ACTUALIZACIN

Cncer de mama
M. Martn Angulo, M. Arroyo Yustos, M. L. Villalobos Len y M. lvarez de Mon Soto
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital U. Prncipe de Asturias. Unidad Asociada I + D
al Consejo Superior de Investigaciones Cientficas (Centro Nacional de Biotecnologa). Departamento de Medicina.
Universidad de Alcal. Madrid

Palabras Clave: Resumen

- Cncer de mama El cncer de mama es la neoplasia ms frecuente en la mujer, siendo su etiologa desconocida y
- Her2 probablemente relacionada con mltiples factores. Suele presentarse como masa, siendo im-
- Receptores hormonales prescindible realizar una prueba de imagen mamaria y biopsiar las lesiones sospechosas. En los
estadios precoces o localmente avanzados, el tratamiento incluye la ciruga (conservadora si es
- Trastuzumab
posible) seguida de tratamiento adyuvante: radioterapia (si ciruga conservadora y/o afectacin
- Bevacizumab ganglionar), quimioterapia si se considera indicada (en ocasiones como tratamiento sistmico
primario), trastuzumab (tumores HER2 positivos) y hormonoterapia (tumores con sobreexpresin
de receptores hormonales). En caso de existir metstasis a distancia los objetivos principales
del tratamiento son el mantenimiento de la calidad de vida y el aumento de la supervivencia. En
funcin de las caractersticas del tumor y de la localizacin de las metstasis, pueden utilizarse
tratamientos sistmicos (hormonoterapia, quimioterapia y agentes biolgicos) combinados o no
con tratamientos locales como la ciruga y la radioterapia.

Keywords: Abstract
- Breast cancer
Breast cancer
- Her2
Breast cancer is the most common malignancy in women, and its aetiology is unknown but is
- Hormonal receptor
probably related to numerous factors. Breast cancer usually presents as a mass. It is essential that
- Trastuzumab breast imaging tests are conducted and that suspicious lesions are biopsied. In early or locally
- Bevacizumab advanced stages, the treatment includes surgery (conservative, if possible), followed by adjuvant
therapy: radiation therapy (if conservative surgery is performed and/or there is lymph node
involvement), chemotherapy if considered appropriate (occasionally as primary systemic therapy),
trastuzumab (HER2-positive tumours) and hormone therapy (tumours with hormone receptor
overexpression). In the event of existing distant metastases, the main objectives of treatment are
maintaining quality of life and increasing survival. Based on the characteristics of the tumour and
the location of the metastases, systemic treatments (hormone therapy, chemotherapy and
biological agents) can be used, combined or not with local treatments such as surgery and
radiation therapy.

Concepto
La mayora de las neoplasias mamarias se originan en el in-
terior de los conductos como consecuencia de la transforma-
cin clonal de una clula epitelial con infiltracin posterior y
extensin localmente a travs de los vasos linfticos, y a dis-
tancia por va sangunea.
Epidemiologa
El cncer de mama es la neoplasia ms frecuente en la mujer.
A lo largo de la vida lo padecer una de cada 8-10 mujeres. Es una
enfermedad de pases desarrollados, con mayor incidencia en
Estados Unidos, Australia, norte de Europa y Argentina. En
Espaa se diagnostican ms de 15.000 casos nuevos al ao y

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (IV)
fallecen 6.000 mujeres por esta causa. Aunque est en segun-
do lugar entre las causas de muerte tras las enfermedades
cardiovasculares, conlleva el mayor nmero de aos poten-
ciales de vida perdidos1. La mayora de los casos se diagnos-
tican entre los 35 y los 80 aos, con una mxima incidencia
entre los 45 y los 65 aos. La mortalidad en Espaa comenz
a descender en el ao 1992 (un 2% anual), gracias a los pro-
gramas de cribado y los nuevos tratamientos. Esta tendencia
se mantiene hasta la actualidad. La supervivencia en nuestro
pas es superior a la media europea (83%).
Etiopatogenia
La etiologa del cncer de mama es desconocida y probable-
mente multifactorial. Entre los factores de riesgo destacan
los que enumeramos a continuacin.
Edad y gnero
Es un tumor 100 veces ms frecuente en mujeres que en
hombres y aumenta exponencialmente con la edad hasta los
50 aos.
Historia personal de cncer de mama
Haber padecido cncer de mama aumenta el riesgo de desa-
rrollo de cncer en la mama contralateral. El riesgo para le-
siones in situ es del 5% a los 10 aos. En mujeres con cncer
de mama invasivo previo el riesgo de cncer contralateral es
del 1% al ao en las mujeres premenopusicas y del 0,5% al
ao para las postmenopusicas.
Las lesiones no proliferativas (cambios fibroqusticos, pa-
pilomas, fibroadenomas) no estn asociadas con un aumento
del riesgo de cncer de mama. Este riesgo s est aumentado
en las lesiones proliferativas, ligeramente (riesgo relativo
[RR] 1,3-2) en las que no presentan atipia (fibroadenoma
complejo, hiperplasia, papilomas intraductales) y ms evi-
dente (RR 4-6) en lesiones con atipia (hiperplasia lobulillar o
ductal con atipia), siendo todava mayor si son lesiones mul-
tifocales.
Historia familiar y factores genticos
Tan slo el 10% de los casos tiene historia familiar. Tener un
familiar de primer grado con cncer de mama duplica el ries-
go. Se estima que el 5-10% de los casos se deben a mutacio-
nes de los genes BRCA-1 y BRCA-2. Ambos son genes supre-
sores de tumor localizados en los cromosomas 17 y 13,
respectivamente. BRCA-1 conlleva tambin mayor riesgo de
padecer cncer de ovario y cncer colorrectal, as como au-
mento del cncer de prstata en varones. BRCA-2 implica
mayor incidencia de tumores contralaterales y de cncer de
mama en el varn. Otros genes de alta penetrancia que supo-
nen mayor riesgo son p53 (sndrome de Li-Fraumeni), PTEN
(sndrome de Cowden) y ATM (ataxia telangiectasia).
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Factores dietticos y estilo de vida
Las diferencias geogrficas en la incidencia del cncer de
mama estn en probable relacin con la dieta y el estilo
de vida. El sobrepeso parece aumentar el riesgo de cncer de
mama en mujeres postmenopusicas; sin embargo, en mu-
jeres premenopusicas parece tener el efecto contrario, sien-
do menor el riesgo de cncer de mama en mujeres con un
ndice de masa corporal (IMC) igual o mayor a 31 kg/m2.
La actividad fsica parece aportar un modesto efecto pro-
tector. Entre los factores dietticos cabe destacar el aumen-
to de riesgo de cncer de mama con sobreexpresin de re-
ceptores hormonales asociado al consumo de alcohol, as
como el posible aumento de riesgo relacionado con el con-
sumo de grasas.
Factores hormonales
La relacin entre niveles estrognicos y el desarrollo de cn-
cer de mama est claramente establecida. La exposicin pro-
longada a altas concentraciones de estrgenos aumenta el
riesgo de cncer de mama. Se consideran factores de riesgo:
menarquia precoz (antes de los 12 aos), menopausia tarda,
nuliparidad, tratamiento hormonal sustitutivo. Entre los fac-
tores protectores podemos destacar: lactancia materna2 y
primer parto a edad temprana. El riesgo asociado al uso de
anticonceptivos es todava controvertido. Otra hormona im-
plicada en la etiopatogenia del cncer de mama es el IGF-I
(insulin growth factor).
Factores ambientales y ocupacionales
Las radiaciones ionizantes, fundamentalmente en la infancia
y la adolescencia, son factores de riesgo para el desarrollo de
cncer de mama. En cuanto a los factores ocupacionales, se
ha encontrado asociacin entre ciertas profesiones sanita-
rias, farmacuticas, profesoras, telefona y radio, industria
qumica y el cncer de mama, aunque es difcil separar la
profesin de los hbitos de vida y el nivel social.
Bifosfonatos
Varios estudios han demostrado un papel protector de los
bifosfonatos orales3,4. Debido a que la densidad sea baja se
relaciona con un menor riesgo de cncer de mama, no est
claro si el efecto protector de los bifosfonatos es real o existe
un factor de confusin relacionado con la densidad sea.
Factores de riesgo para el cncer de mama
en el varn
Destacamos los siguientes factores de riesgo: sndrome de
Klinefelter, patologa testicular y heptica, historia familiar
de cncer de mama y mutaciones BRCA-2.
 CNCER DE MAMA

