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Bases Moleculares do Processo Carcinogênico Professor: Marcelo H. S. Paiva Módulo: Doenças de Proliferação

Bases Moleculares do Processo Carcinogênico

Professor: Marcelo H. S. Paiva Módulo: Doenças de Proliferação Celular

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO ACADÊMICO DO AGRESTE NÚCLEO DE CIÊNCIAS DA VIDA

Conceitos iniciais

Como entender o câncer?

Qual a relação entre as células sadias e

cancerosas?

Quais as diferenças entre tumores benignos e

malignos?

? Qual a relação entre as células sadias e cancerosas ? Quais as diferenças entre tumores

CÂNCER

Câncer é um conjunto de doenças correlacionadas, que são caracterizadas por proliferação e desorganização do crescimento celular;

É o resultado de modificações no material genético,

levado células a gradualmente perderem sua

habilidade de crescerem de forma regulada.

CÂNCER

CÂNCER

CÂNCER

CÂNCER

Conceitos iniciais

Conceitos iniciais

Conceitos iniciais

Conceitos iniciais

Tem como controlar?

Tem como controlar?

Checkpoints

CDKs CICLINAS PROTEÍNA ALVO
CDKs
CICLINAS
PROTEÍNA
ALVO
Checkpoints CDKs CICLINAS PROTEÍNA ALVO CDKs CICLINAS PROTEÍNA P ALVO
CDKs CICLINAS PROTEÍNA P ALVO
CDKs
CICLINAS
PROTEÍNA
P
ALVO

Checkpoints

TRANSIÇÃO CELULAR
TRANSIÇÃO CELULAR

Papel da CDK

A fosforilação inicia uma cascata de

eventos: ativação de fatores de transcrição de

genes, cujos produtos são primordiais para a sequência do ciclo celular.

Papel da CDK

Papel da CDK

Inativação de CDK-Ciclina

Os RNAm de ciclina e a própria proteína são

instáveis: degradação;

As proteínas fosforiladas são desfosforiladas por enzimas presentes na célula;

Quando algo errado é verificado, ativa proteínas que

inibem a atividade das CDK-ciclinas.

Ainda bem…

P53
P53

A p53 reconhece o mau pareamento no DNA e ativa a

p21;

A p21 se liga a CDK-ciclina e impede sua atividade de

cinase;

Para reativá-la, sinais independentes

fosforilam o complexo.

P53
P53
P53
P53
P53
P53

Controles extracelulares do ciclo

Os sinais positivos promovem a divisão celular pela

ação de mitógenos - fatores de crescimento;

Esses mitógenos ativam um receptor de tirosina cinases, que leva à expressão dos genes de cíclica D de G1;

Os sinais negativos inibem a divisão celular em tecidos totalmente intactos;

Controles extracelulares da apoptose

Os sinais positivos: o comando de autodestruição geralmente vem de uma

célula vizinha;

Os sinais negativos: bloqueiam a ativação da

apoptose (fatores de sobrevida).

O câncer:

Em células normais, moléculas que estimulam a divisão e moléculas que inibem a divisão celular agem de forma

sincronizada;

As mutações em genes estimuladores são geralmente dominantes: uma cópia mudada já causa o efeito;

Os genes estimuladores, de ação dominante: oncogenes;

Os genes inibidores, de ação recessiva: supressores

tumorais.

O câncer:

O câncer:

O câncer:

A divisão celular também pode ser estimulada se os genes inibidores tornam-se inativos;

Qual a relação entre os oncogenes e os

supressores tumorais?

estimulada se os genes inibidores tornam-se inativos ; Qual a relação entre os oncogenes e os

Genes do câncer:

Oncogenes Supressores tumorais Genes de reparo do DNA
Oncogenes
Supressores tumorais
Genes de reparo do DNA

O câncer:

Todo câncer humano resulta de mutações

no DNA;

A precisão da regulação do crescimento celular

atua determinando um tamanho adequado de células, conforme diferentes estágios de vida;

Células que escapam essa regulação: processo

neoplásico;

TUMOR!!

O tumor:

O tumor benigno são autolimitantes, não se propagam por outros tecidos, porém podem causar

problemas por pressão mecânica;

Os tumores malignos apresentam crescimento

ilimitado, capacidade de dispersão (metástase);

Migração - invasão - drenagem - perda de função tecidual.

