Qu hace un buen objetivo de drogas?

La nueva teraputica en reas con una alta necesidad mdica no satisfecha se basa en objetivos farmacolgicos innovadores.
Aunque los "biolgicos" han ampliado el espacio de molculas druggable, el nmero de objetivos de frmacos adecuados es
todava limitado. Descubrir y evaluar el beneficio teraputico potencial de un objetivo de frmacos se basa no slo en estudios
experimentales, mecnicos y farmacolgicos, sino tambin en una evaluacin terica de la droga, una evaluacin temprana de
posibles efectos secundarios y consideraciones sobre las oportunidades de comercializacin. Este artculo define las principales
propiedades de un buen objetivo de drogas desde la perspectiva de una empresa farmacutica.
Introduccin
Los anlisis recientes de los productos discontinuos de desarrollo de frmacos y los fracasos de ensayos clnicos
apuntan al hecho de que un nmero creciente de compuestos no cumplen los criterios de valoracin de la eficacia. Las
tasas de xito de nuevos proyectos de desarrollo en ensayos clnicos de Fase II han disminuido del 28% (2006-2007) al
18% (2008-2009). Thomson Reuters Life Science Consulting analiz los 108 fallos reportados de Fase II de 2008 a 2010
para nuevos frmacos e importantes nuevas indicaciones de frmacos existentes y observ que el 51% de todos los
fallos se produjeron debido a la insuficiente eficacia. Adems, un anlisis de la Fase III y los fallos de envo de 2007 a
2010 demostraron que dos tercios de los fallos en todas las reas teraputicas eran atribuibles a una falta de eficacia.
Por lo tanto, los nuevos y prometedores objetivos de frmacos con una probabilidad de eficacia clnica, como se
muestra en modelos predictivos in vitro e in vivo, son claves para el xito del descubrimiento de frmacos.
En 2009, Bayer HealthCare lanz la iniciativa 'Grants4Targets'. La idea bsica detrs de esta campaa fue proporcionar
becas de puente, as como conocimiento de descubrimiento de frmacos para el mundo acadmico para apoyar la
evaluacin y validacin de nuevas drogas objetivos. Aunque recibimos mltiples propuestas de alta calidad que
sugieren nuevos objetivos de frmacos interesantes, qued claro que las propiedades clave de un buen objetivo de
frmaco no se haban discutido suficientemente ni bien definidas.
Por lo tanto, en esta revisin, tratamos de definir los requisitos de un innovador y prometedor droga objetivo desde la
perspectiva de una empresa farmacutica (cuadro 1). Destacamos algunos aspectos importantes para la identificacin,
seleccin, evaluacin y validacin experimental de un frmaco objetivo. Adems, pretendemos sealar que la "droga"
y la "capacidad de ensayo" son aspectos que deben tenerse en cuenta al principio del proceso. Adems, se ofrecer
una perspectiva sobre las tecnologas emergentes mediante las cuales el espacio de las clases objetivo druggable
aumentar en el futuro. Es importante destacar que esperamos demostrar que la definicin de un buen objetivo de
frmacos depende en gran medida del rea teraputica y de las indicaciones especficas consideradas, con
necesidades mdicas divergentes y diferentes requisitos de seguridad del frmaco.
Definicin de objetivos y clases objetivo
Aunque abordar mltiples vas se est convirtiendo en un tema para el descubrimiento de objetivos y ya ha llevado a
algunos xitos notables, se considera que cuanto mayor es el nmero de objetivos moleculares alcanzados por un solo
frmaco, ms probable es que se esperen ms eventos adversos. Por lo tanto, la seleccin altamente selectiva rige el
proceso de descubrimiento de frmacos. Un objetivo "druggable" es una protena, pptido o cido nucleico con
actividad que puede ser modulada por un frmaco, que puede consistir en un compuesto qumico de pequeo peso
molecular (SMOL) o un biolgico (BIOL), tal como un anticuerpo o un recombinante (Tabla 1). En 2006, se haba
propuesto un nmero de consenso de 324 objetivos de frmacos para todas las clases de frmacos teraputicos
aprobados. Usando enfoques bioinformticas, Bakheet y Doig identificaron 668 protenas en el conjunto no objetivo
de 3573 molculas que tienen propiedades de tipo objetivo, con lo que tienen el potencial de convertirse en objetivos
innovadores. Sin embargo, aunque la gran mayora de los objetivos que actualmente estn siendo abordados por el
descubrimiento de frmacos son protenas, en el futuro los cidos nucleicos podran ganar cada vez ms importancia
como objetivos de frmacos. Las clases objetivo dirigidas actualmente y el modo de accin teraputico se resumen en
la Tabla 1.
CUADRO 1
Propiedades de un objetivo de frmaco ideal:
El objetivo es la modificacin de la enfermedad y / o tiene una funcin probada en la fisiopatologa de una
enfermedad.
La modulacin del objetivo es menos importante bajo condiciones fisiolgicas o en otras enfermedades.
Si la droga no es obvia (por ejemplo, como para quinasas) una estructura tridimensional para la protena diana o un
homlogo cercano debe estar disponible para una evaluacin de droga.
El blanco tiene una "ensayabilidad" favorable que permite un cribado de alto rendimiento.
La expresin objetivo no est distribuida uniformemente por todo el cuerpo.
Existe un biomarcador objetivo / especfico de la enfermedad para monitorear la eficacia teraputica.
Prediccin favorable de efectos secundarios potenciales segn los datos del fenotipo (por ejemplo, en ratones k.o.
o bases de datos de mutacin gentica).
El Objetivo tiene una situacin favorable de PI (no hay competidores en el blanco, libertad para operar).

