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SISTMICO
PERA 2016
Harrison 18. Edicin
OBJETIVOS
APLICAR LA ETIOLOGA, EPIDEMIOLOGA,
FISIOPATOLOGA, CUADRO CLNICO,
EXAMENES DE LABORATORIO Y GABINETE
Y EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON
EL DIAGNSTICO DE LUPUS ERITEMATOSO
SISTEMICO Y SNDROME
ANTIFOSFOLPIDOS
Definicin y Prevalencia
Es una enfermedad autoinmunitaria en la que rganos,
tejidos y clulas se daan por la adherencia de diversos
autoanticuerpos y complejos inmunitarios.
En la mayora de pacientes, hay autoanticuerpos aos
antes que aparezca el primer signo clnico
Manifestaciones clinicas son heterogneas.
90% corresponde a mujeres en edad reproductiva al
momento del diagnostico, aunque son susceptibles las
personas de cualquier genero, edad y grupo tnico.
Prevalencia en Estados Unidos es de 10 a 400 por cada 100
000 personas, segn raza y genero; la prevalencia mas alta
se encuentra entre las mujeres de raza negra y la mas baja
entre los varones caucsicos.
Patogenia y Etiologa
Las interacciones entre los genes de susceptibilidad y los
factores ambientales generan respuestas inmunitarias
alteradas que varan entre los pacientes.
Estas respuestas pueden incluir:
1) Activacin de la inmunidad innata (clulas dendrticas,
monocitos/macrfagos) mediante DNA de CpG, el DNA de
complejos inmunitarios, RNA viral y RNA de los
autoantgenos con RNA/protena;
2) Umbrales mas bajos de activacin y vas anormales de
activacin en las clulas de la inmunidad de adaptacin
(linfocitos B y T);
3) Clulas CD4+ y CD8+ reguladoras ineficaces
4) Eliminacin disminuida de complejos inmunitarios y
clulas apoptosicas.
Patogenia
Autoantigenos (DNA nucleosmico/protena; RNA/proteina
en Sm, Ro y LA; fosfolpidos) estn disponibles para su
reconocimiento por el sistema inmunitario en las vesculas
superficiales de las clulas apoptsicas
Antgenos, autoanticuerpos y complejos inmunitarios
persisten por perodos prolongados; haciendo posible la
inflamacin y la aparicin de la enfermedad.
La activacin de las clulas inmunitarias se realiza por
aumento en la secrecin de interferones (IFN) 1 y 2
proinflamatorios, factor de necrosis tumoral (TNF-) ,
interleucina (IL)-17, factor activador del linfocito B para
citocinas de maduracion/supervivencia del linfocito B
(BLyS/BAFF) e IL-10.
Patogenia
Regulacin en aumento de los genes inducida por interferones es una firma
gentica en las clulas del SLE en sangre perifrica en casi 50% de los pacientes.
El descenso en la produccin de citocinas contribuye al LES: los linfocitos T del lupus
y las citolticas naturales (NK, natural killer) no producen suficiente IL-2 ni factor
transformador de crecimiento (TGF-) para inducir y sostener a los linfocitos T
reguladores CD4+ y CD8+.
El resultado de estas anomalas es la produccin sostenida de autoanticuerpos y de
complejos inmunitarios; los subtipos patgenos se unen con los tejidos diana, con
activacin del complemento, lo cual da lugar a la liberacin de citocinas,
quimiocinas, pptidos vasoactivos, oxidantes y enzimas destructoras.
Entrada de linfocitos T tipo monocitos/macrfagos y clulas dendrticas a los tejidos
afectados
Activacin de los macrfagos y las clulas dendrticas residentes.
En caso de inflamacin crnica, la acumulacin de factores de crecimiento y los
productos de la oxidacin crnica contribuyen al dao irreversible de los tejidos, que
incluye fibrosis y esclerosis en glomrulos, arterias, cerebro, pulmones y otros
tejidos.
Gentica
LES es una enfermedad multignica.
