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Total 14 aos
Estudios de estabilidad formal 5 aos 2 - 3 aos 1 ao 2 aos 3 aos + evaluacin(1-2 aos)
Estudios Condiciones
a largo habituales de 25C
25 C 30C
30 C 55C
C 40%HR I
Investigacin
ti i Preclnica Fase 1 Fase 2 Fase 3 Post-registro
plazo almacenamiento
Condiciones
Estudios exageradas de 40C 25C
acelerados 40C 25%HR
almacenamiento
10.000 250
Condiciones ms severas que los estudios acelerados 10 sustancias 1
sustancias sustancias
Estudios de estabilidad a la luz
Estudios Condiciones
d estrs
de t severas Productos slidos fuera del material de envase
Ciclos de temperatura
Altas temperaturas / humedades
MAA / NDA
Concepto de zonas climticas
IMPD / IND
Grimm, Storage conditions for estabilidad testing,
Drugs Made in Germany,
Germany (29),
(29) 39
39-47
47 (1986)
Zona Condicin de
Seleccin de la Desarrollo farmacutico Monitorear y climtica Definicin almacenamiento
Estudios de
sustancia y caducidad de los confirmar la I Clima moderado 21C/45%HR
estabilidad p
primaria
candidata productos clnicos caducidad propuesta Clima subtropical y
II mediterrneo 25C/60%HR
III Clima clido seco 30C/35%HR
Estrs Estrs Estrs
IVa Clima clido hmedo 30C/65%HR
Largo plazo y Largo plazo y Largo plazo y IVb Clima clido muy hmedo 30C/75%HR
acelerados acelerados acelerados
WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability
testing of active pharmaceutical ingredients and finished
pharmaceutical products
http://www.who.int/medicines/publications/pharmprep/pdf_trs953.pdf#page=101
conceentracin
- d A - d B d C
La sustancia puede ser un
reactivo o un producto de la v = k
reaccin v k
dt dt dt
-d x
Molecularidad v k
Nmero de molculas de cuya dt |k| = conc / tiempo
ti
colisin es necesaria para
producir la reaccin Orden tiempo
cero C0 - C
k
Orden de reaccin t 0.1 C0
Primer Segundo t 90%
Nmero de molculas de cuya orden orden k
concentracin depende
p la C C0 - k t
velocidad de reaccin
Reacciones de pseudo orden cero
ln concentrracin
v = k [A] m = k
v = k [A]
1/C
C
-dx
v kx v
-dx
k x2
dt dt 1/Co
|k| = 1 / tiempo |k| = 1 / conc * tiempo
1 C 1 1 1
k ln 0 tiempo k - tiempo
t C t C C0
0.105 1
t 90% t 90%
ln C ln C0 - k t k 1 1 9 k C0
kt
Reacciones de pseudo primer orden C C0
k k C a 3 aos k C a 3 aos
Orden cero Orden cero
Primer orden Primer orden
Segundo orden Segundo orden
Reacciones paralelas
C = 85 % C = 95 %
k
B k C a 3 aos k C a 3 aos
A k
Orden cero Orden cero
90
80
C0 - C 1 C 1 1 1
k k ln 0 k - 70
t t C t C C0 60
50
40
1 1
C C0 - k t ln C ln C0 - k t kt 30
C C0 20
10
0
|k| = conc / tiempo |k| = 1 / tiempo |k| = 1 / conc * tiempo 0 5 10 15 20 25 30 35 tiempo
orden 0 primer orden segundo orden
1 semana equivale a
Ecuacin de Arrhenius 4 5
4,5 Ecuacin de Arrhenius
ln A 4,0 70 C 50
60 C 45
3,5
(-Ea/RT) 50 C (-Ea/RT) 40 70 C
k = Ae 3,0
k = Ae
meses a 25 C
m = -Ea / R 35
2,5
30
ln k
2,0 25 C
25
1,5
20 60 C
k2 - Ea 1 1
m
ln
1,0
ln k = ln A Ea/RT - 15
0,5
k1 R T2 T1 10
0,0
5 50 C
2,26E-03 2,31E-03 2,36E-03 2,41E-03 2,46E-03 2,51E-03 2,56E-03
40 C
El rango habitual de Ea es de 12 a 24 kcal/mol 0
1/T (K) 12 14 16 18 20 22 24 kcal/mol
Promedio de aprox. 19 20 kcal /mol
1. Reynolds,
y , Alsante y col (Glaxo
( y Pfizer)) Available guidance
g and best practices
p for conductingg forced degradation
g studies,, Pharmaceutical
Technology, Feb 2002, 46
(T /10)
1 semana 3 semanas 6 semanas 12 semanas
24 semanas a 45C
Qt = 2 70C 5.3 15.8 31.7 63.4
60C 2.6 7.9 15.8 31.7
50C 1.3 4.0 7.9 15.8
Perodo de re-anlisis
re anlisis Perodo de caducidad C
Como mnimo
i 3 lotes
l t C
Como mnimo
i 3 lotes
l t
Mnimo a escala piloto Mnimo 2 lotes en escala piloto
Perodo de tiempo en el cual se espera que el Perodo de tiempo en el cual se espera que el
API se mantenga dentro de sus FPP se mantenga dentro de especificaciones si 2 lotes si los APIs son estables (OMS, 2009) 2 lotes si la formulacin es convencional y los
especificaciones si se lo almacena en se lo almacena correctamente. Misma ruta de sntesis que los lotes de APIs son estables (OMS, 2009)