Clases objetivo 'golpeadas' por ligantes de pequeo peso molecular

Los objetivos de frmacos SMOL pertenecen principalmente a las clases de protenas de enzimas, receptores
extracelulares y nucleares, canales inicos y transportadores. El crecimiento general de las familias diana de frmacos
ha sido recientemente analizado aplicando la base de datos DrugBank. La base de datos de DrugBank se considera una
de las fuentes ms importantes de informacin para frmacos y dianas de frmacos. Rask - Andersen et al.
Identificaron 435 dianas de frmacos mediadores de efectos en el genoma humano que estn moduladas por 989
frmacos nicos, a travs de 2242 interacciones frmaco-objetivo. Los receptores constituyen el grupo ms grande de
objetivos de frmacos con 193 protenas que representan el 44% de los objetivos de frmacos humanos. Los
receptores acoplados a protena G (GPCR) han sido comnmente atacados por frmacos antihipertensivos y
antialrgicos, y representan aproximadamente el 36% de los objetivos de frmacos.
A pesar de las clases de diana de frmacos establecidas, los enfoques innovadores se dirigen a las clases de diana
previamente indecibles, tales como las interacciones protena-protena (Tabla 1). Moellering et al. Demostraron que la
unin directa del pptido aglomerado SAHM1 evita el ensamblaje del complejo NOTCH-oncoprotena activo. Ms
recientemente, la interaccin entre las histonas y una protena que contena bromodominio (BRD) se inhibi con xito
por unin competitiva y desplazamiento de la oncoprotena de fusin BRD4 de la cromatina, controlando as el
crecimiento del tumor o modulando procesos inflamatorios. Los enfoques qumicos de vanguardia han identificado
nuevos mecanismos en los que SMOL puede activar la funcin enzimtica. Por lo tanto, mediante la aplicacin de
nuevas tecnologas el espacio druggable se puede ampliar an ms, lo que promete metas SMOL adicionales en el
futuro.
Clases de destino 'golpeadas' por productos biolgicos
Las protenas extracelulares y los receptores de superficie celular pueden servir como dianas adecuadas para los
enfoques BIOL (Tabla 1), que estn representados principalmente por anticuerpos y protenas recombinantes que
usualmente no penetran en la clula. La mayora de los anticuerpos lanzados se desarrollaron para el tratamiento del
cncer y de la enfermedad inflamatoria. Los conjugados anticuerpo-frmaco (ADC) pertenecen a una estrategia
complementaria para el desarrollo de nuevos BIOLs [18,19]. Trastuzumab-emtasine (T-DM1, Genentech) se ha
desarrollado para combinar los beneficios clnicos del trastuzumab (Herceptin1, Roche) con un potente frmaco
perturbador de microtbulos, y actualmente se est probando en mltiples ensayos clnicos. Para la estrategia ADC,
no es necesario que el propio objetivo module la fisiologa de la clula afectada porque el agente citotxico provocar
la muerte celular. Por lo tanto, la idea de este enfoque es que el anticuerpo gua al agente citotxico a la localizacin
seleccionada en el tejido de la enfermedad donde se expresa el antgeno.
TABLA 1
Clases de destino dirigidas por SMOLs, BIOLs y cidos nucleicos y sus modos de accin
Droga Clases objetivo cubiertas Modo de accin
Compuesto Enzimas Inhibidores, activadores a
qumico de Receptores Agonistas, antagonistas, moduladores, Activadores
pequeo peso alostricos, sensibilizadores
molecular Factores de transcripcin Inhibidores, activadores
(SMOL) Canales de iones Inhibidores, abridores
Protenas de transporte Inhibidores
Interfaz protena-protena Inhibidores de la interaccin protena-protena a
cidos nucleicos Alquilacin, complejacin, intercalacin
Productos (Extracelular) protenas Anticuerpos
biolgicos (BIOL) Receptores transmembrana, Protenas recombinantes
protenas extracelulares
Receptores de superficie celular Los conjugados anticuerpo-frmaco (ADC)
Sustratos y metabolitos Disociacin enzimtica
cidos nucleicos RNA Interferencia de ARN
a. Nuevos enfoques.