Estrategias de disminucin de riesgo grfico (microcalcificaciones agrupadas). Constituye el 20%

de los cnceres de mama, y hasta un 20% son multifocales
Cambios en el estilo de vida (en el mismo cuadrante) y un 30% multicntricos (ms de un
cuadrante afectado). Hay 5 subtipos comedoniano, slido,
cribiforme, papilar y micropapilar. Es bsico el diagnstico
Minimizar la duracin de la terapia hormonal sustitutiva,
diferencial con la hiperplasia ductal atpica. Cuando existe
lactancia materna al menos 6 meses, evitar el sobrepeso, re-
carcinoma ductal in situ (CDIS) extenso rea mayor de 2,5
ducir el consumo de alcohol, actividad fsica regular, evitar el
cm existe alto riesgo de recidiva aun tras ciruga amplia y
tabaco.
radioterapia, especialmente en los comedonianos. A diferen-
cia de los lobulares, slo un 3% son bilaterales.
Quimioprevencin Carcinoma lobulillar in situ
El carcinoma lobulillar in situ (CLIS) suele ser un hallazgo
En mujeres con riesgo elevado de cncer de mama puede
casual de una biopsia realizada por otra razn. No es una
reducirse este riesgo utilizando frmacos antiestrognicos.
lesin premaligna. Se considera un marcador de riesgo para
Los primeros en demostrar su eficacia fueron tamoxifeno y
el desarrollo del cncer de mama.
raloxifeno. En el ao 2011 se public un estudio que demos-
tr la eficacia de exemestno en esta indicacin3.
Enfermedad de Paget
Es una variante del CDIS que se caracteriza por la presencia
de clulas de Paget en la epidermis del pezn.
Clasificacin patolgica
La unidad ducto-lobulillar es la estructura bsica de la gln-
dula mamaria, y en su epitelio se originan la mayora de las
Lesiones invasivas
neoplasias. Al proceder de una glndula deben denominarse
Carcinoma ductal
adenocarcinomas. Con menor frecuencia se desarrollan neo-
Es el subtipo ms frecuente (65-80%). Tiende a formar es-
plasias benignas y malignas mixtas de tejido conjuntivo y
tructuras glandulares sin rasgos propios (not otherwise specified
epitelial como el cistosarcoma phyllodes, y otras no epiteliales
[NOS]). Suele tener asociado un componente in situ. El gra-
como sarcomas, linfomas, etc. En la mama tambin pueden
do de diferenciacin se clasifica en tres grupos segn las ca-
metastatizar otras neoplasias. La clasificacin ms usada es la
tegoras de Bloom-Richardson adoptadas por la OMS, y ms
de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). El carci-
recientemente la clasificacin de Elston. Otros CDI de me-
noma ductal supone el 85% del total y el carcinoma lobular
jor pronstico que el clsico son: a) medular (5%); mujeres
un 15%.
jvenes, masa bien definida similar a un fibroadenoma; b)
papilar (1-2%); edad ms avanzada, crecimiento lento; c) tu-
bular (1-2%); tumores pequeos de bajo grado y d) mucino-
Lesiones no invasivas so o coloide (2%) con abundante mucina extracelular.
A continuacin se enumeran las lesiones no invasivas (tabla 1).
Carcinoma lobular
Tiende a ser bilateral y multicntrico. Suelen presentarse
Carcinoma ductal in situ o carcinoma intraductal
como una masa o densidad asimtrica en la exploracin fsica
Se caracteriza por la proliferacin de clulas epiteliales que
y la mamografa. No se asocia con microcalcificaciones.
no sobrepasan el lmite de la membrana basal. No suele ser
Debe realizarse una resonancia magntica (RM) para valorar
palpable, y en la mayora de los casos es un hallazgo mamo-
bien el tamao del tumor debido a su carcter difuso e infil-
trante. La forma clsica del CLI expresa receptores de estr-
TABLA 1 genos y progesterona (RE/RP) y no el c-erb-B2.
Principales diferencias entre el carcinoma ductal in situ y el carcinoma
lobulillar in situ

Carcinoma ductal in situ Carcinoma lobulillar in situ

Histologas menos frecuentes
Presentacin Hallazgo incidental, Hallazgo incidental, con
anormalidad mamogrfica, frecuencia multifocal Cistosarcoma phyllodes (tumor mixto epitelial y mesenquimal
ocasionalmente palpable,
unifocal que engloba lesiones benignas y malignas), sarcomas, linfo-
Localizacin predominante Conductos Lobulillos mas, melanomas o metstasis de carcinomas renales, pulmo-
Tamao celular Medio o grande Pequeo nares, melanoma, etc.
Patrn Comedo, cribriforme, Slido
micropapilar, papilar, slido
Calcificaciones
Riesgo de cncer invasivo
Con frecuencia
Alto
Poco frecuentes
Bajo
Historia natural
posterior
Localizacin del cncer Ipsilateral Ipsi o contralateral El cncer de mama se origina en el epitelio glandular, atravesan-
invasivo posterior do posteriormente la membrana basal e infiltrando el estroma

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (IV)

desde donde puede invadir los vasos

linfticos y/o sanguneos. Los gan-
glios axilares son la principal rea de Volver al programa
Mamografa anormal de cribado
drenaje de la mama, sobre todo en los
tumores que se localizan en el cua-
drante supero-externo; en los tumo- Comparar con estudios previos Sin cambios
res situados en los cuadrantes inter-
nos la cadena ganglionar mamaria BI-RADS 1-2 BI-RADS 4-5
Valorar la necesidad de ms estudios
interna puede verse afectada. Al infil- Normal o benigno: Exploracin y
(mamografa ecografa)
volver al programa coordinacin con
trar los vasos sanguneos de la gln- de cribado ginecologa y/o ciruga
dula mamaria pueden desplazarse
BI-RADS 3
clulas tumorales al torrente sangu- Probablemente
neo y colonizar rganos a distancia, benigno: mamografa
Lesin no palpable Lesin palpable
a los 6 meses
dando lugar a las metstasis. Los r-
ganos en los que con ms frecuencia
metastatiza el cncer de mama son el Biopsia guiada Biopsia con
por imagen aguja gruesa
hueso, el pulmn y el hgado, y con
menor frecuencia la piel, el cerebro,
las meninges, el peritoneo y los rga-
nos genitales. Benigno: volver Maligno:
al programa de tratamiento
cribado quirrgico definitivo

Clnica
Fig. 1. Algoritmo diagnstico del cncer de mama.
La forma de presentacin ms ha-
bitual es como masa/ndulo indo-
loro, detectado por la propia pa-
ciente o el clnico en una revisin rutinaria. Los signos que nos TABLA 2
Categoras mamogrficas: BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data
han de hacer sospechar un cncer de mama son: a) masa dura y System)
fija a planos profundos o a la piel con o sin retraccin de la
misma; b) retraccin del pezn; c) edema cutneo en piel de Categora Recomendacin Probabilidad de malignidad
naranja y d) adenopatas axilares. En caso de que exista te- 0: incompleta Necesidad de ms estudio No aplicable
lorragia hay que descartar un tumor intracanalicular. En al- 1: normal Seguimiento normal 0%
gunos casos, slo se observan signos inflamatorios con au- 2: benigna Seguimiento normal 0%
mento de tamao de la glndula, eritema y calor, siendo 3: probablemente Seguimiento de intervalo < 2%
benigna corto
obligado el diagnstico diferencial entre mastitis y carcino-
4: anormalidad Considerar biopsia 2-95%
ma inflamatorio. En tumores muy evolucionados puede ob- sospechosa
Bajo riesgo
servarse la presencia de una masa ulcerada o la prctica des- Riesgo intermedio
truccin de la glndula mamaria. En pacientes con afectacin Moderado-alto riesgo
metastsica los sntomas suelen estar relacionados con la lo- 5: altamente sugestivo Realizar biopsia o ciruga > 95%
calizacin de las metstasis (dolor seo, fractura patolgica, de malignidad
disnea, etc.). En casos ms raros, la enferma refiere sntomas 6: carcinoma Tratamiento indicado
comprobado con
relacionados con un sndrome paraneoplsico (dermatomio- biopsia
sitis). Fuente: Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) Atlas38.

