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Artigo de Reviso

Osteonecrose associada aos bifosfonatos


na odontologia - reviso de literatura

Osteonecrosis associated with bisphosphonates in Ndia Nara Soares Teixeira 1


Geane Moreira 2
dentistry - Literature Review

Resumo Abstract

Introduo: Os bifosfonatos so anlogos dos pirofosfatos Introduction: Bisphosphonates are analogous to endogenous
endgenos e possuem alta afinidade pelos tecidos mineralizados, pyrophosphates and present high affinity with mineralized
atuando em stios de grande formao e reabsoro ssea, tissues, acting on sites with large bone formation and resorption.
sendo utilizados no tratamento da osteoporose, osteognese Bisphosphonates are used for the treatment of osteoporosis,
imperfeita, displasia fibrosa, doena de Paget, mieloma mltiplo osteogenesis imperfecta, fibrous dysplasia, Pagets disease,
e nas metstases sseas das complicaes de vrios tipos de multiple myeloma and bone metastases form various types
neoplasias malignas.Contudo, numerosas complicaes de of malignant neoplasias.However, several complications from
seu uso vm sendo descritas, destacando-se o aparecimento their use have been described, especially osteonecrosis of
de osteonecrose nos ossos gnticos. Esta desordem pode se gnathic bones. This disorder may be similar to those found in
assemelhar outras patologias, como a osteorradionecrose e other pathologies, like osteoradionecrosis and osteomyelite.
osteomielites. Objetivos: Os objetivos dessa reviso de literatura Objectives: The aims of this literature review were to identify the
foram indicar os mecanismos envolvidos na etiopatogenia desta possible involved mechanisms in the etiopatogenesis, the clinical
complicao, as manifestaes clnicas, bem como os protocolos manifestations, as well as protocols of prevention, diagnosis
de preveno, diagnstico e tratamento para a osteonecrose and treatment for osteonecrosis of gnathic bones. Revision
dos maxilares. Reviso de Literatura: A osteonecrose por of Literature: It was reported that osteonecrosis caused by
bifosfonatos mais comum em pacientes com mieloma mltiplo bisphosphonates is more often in patients with multiple myeloma
e cncer de mama, embora tambm tenha sido relatada em and breast cancer, although it has also been reported in patients
pacientes sob tratamento para osteoporose. Com relao treated for osteoporosis. The etiology of this condition has been
etiologia, sugere-se uma relao com exodontias e alteraes suggested as being a relationship between tooth extractions and
periodontais, embora casos aparentemente espontneos periodontal alterations, even though there have been reports of
tenham sido relatados. A despeito da severidade da patologia, apparently spontaneous cases. In spite of the severity of this
no existem protocolos bem estabelecidos de tratamento, pathology, there are no established treatment protocols. The
variando de conservadores, utilizando a antibioticoterapia e treatment options range from conservative treatments using
bochechos com clorexidina, radicais, como a mandibulectomia antibiotics and chlorhexidine mouthrinses, to radical treatments
e maxilectomia. Tratamentos alternativos tambm podem ser like mandibulectomy and maxillectomy. Alternative treatments
realizados, utilizando-se o plasma rico em plaquetas associado may also be performed, using platelet-rich plasma associated with
s resseces. Concluso: Diante dos efeitos dos bifosfonatos bone resections. Conclusion: Due to effects of bisphosphonates
aos ossos gnticos, deve-se dar enfse preveno realizando on the gnathic bones, the emphasis should be on prevention, with
exames clnicos e radiogrficos, a fim de detectar possveis clinical and radiographic examinations for detection of possible
infeces dentais e realizar os procedimentos convenientes como dental infections and perform the required procedures, like tooth
extraes dentrias, tratamentos endodnticos e periodontais. extractions and endodontic and periodontal treatments, as well as
A instituio de protocolos prvios odontolgicos a terapia dos removal of mandibular or maxillary tori, which are one of the most
bifosfonatos deveria ser uma rotina no incio do tratamento affected anatomic areas. Dental protocols prior to bisphosphonate
mdico, promovendo assim preveno da osteonecrose. therapy should be routine at the beginning of the medical treatment
as a means to prevent osteonecrosis.
Descritores: Difosfonatos; Odontologia; Osteonecrose.
Key words: Diphosphonates; Dentistry; Osteonecrosis.

1) Estudante de graduao em Odontologia - Faculdades Unidas do Norte de Minas (FUNORTE). Aluna de iniciao cientfica.
2) Doutoranda em Patologia Geral pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais. Mestrado em Patologia Bucal pela Universidade Federal de Minas Gerais. Professora
das disciplinas de Patologia Bucal, Semiologia e Clnica de Diagnstico Bucal das Faculdades Unidas do Norte de Minas - FUNORTE.