condiciones definidas. Despus de ese tiempo el producto no se debe produccin Misma formula que los lotes de produccin
Pasado ese perodo los APIs destinados a la utilizar. Si es posible los tres lotes deberan
elaboracin de un lote de producto se deben elaborarse con diferentes lotes de APIs
analizar ppara demostrar qque cumple
p con las
especificaciones y utilizar inmediatamente. Cada concentracin y cada tamao de envase
individualmente a menos que se apliquen
Un lote de API puede ser re-analizado varias diseos reducidos (bracketing o matrixing)
veces siempre que contine cumpliendo las
especificaciones.
Si la sustancia es lbil podra ser ms
apropiado establecer una fecha de caducidad. Proceso que sea representativo y que simule
Proceso que sea representativo y que simule la produccin comercial.
Fecha de re-anlisis la produccin comercial
Fecha de caducidad Escala piloto 1/10 o 100.000 comprimidos
Bracketing Matrixing
Se analizan solo las muestras de los extremos Los resultados de un subgrupo representan
(concentracin, tamao de envase, llenado) a todas las muestras al tiempo dado
Mismos excipientes Anlisis completo (todos los factores) al fin
Series de formulaciones homlogas de la estabilidad (y/o tiempo de registro)
Series no homlogas con justificacin conc 5 mg 15 mg 20 mg
Tamao A B C A B C A B C
Lote 1 E1 E2 E2 E1 E1 E2
conc 5 mg 15 mg 20 mg
Lote 2 E3 E1 E3 E1 E1 E3
Lotes 1 2 3 1 2 3 1 2 3
Lote 3 E3 E2 E2 E3 E2 E3
tamao 30 cc X X X X X X
meses 0 3 6 9 12 18 24 36
90 cc E1 x x x x x x x
200 cc X X X X X X E2 x x x x x x
E3 x x x x x x
E
Envase y cierre
i propuesto
t para ell Si
Sistema
t dde envase y cierre
i propuesto
t para Transmisin de luz de folia de PVC
almacenamiento y distribucin la comercializacin
%T
O que lo simule Incluir el envase secundario y el rtulo
(si es apropiado) 80
Producto fuera de su envase inmediato 70
(estudio de estrs) 60
Producto en otro material de envase 50
(estudio de estabilidad de soporte)
40
30
20 incoloro
mbar
10
PVC
LDPE
PP
Poliestireno
PVC 40g/ PVDC
Aluminio Vidrio
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 0 50 100 150 200 250 300
Diferentes
Dif t orientaciones
i t i (parado
( d / invertido)
i tid ) Temperatura: t 22C
C
Condicin intermedia (meses) Condicin de largo plazo (meses) (zona climtica IVa)
30C/65%HR --- 3 6 9 12 30C/65%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60 ICHQ1F
5% de prdida de agua se
considera un cambio significativo
Alternativa
Determinar el valor de prdida
de agua por clculo
Estndar de calidad
5% de prdida de agua se que se negocia con Lmites dentro de los cuales deben
considera un cambio significativo
Criterios de estar los pparmetros ppara qque el
la autoridad sanitaria aceptacin
durante la etapa de material pueda ser aprobado
Alternativa registro
Determinar el valor de prdida
de agua por clculo
Id tifi i
Identificacin Cada impureza identificada especificada Cada producto de degradacin identificado
Id tifi i
Identificacin
Cada impureza no identificada especificada especificado
Valoracin Valoracin Alguna impureza no especificada Cada producto de degradacin no identificado
(( umbral de identificacin)) especificado
Impurezas Impurezas Alguna producto de degradacin no
Sumatoria de impurezas
especificado ( umbral de identificacin)
Impurezas orgnicas Productos de degradacin
Impurezas inorgnicas Sumatoria de productos de degradacin
Solventes residuales
Examen visual del material de envase Examen visual del material de envase
Ensayos
y de funcionalidad (si
( es aplicable)
p ) Ensayos
y de funcionalidad (si
( es aplicable)
p )
Color de la solucin Lquidos orales (suspensiones) Color de la solucin Aerosoles para inhalar y nasales
Claridad de la solucin pH Claridad de la solucin Uniformidad de dosis
pH de la solucin Vi
Viscosidad
id d pH de la solucin N
Nmero de
d actuaciones
t i por contenedor
t d
Punto de fusin Contenido de conservador Punto de fusin Distribucin de tamao de partculas
Tamao de partculas Contenido de antioxidantes Tamao de partculas Evaluacin microscpica