Diagnstico
A continuacin comentaremos las principales tcnicas diag-
nsticas (fig. 1).
Mamografa
Alta sensibilidad (detecta hasta el 90% de las neoplasias ma-
marias), sobre todo en mamas de baja densidad, pero baja
especificidad. Los hallazgos se clasifican segn seis catego-
ras establecidas por el ACR (American College of Radiology)
que definen el sistema BI-RADS (Breast Imaging-Reporting
And Data System) (tabla 2). Siempre debe hacerse un estudio
bilateral para detectar tumores contralaterales (mayor riesgo
en mujeres menores de 55 aos y en el carcinoma lobulillar).
Las imgenes que podemos encontrar en una mamografa
son: a) masa espiculada, es el hallazgo ms especfico de ma-
lignidad y en un 90% de los casos corresponde a un carcino-
ma invasivo; b) microcalcificaciones (60%), cuando son lineales
se asocian frecuentemente al subtipo comedocarcinoma, y
tienen mayor valor predictivo que las glandulares, estn muy
asociadas a CDIS, aunque no son criterio para diferenciarlo
del CDI.
Es importante determinar en el estudio mamogrfico si se
trata de un cncer multifocal (varios focos en el mismo cua-

1632 Medicine. 2013;11(27):1629-40


drante) o multicntrico (varios cuadrantes), especialmente en
aquellas pacientes en las que se plantee ciruga conservadora.
Ecografa
Tcnica complementaria a la mamografa. Muy til para diferen-
ciar las masas solidas de las qusticas, y como gua para los pro-
cedimientos diagnsticos y la colocacin de marcadores radioo-
pacos al mismo tiempo que la biopsia en las pacientes candidatas
a tratamiento sistmico primario (TSP) y posterior ciruga con-
servadora. Tiene mayor especificidad que la mamografa.
Tambin se utiliza para valorar la afectacin axilar en pa-
cientes con adenopatas sospechosas de forma previa a la ci-
ruga, realizando puncin-aspiracin con aguja fina (PAAF)
de aqullas ecogrficamente patolgicas.
Resonancia magntica
Tiene una alta sensibilidad (91%) pero una especificidad limita-
da. Es muy til en la deteccin de carcinomas ocultos en pacien-
tes con metstasis axilares de un adenocarcinoma o carcinoma
pobremente diferenciado, y en los carcinomas lobulares. Debe
realizarse en las pacientes en las que se valore la ciruga conser-
vadora para descartar multicentricidad, ya que en un 10-18% de
los casos se detecta un segundo tumor ipsilateral.
Biopsia
Es imprescindible para planificar el tratamiento y evaluar el
pronstico. Debe realizarse una biopsia incisional (core needle
breast o tru-cut), ya que la PAAF no proporciona tejido sufi-
ciente para determinar si el carcinoma es invasivo, el estado de
los receptores hormonales o la amplificacin o no del cerbB2.
Estudio de extensin
Debe realizarse una radiografa de trax y analtica completa
con funcin heptica y renal a todas las pacientes. En tumo-
res avanzados, o en caso de alteracin de la bioqumica srica
y/o sospecha clnica hay que valorar otras pruebas de imagen
(ecografa abdominal, tomografa computadorizada [TC]
traco-abdominal, gammagrafa sea). Los marcadores tu-
morales no estn indicados en la evaluacin inicial, slo se
recomiendan como monitorizacin de respuesta al trata-
miento en la enfermedad metastsica. La tomografa por
emisin de positrones (PET)-TC se reserva para el estudio
de pacientes con elevacin de marcadores tumorales sin ha-
llazgos en las pruebas radiolgicas convencionales.
Estadificacin
Para clasificar a las pacientes con cncer de mama en funcin
de la extensin de su enfermedad se utiliza el sistema TNM
de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) que evala
el tamao tumoral (T), la afectacin ganglionar (N) y la pre-
CNCER DE MAMA
sencia o no de metstasis a distancia (M). En la tabla 3 se
muestra la sptima edicin actualizada en 2010.
Factores pronsticos
Son factores pronsticos aqullos que en el momento del diagns-
tico, y con independencia del tratamiento, proporcionan informa-
cin sobre la evolucin clnica. Estos marcadores son indicadores
de crecimiento, invasin y potencial metastsico. Los ms utiliza-
dos en la prctica clnica son los que exponemos a continuacin.
Estado ganglionar y tamao tumoral
El estado ganglionar es el factor pronstico independiente ms im-
portante, existiendo correlacin directa con la supervivencia.
El dimetro microscpico del tumor primario invasivo es el
segundo factor en importancia, con clara correlacin con la
afectacin ganglionar y la supervivencia.
Subtipo y grado histolgico
Tienen mejor pronstico los subtipos histolgicos papilares
puros, mucinosos o tubulares. Para valorar el grado histol-
gico, el sistema ms empleado es el de Bloom-Richardson,
limitado por la variabilidad entre patlogos (indiferenciados
y grado nuclear alto, tienen peor pronstico).
Invasin vascular y linftica
Considerado un factor pronstico independiente por el gru-
po de expertos de St. Gallen.
Marcadores de proliferacin
Una alta tasa de proliferacin se correlaciona con un peor
pronstico en las enfermas no tratadas. Su valoracin puede
realizarse por diferentes mtodos, siendo las tcnicas de in-
munohistoqumica (IHQ) con anticuerpos dirigidos a ant-
genos de proliferacin celular (Ki-67/MIB-I) las ms utiliza-
das por su reproducibilidad y especificidad.
Receptores hormonales
Los receptores de estrgenos y progesterona (RE/RP) deben
valorarse en el tumor primario, ya que su expresin determina el
tratamiento en carcinomas infiltrantes tanto en la enfermedad
localizada como metastsica. Las pacientes con RE positivos tie-
nen mejor pronstico, no estando tan claro el valor de los RP.
Sobreexpresin HER2
En el 25-30% de los carcinomas invasivos de mama est amplifi-
cado el oncogn c-erb-B2 (cromosoma 17) o sobreexpresado el
receptor HER-2/neu. Su activacin pone en marcha vas de sea-
Medicine. 2013;11(27):1629-40 1633
ENFERMEDADES ONCOLGICAS (IV)