Evaluacin del objetivo

El proceso de evaluacin de objetivos en Bayer HealthCare se detalla en la Fig. 1. El xito de la identificacin de un
nuevo frmaco objetivo es seguido de objetivos detallados moleculares evaluaciones que consisten en estudios
experimentales sobre las propiedades frmaco dinmicas de acuerdo a la hiptesis de la enfermedad y las
evaluaciones tericas de molecular druggability, as como ideas iniciales para potenciales relacionados con los
biomarcadores (Fig.1).
Identificacin del objetivo
La identificacin de un nuevo frmaco objetivo es el primer paso (Figura 2a]. Una fuente valiosa de nuevos objetivos
es la literatura relevante porque miles de cientficos de todo el mundo estn trabajando para desvelar nuevas vas
moleculares y la funcin de genes y protenas. Al lado de la literatura, las primeras indicaciones para las propiedades
objetivo provienen de estudios descriptivos sobre el ARN y / o la expresin de la protena en tejidos diana o de una
comparacin de la enfermedad frente al tejido sano. Cuando se combinan con anlisis de vas y una poderosa
integracin de datos, los datos de expresin pueden proporcionar informacin sobre objetivos potenciales ms all de
los regulados por los niveles de ARN o protena. La protemica focalizada, como el perfil de protenas basado en la
actividad (ABPP), permite la identificacin de objetivos basados en la actividad enzimtica diferencial en tejido
enfermo frente a tejido normal, abriendo ms el espacio objetivo. Otras fuentes de nuevas ideas objetivo son la
informacin sobre alteraciones genticas y fenotipos de ratones knockout, as como sobre mutaciones somticas,
fusiones de genes y la variacin del nmero de copias, especialmente para los objetivos de cncer.
Para que los objetivos sean abordados por inhibidores o agonistas, los enfoques de genmica funcional combinados
con el cribado fenotpico son ventajosos porque los objetivos se identifican en un sistema de modelo celular y se
seleccionan o se modifican para reflejar el modelo de enfermedad ms de cerca. La perturbacin de la expresin de
un gen (por ejemplo, mediante siRNAs o shRNAs, sobreexpresin de cDNAs, o la inhibicin de la funcin del gen por
un compuesto qumico) combinada con sistemas de lectura fenotpica apropiados en sistemas de modelos celulares es
un mtodo potente. De estos ejemplos, la tecnologa de deteccin de RNAi de alto rendimiento ya ha contribuido con
xito a la identificacin de objetivos. Los enfoques de la genmica qumica por lo general no son tan sencillos, ya que
requieren la decodificacin de destino despus de la seleccin fenotpica. Bases de datos sofisticadas que se han
descrito anteriormente con mayor detalle, vase Refs, apoyan la identificacin de un objetivo de frmaco. En Bayer
HealthCare, integramos la informacin pblicamente e internamente disponible sobre objetivos en la base de datos
Phylosopher (GeneData, Basilea, Suiza) y ponemos esta base de datos a disposicin de todos los cientficos de Bayer
HealthCare. A continuacin se priorizan los objetivos basndose en pruebas complementarias del conjunto integrado
de datos. Sin embargo, al confiar en los datos publicados, los resultados claves deben ser replicados internamente
porque una tasa generalmente baja de reproducibilidad, alrededor del 30%, de los estudios publicados in vitro e in
vivo se ha experimentado internamente.
Enfermedad con alta necesidad mdica no satisfecha

