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1. Introduo
At 1936, no havia tratamentos clnicos com medicamentos que fossem
realmente efetivos no tratamento de bactrias, ocasionando milhares de
mortes. A partir dessa data, estudos para o tratamento de infeces surgi-
ram com os primeiros sulfamdicos, que passaram a ser empregados para
esse fim. Em 1942, iniciou-se o uso de penicilina G na prtica clnica, subs-
tncia bactericida de sntese natural que havia sido descoberta por Alexan-
der Fleming em 1928. Novas substncias com atividade microbicida foram
sendo descobertas em seguida e, finalmente, na dcada de 1960, foram in-
troduzidos compostos sintticos e semissintticos, o que aumentou muito a
capacidade de produo e o espectro de atividade das drogas antimicrobia-
nas. O impacto na sobrevida da populao foi significante, e a perspectiva
de erradicao de todas as infeces (agora com tratamentos possveis) foi
considerada.
Tabela 1 - Histrico da descoberta de alguns antimicrobianos naturais e microrganis-
mos dos quais foram extrados
Descobertas Contextos
Alexander Fleming constata a atividade antibacteriana de uma subs-
1929
tncia produzida pelo fungo Penicillium notatum.
1932 Atividade antibacteriana das sulfas in vivo.
Surgimento de inmeros derivados sulfamdicos com atividade anti-
1938 a 1942
bacteriana (exemplos: sulfadiazina, sulfatiazol e sulfamerazina).
1941 Utilizao da penicilina, pela 1 vez, em infeces humanas.
1943 Uso teraputico da penicilina na prtica clnica.
Descoberta da estreptomicina, obtida de culturas de um actinomi-
1944
ceto, o Streptomyces griseus.
Descoberta da cefalosporina C, obtida de culturas de Cephalospo-
1953
rium acremonium.
Obteno da vancomicina a partir de culturas de Streptomyces
1956
orientalis.
1
Incio da produo dos antibiticos semissintticos, aps a obten-
1959
o do cido 6-aminopenicilnico (6-APA) em laboratrio.
Surgimento da meticilina e da oxacilina, ativas contra os Staphylo-
1960 a 1961 coccus produtores de penicilinase, importante causa de infeces
intra-hospitalares naquele momento.
1962 Obteno da 1 cefalosporina semissinttica, a cefalotina.
Obteno da gentamicina, a partir de culturas de Micromonospora
1963
purpurea.
Guia de Antibioticoterapia
2. Definies
Segundo o conceito original, antibiticos seriam substncias capazes de
matar agentes infecciosos ou de impedir seu crescimento, produzidas natu-
ralmente por seres vivos, em geral bactrias ou fungos. A seguir, essas subs-
tncias foram estudadas em nvel molecular, com determinao de seus s-
tios ativos, reproduzidos em laboratrio, originando frmacos sintticos ou
semissintticos, que foram denominados quimioterpicos.
2 Atualmente, o termo antimicrobiano refere-se a qualquer composto com
atividade anti-infecciosa, tanto de origem natural (antibiticos) quanto de
sntese laboratorial (quimioterpicos).
Antimicrobianos
Sensibilidade Toxicidade
Resistncia Metabolismo
Infeco
Microrganismo Hospedeiro
Imunidade
a) Concentrao srica
Quando uma dose-padro de antimicrobiano administrada por via intra-
venosa, sua concentrao srica aumenta rapidamente at atingir a concen-
trao srica mxima (Cmx), que rotineiramente se nomeia pico. medi-
da que a droga se distribui pelos tecidos e metabolizada e/ou eliminada,
sua concentrao diminui progressivamente at atingir a concentrao srica
mnima (Cmn), isto , a concentrao detectada antes da administrao da
dose seguinte, habitualmente denominada vale. A via intravenosa sempre
produz a maior Cmx possvel para determinado antimicrobiano, quando
comparada s vias oral e intramuscular para a mesma dose. O tempo de-
corrido entre a Cmx e a Cmn varia de acordo com a natureza qumica da
droga e sua interao com as protenas e com os tecidos. A concentrao
srica mdia a concentrao mdia alcanada quando doses sucessivas do
antimicrobiano so administradas em intervalos regulares. A rea sob a curva
(AUC) a rea abaixo da curva em grficos que relacionam a concentrao
srica e o tempo (Figura 2).
