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Inflamatorias
Resumen
La gastritis atrfica crnica y el cncer gstrico estn fuertemente vinculados. Las citoquinas inmunes
producidas durante la inflamacin crnica son capaces de actuar tanto en clulas inmunitarias como
epiteliales para afectar la progresin de la enfermedad, pero las funciones fisiopatolgicas de muchas
citoquinas permanecen indefinidas.
H pylori y la gastritis autoinmune son las lesiones etiolgicas ms comunes que crean un
ambiente propicio para la inflamacin gstrica, y ambas condiciones aumentan el riesgo de
cncer gstrico. "La va de la Correa" describe la progresin de la inflamacin a la gastritis
atrfica (prdida de clulas parietales), metaplasia, displasia y, finalmente, a
adenocarcinoma. La atrofia gstrica es un paso clave, porque los estudios de estmagos
resecados de pacientes con cncer gstrico tipo intestinal han demostrado atrofia gstrica
en todos los casos. La atrofia, la metaplasia (incluida la metaplasia que expresa el
polipptido espasmoltico [SPEM], que se cree es una lesin precursora del cncer
gstrico), la displasia y la transformacin neoplsica ocurren en un contexto de inflamacin
y un medio complejo de citoquinas. Una mejor comprensin de cmo las citoquinas regulan
el grado de inflamacin y la extensin de los cambios de clulas epiteliales se necesita para
comprender mejor la carcinognesis gstrica.
Sealizacin de citoquinas
El sistema inmunolgico es esencialmente una red que utiliza citoquinas para facilitar la
comunicacin entre las clulas. Las citoquinas sealan de forma similar a los factores de
crecimiento, en el sentido de que son secretadas o protenas unidas a la membrana que se
unen a receptores especficos en clulas diana. Muchas citocinas se caracterizan por
primera vez por los inmunlogos como protenas producidas por los leucocitos que tambin
actan sobre los leucocitos (por lo tanto muchos son llamados interleucinas). Sin embargo,
las citoquinas pueden actuar sobre una amplia gama de tipos de clulas incluyendo epitelio
gastrointestinal. Cuando una citocina se une a su receptor afn, una seal intracelular es
transducida por segundos mensajeros que finalmente conduce a la activacin de factores
de transcripcin. Muchas citocinas activan quinasas activadas por Janus (JAKs), molculas
de sealizacin que fosforilan y activan transductores de seal y activadores de la
transcripcin (STATs), que dimerizan cuando se activan y translocan al ncleo y regulan la
transcripcin. No todas las citocinas activan la sealizacin JAK-STAT, y pueden usarse
diferentes vas de transduccin de seal que activan factores de transcripcin tales como la
protena activadora 1, las protenas quinasas activadas por mitgeno (MAPK) y el factor
nuclear kappa B (NF-B). Adems de su capacidad para actuar sobre las clulas inmunes y
regular el tipo y el grado de inflamacin, las citoquinas tambin actan sobre clulas
epiteliales y otros tipos de clulas para regular la proliferacin y diferenciacin de la
secrecin. Debido a sus efectos amplios y pleiotrpicos en las clulas inmunitarias y
epiteliales, las citoquinas son un candidato obvio para el anlisis como factores de riesgo de
cncer gstrico. Muchas preguntas permanecen sobre los niveles y tipos de citoquinas que
regulan el desarrollo y la progresin del cncer gstrico. Las respuestas a estas preguntas
probablemente avanzarn nuestra comprensin del vnculo entre la inflamacin crnica y el
cncer gstrico.
Estudios Humanos
Las clulas CD4 + Th17 infiltrantes en el tumor producen IL17 en el microambiente tumoral
y promueven la progresin tumoral en el cncer gstrico humano;
hay un aumento de clulas Th17 infiltrando tumores en pacientes con cncer gstrico
avanzado;
los pacientes con cncer gstrico tienen niveles ms altos de IL17 en el suero y en los
tejidos cancergenos; y
Los datos genticos indican que los polimorfismos IL17A e IL17F aumentan el riesgo de
cncer gstrico.
IL17A no slo se expresa por clulas CD4 + Th17 sino que puede hacerse por clulas
asesinas naturales, clulas T CD8 + y otros tipos de clulas. Adems, la familia de citocinas
IL17 incluye 6 miembros (IL17A, IL17B, IL17C, IL17D, IL17E e IL17F). Queda por
determinar si alguno de los miembros adicionales de la familia de las citoquinas influye en
las clulas inmunitarias y / o epiteliales durante la progresin de la gastritis al cncer
gstrico.