Identificacin de un objetivo de frmacos

moleculares

Evaluacin del objetivo

Evaluacin de eventos IP / competidores
Evaluacin de objetivos moleculares adversos
(experimental) Anlisis de libertad de
Caracterizacin de los mecanismos moleculares dirigidos Selectividad de la operacin (FTO)
por el objetivo (ex vivo, in vitro, por ejemplo siRNA,
expresin de los tejidos
sobreexpresin de clulas)
Modificacin de la enfermedad por modulacin de
Opciones para la
destino en un modelo in vivo relevante? (Por ejemplo, Datos del fenotipo comercializacin
usando ratones k.o./transgnicos)
Datos clnicos (si existen) Potencial comn del
Evaluacin de la farmacodependencia (terica) mecanismo del objetivo
SMOL vinculante dominio existente? Eventos adversos
Dominio extracelular (para BIOL) existente? relacionados con la clase Opciones para
Estructura cristalina disponible?
Es factible un ensayo de alto rendimiento? de drogas generacin de IP

Ideas sobre biomarcadores de estratificacin /

estratificacin
Asegurar una prueba de concepto temprana

FIGURA 1 : Los pilares del proceso de evaluacin de objetivos en Bayer HealthCare.

a) Estrategias de identificacin de objetivos:

Perfiles de expresin gnica
Protemica enfocada, p. Perfil de protenas basado en la actividad
Anlisis de rutas - bases de datos de rutas, p. GeneGo Metacore & Ariadne
Anlisis de fenotipos - base de datos fenomenal
Deteccin funcional (siRNAs, shRNAs)
Asociacin gentica
Literatura