Contenido de agua Extractables Contenido de agua g ((si aplica)
Contenido de agua p )
Ensayos microbiolgicos Dispersibilidad Ensayos microbiolgicos Prdida de peso
Tamao de partculas Peso de la actuacin
Disolucin Extractables y lixiviables
Ensayos microbiolgicos Corrosin de las superficies del envase
Efectividad de los conservadores Control microbiolgico
Examen visual del material de envase Examen visual del material de envase
Ensayos
y de funcionalidad (si
( es aplicable)
p ) Ensayos
y de funcionalidad (si
( es aplicable)
p )
Valoracin (%)
105
n (%)
95
Valoraci
100
95
90
90
85
0 5 10 15 20 25 30 35 40
tiempo (meses)
95
90
85
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Tiempo (meses)
100
Extrapolacin 2X
98
Cambio significativo
95
6 meses a 40/75? Datos hasta Extrapolar hasta
93
90
6 meses 12 meses
88
85
0 10 20 30 40 50 60 105
NO 9 meses 18 meses
105
95
el tiempo? 18 meses 30 meses
95
93 93
24 meses 36 meses
90 90
88 88
NO 36 meses 48 meses
85 85
0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60
Extrapolacin 2X
Pendiente comn Pendiente diferente No exceder 12 meses
Intercepto diferente Intercepto comn
E t
Extrapolacin
l i d dell perodo
d de
d caducidad
d id d / re-anlisis
li i ICHQ1E
Ingredientes activo farmacutico (API) Productos farmacutico terminado (FPP) Ingredientes activo farmacutico (API) Productos farmacutico terminado (FPP)
Productos
P d t para reconstituir
tit i Validar
V lid ell proceso de
d elaboracin
l b i
Productos multidosis cuando se abre el envase Justificar el transporte del producto a granel
Definir el perodo de uso / tiempo despus de En cmaras climticas / condiciones
reconstitucin ambientales segn el caso
Simular el uso del producto por el paciente en la
prctica
Mnimo dos lotes (recin elaborado y cerca de
l fecha
la f h dde caducidad)
d id d)
Anlisis al inicio / medio / fin del uso
Parmetros susceptibles al cambio, ensayos
microbiolgicos, ensayo de efectividad de los
agentes conservadores
Monitorear
M it sii se modifica
difi ell perodo
d dde re- Monitorear
M it sii se modifica
difi ell perodo
d dde
anlisis propuesto en lotes futuros caducidad propuesto en lotes futuros
Se requiere protocolo e informe de estabilidad Se requiere protocolo e informe de estabilidad
El protocolo de estabilidad puede ser diferente El protocolo de estabilidad puede ser diferente Proceso de
P
Proceso de
d
al protocolo de los lotes primarios al protocolo de los lotes primarios fabricacin del API
fabricacin
del FPP
Mnimo un lote por ao Mnimo un lote por ao, de cada potencia y
cada tipo de envase
Investigar tendencias atpicas o cambios
i ifi ti
significativos no esperables
bl Investigar
I ti ttendencias
d i atpicas
t i o cambios
bi
significativos no esperables
Material de
Composici
envase
n del FPP
primario
Temperatura y humedad
Temperatura / humedad
Envase: frasco abierto / cerrado
Oxidacin Temperatura: 50 a 70C
95% de las compaas Cantidad de energa
APIs consultadas Humedad: 25 a 75%
Fotoestabilidad q
equivalente a 6 meses a 40C
Mxima duracin: 3 a 12 semanas
Hidrlisis cida / alcalina Cuantificacin: sustancia activa Degradar hasta 5 20%1
productos de degradacin
ppureza enantiomrica* Es el proceso de sumar la concentracin de
sustancia
t i activa ti y de
d productos
d t dde ddegradacin
d i
90% de las compaas DSC/difraccin de RX*
Temperatura / humedad contenido de agua*
para evaluar cun cercana es la suma al 100% del
valor inicial, considerando el magen de error del
consultadas * si es aplicable mtodo analtico. [Q1A(R2)]
FPPs Oxidacin Producto terminado o mezclas de sustancia
activa y excipientes (incluyendo cpsulas
de gelatina y componentes de las cubiertas,
Fotoestabilidad si corresponde) Homogeneidad del pico (DAD / MS) No hay balance de masa2
2. Baerstchi (E. Lilly) Trends in Analytical
Balance de masa
y, Vol. 25,, No. 8,, 2006
Chemistry,
* Alsante, Martin y Baerschti, (Pfizer, KMR, E. Lilly), A Stress Testing Benchmarking Studies, Pharm Tech, Feb 2003 1. Baertschi, Pharmaceutical Stress Testing: Predicting Drug Degradation, Taylor & Francis, New York, USA, 2005.