TABLA 3
Clasificacin TNM y estadificacin del cncer de mama

Tumor primario (T) pN1mi Micrometstasis (> 0,2 mm y/o ms de 200 clulas pero < 2,0 mm)
Tx No puede evaluarse el tumor primario pN1a Metstasis en 1-3 ganglios (al menos una > 2,0 mm)
T0 Sin evidencia de tumor primario pN1b Metstasis en mamaria interna con micro o macrometstasis detectada en
BSGC pero no clnicamente
Tis Carcinoma in situ
pN1c Metstasis en 1-3 ganglios axilares y en mamaria interna con micro o
Tis (DCIS) Carcinoma ductal in situ macrometstasis detectada en BSGC pero no clnicamente
Tis (LCIS) Carcinoma lobulillar in situ pN2 Metstasis en 4-9 ganglios axilares; o afectacin de mamaria interna
Tis (Pagets) Enfermedad de Paget del pezn NO asociada con carcinoma invasivo detectada clnicamente en ausencia de afectacin axilar
y/o carcinoma in situ (DCIS y/o LCIS) en el parnquima mamario pN2a Metstasis en 4-9 ganglios axilares (al menos una > 2,0 mm)
subyacente. Si existe carcinoma en el parnquima mamario asociado
a la enfermedad de Paget, se categoriza en funcin del tamao del pN2b Afectacin de mamaria interna detectada clnicamente en ausencia de
tumor del parnquima afectacin axilar
T1 Tumor 20 mm de dimetro mayor pN3 Metstasis en ms de 10 ganglios axilares; o afectacin infraclavicular
(nivel III axilar); o afectacin de mamaria interna ipsilateral clnicamente
T1mic Tumor 1 mm de dimetro mayor evidente en presencia de uno o ms ganglios axilares de niveles I o II
T1a Tumor > 1 mm pero < 5 mm de dimetro mayor afectados; o 3 o ms ganglios axilares y en mamaria interna con micro o
macrometstasis detectadas en el ganglio centinela pero no clnicamente
T1b Tumor > 5 mm pero < 10 mm de dimetro mayor
pN3a Metstasis en ms de 10 ganglios axilares (al menos una > 2,0 mm); o
T1c Tumor > 10 mm pero < 20 mm de dimetro mayor afectacin infraclavicular (nivel III axilar)
T2 Tumor > 20 mm pero < 50 mm de dimetro mayor pN3b Afectacin de mamaria interna ipsilateral clnicamente evidente en
T3 Tumor > 50 mm de dimetro mayor presencia de uno o ms ganglios axilares de niveles I o II afectados; o 3 o
ms ganglios axilares y en mamaria interna con micro o macrometstasis
T4 Tumor de cualquier tamao con extensin directa a la pared torcica detectadas en el ganglio centinela pero no clnicamente; o afectacin
y/o la piel (ulceracin o ndulos cutneos) supraclavicular ipsilateral
T4a Extensin a la pared torcica, no incluye invasin nica del msculo pN3c Metstasis en ganglios supraclaviculares
pectoral
T4b Ulceracin y/o ndulos satlites y/o edema (incluido piel de naranja) Metstasis a distancia
de la piel, que no cumpla criterios de carcinoma inflamatorio Mx Mtastasis a distancia no evaluadas
T4c T4a y T4b M0 Sin evidencia clnica o radiolgica de metstasis a distancia
T4d Carcinoma inflamatorio cM0(i+) Sin evidencia clnica o radiolgica de metstasis a distancia pero con
deteccin de clulas tumorales circulantes, en medula sea o en otro
Ganglios linfticos regionales (N) tejido no ganglionar regional, menores de 0,2 mm
Clasificacin clnica (cN) M1 Metstasis a distancia detectable clnica o radiolgicamente y/o mayores
de 0,2 mm histolgicamente confirmadas
NX No pueden evaluarse los ganglios linfticos regionales
N0 Sin evidencia de afectacin de ganglios linfticos regionales Estadios

N1 Adenopatas ipsilaterales mviles en los niveles I y II de la axila 0 Tis N0 M0

N2 Adenopatas ipsilaterales en los niveles I y II de la axila fijas o IA T1 N0 M0
formando un conglomerado; afectacin de mamaria interna en IB T0 N1mi M0
ausencia de adenopatas axilares
T1 N1mi M0
N2a Adenopatas ipsilaterales en los niveles I y II de la axila fijas o
formando un conglomerado IIA T0 N1 M0
N2b Afectacin de mamaria interna en ausencia de adenopatas axilares T1 N1 M0
N3 Metstasis en regin infraclavicular (nivel III axilar) ipsilateral con o sin T2 N0 M0
afectacin de niveles I y II; o afectacin de mamaria interna con
adenopatas en nivel I, II axilar; o metstasis en regin supraclavicular IIB T2 N1 M0
ipsilateral con o sin afectacin de axila o mamaria interna T3 N0 M0
N3a Metstasis en regin infraclavicular (nivel III axilar) ipsilateral IIIA T1 N2 M0
N3b Afectacin de mamaria interna con adenopatas en nivel I, II axilar T2 N2 M0
N3c Metstasis en regin supraclavicular ipsilateral con o sin afectacin T3 N1 M0
de axila o mamaria interna
T3 N2 M0
Clasificacin patolgica (pN)
IIIB T4 N0 M0
pNx No pueden evaluarse los ganglios linfticos regionales
T4 N1 M0
pN0 Sin evidencia de afectacin de ganglios linfticos regionales
T4 N2 M0
pN0(i) Sin afectacin histolgica, inmunohistoqumica (IHC) negativa
IIIC Cualquier T N3 M0
pN0(i+) Clulas tumorales 0,2 mm (detectadas por H-E o IHC)
IV Cualquier T Cualquier N M1
pN1 Micrometstasis; o metstasis en 1-3 ganglios linfticos axilares; y/o
en mamaria interna con metstasis en BSGC no detectadas
clnicamente

Adaptada de AJCC Cancer Staging Manual, 7 ed (2010).

lizacin intracelular relacionadas con la diferenciacin, crecimien-
to y supervivencia celular, lo que conlleva una reduccin en la su-
pervivencia libre de enfermedad (SLE) y global en estas pacientes.
Su conocimiento ha supuesto una nueva diana teraputica.
Perfiles de expresin gnica
El desarrollo de microarrays de ADN complementario (cADN)
ha permitido analizar miles de genes y clasificar el cncer de
mama en base a la expresin gnica. Perou et al4 han identi-
ficado 5 subtipos principales:
Luminales A y B
El subtipo A tiene mayor expresin de RE, mientras que el B
es menos hormonosensible y puede sobreexpresar HER2,
por ello tiene peor pronstico. Los tumores BRCA-2 suelen
ser luminales.

