REPUBLICA DE COLOMBIA

MINISTERIO DE SALUD

RESOLUCINNUMERO 002514DEL 11DE JULIO DE 1995

Por la cual se adoptala gua prcticade requisitosparael desarrollode estudiosde

estabilidaddemedicamentos.

EL MINISTERIO DE SALUD

En ejercicio de susatribucioneslegales,especialmentelas conferidaspor el DecretoLey

1292de 1994y en desarrollodel Decreto 677 de 1995.

RESUELVE:

ARTICULO PRIMERO: Adptaseoficialmente la gua prctica de requisitos para el

desarrollo de estudios de estabilidad de medicamentopara la solicitud de evaluacin
farmacutica(Anexo 1), la cual hace parte integral de la presenteresolucin, requisito
de obligatorio cumplimiento por parte de la industria farmacutica, conforme a lo
dispuestoen el Decreto 677 de 1995.

ARTICULO SEGUNDO: El incumplimiento de lo dispuestoen la presenteresolucin,

dar lugar a la aplicacin de las sancionescontenidasen el ttulo VIII del Decreto 677
de 1995.

ARTICULO TERCERO: La presenteresolucinrige a partir de la fecha de su

publicacin.

ALFONSO GOMEZ DUQUE

Ministro de Salud

JOSE VICENTE CASAS DIAZ

Secretario General
 RESOLUCIN NUMERO 002514DE 1995

(Julio 11)

Por la cual se adopta la gua prctica de requisitospara el desarrollo de estudiosde

estabilidad de medicamentos.

El Ministro de Salud, en ejercicio de sus atribucioneslegales,especialmentelas

conferidaspor el DecretoLey 1292de 1994y endesarrollodel Decreto677de 1995.

RESUELVE
Artculo Primero. Adptaseoficialmente la gua prctica de requisitos para el desarrollo
de estudiosde estabilidad de medicamentopara a solicitud de evaluacin farmacutica
(Anexo 1), la cual hace parte integral de la presenteresolucin,requisito de obligatorio
cumplimiento por parte de la industria farmacutica, conforme a lo dispuesto en el
Decreto677 de 1995.

Artculo Segundo:El incumplimiento de los dispuestoen la presenteresolucin, dar

lugar a la aplicacin de las sancionescontenidasen el titulo VIII del Decreto 677 de
1995.

Artculo Tercero: La presenteResolucinrige a partir de la fecha de su publicacin.

Dadaen Santafde Bogot, D.C, a dejulio de 1995

Comunquese,publquesey cmplase.

El Ministrode Salud
Alonso GmezDuque
El SecretarioGeneral
JosVicente CasasDaz

INSTITUTO NACIONAL DE VIGILANCIA DE MEDICAMENTOS Y

ALIMENTOS - INVIMA -

Requisitospara el Desarrollo de Estudiosde Estabilidad de Medicamentos,para

Solicitar la Evaluacin Farmacutica.

1. Estudiosde estabilidad para productosque van a obtenerRegistro Sanitario por

primera vez.

Los requisitosde este grupotambindebenaplicarsea la renovacinde Iso

registroscorrespondientesa productosque no se han comercializadohastala
fecha.

Se deben presentardos tipos de estudios a saber; los estudios de corto plazo

terminadosy los primeros datoscorrespondientesa los estudiosde larQ:onlazo (a
 tiempo cero y a los tres meses). Los estudios de corto plazo pueden ser
aceleradospor efecto trmico cuandoel producto as los permita o realizadosa
las condiciones recomendadaspor el laboratorio para el almacenamientoy
manejo del producto (por ejemplo productosbiolgicos). Los estudiosde corto
plazo por ningn motivo puedenser inferiores a 3 meses.