CH3
CH3 OH
O O
H3C
S CH3
Ibuprofen +
N
cido isobutil fenil propinico H H
CH3
CH3 O Duloxetina
CH3
O O
H3C CH3
S
N
ster metlico
O H
Formilduloxetina
-9,0
Homogeneidad del pico (DAD / MS) Homogeneidad del pico (DAD / MS)
Balance de masa -9,5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Balance de masa
pH
*Okeke, Bailey, Medwick, Grady, Pharmacopeial Forum, 23(3), 41554182 (MayJune 1997).
1. FDA Guideline, Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products Chemistry, Manufacturing, and Controls
Documentation, June 2002
22. EMA
EMA, Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products
products, June 2006
* Stabilityy program
p g for the distribution of drugg products,
p , Lucas,, Bishara,, Seevers (E.
( Lilly),
y), Pharmaceutical technology,
gy, Julyy 2004,, 68 * Stabilityy program
p g for the distribution of drugg products,
p , Lucas,, Bishara,, Seevers (E.
( Lilly),
y), Pharmaceutical technology,
gy, Julyy 2004,, 68
Almacenar a No requiere
N i Almacenar en freezer, Almacenar en freezer
30C/65% HR (largo plazo) 20-25C (68-77F) No almacenar por
40C/75%HR (acelerado) Excursiones permitidas
instrucciones de Debajo de cero -25 a -10C Almacenar y transportar Almacenar en freezer
almacenamiento encima de 30C (-13 a -14F) en freezer**
entre 15 y 30C (59-86F)*
** Solamente cuando es crtico
Almacenar a
25C/60% HR (largo plazo) 20-25C (68-77F) No almacenar por No almacenar por
30C/65%HR (intermedia) Excursiones permitidas encima de 30C encima de 25C
entre 15 y 30C (59-86F)*
Almacenar a
20 25C (68-77F)
20-25C (68 77F) No almacenar por No almacenar por
25C/60% HR (largo plazo)
Excursiones permitidas encima de 25C encima de 25C
entre 15 y 30C (59-86F)*
* Exposiciones cortas a temperaturas hasta 40C (104F) podran tolerarse si la temperatura cintica media no excede 25C (77F)
1.USP 35, <1079>
1079 Good storage practices, General notices 1.USP 35, <1079>
1079 Good storage practices, General notices
2.EMA Guideline on declaration of storage conditions, November, 2007 2.EMA Guideline on declaration of storage conditions, November, 2007
3.WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products 3.WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products
Mantener en el envase
Sensibilidad a la humedad Almacenar en lugar seco original para proteger de Almacenar en lugar seco
la humedad Mdulo 1
Informacin no CTD
administrativa
regional
Mantener en el envase Tabla de contenido
Sensibilidad a la luz Proteger de la luz original para proteger de Proteger de la luz de la presentacin,
la luz 1.1
Mdulo 2 Tabla de contenido, 2.1
Tabla de contenido
Introduccin
Sensibilidad a bajas No refrigerar No refrigerar No refrigerar Resmenes Introduccin, 2.2
temperaturas No refrigerar no congelar No refrigerar no congelar No refrigerar no congelar Visin
Visin general
No clnico, 2.4 general
Resumen Clnica, 2.5
CMC, 2.3 CTD
Resumen Resumen
No clnico,
N l i 2
2.6
6 Clnico,
Cl i 2
2.7
7
Perodo de uso Usar dentro de los XX das/meses de haber abierto el envase
Mdulo 3 Mdulo 4 Mdulo 5
CMC Informes Informes
no clnicos clnicos
Mdulo 3,
3 Qumica,
Qumica manufactura y control (CMC) Documentos de estabilidad
3.2.S.1 Informacin general de la sustancia activa 3.2.P.1 Composicin del producto terminado 3.2.S.7.1 Resumen de estabilidad y conclusiones 3.2.P.8.1 Resumen de estabilidad y conclusiones