(b)
Acceso a modelos
y tecnologas

Objetivo
de la droga

Comprensin de la Comprensin del

enfermedad mecanismo
molecular bsico

FIGURA 2
Factores clave que contribuyen a una estrategia exitosa de identificacin de objetivos. (a)
Estrategias de identificacin de objetivos aplicadas en Bayer HealthCare. (b)La relacin entre la comprensin de la enfermedad, los
modelos y tecnologas adecuadas y los mecanismos moleculares bsicos que conducen a la identificacin exitosa de un
prometedor objetivo farmacolgico.
La Figura 2b enumera tres factores claves que contribuyen a la identificacin exitosa de objetivos: comprensin
profunda de la enfermedad, conocimiento de los mecanismos moleculares y la disponibilidad de modelos predictivos
y tecnologas de apoyo. Cuanto mejor comprenda la enfermedad, ms apoyo se da por los modelos predictivos.
Creemos que la identificacin de un prometedor objetivo de la droga resulta de una comprensin fisiopatolgica
profunda y sus mecanismos moleculares causales y la aplicacin de la identificacin de objetivos pertinentes y
tecnologas de validacin de objetivos.
Validacin del objetivo
El objetivo del frmaco tiene que ser validado experimentalmente de acuerdo con el modo de accin propuesto. Aqu
los datos enlazan directamente a la probabilidad de eficacia clnica (es decir, experimentos en clulas / tejidos
humanos de importancia eminente). Los estudios funcionales pueden aplicar knockdown gentico, knockout o,
usando herramientas especficas de la blanco, si los compuestos de SMOL o los anticuerpos de la herramienta estn
disponibles. Los estudios mecnicos basados en clulas in vitro pueden usarse para revelar las caractersticas
reguladoras de los objetivos y las vas en las que estn involucrados. Finalmente, dependiendo de la enfermedad,
puede ser necesario evaluar la relevancia de un objetivo particular para la enfermedad en modelos animales
apropiados. Suponiendo que la ortografa funcional entre los ratones y los seres humanos se da, y existen modelos de
enfermedad adecuados, knockout o animales transgnicos pueden utilizarse para la validacin de objetivos. En
general, sin embargo, la traduccin de la validacin in vivo en seres humanos no es libre de riesgo. Mientras que
algunos modelos prometen ser altamente predictivos para la situacin en los seres humanos, otros muestran fuertes
discrepancias. Adems, algunas enfermedades estn restringidas a primates superiores, mientras que la mayora de
los estudios mecansticos en animales se llevan a cabo en roedores. Por lo tanto, no todos los desafos especficos de
la indicacin se pueden tratar en esta etapa temprana del descubrimiento del frmaco.
Al traducir estas consideraciones en trminos reales de descubrimiento de frmacos, la tirosina quinasa inducible de
interleuquina (IL) -2 (Itk) podra ser un concepto innovador para la terapia de enfermedades inflamatorias de la piel.
Itk se expresa selectivamente en tejidos enfermos. Est presente principalmente en las clulas T y se incrementa en la
piel lesionada de pacientes con dermatitis. El silenciamiento de ARN se aplic como una estrategia de validacin de
objetivos y fue seguido por estudios in vivo (es decir, en un modelo de ratones knockout de Itk). Adems, se identific
un inhibidor SMOL que confirm el papel de esta quinasa en los modelos de enfermedad.
Evaluacin de la droga
Los enfoques actuales para evaluar la droguabilidad de las protenas (Figura 1) consisten en mtodos que exploran las
propiedades relacionadas con la secuencia de las protenas, as como los mtodos que exploran las estructuras en 3D
de las protenas, y se describen en otros lugares. Las dianas de frmacos con estructuras 3D conocidas pueden
localizarse en la base de datos potencial de frmacos, conteniendo actualmente 1207 entradas que cubren 841 dianas
de frmacos conocidas y potenciales con estructuras del banco de datos de protenas (PDB). Conocer la estructura en
3D es una ventaja para una evaluacin de objetivos de frmacos, ya que permite la prediccin de potenciales sitios de
unin para SMOL, como lo hace el motor de bsqueda basado en estructura de druggability proporcionado por EMBL-
EBI
Adems de la prediccin de la droga, para una potencial meta SMOL la evaluacin comprende el anlisis de los
aspectos catalticos y / o funcionales y un anlisis de las cuestiones de selectividad en comparacin con otras
protenas con nichos de unin similares. Dada la estructura 3D de una protena, los enfoques computacionales,
descritos en otras partes, se han desarrollado para estimar los sitios de unin a protenas para el diseo de ligandos
que tambin se describen en otra parte.
Evaluacin de ensayos
Para apoyar un programa de cribado posterior para un compuesto de plomo adecuado, es necesario proporcionar
ensayos bioqumicos y / o celulares para la unin y la funcin, que tratamos bajo el trmino "ensayo" de un objetivo