Membrana externa
Espao periplsmico
As bactrias Gram positivas so
Este compartimento contm enzimas
desprovidas de membrana externa; nas
degradativas (proteases, nucleases, fosfatases)
bactrias Gram negativas, a membrana
que agem em molculas grandes e
externa constitui um importante fator de
impermeveis. Esse espao contm enzimas
virulncia pela presena dos
que inativam antibiticos como as beta-
lipopolissacrides (LPSs); a membrana
lactamases. As bactrias Gram positivas no
externa ainda apresenta protenas
apresentam espao periplsmico, mas
denominadas porinas, importantes no
secretam exoenzimas e realizam a digesto
mecanismo de ao e na resistncia a
extracelular.
determinados antimicrobianos.
20
CAPTULO 3
Antimicrobianos betalactmicos: penicilinas
1. Introduo
- Meningite bacteriana;
- Enterococcia (em associao a aminoglicosdeo);
27
- Tratamento de portador-so de Salmonella typhi;
- Infeco por L. monocytogenes.
Nas dcadas de 1980 e 1990, a resistncia aos Gram positivos surgiu como
um grande problema nas infeces hospitalares.
Os estafilococos produzem betalactamase (penicilinase), codificada por
plasmdio, que os torna resistentes s penicilinas naturais. A meticilina e as
isoxazolilpenicilinas so resistentes a essa penicilinase. Tais estafilococos so
chamados de meticilino-sensveis (MSSA) ou oxacilino-sensveis (OSSA).
Estafilococos MSSA so frequentemente cepas comunitrias, e a droga de
escolha para infeces causadas por essas cepas a oxacilina.
A resistncia dos estafilococos meticilina e oxacilina acontece por mu-
28 tao cromossmica e alterao de PBP. Estafilococos meticilino-resistentes
(MRSA) so frequentemente cepas hospitalares; s infeces causadas por
elas, indica-se o tratamento com glicopeptdios (vancomicina ou teicoplani-
na) ou linezolida.
D - Penicilinas de amplo espectro ou anti-Pseudomonas
No Brasil, as formulaes disponveis das penicilinas anti-Pseudomonas
so sempre associadas a inibidores de betalactamase. A ticarcilina (no dis-
ponvel no Brasil) e a piperacilina so as mais utilizadas.
Antimicrobianos betalactmicos: penicilinas
30
CAPTULO 4
Antibiticos betalactmicos: cefalosporinas
1. Introduo
As cefalosporinas constituem um grupo de antimicrobianos semissintti-
cos, cujo ncleo ativo o cido 7-aminocefalospornico, constitudo por um
anel betalactmico ligado a um anel deidrotiaznico. Apesar da semelhana
qumica com as penicilinas, a presena desse anel confere s cefalosporinas
maior estabilidade perante as betalactamases que habitualmente inativam
as penicilinas naturais.
O cido 7-aminocefalospornico foi isolado em 1961, em culturas do fungo
Cephalosporium, e a partir dele foram produzidas inmeras cefalosporinas
semissintticas, com grande importncia mdica at hoje. As drogas dessa
classe esto entre as mais prescritas para tratamento anti-infeccioso, pela
sua ampla gama de indicaes clnicas, sua baixa toxicidade, comodidade po-
solgica e perfil farmacocintico favorvel.
