La fiebre reumtica aguda (FRA) es el resultado de una respuesta autoinmune a la

faringitis causada por la infeccin con el nico miembro del grupo A Streptococcus
(GAS), Streptococcus pyogenes. ARF conduce a una enfermedad que se caracteriza
por diversas combinaciones de dolor e hinchazn de las articulaciones,
insuficiencia cardiaca valvular con el potencial de insuficiencia cardaca
secundaria, corea, manifestaciones cutneas y subcutneas y fiebre. Las
manifestaciones clnicas de ARF se resumen en los Criterios de Jones
recientemente actualizados para el diagnstico de ARF1 y las presentaciones
clnicas ms comunes se describen en la CASA 1. La enfermedad aguda puede ser
grave, con dolor incapacitante de artritis, disnea y edema de insuficiencia cardaca,
Altas fiebres y movimientos coreiformes que perjudican las actividades de la vida
diaria. Por lo general, la ARF se administra mejor en el hospital, a menudo durante
un perodo de 2-3 semanas, momento en el que se confirma el diagnstico y se
tratan los sntomas. Aunque la mayora de las caractersticas clnicas de ARF se
resolvern durante esta corta estancia hospitalaria, el dao valvular cardiaco
podra persistir. Este dao valvular crnico se conoce como enfermedad cardiaca
reumtica (RHD) y es la principal causa de morbilidad y mortalidad por IRA
(CUADRO 2). La ARF puede repetirse como resultado de infecciones subsecuentes
con GAS y cada recurrencia puede empeorar el RHD. Por lo tanto, la prioridad en la
Prevenir las recurrencias de ARF utilizando el tratamiento a largo plazo con
penicilina, que se conoce como profilaxis secundaria.

Los mayores avances en el tratamiento y el control de ARF y RHD se produjeron

durante mediados de siglo cuando estas enfermedades eran todava comunes en
Norteamrica. Este perodo fue el "apogeo" de la investigacin ARF y RHD y
confirm que el tratamiento con penicilina de la faringe de GAS puede prevenir la
ARF subsecuente (la base de la profilaxis primaria) 2 y dio lugar a ensayos que
confirmaron la eficacia de la benzatina penicilina G para profilaxis secundaria3;
Ambas intervenciones siguen siendo las piedras angulares de la gestin de
enfermedades. A medida que la incidencia de ARF y RHD disminuy en los pases
ricos despus de los aos sesenta, tambin lo hizo el inters y la investigacin4,5.
Como resultado, a fines de la dcada de 1990, incluso la OMS tena una
participacin mnima en la reduccin de la carga de la enfermedad. Sin embargo,
durante este tiempo, se hizo cada vez ms claro que la ARF y RHD continuaron sin
disminuir en los pases de ingresos bajos y medianos ingresos.
El siglo XXI ha experimentado un resurgimiento del inters por la IRA y la EC,
motivado por una mejor comprensin de la verdadera carga de la enfermedad y
por un grupo emergente de mdicos e investigadores de los pases ms afectados
por la enfermedad, particularmente en frica subsahariana, Asia y Australasia. En
esto
En primer lugar, esbozamos la comprensin actual de la patognesis y el
tratamiento de ARF y RHD, con un enfoque particular en las enfermedades del
corazn, y destacamos las prioridades de investigacin futuras.
Epidemiologa
Carga de la enfermedad
Una revisin sistemtica de 2005, cuidadosamente diseada para evitar
sobreestimar la carga de morbilidad de la infeccin por GAS, concluy que haba
aproximadamente 471.000 casos de IRA cada ao (336.000 en nios de 5-14 aos),
15.6-19.6 millones de casos prevalentes de enfermedad cardaca derecha y
aproximadamente 350.000 muertes anuales como resultado de ARF o RHD; Casi
todas las muertes ocurrieron en pases de ingreso bajo y de ingreso medio6. El
estudio sobre la carga global de la enfermedad (GBD) estim recientemente que
hay 33 millones de casos prevalentes de enfermedad cardaca crnica, causando
ms de 9 millones de aos perdidos y 275.000 muertes cada ao7-9 (Figura 1).
Factores de riesgo
Aos. La incidencia de casos iniciales de IRA es mayor en nios de 5 a 14 aos,
aunque los primeros episodios ocurren en nios ms pequeos, con casos
reportados de IRA