de frmaco. La probabilidad de establecer un ensayo significativo depende de la clase objetivo y la informacin sobre
el objetivo. Debido a que el estado de actividad de muchos GPCR puede monitorearse fcilmente mediante
mediciones de los niveles de segundo mensajero, se puede esperar que un objetivo de GPCR desprotegido tenga una
capacidad de ensayo favorable, mientras que, por el contrario, un GPCR hurfano probablemente dar una baja
capacidad de ensayo a pesar del hecho Que la droguera no es cuestionable. En este caso, los estudios funcionales
deben proporcionarse y formatearse en ensayos farmacolgicamente relevantes.
La definicin de un buen objetivo de frmaco depende de la indicacin
Un aspecto importante que se usa para juzgar la validez de un objetivo determinado depende de la indicacin para la
cual se considera el objetivo. Un buen ejemplo es inhibidores de la quinasa tales como sorafenib de Bayer
medicamento contra el cncer (Nexavar1), que obtiene su xito, al menos en parte, de las propiedades inhibidoras
multicinasas incluyendo serina / treonina quinasa Raf sealizacin y ERK. Los datos bibliogrficos existentes tambin
enfatizan el papel de la activacin de Raf / MEK / ERK1 / 2 en el proceso de hipertrofia cardiaca, un factor de riesgo
importante para el desarrollo de arritmias, insuficiencia cardaca y muerte sbita. Sin embargo, la hipertrofia cardiaca
es un proceso inadaptado iniciado tempranamente en el desarrollo de la insuficiencia cardaca (por ejemplo, despus
del infarto de miocardio o por elevacin sostenida de la presin sangunea). Por lo tanto, la prevencin de la
hipertrofia cardiaca mediante el tratamiento con inhibidores de quinasa requiere un comienzo temprano de la terapia
y probablemente un tratamiento a lo largo de la vida para prevenir la progresin de la enfermedad.
Obviamente, los requisitos en trminos de seguridad y tolerabilidad para un frmaco de este tipo en un entorno
preventivo son ms difciles que para el uso de inhibidores de quinasa en la terapia de una enfermedad
potencialmente mortal como el cncer. A este respecto, una bsqueda PubMed vincular quinasa y inhibidor y
cardaca y la toxicidad los trminos de bsqueda produjo 200 publicaciones referentes a la cardiotoxicidad como un
evento adverso clnicamente importante de inhibidores de la quinasa cuando se administra como medicamentos
contra el cncer. En consecuencia, siete inhibidores de quinasa aprobados por la FDA tienen advertencias de la
etiqueta de la FDA con respecto a la posible cardiotoxicidad. Los efectos adversos podran explicarse por un doble
papel de las quinasas mltiples en las vas de sealizacin implicadas en la hipertrofia, y tambin en el mantenimiento
de la funcin normal de los cardiomiocitos o por la falta de especificidad de los inhibidores de la quinasa
anticancerosa de molculas pequeas. Debido a que el sitio de unin a ATP est bien conservado a travs del kinome,
todava es difcil desarrollar inhibidores de quinasa altamente especficos - incluso con herramientas sofisticadas de
biologa estructural. Las limitaciones en la especificidad diana de los frmacos SMOL, como revel por inhibidores de
quinasa, podra dar lugar a las conclusiones de que un enfoque BIOL - siendo generalmente ms especfico - podra ser
una alternativa de tratamiento atractiva, independiente de si un anticuerpo, una protena recombinante o incluso un
nucleico -cido basado en antisentido o RNAi enfoque se considera. Sin embargo, estos tres enfoques tienen la
desventaja de que la administracin oral es hasta ahora imposible, lo que podra ser un problema para ciertas
indicaciones. Finalmente, los costos involucrados para un enfoque BIOL superan los de un tratamiento SMOL. Esto
podra representar un mayor obstculo para saltar si el tratamiento a largo plazo es necesario para lograr un beneficio
teraputico.
En conjunto, la mayora de las condiciones teraputicas requieren una opcin teraputica especfica y, de acuerdo con
la comprensin de la enfermedad actual, se necesita una evaluacin cuidadosa si se prefiere un enfoque de mltiples
objetivos o si se necesita seguir la orientacin de un solo frmaco.
Necesidades clnicas y comerciales
Los aspectos clave a considerar son una alta necesidad mdica no satisfecha (no hay frmacos disponibles o las
terapias existentes tienen serias limitaciones con respecto a la eficacia o la seguridad o ambas) y hay un tamao de
mercado razonable.
El potencial teraputico completo de muchos frmacos objetivos a menudo no es obvio en el momento de su
descubrimiento. Un buen ejemplo es la enzima ratelimitante de la va biosinttica del colesterol, HMGCoA reductasa,
el objetivo de que la industria farmacutica ha generado sus mayores ventas de todos los objetivos de drogas hasta el
da de hoy. Durante la investigacin temprana de esta enzima, algunos investigadores fueron extraviados por el hecho