Algunas raras anomalas en genes individuales confieren tasas
de riesgo altas para SLE (5-25), includas deficiencias
homocigticas de los componentes tempranos del
complemento (C1q,r,s; C2; C4) y una mutacin en TREX1 en el
cromosoma X.
En individuos con susceptibilidad gentica, alelos normales de
mltiples genes contribuyen en pequea medida a las
respuestas alteradas inmunitarias-inflamatorias hsticas ; si hay
suficientes variaciones predisponentes, se genera la
enfermedad.
30 a 40 genes predisponentes , polimorfismos genticos dbiles
aumentan riesgo
Factores predisponentes
Molculas del antgeno leucoctico humano (HLA),
presentadoras de antgeno (HLA DRB1 *301 y *1501,
genes en la regin del gen 120).
Polimorfismos del gen de la via de inmunidad innata,
sobre todo los relacionados con interfern (STAT4,
IRF5, IRAK1, TNFAIP3, PTPN22)
Genes de las vias de sealizacin de linfocitos (PTPN22,
PDCD-1, Ox40L, BANK- 1, LYN, BLK),
Genes que influyen en la eliminacin de clulas
apoptsicas o complejos inmunitarios (C1q, FCRGIIA y
IIIA, CRP, ITGAM)
Genes que influyen en la adherencia de neutrfilos y
de la funcin de clulas endoteliales (TREX-1).
Genes con Manifestaciones Clnicas
Polimorfismos de un solo nucletido de STAT 4 que se relacionan con
enfermedad grave, anti-DNA, nefritis y sndrome antifosfolpidos
Alelo de FCGRIIA que codifica un receptor que se une poco con complejos
inmunitarios y predispone a la nefritis.
Efectos gnicos en las regiones promotoras (IL-10) y debidos al numero de
copias (C4A).
Micro RNA en la transcripcin gnica y modificacin epigentica del DNA
posterior a la transcripcin (hipometilado en LES) tambin contribuyen a
la susceptibilidad a la enfermedad.
Polimorfismos gnicos contribuyen a varios trastornos autoinmunitarios,
como STAT4 y CTLA4.
Combinaciones de polimorfismos gnicos, transcripcin y cambios
epigenticos influyen en las respuestas inmunitarias al entorno externo e
interno.
Las respuestas intensas, sumamente prolongadas o mal reguladas
generan la enfermedad autoinmunitaria
Factores genricos
Gnero femenino favorece el LES
Efectos hormonales, genes del cromosoma X y diferencias
epigenticas entre gneros.
Hembras de mamferos establecen respuestas de anticuerpos ms
intensas que los machos.
Mujeres expuestas a anticonceptivos orales con estrgeno o a
sustitucin hormonal tienen mayor riesgo de padecer LES (1.2 a 2
veces ms).
Estradiol se une con receptores en los linfocitos B y T, y aumenta la
activacin y la supervivencia de esas clulas; favoreciendo respuestas
inmunitarias prolongadas.
Genes del cromosoma X que influyen en LES , como TREX-1,
participan en la predisposicin genrica, porque algunos genes del
segundo X en las mujeres no permanecen silenciosos.
Las personas con cariotipo XXY (sndrome de Klinefelter) tienen riesgo
mucho mas alto de LES
Factores Ambientales
Luz ultravioleta provoca exacerbacin del lupus en 70% delos
pacientes al incrementar la apoptosis en los queratinocitos y
otras clulas o al alterar el DNA y protenas intracelulares de
manera que se tornen antignicas.
Infecciones inducen a una respuesta inmunitaria normal que
madura para contener algunos linfocitos T y B que reconocen
autoantgenos; tales clulas no son reguladas de forma
apropiada y ocurre produccin de autoanticuerpo.
Autoinmunidad: La mayora de pacientes tienen
autoanticuerpos durante tres aos o mas antes de manifestar
los primeros sntomas de la enfermedad, lo cual sugiere que la
regulacin controla el grado de autoinmunidad por aos antes
que la cantidad y la calidad de los autoanticuerpos y los
linfocitos B y T patgenos causen la enfermedad clnica efectiva.