En aquellos de tan slo 2-3 aos10,11. Los episodios iniciales tambin pueden
ocurrir en adolescentes y adultos mayores, aunque los casos en personas> 30 aos
de edad son raros. Por el contrario, los episodios recurrentes a menudo afectan a
nios mayores, adolescentes y adultos jvenes, pero rara vez se observan ms all
de los 35-40 aos.
RHD es una enfermedad crnica causada por el dao acumulado de la vlvula
cardaca a partir de un solo episodio severo o, ms comnmente, de ARF
recurrente mltiple. Esto significa que, aunque la RHD ocurre en los nios, su
prevalencia alcanza su mximo en la edad adulta, generalmente entre las edades
de 25 aos y 45 aos10.
Sexo. En la mayora de las poblaciones, ARF es igualmente comn en hombres y
mujeres. Sin embargo, la EC se produce ms comnmente en las mujeres, con un
riesgo relativo de 1,6 a 2,0 en comparacin con los hombres. Adems, estas
diferencias sexuales podran ser ms fuertes en adolescentes y adultos que en
nios10,12. Las razones de esta asociacin no son claras, pero factores intrnsecos
como la mayor susceptibilidad autoinmune, como se observa en el lupus
eritematoso sistmico13, y factores extrnsecos como una mayor exposicin a la
infeccin GAS en mujeres que en hombres como resultado de una mayor
participacin en la crianza de los hijos Explicar esta diferencia. Adems, las
mujeres y las nias podran experimentar un acceso reducido a la profilaxis
primaria y secundaria de ARF en comparacin con hombres y nios, y esto
tambin podra contribuir a las diferencias en las tasas de TDM entre las mujeres y
los varones. Por ltimo, la TDM en el embarazo es cada vez ms reconocida. De
hecho, los datos de Sudfrica y Senegal sugieren que la EC es la principal causa de
muerte obsttrica indirecta, que a su vez representa el 25% de todas las muertes
maternas en los pases en desarrollo14-16. Este efecto se relaciona con el
empeoramiento de la enfermedad preexistente como resultado de los cambios
hemodinmicos que ocurren durante el embarazo, en lugar de cualquier aumento
en la susceptibilidad a la IRA oa la enfermedad cardaca coronaria debido al
embarazo17.
Factores ambientales. La gran mayora de las diferencias de riesgo entre las
poblaciones de todo el mundo puede explicarse por factores ambientales. La
contribucin relativa de cada uno de estos riesgos individuales es difcil de
dilucidar, dado que muchos de ellos se superponen y la mayora estn asociados
con la pobreza y la desventaja econmica12,18-20. El hacinamiento de los hogares
es quizs el factor de riesgo ms descrito y la reduccin del hacinamiento ha sido
citado como uno de los factores ms importantes que subyacen a la disminucin de
la incidencia de IRA en los pases ricos durante el siglo XX21. Los datos recientes
muestran claramente una asociacin de ARF y RHD con aglomeracin en el
hogar20,22,23 (vase ms adelante la discusin sobre la prevencin primordial).
En la mayora de los estudios, el riesgo de desarrollar EC se encuentra ms alto en
las zonas rurales. Por ejemplo, los australianos indgenas que viven en
comunidades remotas tienen 3.3 veces ms probabilidades de desarrollar ARF que
los australianos indgenas que viven en centros urbanos de la misma regin24. Se
han reportado hallazgos similares en otras regiones, aunque en algunos estudios el
riesgo ha sido mayor en los barrios urbanos18,20. Es probable que estas
ubicaciones sean medidas indirectas de otros factores de riesgo como el
hacinamiento en los hogares -que es mayor en los barrios marginales urbanos,
pero a menudo