de que el primer inhibidor, la compactina, no disminuy el colesterol plasmtico en la rata, lo que se demostr
posteriormente como resultado de la induccin masiva de HMG-CoA en hgado de rata por inhibidores de La enzima.
Se tard ms de 20 aos en la concepcin de la idea con respecto a la inhibicin de la HMG-CoA reductasa para
reducir el colesterol hasta que los primeros resultados clnicos confirmaron la validez de este frmaco. Algunas veces,
De validacin de objetivos, que se puede conseguir un efecto teraputico, idealmente ya mediante ensayos
fenotpicos in vitro o, a ms tardar, mediante experimentos in vivo.
Incluso si un objetivo ha sido validado con xito para una indicacin, podra ser necesario ampliar su uso teraputico
buscando indicaciones adicionales en las que tambin podra tener un papel, trmino al que nos referimos como
"potencial de mecanismo comn" (Fig. 1 ). Esto permite ampliar el panorama teraputico de un frmaco o desplazar
un objetivo si, en fases posteriores de desarrollo, surgen dificultades para la indicacin anticipada.
La situacin de la propiedad intelectual
Segn lo descrito por otros, la contribucin de una compaa farmacutica a la cadena de valor es un compuesto
qumico patentable (o BIOL) que se convierte en un medicamento en lugar del objetivo en s. Lo ideal -a menudo no
alcanzable- es la combinacin de ambos: un compuesto protegido por patentes (ya sea un BIOL o una SMOL) y una
patente para el uso de moduladores contra un objetivo para el tratamiento de enfermedades especificadas.
Un anlisis temprano de la "libertad de operar" (FTO) asegura que una accin particular, tal como el desarrollo de un
ensayo para identificar moduladores para el objetivo, pueda hacerse sin infringir los derechos de propiedad
intelectual vlidos de otros.
Un nuevo objetivo promete que existe la oportunidad - si el espacio qumico lo permite - de presentar una nueva
patente sobre el compuesto SMOL que interfiera con el objetivo y genere as la propiedad intelectual. El retorno total
de la inversin slo puede lograrse si la empresa tiene los derechos exclusivos para el uso comercial de un modulador
contra el objetivo, acompaado del pago de regalas a los inventores externos por su contribucin al medicamento
comercializado. Lo mismo es cierto para la proteccin de compuestos y / o anticuerpos que modulan el objetivo: Si no
tenemos una patente protegida por SOLOL o BIOL, no podemos defendernos de la competencia.
En general, debido a que inicialmente se identifican muchos objetivos en la literatura cientfica, existe una relacin
directa entre el grado de validacin y la competencia en torno a un objetivo determinado. Algunas empresas son ms
adversas al riesgo en la seleccin de objetivos y estn dispuestos a aceptar una mayor competencia, mientras que
otras empresas estn dispuestos a aceptar ms riesgos cientficos para reducir la competencia con la esperanza de
desarrollar una droga de primera clase.
Evaluacin temprana de eventos adversos potenciales
Debido a los efectos pleiotrpicos, el mismo objetivo podra tener diferentes funciones en diferentes sistemas de
rganos o en diferentes momentos durante el desarrollo y la edad adulta. Por lo tanto, es til echar un vistazo al nivel
de expresin del blanco deseado en todo el cuerpo humano. Aunque hay algunas excepciones, se puede suponer que
cuanto ms amplia sea la expresin, mayor ser el riesgo de eventos adversos cuando el frmaco tiene que ser
administrado sistemticamente. La expresin diferencial en muestras que representan la enfermedad humana frente
a controles sanos es un parmetro adicional que contribuye a una evaluacin temprana de los supuestos eventos
adversos relacionados con la diana. A modo de ejemplo, la extremadamente alta tolerabilidad de los inhibidores de la
bomba de protones para el tratamiento de enfermedades de reflujo gstrico se explica en gran parte por la expresin
casi exclusiva de su objetivo molecular - la H + / K + ATPasa gstrica - en la mucosa gstrica. Sin embargo, la
importancia relativa de estos criterios descriptivos vara entre las indicaciones individuales. Obviamente, la
tolerabilidad para los efectos no deseados relacionados con la diana es considerablemente mayor en las condiciones
oncolgicas que amenazan la vida que en las enfermedades menos devastadoras.
Pueden obtenerse ms indicios de posibles eventos adversos a partir de datos sobre ratones knockout y de
deficiencias genticas en seres humanos. Por ejemplo, los inhibidores de la deshidrogenasa de la enzima mitocondrial
dihydroorotate- (DHODH) que se estn desarrollando para la artritis reumatoide son conocidos por su potencial
teratognico, como se ha demostrado en ratones. Estudios recientes que aplican la nueva tecnologa de secuenciacin