3.2.S.2 Fabricacin de la sustancia activa 3.2.P.2 Desarrollo farmacutico Tipos de estudios realizados Tipos de estudios realizados
3 2 S 3 Caracterizacin de la sustancia activa
3.2.S.3 3 2 P 3 Elaboracin del producto terminado
3.2.P.3 Resumen de los resultados Resumen de los resultados
3.2.S.4 Control de la sustancia activa 3.2.P.4 Control de los excipientes Perodo de reanlisis Perodo de caducidad
3.2.S.5 Testigos de referencia de la sustancia activa 3.2.P.5 Control del producto terminado Instrucciones de almacenamiento Perodo de uso (si es aplicable)
Instrucciones de almacenamiento
3 2 S 6 Material de envase de la sustancia activa
3.2.S.6 3 2 P 6 Testigos de referencia del producto terminado
3.2.P.6
3.2.S.7 Estabilidad de la sustancia activa 3.2.P.7 Material de envase del producto terminado 3.2.S.7.2 Protocolo y compromiso de estabilidad 3.2.P.8.2 Protocolo y compromiso de estabilidad
3.2.P.8 Estabilidad del producto terminado
3.2.S.7.3 Resultados de estabilidad 3.2.P.8.3 Resultados de estabilidad
Resultados de los estudios Resultados de los estudios
Informacin sobre los mtodos analticos utilizados Informacin sobre los mtodos analticos utilizados
WHO expert committee on specifications for pharmaceutical preparations, Report 953 (2009) Estudios a largo plazo, acelerados y de estrs
Estudios de estrs (APIs) Condiciones de almacenamiento FDA Draft Guidance for Industry Stability Testing of Drug Substances and Drug Products
Products, June 1998
1 lote 25 2C/60 5%HR o 30 2C/65 5%HR o 30 2C/75 5%HR (largo plazo) Utiliza las Guas ICH Q1 (A-E)
Efecto de la temperatura, humedad, 30 2C/65 5%HR (intermedia)
hidrlisis, fotlisis, oxidacin 40 2C/75 5%HR (acelerada) USP 35, <1079> Good Storage and Shipping Practices
Se acepta informacin de literatura Diferentes orientaciones
Estudios largo plazo y acelerados Excursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horas
3 lotes (envase comercial), Otras condiciones: refrigeradas, freezer, envases semipermeables USP 35, <1150> Pharmaceutical Stability
2 escala piloto (mnimo) Estudios de fotoestabilidad en un lote (de acuerdo a ICH Q1B
Productos estables: 2 lotes Concepto de cambio significativo
Tiempo mnimo de almacenamiento al registro:
Especificaciones 12 meses o 6 meses para productos estables (largo plazo) / 6 meses (intermedia) / USP 35, <1191> Stability Considerations in Dispensing Practices
Fsicas, qumicas
Fsicas qumicas, fisicoqumicas y 6 meses (acelerada)
microbiolgicas Compromiso de estabilidad
Ejemplos por forma farmacutica
Frecuencia de anlisis
USP 35, General Notices
Procedimientos analticos validados e
indicadores de estabilidad Largo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses
Ensayo de PET al fin de estabilidad Intermedia: 0, 6, 9 y 12 meses (cambios significativos en condiciones aceleradas)
Otros A l d 0,
Aceleradas: 0 3 y 6 meses
Matrixing y bracketing son aceptables si se justifican
Estabilidad en uso
Variaciones Evaluacin de los datos de estabilidad
Estudios post registro Evaluacin estadstica, combinar los datos si p > 0.25
Instrucciones de almacenamiento Lmite de confianza del 95% para calcular la fecha de caducidad
Regulaciones sudamericanas
Zona Climtica IV (30 2 C/70 or 75 5%HR), OMS 953 (2009)
V l
Venezuela Norma de la Junta Revisora de Productos Farmacuticos, cap IX (1998)