Factores Ambientales
Virus de Epstein-Barr: Agente infeccioso que puede
desencadenar LES en individuos sensibles. Los nios y
los adultos con LES son mas proclives a infectarse con el
EBV que testigos similares sin LES . El EBV contiene
secuencias de aminocidos que simulan los
empalmosomas humanos (RNA/antgenos protenicos),
reconocidas por autoanticuerpos en personas con SLE.
Tabaquismo aumenta el riesgo de SLE (OR 1.5).
Exposicin laboral prolongada al silicio (p. ej., inhalacin
de jabn en polvo) aumenta el riesgo (OR, 4.3) en las
mujeres de raza negra.
La interaccion entre sensibilidad genetica, entorno,
genero y respuestas inmunitarias alteradas da por
resultado autoinmunidad
Estudios histopatolgicos
Biopsia de piel enferma : Depsitos de Ig en la unin dermoepidrmica, lesin
de queratinocitos basales e inflamacin con predominio de linfocitos T en la
unin dermoepidrmica, alrededor de los vasos y los apndices drmicos. A
la inspeccin macroscpica, la piel sana presenta depsitos de Ig en la unin
dermoepidrmica.
Biopsias renales: La clasificacin de la nefritis lpica por International Society
of Nephrology (ISN) y la Renal Pathology Society (RPS), que adiciona el
vocablo a para activo y c para los cambios crnicos, que informa sobre la
reversibilidad potencial de la enfermedad.
Se enfoca en el trastorno glomerular, si bien la enfermedad de los intersticios
tubulares y de los vasos es importante para el desenlace clnico. La
enfermedad de clases III y IV, y la de clase V acompaada de enfermedad de
clase III o IV, se tratan con inmunodepresin intensiva de ser posible, ya que
hay un riesgo elevado de nefropata en etapa terminal si los pacientes no se
atienden o se tratan de manera inadecuada.
Estudios histopatolgicos
No es recomendable el tratamiento de la
nefritis lpica en sujetos con enfermedad de
clase I o II o que presentan cambios
irreversibles difusos.
En los nios, se establece diagnstico de LES
basado en las caractersticas histolgicas
renales sin que se cumplan criterios
diagnsticos adicionales
Estudios Histopatolgicos
Las anomalas histolgicas en los vasos
sanguneos determinan el tratamiento.
Los esquemas de vasculitis no son especficos
para pero indican enfermedad activa.
Es comn la vasculitis leucocitoclstica
Factores considerados:
Anticuerpos anti-DNA,
Componentes del complemento (C3 es el ms accesible),
Productos activados del complemento (incluidos los que se unen con el receptor
C4d en los eritrocitos),
Expresin gnica inducible por IFN en clulas de sangre perifrica,
IL-2 soluble
Concentracin urinaria del inductor dbil de la apoptosis semejante a TNF
(TWEAK), l
Lipocalina relacionada con gelatinasa neutroflica (NGAL, neutrophil
gelatinaseassociated lipocalin)
Proteina quimiotaxina de monocito 1 (MCP-1, monocyte chemotactic protein 1).
TRATAMIENTO DEL LES
No se cuenta con curacin para el LES y las remisiones
sostenidas completas son muy infrecuentes.
Reducir las exacerbaciones agudas, luego
Estrategias de sostn para suprimir los sntomas lo mas
posible y evitar el dao organico.
La teraputica depende de:
1) Manifestaciones de la enfermedad ponen en peligro la
vida o pueden causar dao organico, lo cual justifica
medidas teraputicas agudas;
2) Manifestaciones son potencialmente reversibles y
3) Mejor mtodo para prevenir las complicaciones del
SLE y su tratamiento.