1634 Medicine. 2013;11(27):1629-40


Basal
Tambin conocido como triple negativo (RH-/HER2-), aun-
que estos conceptos no son totalmente equiparables. Los
tumores BRCA-1 son en su mayora basales.
HER2 +
Se asocian con marcadores de mal pronstico como altera-
ciones en genes de angiognesis, protelisis y con la enzima
topoisomerasa IIa. No expresan RE.
Normal
Son tumores con caractersticas similares a las del tejido ma-
mario normal.
Para identificar subgrupos de enfermas de alto y bajo
riesgo de recada, seleccionando as el tratamiento adyuvante
ms adecuado en cada caso, se han desarrollado herramientas
de perfiles genticos: a) Oncotype Dx5 del grupo del NSA-
BP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) se
basa en anlisis de RT-PCR (reverse transcriptase polymerasa
chain reaction) en tejido fijado en parafina y sobre un panel de
21 genes 16 relacionados con cncer y 5 de control deter-
mina una escala de recurrencia (recurrence score) que estima el
riesgo de recidiva en los 10 aos siguientes al diagnstico y
establece tres grupos de riesgo, cuantificando as la probabi-
lidad de recurrencia en pacientes con estadios I-II, ganglios
negativos y RE positivos6; b) MammaPrint del grupo ho-
lands del Netherlands Cancer Institute, que analiza 70 genes
relacionados con la proliferacin, invasin, metstasis, inte-
gridad del estroma y angiognesis7.
Tratamiento
El tratamiento del cncer de mama debe realizarse por equipos
multidisciplinares que incluyan gineclogos, cirujanos plsticos,
radioterapeutas, onclogos mdicos, radilogos, patlogos y re-
habilitadores. Se basa en la combinacin de ciruga, radiotera-
pia, quimioterapia y hormonoterapia. La seleccin del trata-
miento depende del estadio, edad de la enferma, estado de los
receptores hormonales y de la existencia de amplificacin del
gen HER2. En los ltimos aos, se ha incorporado a la toma de
decisiones el uso de plataformas que permiten clasificar a las
pacientes en funcin del riesgo de recada, utilizando perfiles de
expresin gnica como son Oncotype Dx y MammaPrint.
Tratamiento quirrgico
Desde que en 1894 Halsted implant la mastectoma radical
(extirpacin en bloque de la mama, los msculos pectorales y
los 3 niveles ganglionares de la axila) como estndar en el tra-
tamiento del cncer de mama, el enfoque de dicha enfermedad
ha cambiado de forma sustancial, dejando de tratarse como una
enfermedad exclusivamente locorregional para considerarse
una enfermedad sistmica desde el inicio de su historia natural.
Tipos de ciruga de la mama
Ciruga conservadora. Tratamiento quirrgico de eleccin
en la mayora de las enfermas (seguido de radioterapia com-
CNCER DE MAMA
plementaria). Precisa la reseccin del tumor con mrgenes
ptimos, macroscpico 0,5-1 cm, microscpico mayor de
1 mm, y mayores en caso de la presencia de extenso compo-
nente intraductal. En el caso de que el tamao del tumor
inicial no permita la ciruga conservadora, puede plantearse
la administracin de TSP previa colocacin de marcador
radioopaco. Contraindicaciones: enfermedad multicntrica;
microcalcificaciones difusas de caractersticas malignas; ra-
dioterapia previa; mrgenes positivos tras repetidas reseccio-
nes; desproporcin entre tamao tumoral y mama pese al
TSP con esttica desfavorable; esclerodermia y lupus erite-
matoso sistmico (contraindicaciones relativas); embarazo
(contraindicacin relativa, se puede plantear tratamiento
conservador seguido de quimioterapia adyuvante a partir del
segundo trimestre y radioterapia tras el parto).
Mastectoma radical modificada. Incluye la mama y la fas-
cia del pectoral mayor, siendo la tcnica de eleccin en las
pacientes no candidatas a ciruga conservadora.
Mastectoma ahorradora de piel (skin sparing). Opcin en
pacientes que desean una reconstruccin mamaria. Puede con-
servarse el complejo areola-pezn (nipple-sparing) en casos se-
leccionados como son los tumores pequeos (T1) y perifricos.
Varios estudios aleatorizados han demostrado la equiva-
lencia entre mastectoma con diseccin axilar y tratamiento
conservador (tumorectoma/cuadrantectoma, diseccin axi-
lar y radioterapia)8-11.
Reconstruccin mamaria
La reconstruccin mamaria puede realizarse en el mismo
acto quirrgico que la mastectoma o en diferido, utilizando
tanto tejido autlogo como implantes. Se considera una con-
traindicacin relativa de la reconstruccin inmediata la nece-
sidad de tratamiento radioterpico adyuvante.
Papel de la ciruga en la enfermedad metastsica
El tratamiento locorregional (ciruga, radiofrecuencia, radio-
terapia estereoatxica) de las lesiones metastsicas puede su-
poner un beneficio potencial en supervivencia en pacientes
seleccionadas. Las mejores candidatas son aquellas con me-
tstasis nicas en una sola localizacin y con un intervalo li-
bre de progresin largo.
Algunos estudios retrospectivos han demostrado cierto
beneficio de la ciruga del tumor primario en pacientes con
cncer de mama metastsico (CMM), pero su papel no queda
claro y suele reservarse como tratamiento paliativo en caso
de ulceracin y/o sangrado.
Estudio de la afectacin ganglionar
Biopsia selectiva de ganglio centinela (BSGC). Se basa en
la observacin de la migracin de clulas desde el tumor pri-
mario hacia la primera estacin ganglionar del drenaje linf-
tico. Se realiza mediante la inyeccin de un radiotrazador
alrededor del tumor o en la regin de la areola que permite
la deteccin de dicho ganglio utilizando una gammacmara
durante la ciruga. Est indicada en tumores infiltrantes o
microinfiltrantes sin afectacin ganglionar (requiere evalua-
Medicine. 2013;11(27):1629-40 1635
ENFERMEDADES ONCOLGICAS (IV)
cin de cadenas ganglionares mediante ecografa y PAAF de
las adenopatas sospechosas); carcinoma intraductal (CID)
extenso (mayor de 4 cm) y alto grado y/o con comedonecro-
sis y/o indicacin de mastectoma.
Linfadenectoma axilar. En el caso de no poder realizarse
BSGC se debe realizar una reseccin de los ganglios de los
niveles axilares I y II (debe incluir al menos 10 ganglios); si
existe afectacin macroscpica de ganglios de nivel I o II se
resecarn tambin los ganglios del nivel III. Tambin debe
realizarse en presencia de micro o macrometstasis en la
BSGC.
Factores que influyen en las tasas de recada local
Mrgenes de reseccin. Mrgenes negativos y ausencia de
enfermedad invasiva o intraductal, tienen bajas tasas de reci-
diva local. Las pacientes con mrgenes positivos o descono-
cidos deben ser reoperadas, ya que la tasa de recidiva local es
alta, incluso con radioterapia.
Edad. Pacientes con edad inferior a 35-40 aos suelen tener
tumores con caractersticas patolgicas de mal pronstico
como mayor tamao, invasin vascular linftica, grado 3, RE
negativos y presencia de EIC, lo que puede influir en el ries-
go local, aunque ajustado a estos factores, la edad es un factor
de peor pronstico vital y de recidiva local.
Extenso componente intraductal. Slo es factor de riesgo
para recidiva local si los mrgenes no son evaluados.
Radioterapia
Es el tratamiento fundamental en el cncer de mama, tanto
en estadios precoces como en enfermedad metastsica. Entre
los efectos secundarios especficos podemos encontrar: ra-
diodermitis, neumonitis rdica, cardiotoxicidad (menor con
las nuevas tcnicas de planificacin) y aplasia medular (si se
administra sobre lesiones seas).
Carcinoma no invasivo
La radioterapia disminuye la tasa de recidiva local en pacien-
tes con CID tratadas con ciruga conservadora. Este benefi-
cio es mayor en CID de alto grado y cuando existe afectacin
de mrgenes. Ningn estudio ha demostrado un aumento de
la supervivencia. Algunos autores recomiendan la utilizacin
del ndice pronstico de Van Nuys para decidir qu pacientes
deben recibir radioterapia12.
Carcinoma invasivo
Tratamiento conservador. Todas las pacientes tratadas con
ciruga conservadora deben recibir radioterapia adyuvan-
te en la mama. Existen distintas pautas de administracin
(50 Gy en 25 sesiones durante 35 das o 42.5 Gy en 16 sesio-
nes durante 22 das) con resultados comparables a los de
SLE y supervivencia global (SG) en pacientes sin afectacin
axilar13. Asimismo, existe evidencia de la reduccin del riesgo
1636 Medicine. 2013;11(27):1629-40
de recada local si se aade una dosis adicional (16 Gy) de
radioterapia, boost, sobre el lecho de la ciruga en pacientes
con afectacin axilar, invasin linfovascular o mrgenes qui-
rrgicos prximos14. Podra considerarse no administrar ra-
dioterapia adyuvante en pacientes mayores de 70 aos con
tumores menores de 2 cm, ganglios negativos, RE+ y en tra-
tamiento con tamoxifeno15,16. En la actualidad existen otras
tcnicas de radioterapia en investigacin como son la irradia-
cin parcial de la mama o el hipofraccionamiento.
Mastectoma. Debe administrarse radioterapia en tumores
mayores de 5 cm; si existe infiltracin de piel o pared torci-
ca; en caso de carcinoma inflamatorio; mrgenes positivos o
prximos (menos de 1 mm); si existe afectacin ganglionar
(siempre que haya 4 o ms ganglios afectos y recomendable
en caso de afectacin de 1 a 3 ganglios17).
Irradiacin de cadenas ganglionares. Debe realizarse
siempre en caso de afectacin de 4 o ms ganglios. En pre-
sencia de 1 a 3 ganglios positivos deben tenerse en cuenta
otros factores de riesgo a la hora de decidir el tratamiento
complementario con radioterapia.
Tratamiento sistmico
Quimioterapia
La quimioterapia es uno de los pilares del tratamiento sist-
mico del cncer de mama. Su uso se considera en tres esce-
narios: adyuvante a ciruga, neoadyuvante o prequirrgica y
en la enfermedad metastsica.
Quimioterapia adyuvante. El cncer de mama se considera
una enfermedad sistmica, y se sabe que desde estadios pre-
coces existe enfermedad micrometastsica y/o clulas tumo-
rales circulantes. Hasta un tercio de las enfermas sufren a lo
largo del seguimiento una recidiva local o a distancia. Por
ello, tras la ciruga siempre hay que valorar el tratamiento
adyuvante sistmico. Los datos del metaanlisis del Early
Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG)18 con
quimioterapia y tamoxifeno (TAM) adyuvante muestran una
reduccin en las tasas de recurrencia y muerte en todos los
grupos de edad (menores de 70 aos para quimioterapia).
Pese a ello, no podemos olvidar la toxicidad, a corto y largo
plazo, y que, a pesar del tratamiento, existe un grupo de pa-
cientes que recae y fallece como consecuencia de la recidiva
tumoral. Es por esto que en los ltimos aos se est realizan-
do un gran esfuerzo para establecer factores pronsticos y
predictivos que nos ayuden a definir mejor nuestra estrategia
teraputica. En este sentido, existen diversas herramientas
como son el Adjuvant Online (www.adjuvantonline.com), las
guas clnicas (St. Gallen o NCCN) o los test genmicos co-
mentados anteriormente. Los primeros frmacos que de-
mostraron, ya en los aos 70, superioridad frente a esquemas
clsicos como el CMF fueron las antraciclinas. Este benefi-
cio es independiente de la presencia o no de afectacin gan-
glionar, del estado de los receptores hormonales y del trata-
miento con tamoxifeno. La cardiotoxicidad de estos frmacos
(dosis acumulativa para adriamicina de 450 mg/m2 y para