As cefalosporinas sofreram manipulaes laboratoriais ao longo do tempo,
com adio e substituio de radicais ligados a seu ncleo principal, o que re-
sultou em ampliao progressiva de atividade antibacteriana. A manipulao
de radicais no carbono 7 do ncleo principal leva a alteraes no espectro de
ao e na resistncia hidrlise por betalactamase, enquanto a manipula-
o de radicais no carbono 3 provoca alteraes de meia-vida e penetrao
tecidual.
2. Classificao
De acordo com a evoluo cronolgica dessas modificaes, as cefalospori-
nas foram classificadas em geraes, enumeradas de 1 a 4 (recentemen-
te, com lanamento de uma 5 gerao), que agrupam drogas de espectro de
ao semelhantes.
As cefalosporinas de 1 gerao tm atividade direcionada basicamente
para Gram positivos. J as cefalosporinas de 2 gerao tm melhor ativida-
de contra alguns Gram negativos em relao s de 1 gerao, e mantm a
atividade contra cocos Gram positivos. Neste grupo, esto inclusas as cefami- 31
cinas, notveis por sua atividade anaerobicida.
As cefalosporinas de 3 gerao tm importante atividade contra Gram
negativos, bastante superior das geraes anteriores. Em contrapartida,
algumas drogas tm espectro reduzido para Gram positivos. Cefalosporinas
de 4 gerao apresentam o maior espectro de atividade de todo o grupo,
visto que resgatam a ao contra Gram positivos das 2 primeiras geraes,
mantendo a ampla atividade contra bacilos Gram negativos obtida a partir
da 3 gerao, inclusive contra cepas dotadas de mecanismos de resistncia
Guia de Antibioticoterapia
titulada como uma nova classe (5 gerao) pelo fabricante, mas no houve
consenso em se usar este termo.
O ceftobiprole apresenta ao contra Staphylococcus aureus meticilino-
-resistente (MRSA), o que at o momento nenhuma cefalosporina havia
conseguido. Possui ainda ao contra Streptococcus pneumoniae penicilino-
-resistente, Pseudomonas aeruginosa e enterococos. Mudou o perfil de tra-
tamento de algumas infeces, j que, segundo o laboratrio fabricante, te-
ria o mesmo espectro de ao da associao de vancomicina e ceftazidima
para infeces de pele complicadas, por exemplo.
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CAPTULO 5
Antibiticos betalactmicos: carbapenns
1. Introduo
Os carbapenns so antibiticos betalactmicos derivados da tienamicina,
um composto produzido naturalmente pelo fungo Streptomyces cattleya.
So as drogas de maior amplo espectro entre os betalactmicos e so est-
veis hidrlise pela maioria das betalactamases, o que as torna drogas de es-
colha no tratamento de infeces graves, nosocomiais, causadas por agentes
multirresistentes. No Brasil, esto aprovados para uso clnico o imipenm, o
meropenm e o ertapenm. Apesar de disponvel em vrios outros pases, o
doripenm ainda no comercializado no Brasil, sendo que seu espectro
muito semelhante ao do meropenm.
2. Mecanismo e espectro de ao
Assim como os demais betalactmicos, os carbapenns agem ligando-se s
PBPs transpeptidases envolvidas na sntese de parede celular bacteriana ,
levando a clula lise. No entanto, tm alta afinidade com PBP de alto peso
molecular, o que os torna altamente ativos contra Gram positivos e Gram
negativos. Alm disso, penetram a membrana externa de Gram negativos
atravs de porinas especficas diferentes das utilizadas por penicilinas e
cefalosporinas , o que permite afluxo rpido e altas concentraes no espa-
o periplsmico. Essa caracterstica dificulta a hidrlise por betalactamases,
que habitualmente j tm menor afinidade pelas molculas carbapenmicas
quando comparadas ao anel betalactmico de penicilinas e ao anel cefmico
de cefalosporinas. Dessa forma, a maioria das cepas permanece sensvel a
carbapenmicos mesmo quando resistentes a penicilinas e s cefalosporinas
de 4 gerao.