Insituio: Faculdades Unidas do Norte de Minas (FUNORTE).


Montes Claros/ MG Brasil.
Correspondncia: Geane Moreira - Avenida: Osmane Barbosa, s/n - Bairro: JK - Montes Claros / MG - Brasil - CEP: 39400-000 - E-mail: geane_moreira@yahoo.com.br.
Recebido em 05/05/2011; aceito para publicao 19/11/2011; publicado online em 30/12/2011.
Conflito de interesse: no h. Fonte de fomento: no h.

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Osteonecrose associada aos bifosfonatos na odontologia - reviso de literatura. Teixeira et al.

INTRODUO pelos osteoclastos passam a ser substratos na sntese


de anlogos citotxicos da adenosina trifosfato (ATP), o
A osteonecrose dos ossos gnticos tem sido descrita que acarretar na morte celular. Entretanto os nitrogena-
como a principal complicao decorrente do tratamento dos, depois de reabsorvidos pelos osteoclastos parecem
odontolgico conduzido em usurios de drogas bifosfo- atuar interrompendo a via do mevalonato, responsvel
nadas1. Os efeitos colaterais dessa classe de drogas so- por guiar a sntese do colesterol6, 12. A interrupo deste
bre o tecido sseo podem ser muito semelhantes a outras mecanismo faz com que o transporte vesicular intracelu-
entidades patolgicas como a osteorradionecrose e a os- lar seja comprometido, provocando a morte da clula e
teomielite. Na etiologia destas complicaes, sugere-se afetando diretamente a reabsoro ssea13.
uma relao com exodontias e alteraes periodontais, Nesse contexto, os bifosfonatos possuem grande
embora casos aparentemente espontneos tenham sido afinidade pelos tecidos mineralizados, em especial a hi-
relatados2. No existem protocolos bem estabelecidos de droxiapatita, e atuam em stios de grande formao e
tratamento, variando de conservadores, utilizando a an- reabsoro ssea 7,8. Alm disso, possuem meia - vida
tibioticoterapia e bochechos com clorexidina, radicais, farmacolgica que podem durar de meses a anos. Estas
como a mandibulectomia e maxilectomia2,3. O objetivo propriedades trpicas sseas tm possibilitado sua utili-
desse trabalho foi apontar os mecanismos envolvidos na zao no planejamento de formas latentes de liberao
patognese da leso, alm de determinar os fatores de de frmacos nas estruturas sseas ou na medula ssea.
risco, as apresentaes clnicas e conduta teraputica re- Estes frmacos parecem prevenir a calcificao por um
comendada para os casos de osteonecrose dos maxila- mecanismo fsico-qumico, agindo como cristais aps
res associados ao uso de bifosfonatos. absoro na superfcie ssea, inibindo a reabsoro7.
Em virtude destas caractersticas iniciou-se o estu-
REVISO DE LITERATURA do do emprego desses medicamentos no tratamento de
patologias sseas7,14. Sua administrao pode ser por via
OS BIFOSFONATOS oral ou intravenosa, sendo bem distribudo pelo plasma
e, em parte (50%), absorvido pelo osso, sendo o restan-
O tecido sseo adulto caracterizado pela presena te excretado sem modificao pelos rins15.
de fosfato e clcio, na forma de cristais de hidroxiapatita Na dcada de 60, verificou-se que esse grupo de
[Ca10(PO4)6(OH)2], que incorpora em sua estrutura outros drogas podia inibir a reabsoro ssea, favorencendo