epirrubicina de 1.000 mg/m2) limita su administracin en
enfermas mayores de 65 aos, con hipertensin arterial
(HTA), cardiopata y/o radioterapia torcica previa.
En los ltimos aos, varios estudios cuestionan el papel
de las antraciclinas en el tratamiento adyuvante de las pa-
cientes con cncer de mama19,20. Esto ltimo se debe a la in-
troduccin, en la dcada de los 90, de los taxanos (paclitaxel
o docetaxel) al tratamiento adyuvante del cncer de mama,
demostrando un claro beneficio en la SLE y SG al aadirse
a un esquema con antraciclinas, tanto en pacientes con afec-
tacin ganglionar21, como en pacientes con ganglios negati-
vos22. Este beneficio es independiente del estado menopusi-
co, nmero de ganglios afectados y estado de los receptores
y del HER2. Desde la publicacin del estudio ECOG 1199,
las pautas de administracin de los distintos taxanos son: pa-
clitaxel semanal (80 mg/m2) y docetaxel cada 3 semanas (100
mg/m2). La seleccin del esquema debe hacerse en funcin
del perfil de toxicidad y las preferencias de la paciente.
Quimioterapia neoadyuvante o tratamiento sistmico
primario. Es el que se administra antes del tratamiento local,
habitualmente antes de la ciruga. Su objetivo fundamental
es reducir el tamao tumoral, teniendo su principal indica-
cin en los carcinomas localmente avanzados (CLAM) e in-
flamatorios y tambin en las pacientes no candidatas de ini-
cio a tratamiento conservador locorregional. Ningn ensayo
clnico ni metaanlisis ha encontrado diferencia entre SG o
SLE, pero s un aumento de la tasa de cirugas conservado-
ras. El objetivo del tratamiento neoadyuvante es lograr una
respuesta patolgica completa (RCp) entendida como ausen-
cia de clulas tumorales en la mama (y axila, dependiendo de
los estudios), ya que se correlaciona con mejores SLE y SG.
Los esquemas de quimioterapia utilizados son bsicamente
los mismos que los empleados en adyuvancia.
Enfermedad metastsica. La supervivencia media es de 2-3
aos, y el objetivo del tratamiento del CMM es prolongar la
supervivencia y mejorar los sntomas y la calidad de vida de
las enfermas, ya que no es una enfermedad curable. Por ello,
a la hora de decidir el tratamiento es importante conocer: la
extensin de la enfermedad, el estado de los RH y la expre-
sin del HER2, as como el estado general y los sntomas de
la paciente. En pacientes oligosintomticas con RH positivos
e intervalo libre de enfermedad (ILE) prolongado la hormo-
noterapia se considera la primera opcin; sin embargo, en
pacientes con elevado volumen de enfermedad, rpida pro-
gresin y muy sintomticas, debe considerarse iniciar un tra-
tamiento con quimioterapia. En este caso, debe tenerse en
cuenta el tratamiento recibido en adyuvancia y el ILE si se
trata de una recidiva. En tumores con sobreexpresin de
HER2 debe asociarse siempre un frmaco anti-HER2.
Habitualmente se utilizan frmacos en monoterapia, de
forma secuencial23, lo que minimiza los efectos secundarios,
reservando el tratamiento con poliquimioterapia para situa-
ciones en las que es preciso obtener una respuesta rpida de
la enfermedad. La duracin del tratamiento en las pacientes
que responden no est clara. Las guas de la NCCN reco-
miendan continuar hasta conseguir la progresin, aunque en
estudios comparativos no se ha encontrado diferencia en SG,
CNCER DE MAMA
pero s un incremento en el tiempo de la progresin a costa
de mayor toxicidad.
Las antraciclinas fueron los frmacos de referencia hasta
la llegada de los taxanos a finales de los aos noventa. Pueden
utilizarse tanto en monoterapia (adriamicina 60 mg/m2 cada
3 semanas o epirrubicina 100 mg/m2 cada 3 semanas) como
en combinacin (AC/EC, FAC/FEC). Debido a la toxicidad
cardaca de este grupo de frmacos, en los ltimos aos se
han incorporado al tratamiento las adriamicinas liposomales
(Caelix o Myocet) que permiten prolongar el tratamiento
ms all de las dosis mximas.
Actualmente, sin embargo, los taxanos (paclitaxel, doce-
taxel) se consideran la primera lnea de tratamiento para el
cncer de mama avanzado. Paclitaxel presenta el inconve-
niente de posibles reacciones de hipersensibilidad relaciona-
das con el disolvente lipdico Cremophor EL, el que se re-
quiere dada la escasa solubilidad del frmaco. Para intentar
obviar este problema, se ha desarrollado un agente en el que
paclitaxel se administra como una suspensin de nanopart-
culas de albmina (Abraxane). Estos frmacos pueden utili-
zarse en monoterapia, como parte de un esquema de poliqui-
mioterapia o combinados con agentes biolgicos como se
comentar ms adelante.
Otros frmacos de elevada utilidad en este estadio son los
que enumeramos a continuacin.
Capecitabina. Fluoropirimidina oral con tasas de respuesta
en monoterapia del 20 al 35%. Al igual que los taxanos, pue-
de administrarse en monoterapia o en combinacin, tanto
con otros quimioterpicos como con agentes biolgicos. Su
principal toxicidad es el sndrome mano-pie, y precisa ajuste
de dosis en funcin del aclaramiento de creatinina.
Gemcitabina. Es un citosttico con escasa actividad en mo-
noterapia, por lo que suele usarse en combinacin con car-
boplatino, taxanos o vinorelbina.
Vinorelbina. Es un frmaco activo y bien tolerado en mono-
terapia (tasa de respuestas del 35 al 50%). Su toxicidad limi-
tante de dosis es la mielosupresin y la emesis, y se controla
con antiserotoninrgicos. Puede utilizarse por va oral o pa-
renteral, lo que supone una ventaja aadida. En ocasiones se
utiliza combinada con otros frmacos, siendo especialmente
eficaz la combinacin con capecitabina o con trastuzumab.
Eribulina24. Frmaco antimicrotbulo que ha demostrado
eficacia en pacientes altamente pretratadas.
Hormonoterapia
Hasta un 75% de las pacientes diagnosticadas de cncer de
mama presentan RH positivos, lo que hace de la hormonote-
rapia el tratamiento sistmico ms importante, con mejora
en la SG y SLE en todos los subgrupos de enfermas. Los
mecanismos de actuacin de estos tratamientos son: a) elimi-
nacin de la fuente estrognica mediante la supresin ovri-
ca en las pacientes premenopusicas y con los inhibidores de
la aromatasa (IA) en las mujeres posmenopusicas; b) con el
bloqueo de la unin de los estrgenos al receptor con los
moduladores selectivos del receptor estrognico (SERM)
Medicine. 2013;11(27):1629-40 1637
ENFERMEDADES ONCOLGICAS (IV)
como el TAM y c) con agentes antiestrognicos puros o de-
gradadores selectivos del RE (SERD) como fulvestrant.
Hormonoterapia adyuvante. Premenopusicas. Tamoxife-
no (20 mg diarios durante 5 aos) es el tratamiento estndar
en pacientes premenopusicas con RE positivos, consiguien-
do una reduccin del riesgo relativo de recidiva del 45%, y
de muerte del 32% en mujeres menores de 50 aos. Tambin
reduce el riesgo de desarrollar cncer de mama contralateral.
En relacin con la supresin ovrica con anlogos de hormo-
na liberadora de hormona luteinizante (LHRH) se ha visto
que reducen el riesgo de recidiva en un 30%, aunque no est
claro que la supresin farmacolgica durante 2 o 3 aos sea
tan eficaz como la ablacin permanente. El estudio SOFT
(Suppression of Ovarian Function Trial), actualmente en mar-
cha, pretende aclarar las dudas respecto a la combinacin de
la supresin ovrica con tamoxifeno. Deben valorarse los
anlogos de la LHRH en pacientes que no queden ameno-
rreicas tras la quimioterapia (habitualmente mujeres menores
de 40 aos). Respecto a los IA, es importante recordar que no
son activos en pacientes con funcin ovrica conservada, pu-
diendo incluso provocar su estimulacin. Por esto, en pacien-
tes que queden amenorreicas tras la quimioterapia, hay que
confirmar el estado de menopausia determinando los niveles
de estradiol, hormona luteinizante (LH) y hormona folicu-
loestimulante (FSH) doce meses despus de la falta de mens-
truacin antes de plantear el tratamiento con un IA.
Postmenopusicas. Existen dos opciones de tratamiento hor-
monal adyuvante: tamoxifeno e IA. Varios estudios han de-
mostrado la superioridad de los IA frente a tamoxifeno, tanto
como tratamiento de inicio (ATAC25 y BIG 1-9826) como
cuando se utiliza de forma secuencial con tamoxifeno. La se-
cuenciacin puede realizarse tras 2-3 aos de tamoxifen
(IES27, ARNO, ABCSG-828 e ITA29) o tras 5 aos de tamoxi-
feno (MA-1730 y NSABP-B33).
Neoadyuvancia. Es una opcin a considerar en pacientes
con tumores hormonosensibles. En mujeres postmenopusi-
cas hay varios estudios que han analizado la eficacia de los IA
como TSP. Los estudios PROACT (Preoperative Arimidex
Compared to Tamoxifeno) e IMPACT31 (Immediate Preoperative
Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen) han de-
mostrado la superioridad de los IA frente a TAM en este
escenario22,23. En general, se recomienda una duracin de
tratamiento de al menos 6 meses cuando se haga con inten-
cin neoadyuvante.
Enfermedad metastsica. Premenopusicas. Un metaan-
lisis32 de 4 ensayos aleatorizados que analizaban la combina-
cin de tamoxifeno y supresin ovrica con la supresin ov- mioterapia. En base a los datos disponibles en la actualidad,
rica concluy que la combinacin obtena mejores tasas de
SG y supervivencia libre de progresin (SLP) en pacientes
con enfermedad metastsica con RH positivos20. En base a
esto, se recomienda la combinacin en primera lnea de hor-
monoterapia en estas pacientes.
Postmenopusicas. Las opciones de tratamiento incluyen IA,
fulvestrant, TAM y progestgenos (acetato de megestrol).
1638 Medicine. 2013;11(27):1629-40
Elegiremos uno u otro frmaco en funcin del tratamiento
previo, su duracin y el tiempo hasta la progresin desde el
ltimo agente administrado. En pacientes hormonosensibles
con CMM en el momento del diagnstico y no candidatas
a quimioterapia de inicio se administrar un IA en primera
lnea.
Agentes biolgicos
Trastuzumab. Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido
frente al dominio extracelular del receptor HER2 que blo-
quea las vas de sealizacin mediadas por l. Su actividad
antitumoral se relaciona con: a) infrarregulacin de expre-
sin de HER2 en la superficie celular, b) bloqueo parcial de
la activacin de los heterodmeros HER2/HER3, c) sensibi-
lizacin de las clulas tumorales frente al factor de necrosis
tumoral, d) inhibicin de la angiognesis, e) papel en la res-
puesta inmune va clulas natural killer y f) sensibilizacin de
las clulas neoplsicas a la quimioterapia. Su amplificacin/
sobreexpresin confiere peor pronstico a las pacientes.
Enfermedad metastsica. Trastuzumab en combinacin con
paclitaxel es el tratamiento estndar en primera lnea de pa-
cientes metastsicas HER2 positivas, ya que aumenta la tasa
de respuestas objetivas (50% frente a 32%) la duracin de la
respuesta, el tiempo a la progresin (7,4 frente a 4,6 meses)
y la mediana de supervivencia (25,1 frente a 20,3 meses), con
una reduccin del riesgo de muerte del 20% con menor tasa
de mortalidad a 1 ao (22% frente a 33%)33. Se ha estudiado
en combinacin con otros citostticos como docetaxel, vino-
relbina, capecitabina y gemcitabina, siendo importante des-
tacar un gran sinergismo in vitro con vinorelbina, con tasas
de respuesta en estudios fase II superiores al 50% y sin toxi-
cidad cardaca. Se recomienda mantener trastuzumab hasta
su progresin o toxicidad cardaca que no revierta tras su
suspensin. Existen algunos estudios que demuestran tam-
bin la eficacia de trastuzumab cuando se mantiene con la
progresin, combinndolo con otro quimioterpico. Tam-
bin hay datos que avalan su uso en combinacin con hor-
monoterapia en pacientes hormonosensibles.
Adyuvancia. Cuatro grandes estudios que incluyeron ms de
13.000 pacientes en estadios precoces con ganglios afectados
o negativos pero con factores de alto riesgo demostraron que
la administracin de trastuzumab, ya sea concomitante con
taxanos y/o de forma secuencial a la quimioterapia, logra una
disminucin del riesgo de recidiva del 50% y un beneficio en
la SLE34. No hay datos en pacientes con tumores menores de
1 cm, ni en combinacin con hormonoterapia, por lo que no
se administrar en enfermas que no sean candidatas a qui-
se administrar tratamiento con trastuzumab durante 1 ao
a pacientes con ganglios positivos o negativos con factores de
alto riesgo que vayan a recibir quimioterapia.
Neoadyuvancia. Se recomienda aadir trastuzumab al TSP
en todas las pacientes HER2 positivas.
De las toxicidades comunicadas, la ms relevante es la
cardaca, con una incidencia de insuficiencia cardaca (NYHA