1.1.Pruebasde Estabilidad de Corto Plazoy/o Aceleradas:

1.I.A. Condicionespara el desarrollodel estudio:

a. Duracin de estudio: 3 mesescomo mnimo;

b. Nmero de lotes del estudio: dos o tres, de acuerdo con la legislacin
vigente, identificados apropiadamente;
c. Tiempos de muestreo:Al tiempo cero (O),al mes (1), a los dos (2) mesesy a
los tres (3) meses;
d. Muestras totales por lote: El fabricante tomar tantas muestras como
necesite, segn la presentacin comercial y la forma farmacutica para
realizar los anlisis como mnimo en tres muestras independientes,a los
tiempos indicados;
e. Temperatura del estudio: Cualquiera superior a 40C, segn criterio del
fabricante, con excepcin de aquellos productos en que por sus
caractersticasno corresponda o no sea apropiado. Por ejemplo, que la
elevacin de la temperaturaaltere significativamentela estabilidad fsica del
producto;
f. Porcentajede humedadrelativa: Mayor o igual al 75% (cuandocorresponda,
tal es el caso de los medicamentosen forma de tabletas, cpsulas,sachets,
etc.)
g. Presentacionescomerciales:Los estudios debernrealizarse en los mismos
envasesy empaquesen que se comercializarel producto. Especificarncon
claridad y precisin el material de los mismosy/o tipo;
h. Se debe presentar la documentacincorrespondientea la validacin de la
tcnica analtica, de acuerdo a los criterios de validacin de la USP para
efectos de estabilidad. El mtodo debe estar validado en los siguientes
aspectos:Especificidad, Sensibilidad,Precisiny exactitud;
i. Cuando usted desee emplear la tcnica de Arrhenius para el estudio de
estabilidad aceleradopor efecto trmico recuerde que debe hacer estudios
por lo menosa tres 3 temperaturas,con diferenciasde no menosde 7C entre
cadatemperaturaelegida.Adems,debedisponery anexarcopia del soporte
bibliogrfico que demuestre que temperatura es el factor cataltico
apropiado;
j. Se puedeemplear cualquier otro tipo de metodologade la establecidaspara
estudios de estabilidad de corto plazo y/o acelerados,siempre y cuando se
presenteel soportebibliogrfico correspondiente;
k. Para los productos multidosis de reconstitucin en el momento del uso, se
debenpresentarlos estudiosya mencionadosy adems,se deberrealizar el
estudio a condicionesnormalesde envejecimiento,que sustentela utilizacin
del producto durante el tiempo indicado despusde su reconstitucin, y las
condicionesestablecidaspor el fabricante.~
 I.I.B. Presentacin
de los Resultados:

a. se debenpresentarlos datosprimarios en forma tabulada(no promedios)que

incluyan como parmetro fundamental la concentracin remanente del
principio(s) activo(s) duranteel tiempo de estudio. Cuando exista ms de un
principio activo en el medicamentoy uno de ellos (de los principios activos)
es ms lbil que el otro u otros (ejemplo productos vitamnicos), se acepta
hacer el seguimiento tan solo del compuestoms lbil, pero la evaluacin
completadel producto debeestarel inicio y al final del estudio para elaborar
los supuestos.
b. Para las formas slidas, donde ya sea oficial la prueba de disolucin, se
deberincluir como mnimo los resultadosde dos (2) pruebas,una al inicio y
otra al final del estudio;
c. Se debe explicar y presentar el tratamiento matemtico y estadstico
apropiado para el manejo de los datos primarios logrados, con el fin de
obtenerlos resultados;
d. Paraestudioscorrespondientesa los productosde multidosis para reconstruir
antes del uso, de debe presentar la grfica isoterma de concentracin
remanentevs. Tiempo pertenecienteal estudiodel producto ya reconstituido,
indicando en ella con claridad el intercepto de la curva del limite de
confianza inferior del 95% con el valor del control limite establecido
(porcentaje mnimo aceptado para retiro). Cuando el compuesto es
farmacopeico,este valor de retiro lo fija la farmacopea.Cuando el principio
activo no es oficial en farmacopeaalguna,el valor de retiro se debesustentar
con baseen informacin bibliogrfica apropiadao con baseen investigacin
propia adecuadamente desarrollada de acuerdo con la metodologa
intemacionalmenteaceptada.