Alm dos Gram positivos e Gram negativos habitualmente sensveis a pe-
nicilinas e cefalosporinas, seu espectro inclui Staphylococcus aureus, Escheri-
chia coli, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Proteus rettgeri, Serratia
marcescens, Proteus vulgaris, Klebsiella oxytoca, Pseudomonas aeruginosa e
Bacteroides fragilis, bactrias frequentemente produtoras de penicilinases e 43
betalactamases.
Os carbapenns tm espectros de ao semelhantes. O imipenm leve-
mente mais ativo contra Gram positivos, enquanto o meropenm e o ertape-
nm so ligeiramente mais ativos contra Gram negativos aerbios.
Todas as drogas so muito eficientes contra Streptococcus beta-hemo-
lticos, Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus (aureus e epidermidis)
meticilino-sensveis. O imipenm apresenta atividade bacteriosttica contra
Enterococcus faecalis sensveis penicilina, porm o mesmo no ocorre com
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6. Efeitos adversos
Os possveis efeitos adversos dos carbapenmicos so semelhantes aos
provocados pelos demais betalactmicos, e o mais frequente deles a hi-
persensibilidade. No h evidncia de que os carbapenmicos tenham maior
propenso a causar nefrotoxicidade ou hepatotoxicidade. As alteraes he-
matolgicas tambm so similares.
O imipenm pode provocar nuseas se infundido rapidamente. Descreve-
-se neurotoxicidade associada ao imipenm, manifestada por convulses,
geralmente em indivduos que apresentam condio neurolgica de base ou
indivduos com insuficincia renal para os quais no foi feito ajuste de dose.
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CAPTULO 6
Quinolonas
1. Introduo
As quinolonas so antimicrobianos sintticos, bactericidas, derivados do
cido nalidxico 1 frmaco desta classe, introduzido na prtica clnica em
1962. As primeiras quinolonas tiveram uso limitado em razo das baixas con-
centraes sricas e da rpida emergncia de resistncia. No entanto, no fi-
nal da dcada de 1970, a manipulao laboratorial dessas drogas deu origem
s fluoroquinolonas (tomo de flor na posio 6), com melhor perfil farma-
cocintico e maior atividade bactericida. A partir da, iniciou-se o amplo uso
de quinolonas at os dias atuais.
Tabela 1 - Caractersticas gerais
Mecanismo de ao
- Bloqueiam a atividade da topoisomerase tipo II em Gram negativos (tambm de-
nominadas DNA-girase) e tipo IV em Gram positivos; atuam em bactrias em fase
de crescimento estacionrio.
Farmacodinmica
- Concentrao-dependentes.
Efeito antimicrobiano
- Ao bactericida.
Resistncia
- Mutaes cromossmicas determinando menor afinidade da DNA-girase;
- Reduo de porinas, com consequente diminuio de permeabilidade.
Propriedades
- Efeito ps-antibitico.
2. Mecanismo de ao
O stio de ao das quinolonas so as enzimas topoisomerases: tipo II em
Gram negativos (tambm denominadas DNA-girase) e tipo IV em Gram po-
Quinolonas
A - Norfloxacino
O norfloxacino foi uma das primeiras quinolonas lanadas no mercado, no 51
incio da dcada de 1980. Sua absoro oral parcial, variando de 30 a 45%, e
as concentraes plasmticas obtidas so baixas. No entanto, a concentrao
urinria muitas vezes maior do que a plasmtica. Essa caracterstica, junta-
mente com seu espectro de ao contra enterobactrias incluindo E. coli ,
resulta em sua principal indicao clnica: tratamento de infeces do trato
urinrio (no complicadas).