Tabla 1
Estudios Humanos y Citocinas Implicadas en la Progresin del Cncer Gstrico
Asociaciones genticas IL1, IL8, factor de necrosis tumoral-, IL10, IL17A, IL17F
Estudios de ratn
La regulacin de la respuesta inmune por ILs y otras citoquinas est bien documentada, y la
diferencia en patologa causada por Helicobacter se debe en parte a los efectos reguladores
sobre el sistema inmunolgico. Por ejemplo, los ratones deficientes en IL4 tienen una
gastritis ms grave durante la infeccin que est correlacionada con niveles ms altos de
produccin de IFN-, y los ratones deficientes en IFN- tienen gastritis menos grave con
mayores proporciones de clulas productoras de IL4. Los estudios de transferencia de
clulas T en ratones inmunodeficientes demostraron que la expresin de IL10 por clulas T
CD4 + reguladoras es necesaria para su capacidad para suprimir la gastritis mediada por
clulas T causada por la infeccin por H. pylori.
IFN- es la citoquina de firma producida por las clulas Th1, pero su funcin exacta en la
regulacin de los cambios en las clulas epiteliales es desconocida. Un estudio demostr
que la infusin de IFN- en ratones durante 2 semanas caus hiperplasia de clulas del
cuello mucosas. El mismo grupo us un modelo de ratones knockout (Hip1r - / -)
relacionado con Huntington de protena de la metaplasia gstrica y mostr que la deficiencia
de IFN- redujo selectivamente la extensin de la hiperplasia mucosa del cuello pero no
afect la expansin de las clulas mucosas superficiales, la prdida De clulas parietales, o
prdida de clulas zimognicas. Ms recientemente, Petersen et al demostraron que la
expresin de IFN- no era necesaria para que la metaplasia (SPEM) se desarrollara en un
modelo agudo de atrofia de clulas parietales resultante de la administracin de L635 para
agotar las clulas parietales. Colectivamente estos 3 estudios mostraron que IFN-
expresin no era necesario para la atrofia o metaplasia (SPEM) en estos modelos. Sin
embargo, cuando IFN- se expres en ratones bajo el control de un promotor especfico de
clulas parietales (promotor H + / K + ATPasa), los ratones desarrollaron espontneamente
inflamacin, prdida de clulas parietales y principales, metaplasia y displasia. Para
complicar an ms la interpretacin, otro grupo gener ratones que expresan IFN- usando
el mismo promotor H + / K + ATPasa y descubri que el IFN- desempeaba un papel en la
supresin de la inflamacin y los cambios en las clulas epiteliales. Estos estudios ponen de
relieve la complejidad del estudio de citocinas pleiotrpicas como el IFN- en los cambios de
las clulas epiteliales gstricas en varios modelos. Sin embargo, es importante observar que
en el contexto de la gastritis atrfica crnica, los tipos celulares y los niveles relativos de la
produccin de IFN- pueden variar, y la inflamacin tambin puede afectar la capacidad de
respuesta de diferentes clulas epiteliales al IFN- ya otras citoquinas.
Las clulas epiteliales son tambin una fuente de citoquinas que pueden regular la gastritis
y el cncer gstrico. Recientemente, se inform que la IL33 estaba altamente expresada en
el epitelio gstrico, particularmente por las clulas mucosas superficiales. IL33 es un
miembro de la familia IL1 de citoquinas que se une a ST1 (IL1RL1) y IL1RAP de la protena
accesoria del receptor IL1 y activa la sealizacin de NF-B y MAPK. La administracin de
IL33 en grandes dosis a ratones indujo inflamacin, atrofia y metaplasia en el fundus, indujo
la expresin de IL6 e IL9, y promovi la expansin de las clulas inmunes derivadas de
mieloides en el estmago. Recientemente, se demostr que IL33 es importante para el
desarrollo de SPEM mediante un mecanismo dependiente de IL13 en un modelo en el que
las clulas parietales se agotan con L635. La IL11 se expresa por clulas epiteliales en la
mucosa fndica, especialmente por clulas parietales. Al igual que IL6, IL11 se une a gp130
en combinacin con otra subunidad receptora, IL11 receptor alfa, para activar las vas de
sealizacin JAK-STAT. Se demostr que los ratones inyectados con IL11 inducan gastritis
atrfica. Estos hallazgos recientes han aadido IL33 e IL11 a la lista de citoquinas (Tabla 2)
que requieren investigacin adicional para aumentar la comprensin de la regulacin de la
inflamacin y los cambios de las clulas epiteliales en el estmago.
Tabla 2
Atrofia de las clulas parietales IL4, IL6, IL11, IL 33, IFN-, receptor gp130
Hiperplasia de las clulas del cuello IL1, IL6, IFN-, receptor gp130
Resumen