[New York Heart Association]) clase III/IV del 0,6 al 3,9%. Es
una cardiotoxicidad de tipo 2, en la que no existe muerte sino
disfuncin celular y no acumulativa, a diferencia de las antra-
ciclinas35. Es a menudo reversible y responde a tratamiento
mdico. En las enfermas que vayan a recibir este frmaco se
determinar la fraccin de eyeccin de ventrculo izquierdo
(FEVI) basal y cada 3 meses. Se exige una FEVI basal supe-
rior al 50%. Hay mayor riesgo de toxicidad cardaca en en-
fermas con HTA, FEVI lmite y edad superior a 50 aos.
Lapatinib. Es una pequea molcula con actividad tirosin-
quinasa que inhibe de forma dual el receptor del factor de
crecimiento epidrmico (EGFR/HER1) y el HER2. Este
frmaco ha demostrado actividad en pacientes en progresin
tras tratamiento con antraciclinas, taxanos y trastuzumab
cuando se combina con capecitabina (aumento de la tasa de
respuestas y del tiempo a la progresin: 36,9 semanas frente
a 19,736).
Bevacizumab. Es un anticuerpo monoclonal recombinante
que acta frente al VEGF (vascular endotelial growth factor),
inhibiendo la neoangiognesis tumoral. En enfermas con
cncer de mama se ha estudiado en combinacin con diver-
sos agentes (paclitaxel, capecitabina, docetaxel, nab-pacli-
taxel), demostrando un aumento de la SLP (11,8 frente a 5,9
meses en combinacin con paclitaxel37) y en la tasa de res-
puesta global sin impacto en la supervivencia. Respecto a la
toxicidad especfica destacan: HTA, proteinuria, cefalea y
alteracin de la cicatrizacin.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
r Importante rr Muy importante
Metaanlisis Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
1. Daz Rubio E, coordinador. Situacin del cncer en Espaa. Estrategia en
Cncer del Sistema Nacional de Salud. Madrid: Ministerio de Sanidad y
Consumo; 2006. p. 24-62.
2. Stuebe AM, Willett WC, Xue F, Michels KB. Lactation and incidence of
premenopausal breast cancer: a longitudinal study. Arch Intern Med.
2009;169(15):1364.
r
3. Goss PE, Ingle JN, Als-Martnez JE, Cheung AM, Chlebowski
RT, Wactawski-Wende J, et al; NCIC CTG MAP.3 Study Investiga-
tors. Exemestane for breast-cancer prevention in postmenopausal
women. N Engl J Med. 2011;364(25):2381-91.
4. rr Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees
CA, et al. Molecular portraits of human breast tumors. Nature.
2000;406:747-52.
5. Paik S, Shak S, Tang G, Kim C, Baker J, Cronin M, et al. A multigene
assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast
cancer. N Engl J Med. 2004;351:2817-26.
r
6. Paik S, Tang G, Shak S, Kim C, Baker J, Kim W, et al. Gene ex-
pression and benefit of chemotherapy in women with node-negati-
ve, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol.
2006;24:3726-34.
r
7. Van de Vijver MJ, He YD, vant Veer LJ, Dai H, Hart AA, Voskuil
DW, et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in
breast cancer. N Engl J Med. 2002;347:1999-2009.
CNCER DE MAMA
8. rr Clarke M, Collins R, Darby S, Davies C, Elphinstone P, Evans E,
et al; Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG).
Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery
for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an
overview of the randomised trials. Lancet. 2005;366 (9503):2087-106.
9. Arriagada R, L MG, Rochard F, Contesso G. Conservative treatment
versus mastectomy in early breast cancer: patterns of failure with 15 years
of follow-up data. Institut Gustave-Roussy Breast Cancer Group. J Clin
Oncol. 1996;14(5):1558-64.
10. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, Greco M, Saccozzi R, Luini A, et al.
Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conser-
ving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med.
2002;347(16):1227-32.
11. Fisher B, Anderson S, Bryant J, Margolese RG, Deutsch M, Fisher ER,
et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mas-
tectomy, lumpectomy and lumpectomy plus irradiation for the treatment
of invasive breast cancer. N Engl J Med. 2002;347:1233-41.
12. Wong P, Lambert C, Agnihotram RV, David M, Duclos M, Freeman CR.
Ductal carcinoma in situ--the influence of the radiotherapy boost on lo-
cal control. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;82(2):e153-8.
13. Whelan T, MacKenzie R, Julian J, Levine M, Shelley W, Grimard L, et al.
Randomized trial of breast irradiation schedules after lumpectomy for
women with lymph node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2002;
94(15):1143-50.
14. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans P, Struikmans H, Van den Bogaert W,
Barillot I, et al; European Organization for Research and Treatment of
Cancer Radiotherapy and Breast Cancer Groups. Recurrence rates after
treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without
additional radiation. N Engl J Med. 2001;345(19):1378-87.
15. Fyles AW, McCready DR, Manchul LA, Trudeau ME, Merante P, Pintilie M,
et al. Tamoxifen with or without breast irradiation in women 50 years of
age or older with early breast cancer. N Engl J Med. 2004;351(10):963-70.
16. Hughes KS, Schnaper LA, Berry D, Cirrincione C, McCormick B, Shank
B, et al; Cancer and Leukemia Group B; Radiation Therapy Oncology
Group; Eastern Cooperative Oncology Group. Lumpectomy plus ta-
moxifen with or without irradiation in women 70 years of age or older
with early breast cancer. N Engl J Med. 2004;351(10):971-7.
17. Overgaard M, Nielsen HM, Overgaard J. Is the benefit of postmastectomy
irradiation limited to patients with four or more positive nodes, as recom-
mended in international consensus reports? A subgroup analysis of the
DBCG 82 b&c randomized trials. Radiother Oncol. 2007;82(3):247-53.
rr
18. Early Breast Cancer Trialists Cooperative Group. Effects of
chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on re-
currence and 15-year survival: overview of the randomized trials.
Lancet. 2005;365:687-1717.
rr
19. Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M,
Press M, Mackey J, et al; Breast Cancer International Research
Group. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N
Engl J Med. 2011;365(14):1273-83.
20. Jones S, Holmes FA, OShaughnessy J, Blum JL, Vukelja SJ, McIntyre KJ,
et al. Docetaxel with cyclophosphamide is associated with an overall sur-
vival benefit compared with doxorubicin and cyclophosphamide: 7-year
follow-up of US Oncology Research Trial 9735. J Clin Oncol.
2009;27(8):1177-83.
rr
21. Martin M, Pienkowsky T, Mackey J, Pawlicki M, Guastalla JP,
Weaver C, et al; Breast Cancer International Research Group 001
Investigators. Adjuvant docetaxel for node positive breast cancer. N
rr
22.
Engl Med. 2005;352 (22):2302-13.
Martn M, Segu MA, Antn A, Ruiz A, Ramos M, Adrover E, et
al; GEICAM 9805 Investigators. Adjuvant docetaxel for high-risk,
node-negative breast cancer. N Engl J Med. 2010;363(23):2200-10.
23. Alba E, Martn M, Ramos M, Adrover E, Balil A, Jara C, et al; Spanish
Breast Cancer Research Group. Multicenter randomized trial comparing
sequential with concomitant administration of doxorubicin and docetaxel
as first-line treatment of metastatic breast cancer: a Spanish Breast Can-
cer Research Group (GEICAM-9903) phase III study. J Clin Oncol. 2004;
22(13):2587-93.
24. Cortes J, OShaughnessy J, Loesch D, Blum JL, Vahdat LT, Petrakova K,
et al; EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing
Physicians Choice Versus E7389) investigators. Eribulin monotherapy
versus treatment of physicians choice in patients with metastatic breast
cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet. 2011;
377(9769):914-23.
25. Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists Group,
Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, Howell A, Tobias JS, Baum M. Effect of
anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast
cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol. 2008;9(1):45-53.
26. BIG 1-98 Collaborative Group, Mouridsen H, Giobbie-Hurder A, Gol-
dhirsch A, Thrlimann B, Paridaens R, Smith I, et al. Letrozole therapy
alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer. N Engl
J Med. 2009;361(8):766-76.
27. Bliss JM, Kilburn LS, Coleman RE, Forbes JF, Coates AS, Jones SE, et al.
Disease-related outcomes with long-term follow-up: an updated analysis
of the intergroup exemestane study. J Clin Oncol. 2012;30(7):709-17.
28. Jakesz R, Jonat W, Gnant M, Mittlboeck M, Greil R, Tausch C, et al, on
behalf of the ABCSG and the GABG. Switching of postmenopausal wo-
Medicine. 2013;11(27):1629-40 1639
ENFERMEDADES ONCOLGICAS (IV)