ons e sais, sendo os principais componentes minerais a utilizao no tratamento de osteognese imperfei-
constituintes do osso e essenciais para funo de apoio ta, osteoporose, displasia fibrosa, doena de Paget e,
mecnico4. Em razo da dinmica do tecido sseo, este principalmente, nas metstases sseas provenientes de
continuamente reabsorvido pela atividade osteoclsti- complicaes de neoplasias malignas tais como mama,
ca e substitudo pela atividade osteoblstica, ambas re- prstata e pulmo8,16. Adicionalmente, a administrao
guladas por fatores sistmicos e locais4,5. dos bifosfonatos nestes casos foi relacionada ao alvio
Os bifosfonatos so anlogos sintticos dos pirofos- de dores, reduo da atividade ltica das leses sseas
fatos endgenos com uma substituio de um tomo de com consequente reduo da ocorrncia de fraturas pa-
carbono por um tomo de oxignio6. Os pirofosfatos so tolgicas, o que acabou por sinalizar uma melhoria na
reguladores fisiolgicos da calcificao e reabsores quaalidade de vida destes pacientes10,17,18.
sseas, mas so incapazes de inibir a calcificao in No Brasil, o Sistema nico de Sade (SUS) disponi-
vivo quando administrados por via oral, devido, sua biliza os bifosfonatos para o tratamento da osteognese
degradao no trato gastrointestinal7, 8, 9. imperfeita obtendo resultados favorveis no que se re-
Os bifosfonatos exibem em sua estrutura qumica dois fere diminuio de fraturas sseas1,8. Recentemente o
grupamentos fosfato (PO3) ligados covalentemente a um pamidronato foi introduzido na terapia da displasia fibro-
carbono central, acrescidos de duas cadeias denominadas sa, apesar de no se dispor de um protocolo formaliza-
genericamente de R1 e R2. A primeira cadeia R1 curta, do, podendo sua administrao variar de meses a anos.
sendo responsvel pelas propriedades qumicas e farma- Por ser uma doena comum em pacientes jovens, o seu
cocinticas da droga, alm de conferir, em conjunto com os uso est indicado em casos mais graves com relatos de
grupamentos fosfato, alta afinidade ao tecido sseo. J a dores intensas ou envolvimento de estruturas nobres e
cadeia longa R2 determina a potncia anti-reabsortiva e o sem indicao de cirurgias corretivas19.
mecanismo de ao farmacolgico. Ambas as cadeias so A elevada afinidade ssea tambm permitiu que os
importantes na efetividade destes medicamentos5,6,10. bifosfonados fossem empregados como transportadores
Esta classe farmacolgica apresenta, basicamente, osteotrpicos de outros frmacos, como radioistopos,
duas categorias de estrutura qumica da cadeia R2, que agentes antineoplsicos, agentes terauputicos para
so os bifosfonatos nitrogenados e os no-nitrogena- aumentar massa ssea, anti-inflamatrios, entre ou-
dos5, 10, 11. Ambas so internalizadas pelos osteoclastos tros. Essa nova modalidade teraputica considerada
no processo de reabsoro ssea levando estas clu- promissora, pois a seletividade dessas substncias nos
las morte por apoptose, por diferentes mecanismos ossos as tornariam mais eficazes e menos txicas nas
de ao. Os no-nitrogenados ao serem metabolizados aplicaes em doenas sseas1.