Mecanismos y fisiopatologa
Visin de conjunto
Despus de la infeccin por GAS de la faringe, los neutrfilos, los macro fagos y las
clulas dendrticas bacterias fagocitosas y presentan antgeno a las clulas T. Las
clulas B y T responden a la infeccin GAS, inicialmente mediante la produccin de
anticuerpos (IgM e IgG) y posteriormente a travs de la activacin de clulas T
(principalmente clulas CD4 +). En individuos susceptibles, la respuesta del
husped frente al GAS desencadenara reacciones autoinmunes contra tejidos del
husped (por ejemplo, el corazn, el cerebro, las articulaciones y / o la piel)
mediados por ambos anticuerpos especficos de Streptococcus spp. Y clulas T a
travs de un proceso llamado mimetismo molecular 2). El mimetismo molecular es
el intercambio de anticuerpos o eptopes de clulas T entre el husped y el
microorganismo - las infecciones generan Anticuerpos o clulas T contra el
patgeno infeccioso para eliminar la infeccin del husped y estos anticuerpos y
clulas T tambin reconocen los antgenos del husped. En el caso de ARF, estos
antgenos del husped estn localizados en tejidos como el corazn y el cerebro29-
40.
La respuesta inmunolgica reactiva cruzada da lugar a poliartritis migratoria
transitoria como resultado de la formacin de complejos inmunes (figura 3),
conduce a la corea de Sydenham cuando los anticuerpos se unen a los ganglios
basales y clulas neuronales (figura 4), causa eritema marginado Y ndulos
cutneos secundarios en la piel cuando los anticuerpos se unen a la queratina
(Figura 5) y conduce a la inflamacin tanto de las vlvulas cardacas como del
miocardio (Figura 6). Aunque el mio cardio se cura despus de esta inflamacin,
puede haber dao permanente a las vlvulas, lo que conduce a RHD. La
diversificacin de la respuesta inmune contra un eptopo inmunodominante
conduce a su amplificacin (difusin del eptopo), lo que favorece el
reconocimiento de varios antgenos propios y facilita el dao tisular41. En esta
seccin, describimos la carditis reumtica (inflamacin del corazn) y corea de
Sydenham (inflamacin de los ganglios basales).

La manifestacin cutnea ms rara eritema marginado puede deberse a

anticuerpos contra la reaccin cruzada de carbohidratos del grupo A con
queratina42,43 y los ndulos subcutneos que a veces se forman en la ARF podran
ser lesiones granulomatosas que se desarrollan en la dermis de la piel como
resultado de hipersensibilidad retardada contra GAS Antgenos Adems, la
formacin de estos ndulos podra ser conducida por mecanismos similares a los
cuerpos de Aschoff, que son lesiones granulomatosas que se forman en la vlvula
cardaca.

Susceptibilidad gentica y Streptococcus del grupo A Tanto las caractersticas de

la susceptibilidad del husped como la composicin gentica de la cepa
estreptoccica son cruciales para las interacciones husped-estreptococos que dan
lugar a la inmunidad automtica y al desarrollo de ARF. Esto se ha demostrado por
las caractersticas cambiantes de ARF con el tiempo. Por ejemplo, las cepas de GAS
aisladas durante las epidemias de ARF de la Segunda Guerra Mundial eran ricas en
protena M, fuertemente encapsuladas por cido hialurnico y altamente
virulentas en ratones44. Estas cepas, notablemente por sus colonias muy
mucoideas, infectaron principalmente la garganta en lugar de la piel y tambin se
detectaron durante los brotes de ARF en Utah en los Estados Unidos hacia finales
del siglo XX45. Las cepas de GAS aisladas ms recientemente en climas tropicales
no comparten estas caractersticas. De hecho, los estudios epidemiolgicos
moleculares sugieren una mayor diversidad de cepas de GAS en regiones
tropicales, dominando las cepas asociadas a la piel, lo que plantea la posibilidad de
que las cepas asociadas a la piel tambin estn relacionadas con casos de ARF46-
50.
Este cambio en la asociacin de cepas particulares de GAS con ARF podra deberse
a presiones selectivas que actan sobre el husped y el organismo. La evolucin de
las cepas de GAS a lo largo de aos de tratamiento con penicilina y profilaxis
podra haber llevado a casos de ARF que fueron causados por cepas de GAS que no
tienen las mismas caractersticas que se informaron en brotes de ARF anteriores
en los Estados Unidos hace muchas dcadas. Adems, el anfitrin pudo haber
evolucionado durante este perodo, ya que muchos nios

Respuesta inmune humoral

La respuesta inmune humoral (anticuerpo mediada) al GAS es responsable
principalmente de iniciar la carditis reumtica. Esta carditis es seguida por la
infiltracin celular del endocardio y los tejidos de la vlvula, que da lugar a dao
adicional que conduce a RHD35,84,85. La respuesta humoral tambin puede
conducir a la corea de Sydenham,