O tumor:

O tumor:

Oncogenes e supressores tumorais?

A regulação do crescimento celular é ocasionado por elementos como: fatores de crescimento (sinais intercelulares),

receptores específicos para tais fatores, moléculas de transdução -

sinalizadores (fosforilação) e fatores de

transcrição.

O câncer é hereditário?

Os sinais positivos: o comando de autodestruição geralmente vem de uma

célula vizinha;

Os sinais negativos: bloqueiam a ativação da

apoptose (fatores de sobrevida).

KNUDSON E O RETINOBLASTOMA
KNUDSON E O
RETINOBLASTOMA
KNUDSON E O RETINOBLASTOMA
KNUDSON E O RETINOBLASTOMA
KNUDSON E O
RETINOBLASTOMA
KNUDSON E O RETINOBLASTOMA
KNUDSON E O RETINOBLASTOMA
KNUDSON E O RETINOBLASTOMA
KNUDSON E O
RETINOBLASTOMA

Esporádico (Não- hereditário)

Familiar (hereditário)

Unilateral ou unifocal

85% bilateral, multifocal

60% dos casos

40% dos casos

Descendentes de afetados são normais

Descendentes de afetados com 45% de herança

Mutação somática

Mutação germinativa

A evolução clonal:

Uma célula que sofre mutação e entra em divisão celular com

velocidade muito alta;

A cada divisão, produção de clones com as mesmas mutações;

A maior velocidade de divisão é logo traduzida em

abundância celular;

Novas células, novas mutações, novas funções e

agressividade.

Câncer e vírus?

15% dos casos de câncer são associados a infecções

virais;

Dois tipos de vírus: retrovírus (RNA) e vírus

pequenos (DNA);

Retrovírus: carreiam homólogos de genes celulares

(oncogenes);

Vírus pequenos apresentam oncogenes próprios - dependência da maquinaria hospedeira.

Câncer e vírus?

TIPO DE CÂNCER

Câncer de fígado

Linfoma e câncer de nasofaringe

Leucemia de células T

Linfoma e câncer de nasofaringe Leucemia de células T Cânceres anogenitais Sarcoma de Kaposi VÍRUS RELACIONADO

Cânceres anogenitais

Sarcoma de Kaposi

VÍRUS RELACIONADO

Vírus da hepatite B

Vírus Epstein-barr

Vírus da Leucemia de Células T Humanas

(HTLV-1)

Papilomavírus

Herpesvírus

E os casos reincidentes na família?

10-20% dos casos de câncer mama são hereditários: genes

supressores tumorais BRCA1/BRCA2;

Mutações no gene APC: 100% dos portadores desenvolvem

pólipos no cólon e gastroduodeno;

Mutações BRCA1 e BRCA2: 4 a 8 vezes o risco de câncer de mama e 13 a 30 vezes o risco de câncer de ovário até os 70 anos;

Homens possuem 6% de risco de câncer de mama: mutações no BRCA2 até os 70 anos.

Aconselhamento genético

Critérios para câncer de mama:

3

ou mais casos de câncer de mama na família;

2

de mama e um de ovário;

pares de irmãs com dois casos de câncer de mama, ou dois de ovário ou um de mama e um de ovário.

Aconselhamento genético

VIGILÂNCIA
VIGILÂNCIA
MUDANÇAS NO ESTILO DE VIDA
MUDANÇAS NO
ESTILO DE VIDA
QUIMIOPREVENÇÃO
QUIMIOPREVENÇÃO
CIRURGIAS PROFILÁTICAS
CIRURGIAS
PROFILÁTICAS

Terapia com novos fármacos

Terapia com novos fármacos

Terapia com novos fármacos

Glivec: atua no bloqueio da proteína quimérica

(Bcr-Abl), derivada do cromossomo Philadelphia

(LMC, Ph+);

Iressa: câncer de pulmão em pacientes em tratamento de quimioterapia, radioterapia ou submetidos à cirurgia;

Herceptina: eficácia comprovada no tratamento de câncer de mama.

Terapia com novos fármacos

Terapia com novos fármacos

Terapia com novos fármacos

Terapia com novos fármacos