La vida til establecidapor este mtodo slo cubre las condiciones

experimentales
(la temperatura),
a la cualseefectuel estudio;
e. Los estudiosefectuadosde acuerdocon Arreheniusdeben mostrar el
procedimientodemanejode los datoscorrespondientesa estamodalidad.

,2. Pruebasde Estabilidad a largo plazo o envejecimientonatural

Para la presentacinde la documentacin con el fin de solicitar la Evaluacin

Fannacuticaparael RegistroSanitario,soloserequiereinfonnar:

a) Disefto experimentalutilizado;
b) Los datos primarios tabuladosdel muestreoa tiempo O (cero) y a los 3
(tres) meses.
1.2.A. Condicionespara el desarrollodel estudio:

a.Duracin del estudio tanto como la vida til que se piense

solicitar;
c. Tiempos de muestreo:al tiempo O, cada 3 mesespor el primer
afto,cada 6 mesespor el segundoafto y cada12 mesespor los
siguientesaftos o sea a los O, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 Y 60
meses.La ultima muestradebe ser tomada por lo menos en el
lmite de vida til que se deseasolicitar:
 d. Muestrastotales por lote: El fabricante tomar tantas muestras
como necesite, segn la presentacin comercial y la forma
farmacutica para realizar los anlisis como mnimo en tres
muestrasindependientes,a los tiempos indicados;
e. Estos estudios se desarrollana la temperaturaambiente oficial
(USP) del almacenamiento y otra que el laboratorio haya
establecidocomo pertinentedentro de sus instalacioneso fuera
de ellas;
f. Porcentajede humedadrelativa: La correspondienteal sitio de
almacenamientoseleccionadoo en su defecto la oficial USP;
g. Presentacin(es)comercial(es):Los estudios debernrealizarse
en los mismos envasesy empaquesen que se comercializarel
producto. Especificar con claridad y precisin el material de los
mismosy/o tipo;
h. Se debe presentar la documentacin correspondiente a la
validacin tcnica analtica, de acuerdo con los criterios de
validacin de la USP para efectos de estabilidad. El mtodo
debe estar validado en los siguientes aspectos:Especificidad,
sensibilidad,Precisiny exactitud;
i. Se debe llevar un registro permanente de la temperatura y
humedaddel sitio de almacenamientode las muestras,la cual
debeser reportada.

1.2.B. Presentacinde resultados:

a. Se deben presentarlos datos primarios en forma tabulada (no

promedios) que incluyan como parrnetro fundamental la
concentracin,remanentedel principio(s) activo(s) durante el
tiempo de estudio.Cuandoexista ms de un principio activo en
el medicamentoy uno de ellos (de los principios activos) es
ms lbil que el otro y otros (ejemplo productos vitamnicos),
se acepta hacer el seguimiento tan solo del compuesto ms
lbil, pero la evaluacin completa del producto debe estar al
inicio y al final del estudio,para corroborar los supuestos;
b. Para las formas slidas, donde ya sea oficial la prueba de
disolucin, sedeberincluir como mnimo los resultadosde dos
(2) pruebas,para el inicio y otra el final del estudio;
c Se deben explicar y presentar el tratamiento matemtico y
estadstico apropiado para el manejo de los datos primarios
logrados,con el fin de obtenerlos resultados.
d Se debe presentar la grfica isoterma de concentracin
remanente vs. Tiempo, indicando en ella con claridad el
intercepto de la curva del lmite de confianza inferior del 95%
con el valor del control lmite establecido (porcentaje mnimo
aceptadopara retiro). Cuando el compuesto es farmacopeico,
estevalor de retiro lo fija la farmacopea.Cuandoel principio es
activo no es oficial en farmacopeaalguna, el valor de retiro se
debe sustentarcon baseen informacin bibliogrfica apropiada
o concentrada en investigacin propia adecuadamente
 desarrolladade acuerdocon la metodologa intemacionalmente
aceptada.
La vida til establecida por este mtodo solo cubre las
condicionesexperimentales(la temperatura)a la cual se efectu
el estudio.