.
La corea de Sydenham. La corea de Sydenham es la manifestacin neurolgica de la
IRA y se caracteriza por corea y sntomas neuropsiquitricos88. En la corea de
Sydenham, los anticuerpos neuronales (inmunoglobulina G (IgG)) se dirigen a
ganglios basales36 y causan la liberacin de dopamina en exceso de clulas
neuronales en cultivo38. Los mAbs humanos derivados de pacientes con la corea
de Sydenham38 reaccionan por mimetismo molecular con el eptopo de
carbohidratos del grupo A, Nacetyldglucosamina y un grupo de antgenos que se
encuentran en los ganglios basales, incluyendo los receptores dopaminrgicos D1 y
D231, lysoganglio lateral38 y tubulina37. Los anticuerpos neuronestables
reactivos cruzados son generados por la respuesta contra el carbohidrato
estreptoccico del grupo A y reconocen tanto los antgenos hospedadores como los
microbianos, que comparten una estructura que es suficientemente similar para
que el anticuerpo reaccione de forma cruzada. Aunque las razones para la
orientacin de anticuerpos de los ganglios basales no son bien conocidos, la
direccin especfica de anticuerpos podra ser debido a la presencia de receptores
D2 de dopamina en las neuronas dopaminrgicas en la sustancia negra y el rea
ventral tegumental que se proyectan al cuerpo estriado89. La localizacin de tales
neuronas diana se observ cuando un mAb choreaderived humano de Sydenham
se expres en ratones transgnicos31.
Un tema general en el mimetismo inmunolgico por los anticuerpos es el
reconocimiento de un antgeno intracelular que es un biomarcador; Por el
contrario, los antgenos en la clula de control de la superficie de los mecanismos
de la enfermedad, como la sealizacin celular o complementar la citotoxicidad
dependiente. De hecho, hay evidencia de que los anticuerpos reactivos cruzados
generados durante ARF pueden tener consecuencias funcionales, y potencialmente
patgenas, para las clulas neuronales. Los antgenos como el lisogangliosido y los
receptores de dopamina en la membrana celular neuronal se unen a los
anticuerpos y cambian la bioqumica celular y la sealizacin a travs de la
activacin de calcio / calmodulina dependiente de la protena quinasa tipo II
(CAMK2), lo que conduce a un aumento de la tirosina hidroxilasa y la liberacin de
dopamina31,39,90 . Esta sealizacin alterada podra funcionar como un
mecanismo en la enfermedad90,91 (Figura 4). Por ejemplo, los mAbs humanos,
anticuerpos IgG sricos y / o lquido cefalorraqudeo de pacientes con corea de
Sydenham activan CAMK2 (REF. 38) en clulas neuronales humanas y aumentan la
liberacin de 3HDopamina a partir de clulas neuronales humanas39. La
activacin de CAMK2 en clulas neuronales tambin se demostr usando suero de
paciente, y la eliminacin de IgG del suero suprimido CAMK2 activation30,38, lo
que indica que esta sealizacin neuronal es anti cuerpo dependiente. Adems, un
mAb humano derivado de un paciente con corea de Sydenham indujo la actividad
de seno hidroxilasa en las neuronas dopaminrgicas despus de la transferencia
pasiva a los cerebros de rata39, lo que sugiere que el Los anticuerpos neuronales
formados en la corea de Sydenham podran conducir a cambios neuronales y
manifestaciones de la enfermedad. Adems, un estudio mostr que cuando los
genes variables que codifican un mAb derivado de un paciente con corea de
Sydenham, mAb 24.3.1, se expresaron en ratones transgnicos, los anticuerpos
resultantes se dirigieron a neuronas dopaminrgicas que expresan tirosina
hidroxilasa en ganglios basales31 (Figura 7). Adems, todo el mAb 24.3.1 y el suero
fuente reaccionaron con y se sealaron a travs del receptor D2 de dopamina
humana31. Se ha encontrado que otros anticuerpos reaccionan con el receptor de
dopamina D1 humana y la relacin de los receptores D1 de dopamina especficos
de los anticuerpos anti-receptores especficos de la dopamina D2 en la corea de
Sydenham se correlaciona con una medida de la gravedad de los sntomas29.
Finalmente, la plasmafresis, en la que los pacientes con corea de Sydenham
reciben plasma de donantes sanos, conduce a la mejora de los sntomas 92,93. Este
hallazgo sugiere fuertemente que la patognesis de la enfermedad es mediada por
anticuerpo y que los pacientes, por lo tanto, responder a la inmunoterapia o
corticoesteroides, una prediccin que ha sido recientemente validado en estudios
clnicos93-98.
Estudios utilizando rat30 y mouse91 modelos apoyan con conclusiones extradas
de estudios en humanos. La exposicin de ratas a antgenos GAS durante la
inmunizacin con paredes celulares GAS o membranas plasmticas conduce a
comportamientos que son caractersticos de la corea de Sydenham30. Las ratas
inmunizadas no podan sostener un pellet de alimentos o atravesar un haz
estrecho y mostrar conducta compulsiva de aseo30. Estas ratas tenan depsitos
de IgG en estriado, tlamo y corteza frontal con alteraciones concomitantes en los
niveles de dopa de la mina y glutamato en la corteza y los ganglios basales.
Adems, se ha demostrado que los sueros de ratas inmunizadas de Streptococcus
activan CAMK2 en una lnea de clulas neuronales humanas30, resultados que son
similares a los obtenidos utilizando sueros de pacientes con corea de Sydenham38.
La eliminacin de IgG de sueros en estos estudios disminuy en gran medida la
activacin de CAMK2 en clulas neuronales. En un modelo de ratn, las respuestas
inmunes contra GAS tambin se asociaron con el comportamiento motor y
conductual