TRATAMIENTO CONSERVADOR PARA LA ATENCIN DEL LUPUS
ERITEMATOSO SISTEMICO QUE NO ES POTENCIALMENTE LETAL
FDA clasifica:
Glucocorticoides : Categoria A durante el embarazo (sin evidencia de efecto teratgeno en
estudios en seres humanos);
Ciclosporina, tacrolimus y el rituximab se agrupan en la categoria C (puede ser teratgeno en
animales, pero no hay evidencia adecuada en seres humanos);
Azatioprina, hidroxicloroquina, micofenolato de mofetilo y la ciclofosfamida son categora D (hay
evidencia de efecto teratgeno en seres humanos, pero los beneficios podran rebasarlos riesgos
en ciertas situaciones) y
Metotrexato es categoria X (los riesgos rebasan los beneficios).
Embarazo y Lupus
LES en las embarazadas debe controlarse con prednisona y
prednisolona en las dosis mas bajas eficaces y por el menor
tiempo posible.
Efectos adversos de la exposicin prenatal a los
glucocorticoides (sobre todo betametasona) para los
descendientes incluyen peso bajo al nacer, anomalas en el
desarrollo del SNC y tendencia al sndrome metablico en la
edad adulta.
No amamantar si necesitan tratamiento para el LES.
Embarazo y Lupus
En personas con lupus y aFL (al menos en dos ocasiones) y prdidas fetales
previas, estudios prospectivos con testigos mostraron que el tratamiento
con heparina (casi siempre de bajo peso molecular) mas dosis bajas de
acido acetilsaliclico aumenta de forma notable la proporcin de nacidos
vivos.
Presencia de anticuerpos anti-Ro relacionados con lupus neonatal que
consiste en exantema y bloqueo cardiaco congnito que pone en peligro la
vida; requiere vigilancia constante de la frecuencia cardiaca fetal, con
intervencin pronta (parto, de ser posible) en caso de sufrimiento fetal. No
han tenido xito los tratamientos maternos para revertir el bloqueo
cardiaco establecido en el feto, recin nacido o lactante (aparte de la
colocacin de un marcapasos).
Las mujeres con LES casi siempre toleran bien el embarazo sin
exacerbaciones. Un numero pequeo genera episodios intensos agudos
que requieren glucocorticoides abundantes o un parto prematuro.
El resultado materno es mas desfavorable en las mujeres con nefritis activa
o lesin orgnica irreversible de riones, cerebro o corazn.
Lupus y sindrome de anticuerpos
antifosfolipido
Los pacientes con LES que tienen coagulacion
sanguinea venosa o arterial o abortos espontneos
repetidos o pruebas positivas para aFL, tienen
sindrome de anticuerpos antifosfolipidos (APS) y
Anticoagulantes prolongados.
Se recomienda Razn Internacional Normalizada (INR)
objetivo de 2.0 a 2.5 en pacientes con un episodio de
coagulacin venosa; una INR de 3.0 a 3.5 en pacientes
con cogulos recurrentes o coagulacin arterial, sobre
todo a nivel del sistema nervioso central.
Situaciones Especiales:
Crisis trombtica microvascular
(Prpura trombocitopnica trombtica,
sndrome hemolitico-uremico)
Sndrome caracterizado por hemolisis,
trombocitopenia y trombosis microvascular en riones,
cerebro y otros tejidos
Tasa elevada de mortalidad
Mas frecuente en personas jvenes con nefritis por
lupus.
Anlisis de laboratorio de mayor utilidad son la
identificacin de esquistocitos en los frotis de sangre
periferica, deshidrogenasa lctica elevada y
anticuerpos contra ADAMS13.
El intercambio de plasma o la plasmafresis salvan la
vida de estos enfermos; no hay pruebas sobre la
eficacia de los glucocorticoides ni de los citotxicos
Situaciones especiales:
Dermatitis por lupus
Minima exposicion a la luz ultravioleta, vistiendo ropa adecuada y
bloqueadores solares con un factor protector minimo de 15.