Entretanto, as baixas concentraes sricas impedem seu uso em infec-
es urinrias complicadas e pielonefrites, que podem ser acompanhadas de
Guia de Antibioticoterapia
C - Ofloxacino
O ofloxacino apresenta uma das melhores biodisponibilidades orais entre
as quinolonas, razo pela qual est disponvel apenas nessa formulao. Cer-
ca de 90% da dose administrada so excretados sobre a forma ativa na urina,
o que lhe confere grande utilidade no tratamento de infeces urinrias. Seu
espectro e indicaes clnicas so muito similares aos do ciprofloxacino, ex-
ceto pela menor atividade anti-Pseudomonas.
Em nosso meio, o ofloxacino tem sido reservado para o tratamento de tu-
berculose, associada a outros tuberculostticos, em pacientes que necessi-
tem de esquema alternativo ao de 1 linha, geralmente em virtude de hepa-
totoxicidade. Essa indicao mais frequente em indivduos que apresentem
hepatopatia de base, de etiologia alcolica, viral ou outra.
A dose habitual de 200 a 400mg de 12/12h.
D - Levofloxacino
O levofloxacino a 1 das chamadas quinolonas de 3 gerao, com-
postos sintticos com radicais especficos para melhoria de espectro e perfil
farmacocintico. Assim, foram lanadas drogas de administrao em dose
nica diria, com melhor atividade contra cocos Gram positivos, incluindo
Streptococcus pneumoniae; e com melhor concentrao srica e penetrao
pulmonar, permitindo o seu uso em infeces das vias areas superiores e
inferiores adquiridas na comunidade.
O levofloxacino corresponde ao ismero levgiro do ofloxacino, com
melhor perfil farmacocintico, que permite administrao de dose nica
diria (500 a 750mg). A administrao oral resulta em concentraes s-
ricas muito semelhantes s obtidas com a via intravenosa biodisponibili-
dade oral de 100%. A eliminao predominantemente renal (80%). Tem
excelente distribuio por todos os tecidos e fluidos do organismo, onde
atinge, habitualmente, concentraes superiores srica, com nfase para
a concentrao pulmonar (2 a 5 vezes maior que a concentrao srica).
Exceo feita concentrao liqurica, que se situa em torno de 16% da
srica, o que no permite o uso rotineiro para o tratamento de meningites
bacterianas.
Seu espectro de ao abrange quase todos os agentes etiolgicos de infec- 53
es respiratrias adquiridas na comunidade, incluindo pneumococos resis-
tentes penicilina, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis e agentes
atpicos, como Legionella, Chlamydia e Mycoplasma. Portanto, suas princi-
pais indicaes clnicas so: pneumonias adquiridas na comunidade, exacer-
baes agudas de bronquite crnica e rinossinusites agudas e crnicas. Pode
ser usada, ainda, nas infeces complicadas do trato urinrio, nas infeces
de pele e subcutneo e nas infeces intestinais causadas por Salmonella,
Shigella, Campylobacter jejunii e Yersinia enterocolitica.
Guia de Antibioticoterapia
E - Moxifloxacino
O espectro de ao do moxifloxacino muito similar ao do levofloxacino,
assim como sua penetrao nas vias areas superiores e inferiores. Est dis-
ponvel para usos oral e parenteral, tambm em dose nica diria (400mg),
e no h necessidade de ajuste de dose em insuficincia renal. Seu uso se-
guro em pacientes com insuficincia heptica leve a moderada (Child A e B),
porm no h dados de segurana disponveis para hepatopatias terminais
(Child C).
As principais indicaes clnicas so: pneumonias adquiridas na comunida-
de, exacerbaes agudas de bronquite crnica, rinossinusites agudas e cr-
nicas e infeces de partes moles. A descrio inicial da ao contra alguns
anaerbios tambm indica o uso dessa droga a infeces de partes moles
no to simples, mas sem internao prvia.
importante ressaltar que esta droga pode provocar o prolongamento do
intervalo QT, devendo ser usada com cautela em cardiopatas e evitada em
pacientes com distrbios de conduo e do ritmo cardaco.