2.Solicitudes de Evaluacin Farmacutica para la Renovacin de

RegistrosSanitarios.

Estosestudiospuedenser efectuadasen tres modalidadesa saber:

2.A. Los estudiospuedenser realizadossobremuestrasde retencinde

los lotes fabricadosen diferentesafios.
Cuando se solicite un mximo de 3 afios de vida til, por cada afio
solicitado se evaluarn muestras correspondientesa estos afios, de
acuerdocon el siguienteplan de muestreo.

De nmero de lotes De nmero de lotes a evaluar

Fabricadospor ao. por cada afio de vida til
Solicitada.

nicamente
, .
1 lote llote
Urncamente
2 lotes 2 lotes
3 lotes o ms 3 lotes

Nota: Si por ejemplo solicito una vida til de 3 afios y se producen 12

lotes por afio, debo seleccionar3 lotes por cada uno o seaun total de 9
lotes. Los lotes deben cubrir apropiadamentey en intervalos lo ms
regulares posibles el tiempo total de muestreo por ejemplo: a los
4,8,12,16,20,24,28,32y 36. El valor a tiempo cero lo conforman los
datos de control de calidad inicial de cada lote, apropiadamente
manejados.

Cuando se soliciten ms de 3 aftos de vida til, hasta 5 aftos, por cada

afto solicitado se evaluarnmuestrascorrespondientesa estosaftos,de
acuerdocon el siguienteplan de muestreo.

De nmero de lotes De nmerode lotesa evaluar

Fabricadospor ao por cadaaodevida til
Solicitada
, .
Urncamente1 lote 1 Lote
nicamente2 lotes ms 2 lotes

Nota: si por ejemplo solicito una vida til de 5 aos y se producen 12

lotes al ao, debo seleccionar2 lotes por cada uno o seaun total de 10
lotes. Los lotes deben cubrir apropiadamentey en intervalos lo ms
regulares posibles el tiempo total de muestreo, por ejemplo: a los
6,8,12,16,20,24,28,32,36,42,48,54y 60. El valor a tiempo cero lo
conforman los datos de control de calidad inicial de cada lote,
 apropiadamentemanejados.Esta informacin se utiliza adecuadamente
para obtenerel mismo tipo de grfico indicado en I.B.d.

2.b. Si el fabricantetiene un programade seguimientode estabilidada

las muestras de retencin de acuerdo con normas internacionalesde
BPM, puede tomar de sus archivos y presentar los datos
correspondientesal estudio de 3 (tres) lotes fabricados en un mismo
ao, cuyo seguimiento cubra el tiempo de vida til pedido, con su
respectivotratamiento matemtico,que sustentela vida til solicitada.
Recuerdeque en este caso, el muestreodebe cubrir como mnimo los
siguientesintervalos:

Por el primer ao (el ms reciente),3 tiempos (cada4 meses).

Por el segundoao, 2 tiempos (cada6 meses)

Por el 3 , 4 Y 5 aos,un tiempopor cadaao as a los 36, 48 Y 60

meses.

2.c. El fabricante podr desarrollar esos estudios de estabilidad de

acuerdocon lo establecidopor la UPS XXIII en el numeral 196,pgina
1960 para estudiosde largo plazo y en un nmero de lotes apropiado
de acuerdocon la legislacinvigente. Si as lo efectuare,estosestudios
tendrn el carcter de definitivos, siempre y cuando no efectu ms
cambios en la escalaproductiva o en el procesode manufacturay otras
variables consideradasde importanciadentro de las BPM.

Nota: A los estudios presentados segn la modalidad 23 se les

estipularcomo mximo una vida til de tres (3) alias. Parael casode
la modalidad 2B, se consideraren forma independientecada caso,
segnla informacin presentada.

ObservacinGeneral:

Cuandolos datos se toman de archivos,se debeindicar claramentednde se encuentran

stospara su verificacin.

Cuandoel estudioesten desarrollocomo sucedecon los de largo plazo, de debe

indicar dnde se encuentranalmacenadasestas muestras y los documentos
correspondientes
parasuverificacin.