Glucocorticoides y antipaludicos (como hidroxicloroquina) topicos
son bastante eficaces para reducir las lesiones en la mayoria de los
pacientes y son relativamente inocuos.
cido retinoico es util ante mejoria inadecuada con glucocorticoides
topicos y antipaludicos; los efectos adversos pueden ser graves (en
particular las anomalias fetales)
Dermatitis extensas, pruriginosas, ampollosas o ulcerativas mejoran
de inmediato al aplicar glucocorticoides por via sistemica; al reducir
la dosis, las lesiones se exacerban, lo cual obliga a administrar otro
farmaco como hidroxicloroquina, retinoides o algun citotxico, como
metotrexato o azatioprina. Se han publicado
Mejora con tacrolimus topico (debe tenerse precaucion debido al
posible aumento del riesgo de sufrir neoplasias) o dapsona o
talidomida por via sistmica
TRATAMIENTO PROFILACTICO
Aplicar las vacunas correspondientes (se ha estudiado la
administracin de vacuna neumoccica y contra la gripe en
los pacientes con SLE
Suprimir infecciones urinarias recurrentes.
Prevenir la osteoporosis en la mayoria de los pacientes que
necesitan glucocorticoides por tiempo prolongado o que
tienen factores predisponentes.
Controlar la hipertensin
Prevenir la ateroesclerosis,
Vigilar y corregir las dislipidemias,
Tratar hiperglucemia y
Reducir la obesidad
Lupus Farmacolgico
Sndrome de ANA positivo que se acompaa de fiebre,
malestar general, artritis o artralgias o mialgias intensas,
serositis, eritema o cualquier combinacin de estas.
Comienza durante el tratamiento con algunos frmacos y
sustancias biolgicas
Predomina en individuos de raza blanca, es menos comn en
mujeres que el LES, rara vez daa los riones o el encfalo,
poquisimas veces conlleva anti dsDNA a menudo se relaciona
con anticuerpos contra las histonas y suele desaparecer en
un lapso de algunas semanas despues de suspender el
medicamento causal.
Frmacos comunes que inducen
LUPUS
Antiarritmicos: Procainamida, disopiramida y propafenona
Antihipertensivos: Hidralazina,
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
Antagonistas adrenergicos
Antitiroideo: Propiltiouracilo
Antipsicoticos: Cloropromazina y litio
Anticonvulsivos: Carbamazepina y fenilhidantoina
Antimicrobianos: Isoniazida, minociclina y macrodantina;
Antirreumatico: Sulfasalazina
Diurtico: Hidroclorotiazida
Antihiperlipidmicos: Lovastatina y simvastatina
Interferones biologicos
Inhibidores del factor de necrosis tumoral.
Los ANA preceden a los sntomas, muchos de los frmacos antes mencionados inducen la
formacin de ANA en pacientes que jams manifiestan sntomas de lupus farmacolgico.
Conviene realizar un anlisis de ANA a la primera indicacin o sntoma sugerente y utilizar
los resultados de la prueba para decidir suspender el frmaco sospechoso
SNDROME ANTIFOSFOLPIDOS
Sndrome de Anticuerpos
Antifosfolpidos
Trombofilia adquirida mediada por
autoanticuerpos caracterizada por trombosis
venosa o arterial repetitiva, complicaciones del
embarazo en presencia de autoanticuerpos
contra las proteinas plasmticas que se ligan a
fosfolpidos (PL, phospholipids), o por ambas
alteraciones, principalmente una
apolipoproteina plasmatica conocida como
glucoproteina I2 (2GPI, 2 glycoprotein I) y
protrombina
Sndrome de Anticuerpos
Antifosfolpidos
Anticoagulante lpico (LA, lupus anticoagulant)
prolonga los tiempos de coagulacion in vitro,
prolongacion que no es corregida al agregar
plasma normal al sistema de deteccion.
El APS puede aparecer solo (primario), o junto
con otras enfermedades autoinmunitarias
(secundario).
