se usa en humanos por la
fuerte reaccin local que produce. En la preparacin de una vacuna se emplean como adyuvantes
los compuestos de aluminio que son muy bien tolerados y que aumentan la capacidad inmunogenica
de un Ag porque prolongan su permanencia en las DCs y por lo tanto el estmulo antignico.

Reaccin cruzada: Es la interaccin entre dos antgenos diferentes con un mismo anticuerpo,
especfico para uno de ellos debido a la presencia de determinantes antignicos compartidos.

Superantigeno: Los superantgenos son protenas bacterianas y virales con capacidad de estimular
gran nmero de clulas T; se conjugan con HLA-II de la clula presentadora de antgeno de manera
diferente a los antgenos comunes, unindose a la subfamilia del V beta del TCR del linfocito T,
siendo importante en el desencadenamiento de enfermedades sistmicas leves, intoxicacin
alimentaria o enfermedades severas como el sndrome del shock txico y sndrome de Kawasaki.