Carditis reumtica. Los anticuerpos reactivos cruzados tambin han sido

implicados en la patognesis de los cardiomas reumticos y reconocen una
variedad de eptopos cardacos. Los estudios de los aos 60 demostraron la
deposicin del anticuerpo en vlvulas humanas y tejidos miocrdicos de pacientes
que haban muerto como resultado de ARF o RHD84. Estos hallazgos se
confirmaron ms tarde usando el ratn40,101 y mAbs32,35 humanos contra GAS
que reaccionaron con tejidos tanto valvulares como miocrdicos. Los mAbs
humanos dirigidos estriaciones en el miocardio y el endotelio de la vlvula, un
hallazgo que se haba informado anteriormente en los estudios utilizando sueros
de pacientes con ARF o de animales inmunizados con GAS antgenos [84, 102-104].
En apoyo de la hiptesis de la imitacin molecular 105, los objetivos de los
anticuerpos reticulados fueron la miosina cardaca en el miocardio y la laminina35
en el endotelio de la vlvula y la membrana basal, y estos anticuerpos reaccionaron
en forma cruzada con el grupo A de carbohidratos o estreptoccica M35,40,101.
Los anticuerpos reticulados tambin podran reconocer protenas glicosiladas o
eptopos de carbohidratos en la vlvula, lo que apoya hallazgos previos106
mostrando una relacin inmunolgica entre el polisacrido GAS y las
glicoprotenas estructurales de la vlvula cardaca106. Esto podra ayudar a
explicar por qu, en un estudio, la persistencia de elevadas respuestas antibody
carbohidratadas especficas del grupo A en la carditis reumtica se correlacion
con un mal pronstico de la enfermedad cardaca valvular107. Los anticuerpos que
dirigen las superficies de las vlvulas conducen a la inflamacin ya la infiltracin
celular a travs del endocardio y / o del endotelio de la superficie de la vlvula85.
Las estructuras de protena helical encontradas en las protenas strepto coccal M,
miosina cardaca, queratina y laminina estn implicadas en la reactividad cruzada
con anticuerpos que reaccionan al eptopo de carbohidrato del grupo A Nacetyl
dglucosamine42,101. Adems, las mutaciones en la protena M1 helical que
estabilizan las irregularidades en su estructura helicoidal enrollada helicoidal
disminuyen su capacidad de ser reconocidas por los anti-cuerpos especficos de
Streptococcus spp. Que reaccionan de forma cruzada con la protena M y la miosina
cardaca108. Esta evidencia sugiere que los eptopos de protena helical y el
eptopo de carbohidrato del grupo A, Nacetil dglucosamina son blancos
importantes de anticuerpos de reaccin cruzada en ARF.
La inflamacin activa en la carditis reumtica est asociada con respuestas
humorales contra eptopos especficos del fragmento S2 de la cadena pesada de
miosina cardaca humana109 y estas respuestas pueden usarse para monitorizar
la progresin de la enfermedad y los efectos del tratamiento110. S2 son similares
entre las poblaciones en las que la carditis reumatoide es endmica en todo el
mundo109, independientemente