El APS letal (CAPS, catastrophic APS) se define
como un trastorno tromboembolico de evolucin
rapida que afecta de manera simultanea tres o
mas rganos, sistemas o tejidos, todo lo cual
culmina en los trastornos funcionales
correspondientes
Prevalencia de Sndrome
Antifosfolpidos
33% de los sujetos con LES poseen tales
anticuerpos
6 a 15% en otras conjuntivopatias
autoinmunitarias, como la esclerosis sistemica
(esclerodermia), sndrome de Sjogren, la
dermatomiositis, artritis reumatoide y la
conjuntivopata indiferenciada temprana.
33 % de las personas con aFL positivos
presenta fenmenos trombticos o, en las
mujeres, complicaciones del embarazo
Diagnstico SAF
Considerar SAF en: Trombosis, apopleja en personas <55 aos de edad o
complicaciones del embarazo, en presencia de lvedo reticular o
trombocitopenia.
Medir los anticuerpos aFL.
Criterios clnicos:
1) trombosis vascular definida por uno o mas episodios clnicos de trombosis
arterial, venosa o de vasos finos, en cualquier tejido u rgano
2) En la mujer, complicaciones del embarazo que se definen por: a) una muerte o
mas no explicadas de un feto morfolgicamente normal o despus de la decima
semana de gestacion o b) uno o mas nacimientos prematuros de un recin
nacido morfolgicamente normal antes de cumplir 24 semanas de gestacin,
situacin causada por eclampsia, preclampsia grave o insuficiencia placentaria o
c) tres abortos espontaneos consecutivos, no explicados o mas, antes de la
decima semana del embarazo.
Criterios de laboratorio:
1) Anticoagulante lpico
2) Anticardiolipina (aCL, anticardiolipin);
3) Anticuerpos contra 2GPI o los dos ltimos elementos mencionados, con
titulos intermedios o altos en dos ocasiones, con una diferencia de 12
semanas
Diagnstico diferencial
Exclusin de:
Causas hereditarias o adquiridas de trombofilia,
Anemia hemoltica Coombs-positiva
Trombocitopenia
Livedo reticular con lceras dolorosas de
extremidades plvicas o sin ellas, puede ser
manifestacin de trastornos que afectan:
o Pared vascular, como en poliarteritis nudosa, LES y
crioglobulinemia y los linfomas o
o Interior de los vasos, como trastornos
mieloproliferativos, ateroesclerosis,
hipercolesterolemia u otras causas de trombofilia
Tratamiento de SAF
Despus de la primera crisis trombtica, administrar warfarina de
modo permanente a los pacientes con SAF, para lograr INR, que
varia de 2.5 a 3.5, sola o en combinacin con 80 mg de cido
acetilsaliclico a diario.
Las complicaciones del embarazo se evitan por medio de una
combinacin de heparina con 80 mg de acido acetilsaliclico cada
24 h.
Es posible evitar los abortos con la administracin de
concentrado Inmunoglobulinico intravenoso (Ig EV) 400 mg/kg de
peso diariamente durante cinco das
Tratamiento de SAF
Glucocorticoides son ineficaces.
Acido acetil saliclico 80 mg/da, protege a individuos con LES contra los
anticuerpos aFL y evita los cuadros trombticos.
Algunos sujetos con SAF y pacientes con CAPS muestran crisis trombticas
repetitivas a pesar de recibir anticoagulantes apropiados.
Crisis trombticas repetitivas: Ig EV 400 mg/kg diariamente durante cinco
dias o anticuerpo monoclonal contra CD20, en dosis de 375 mg/m2 por
semana durante cuatro semanas.
Los individuos con CAPS que son tratados en la unidad de cuidados
intensivos no pueden recibir warfarina; se usan dosis teraputicas de
heparina de bajo peso molecular.
En trombocitopenia y sndrome de trombosis inducidas por heparina, son
eficaces los inhibidores del factor X activado (FXa, actived factor X), ligado a
fosfolpidos:
a. Fondaparinux 7.5 mg SC todos los das
b. Rivaroxaban, 10 mg VO cada da
Se administran en dosis fijas y no necesitan vigilancia constante, se desconoce
su inocuidad en el primer trimestre del embarazo