men with endocrineresponsive early breast cancer to anastrozole after 2 agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a meta-analysis
years adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO of four randomized trials. J Clin Oncol. 2001:19(2):343-53.
95 trial. Lancet. 2005;366:455-62.
33. rr Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Baja-

29. Boccardo F, Rubagotti A, Guglielmini P, Fini A, Paladini G, Mesiti M,

et al. Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of
monde A, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody
against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses
early breast cancer. Updated results of the Italian tamoxifen anastrozole HER2. N Engl J Med. 2001;344(11):783-92.
(ITA) trial. Ann Oncol. 2006;17Suppl7:vii10-4.
34. rr Smith I, Procter M, Gelber RD, Guillaume S, Feyereislova A,

30. Goss PE, Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Muss HB, Piccart MJ, et al.
A Randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years
Dowsett M, et al. HERA study team. 2-year follow-up of trastuzu-
mab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a
of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2003; randomized controlled trial. Lancet. 2007;369(9555):29-36.
349:1793-802.
35. Ewer SM, Ewer MS. Cardiotoxicity profile of trastuzumab. Drug Safety.

31. Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR, Dixon JM, Skene A, Blohmer JU, et al. 2008;31(6):459-67.
Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozo-
le, tamoxifen or both in combination: the Immediate Preoperative Anas-

36. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, Chan S, Romieu CG, Pienkowski T,
et al. Lapatinib plus capecitabine or HER2-positive advanced breast can-
trozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen (IMPACT) multicenter cer. N Engl J Med. 2006;355(26):2733-43.
double-blind randomized trial. J Clin Oncol. 2005;23:5108-16.
37. r Miller K, Wang M, Grallow J, Dickler M, Cobleigh M, Perez EA,
32. Klijn JG, Blamey RW, Boccardo F, Tominaga T, Duchateau L, Sylvester
R; Combined Hormone Agents Trialists Group and the European Orga-
et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metas-
tatic breast cancer. N Engl J Med. 2007;357(26):2666-76.
nization for Research and Treatment of Cancer. Combined tamoxifen and
luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist versus LHRH

38. Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) Atlas. 4th ed. Res-
ton, Virginia: American College of Radiology; 2003.

1640 Medicine. 2013;11(27):1629-40