En ARF y RHD, las lesiones llamadas ndulos de Aschoff o cuerpos pueden ocurrir
debajo del endocardio cerca o en la vlvula pero tambin se pueden ver
directamente en el miocardio, que cura generalmente en carditis reumtica. Estos
ndulos son sitios de inflamacin granulomatosa que contienen clulas T y
macrfagos y se forman como resultado de un intenso proceso inflamatorio que
est mediado principalmente por clulas T CD4

Consecuencias patolgicas de la inflamacin

La cascada inflamatoria en ARF tiene efectos estructurales y funcionales en varias
partes de las vlvulas cardacas que pueden conducir a un dao inflamatorio agudo
y finalmente a la enfermedad cardaca derecha. Esto incluye la dilatacin de los
anillos de la vlvula que rodean la vlvula y que ayudan a cerrar las valvas durante
la sstole y el alargamiento de las cuerdas tendinosas, que conectan las valvas
mitral y tricspide a los ventrculos izquierdo y derecho respectivamente. Juntos,
estos cambios dan como resultado una inadecuada coaptacin (es decir, el
encuentro) de las valvas de la vlvula, lo que a su vez provoca regurgitacin (es
decir, fugas hacia atrs de la sangre a travs de la vlvula cuando cierra). La
inflamacin adicional conduce a la vegetacin fibrinosa en la zona spera del
fololo anterior y la cicatrizacin de las valvas, lo que podra conducir finalmente a
una estenosis valvular, en la que la vlvula se estrecha, estacionaria y no puede
abrirse completamente

La respuesta inmune de reaccin cruzada de GAS en el corazn. El corazn est

afectado por los anticuerpos
Clulas B) contra el grupo A de carbohidratos que se une a la superficie de la
vlvula y que aumenta la molcula de adhesin de clulas vasculares 1 (VCAM1)
sobre la superficie del endotelio de la vlvula. La regulacin positiva de VCAM1
permite que las clulas T que expresan la integrina 41 (tambin conocida como
VLA4) se adhieran al endotelio y se extravasen en la vlvula. La vlvula interna se
infiltra mediante clulas T, principalmente clulas T CD4 +, y los cuerpos de
Aschoff o lesiones granulomatosas forman debajo del endocardio. El dao al
endotelio y la infiltracin de las clulas T en la vlvula remodela la estructura de la
vlvula, incluyendo las cuerdas tendineae, con malformacin de la vlvula que
conduce a la regurgitacin o estenosis de la vlvula. El desglose de la vlvula libera
colgeno y da como resultado un dao mediado inmunolgicamente adicional a la
vlvula.

igura 5 | Manifestaciones cutneas de ARF. Erythema

margNinaatuturemRmeivgiehwt bse | Dduisetaose Primers anticuerpos contra
carbohidratos del grupo A reacciones cruzadas con queratina y
Los ndulos subcutneos pueden ser causados por hipersensibilidad retardada
contra antgenos estreptoccicos del grupo A.
Bases moleculares y celulares de la corea de Sydenham. En la corea de Sydenham,
Nature Reviews | Primers de la enfermedad
Las neuronas en los ganglios basales son atacadas por anticuerpos contra el grupo
A de carbohidratos de Streptococcus spp. Que reaccionan con la superficie de la
neurona. Esta reaccin activa la sealizacin a travs de calcio / calmodulina
dependiente de la protena quinasa tipo II (CAMK2), que implica un aumento de la
tirosina hidroxilasa en las neuronas dopaminrgicas. Los receptores, tales como
los receptores de dopamina D1 y D2, y el lisoganglisido podran ser blancos de
autoanticuerpos en la clula neuronal. Esta orientacin podra conducir a la
alteracin de la sealizacin celular y el aumento de los niveles de dopamina, que a
su vez conduce a movimientos anormales y comportamientos
Naturaleza Opiniones | Primers de la enfermedad
Formacin de complejos inmunes que se unen a la membrana sinovial y / o
colgeno en las articulaciones, lo que conduce al reclutamiento de clulas
inflamatorias. ARF, fiebre reumtica aguda.