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Osteonecrose associada aos bifosfonatos na odontologia - reviso de literatura. Teixeira et al.

Dentre os principais bifosfonatos identificados, des- cia da droga e a durao do tratamento so diretamen-
taca-se o aledronato (10 mg),que uma droga aminada te proporcionais ao aparecimento da osteonecrose dos
de uso oral, utilizado na osteoporose, com finalidade de maxilares. Outro aspecto relevante a ser considerado
aumentar a densidade ssea e diminuir fraturas patol- o fato de que pacientes que fazem uso de bifosfonatos
gicas. Na classe de bifosfonatos intravenosos esto o e so submetidos a cirurgia dento - alveolar apresentam
pamidronato (90 mg), de segunda gerao, e zoledro- risco sete vezes maior de adquirir a complicao bucal
nato (4 mg), de terceira gerao, os quais podem estar 27
. A mandbula costuma ser mais afetada do que a ma-
associados9,14. xila. Infeces periodontais, periapicais e pericoronais
tambm so eventos predisponentes15,16. Pacientes fu-
OSTEONECROSE ASSOCIADA AOS BIFOSFO- mantes, etilistas e com higiene oral deficiente tambm
NATOS tm risco aumentado15, 28,29.
A American Association of Oral and Maxillofacial
Os bifosfonatos podem apresentar mltiplas reaes Surgeons (AAOMS) determinou trs critrios que de-
adversas principalmente no sistema digestivo, tais como vem estar presentes para definir um pacientes portador
nuseas, vmitos, diarreia, esofagite com possvel evo- de osteonecrose associada ao uso de bifosfonatos. Os
luo para o aparecimento de lceras esofgicas, alm critrios diagnsticos so os seguintes: 1- Estar sendo
de dores sseas, musculares, articulares e reaes alr- submetido a tratamento atual ou prvio com drogas per-
gicas20,21. tencentes a esta classe farmacolgica; 2- Apresentar os-
Em cavidade bucal, recentemente, foi identificada teonecrose na regio maxilofacial por pelo menos oito
uma nova complicao associada ao tratamento com bi- semanas; 3- No ter sido submetido a radioterapia nos
fosfonados, denominada Osteonecrose dos Maxilares ou maxilares3,30,31,32. A American Society for Bone and Mi-
Osteonecrose Associada aos Bifosfonatos (OAB). Esta neral Research (ASBMR) adota os mesmos critrios da
entidade patolgica representa uma sria reao adversa AAOMS para determinao diagnstica da Osteonecro-
que acomete, por mecanismo ainda desconhecido, os os- se dos maxilares31,33.
sos maxilares provocando grande destruio tecidual6,22,23. Nas fases iniciais da osteonecrose maxilar, no so
As primeiras descries da literatura sobre a osteo- identificados prontamente achados radiogrficos signifi-
necrose dos maxilares associada ao uso de bifosfonatos cativos e normalmente os pacientes no apresentam sin-
foram em pacientes que faziam uso da droga por via in- tomas15,19. Na medida em que a exposio ssea se torna
travenosa para tratamento de doenas sseas metas- mais extensa, o sinal clnico mais comum a presena
tticas. Posteriormente, alguns casos relatados foram de rugosidades em tecido mole adjacente a rea do osso
relacionados ao uso das drogas por via oral, como o necrosado, podendo haver indcios de infeco secund-
alendronato e o ibandronato de sdio, indicados nos ca- ria. Em estgios mais avanados, os indivduos podem
sos de osteoporose e osteopenia6,17. queixar-se de dor intensa, com reas de parestesia13,23.
No estudo de Adrac, 2005 em uma srie de 368 ca- Os indivduos que fazem uso de bifosfonatos orais
sos de osteonecrose associada ao uso de bifosfonatos a menos de trs anos e no apresentam fatores de ris-
na Austrlia, foram constatados que 94% dos pacientes co, no necessitam de qualquer alterao ou demora no
que apresentavam mieloma mltiplo ou metstase s- planejamento de um procedimento cirrgico oral15,29,34.
sea recebiam bifosfonatos intravenosos. Uma pequena No entanto sugerida a confeco de um termo de con-
proporo fazia uso de bifosfonatos via oral para trata- sentimento informado que esclarea o possvel risco de
mento de osteoporose. O estudo tambm revelou que manifestao da osteonecrose dos maxilares1,9.
60% das complicaes foram precedidas por um proce- As recomendaes para os pacientes que fazem uso
dimento cirrgico-odontolgico. das drogas por via oral a mais de trs anos ou associam
A etiopatognese da osteonecrose associada bi- seu uso com corticoesteroides, necessitam interromper a
fosfonatos ainda no foi completamente elucidada24. administrao dos bifosfonatos pelo menos trs meses an-
No entanto, o aparecimento desta complicao bucal tes do procedimento cirrgico, s devendo retomar o uso
parece ser resultante de uma complexa interao en- aps completa cicatrizao dos tecidos sseos envolvi-
tre o metabolismo sseo, trauma local, infeco, hipo- dos35. Tambm recomendvel a elaborao de um termo
vascularizao e o uso desta classe de drogas6,9,25. Os de consentimento que esclarea os possveis riscos1,12.
usurios de bifosfonatos por via parenteral parecem ser As modalidades teraputicas disponveis, atualmen-
mais susceptveis osteonecrose dos maxilares do que te, ainda no so totalmente eficientes no tratamento da
os tratados por via oral15,23. Adicionalmente, fatores sis- osteonecrose maxilar associada ao uso de bifosfonatos,
tmicos tais como diabetes mellitus, imunossupresso, j que a doena de prognstico duvidoso36. O uso de
uso de outras medicaes concomitantes, como agentes anti-spticos bucais, como a clorexidina a 0,12%, anti-
quimioterpicos e corticoesteroides tambm parecem in- bioticoterapia sistmica, alm de procedimentos cirr-
fluenciar a manifestaobucal13. gicos, como curetagem e resseco sseas, tm sido
Alguns fatores de risco para o desenvolvimento das realizados como estratgias de tratamento 18,19.
complicaes bucais podem ser modulados pela natu- A terapia de oxigenao hiperbrica tambm tem
reza da droga, fatores locais e sistmicos24,25,26. A potn- sido descrita na literatura como medida teraputica. No

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entanto, alguns trabalhos tm apresentado resultados 19. Migliorati CA, Casiglia J, Epstein J, Jacobsen PL, Siegel M, Woo
controversos quanto eficcia deste tratamento, com SB. Managing the care of patients with bisphosphonate-associated os-
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