de exomas identificaron que las mutaciones en el gen DHODH son la causa del sndrome de Miller, un trastorno
mendeliano raro, que se caracteriza por graves anomalas craneofaciales y de las extremidades. Por lo tanto, el acceso
temprano a los datos de la asociacin gentica humana podra contribuir a la concienciacin temprana de posibles
efectos no deseados relacionados con los objetivos.
Los fenotipos conocidos se pueden descubrir fcilmente en la base de datos proporcionada por los laboratorios de
Jackson. Para superar la letalidad embrionaria del tejido animal nulo homocigtico, se pueden producir
estrangulamientos restringidos y / o inducibles. Para evaluar el fenotipo de las lneas de ratones mutantes, la clnica
de ratn alemn (GMC) se ha establecido en Helmholtz Zentrum Mnchen como una plataforma de fenotipado con
acceso abierto para la comunidad cientfica. Dichos estudios de fenotipado sobre knockoutmice son tiles para
evaluar posibles eventos adversos relacionados con la diana que pueden surgir cuando la diana del frmaco est
fuerte o irreversiblemente inhibida.
Los estudios detallados de los datos clnicos existentes son tiles cuando se considera una nueva indicacin para un
objetivo conocido. Por ejemplo, se ha desarrollado la Base de Datos Teraputica (TTD) para proporcionar informacin
sobre los objetivos teraputicos y los frmacos correspondientes.
Del banco a la cabecera y viceversa
Un inconveniente importante en la validacin de objetivos surge del hecho de que la validez de un objetivo dado en
una enfermedad especfica slo puede ser finalmente juzgada despus de un ensayo clnico de "prueba de concepto".
Como se mencion anteriormente, slo el 18% de los estudios de Fase II de 2008 a 2010 para nuevos frmacos y
nuevas indicaciones importantes de los frmacos existentes fueron exitosos y ms del 50% de las fallas de Fase II se
produjo como resultado de una eficacia insuficiente. En este sentido, consideraciones tempranas para los
biomarcadores mecnicos que confirman el modo de accin son de crucial inters para validar un objetivo:
Si el biomarcador mecnico revela que el objetivo no fue "golpeado" suficientemente por el frmaco, esto podra
favorecer la bsqueda de mejores estructuras de plomo. Sin embargo, si el biomarcador confirma una modulacin
suficiente del objetivo / va - pero sin ningn beneficio clnico neto - se plantea la cuestin de si el objetivo / va es
vlido en absoluto. Un buen ejemplo de cmo este biomarcador biomecnico puede ayudar a juzgar la validez de un
objetivo es el desarrollo de antagonistas de los receptores de angiotensina II para el tratamiento de la hipertensin:
En los ensayos de Fase I, no se puede esperar ningn efecto de reduccin de la presin arterial despus del
tratamiento compuesto. Voluntarios sanos, pero un aumento compensatorio de la actividad de la renina plasmtica ya
podra ser observado en voluntarios sanos asegurando que la va tambin se vio afectada en los seres humanos. Por lo
tanto, el riesgo de que el compuesto no puede lograr el objetivo teraputico en un ensayo posterior de fase II porque
la va es irrelevante en los seres humanos se reduce. Por lo tanto, se recomienda considerar los biomarcadores
mecnicos putativos para la validacin de un objetivo tan pronto como sea posible, idealmente en experimentos
preclnicos con animales. El potencial de los biomarcadores y su uso ha sido recientemente revisado en otros lugares.
Todos los enfoques de validacin de objetivos in vivo deben, siempre que sea posible, incorporar tambin compuestos
de herramientas disponibles o tratamientos farmacolgicos establecidos. A modo de ejemplo, un nuevo objetivo de
frmaco en cncer no slo debera ser validado examinando su efecto sobre el peso del tumor en ratones
transgnicos o knockout, pero tambin debera evaluarse si el efecto se sigue observando en la parte superior del
tratamiento con frmacos anticancerosos establecidos; Una situacin que un modulador del objetivo respectivo tiene
que afrontar en el entorno clnico tambin. El recuadro 1 resume las propiedades clave de un buen objetivo de
frmaco.
Observaciones finales
El presente manuscrito proporciona el punto de vista sobre los criterios de seleccin de objetivos y las opciones de
validacin de objetivos desde la perspectiva de los cientficos de Bayer HealthCare. Sin embargo, hay diferentes
perspectivas sobre la seleccin de objetivos que se relacionan con el grado de validacin, el rea clnica, las
necesidades no satisfechas, la competencia y la propiedad intelectual, particularmente en las pequeas, medianas y
grandes empresas. Creemos que una validacin de la meta realizada a fondo debe ayudar a reducir las tasas de
desgaste en las ltimas etapas del desarrollo de frmacos. A este respecto, el mejor SMOL o BIOL contra un nuevo
objetivo de frmaco es dispensable si la hiptesis inicial de enfermedad es invlida.