La fiebre reumtica (FR) es una enfermedad inflamatoria sistmica, mediada

inmunolgicamente, que ocurre como secuela retardada de una infeccin
farngea por el estreptococo beta hemoltico del grupo A (EBHGA). Su
complicacin ms seria, la cardiopata reumtica, sigue siendo un problema de
salud pblica importante en pases industrializados (a pesar de que la
incidencia ha bajado dramticamente en las ltimas cinco dcadas) y en
aquellos en vas de desarrollo

III. Fisiopatologa:

La asociacin epidemiolgica entre las infecciones por el EBHGA y el desarrollo subsecuente

de FR aguda est bien establecida. La FR es una respuesta inmune retardada a una faringitis
por el EBHGA. Las manifestaciones clnicas y su severidad dependen de la susceptibilidad
gentica de cada individuo, de la virulencia del organismo infectante y del medio ambiente.

A pesar de que se han logrado avances importantes en el conocimiento de la FR como una

enfermedad autoinmune, an no se ha definido el mecanismo patognico preciso. Se estn
investigando, como probables factores de riesgo de la patognesis de la enfermedad,
antgenos mayores de histocompatibilidad (superantgenos estreptoccicos), antgenos
tisulares especficos y anticuerpos presentes durante e inmediatamente despus de la
infeccin.

La infeccin farngea inicia con la invasin del tracto respiratorio superior por parte del EBHGA.
La transmisin es a travs de secreciones orales o respiratorias de individuos infectados o
colonizados. Despus de un perodo de incubacin de 2 a 4 das, inicia una respuesta
inflamatoria aguda caracterizada por 3 a 5 das de dolor de garganta, fiebre, malestar general y
cefalea. Slo un pequeo porcentaje de los pacientes que no han sido tratados
apropiadamente, desarrollarn FR dos o tres semanas despus de que ha pasado la faringitis
aguda. El uso apropiado de la penicilina durante la enfermedad acorta los das de sntomas y
signos, reduce el riesgo de FR en un 90% y evita, en la gran mayora de los casos, que el
paciente se convierta en reservorio. Las infecciones de piel por el EBHGA no conducen a FR,
slo las infecciones farngeas.

El EBHGA produce dos toxinas, las estreptolisinas S y O. La estreptolisina O produce una

elevacin persistente en los ttulos de anticuerpos circulantes constituyendo un marcador fiel de
infeccin por el EBHGA. La protena M (protena de superficie en la pared bacteriana de
estreptococos del grupo A con serotipo M) es probablemente el factor virulento ms importante
en los humanos 5. Hay cepas de estreptococos fuertemente encapsuladas que forman colonias
grandes y mucoides ricas en protena M. Estas caractersticas de la bacteria aumentan su
habilidad para adherirse a los tejidos y resistir la fagocitosis del husped humano, teniendo as
el potencial para desencadenar una fuerte respuesta inmunolgica, celular y humoral. Los
anticuerpos anti-M pueden tener reaccin cruzada con componentes tisulares cardacos como
la membrana del sarcolema, la miosina o glicoprotenas valvulares. Estas reacciones
anormales tambin se observan en piel, articulaciones, cerebro, rin, msculo estriado y liso.
El resultante de este fenmeno es inflamacin y dao tisular 6.

Anatoma patolgica La inflamacin que se produce en la FRA es el resultado de una vasculitis difusa
que afecta los vasos ms pequeos y que se caracteriza por la proliferacin de clulas endoteliales. El
proceso de vasculitis se refleja en el eritema marginado, la inflamacin del colgeno se observa en la
artritis, valvulitis y pericarditis. La sinovitis de la FRA se caracteriza por un infiltrado de clulas
mononucleares con degeneracin fibrinoide, respetndose el cartlago. La anatoma patolgica de la
carditis muestra una inflamacin, reaccin exudativa y proliferativa que se caracteriza por cambios
edematosos seguidos por un infiltrado de linfocitos, preferentemente CD4, clulas plasmticas y algunos
granulocitos. Posteriormente, se forman los cuerpos de Aschoff, que son patognomnicos de la carditis
reumtica y que se observan en cualquier zona del miocardio, pero no en otros tejidos. Estos cuerpos de
Aschoff consisten en un infiltrado perivascular de clulas grandes con ncleos polimorfos y citoplasma
basfilo situados en rosetn alrededor de un centro avascular fibrinoide. El edema tisular y los infiltrados
celulares caracterizan la afectacin valvular, que puede afectar el borde de las valvas y las cuerdas
tendinosas. La inflamacin persistente causa la fibrosis y la calcificacin de las vlvulas ocasionando una
estenosis. En la corea de Sydenham se afectan los ganglios basales, donde se ha visto infiltracin celular
y prdida neuronal.