7. Efeitos adversos
Os efeitos adversos mais frequentes relacionam-se ao trato gastrintestinal
e incluem anorexia, nuseas, vmitos, desconforto abdominal e diarreia, que
podem ocorrer em 3 a 13% dos pacientes. Hepatotoxicidade ocorre mais ra-
ramente.
Podem ocorrer efeitos neurolgicos em 1 a 7% dos pacientes: cefaleia,
tontura, sonolncia, delrios, alucinaes e, mais raramente, convulses. Os
efeitos mais graves, sobretudo delrio e alteraes de nvel de conscincia,
so mais habituais em idosos.
As reaes de pele so menos frequentes que em betalactmicos e in-
cluem prurido, urticria e rash fixo.
Descreve-se o efeito txico de quinolonas sobre a cartilagem epifisria,
com degenerao e eroses prejudiciais ao crescimento, detectada em ani-
mais de laboratrio. Por isso, as quinolonas habitualmente so contraindica-
das a recm-nascidos, lactentes e crianas de at 12 anos e durante a ges-
tao. Recentemente, foi comprovado por vrios trabalhos que este risco
desprezvel em crianas, mas seu uso ainda evitado por pediatras nessa
54 faixa etria.
Outros efeitos muito raramente citados so nefrite intersticial, anemia,
leucopenia, eosinofilia, plaquetopenia, artrite e tendinite.
Algumas quinolonas trazem alteraes eletrofisiolgicas cardacas, principal-
mente prolongamento do intervalo QT, como o moxifloxacino. Deve ser utiliza-
do com cautela em cardiopatas, e seu uso desencorajado em indivduos com
alterao do ritmo cardaco. O grepafloxacino foi retirado do mercado nos EUA
em razo desse efeito adverso, com 7 bitos por arritmia cardaca em indiv-
duos que faziam uso da droga, durante o perodo em que foi comercializada.
Quinolonas
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CAPTULO 7
Macroldeos
1. Introduo
Os macroldeos, antimicrobianos com ao sobre a sntese proteica bacte-
riana, ligam-se ao RNA ribossmico, impedindo a extenso da cadeia pept-
dica nascente. Essa ligao reversvel, o que lhes confere atividade bacte-
riosttica. Os macroldeos clssicos so a eritromicina e a espiramicina, e os
mais novos, mais amplamente utilizados atualmente, so a claritromicina,
a azitromicina e a roxitromicina. Em virtude de suas peculiaridades, neste
captulo ser estudada cada droga separadamente.
2. Eritromicina
56
A eritromicina foi o 1 macroldeo introduzido na prtica mdica, em 1952,
quando foi obtida a partir de culturas do fungo Streptomyces erythreus. um
antibitico essencialmente bacteriosttico, podendo eventualmente ter ati-
vidade bactericida em altas concentraes contra bactrias muito sensveis.
Pode ser usada por vias oral (base, sais estearato e estolato), intramuscular
e intravenosa. Para a adequada absoro oral, deve ser formulada em cp-
sulas que a protejam dos cidos gstricos, pois inativada em pH gstrico.
A absoro ocorre no segmento superior do intestino delgado e melhor
Macroldeos
Infeces em que
os macroldeos
constituem a Macroldeos Doses para adultos
teraputica de 1
escolha
Complexo Azitromicina 1.200mg, semanal
Mycobacterium avium
profilaxia Claritromicina 500mg de 12/12h
Claritromicina 500mg de 12/12h VO por 1 ano aps
Mycobacterium avium (+ etambutol) culturas de escarro negativas
doena pulmonar Azitromicina 500mg 1x/d VO por 1 ano aps culturas
(+ etambutol) de escarro negativas
Mycobacterium Claritromicina
500mg de 12/12h VO por 4 a 6 meses
fortuitum/chelonae (+ amicacina)
Azitromicina 500mg VO 1x/d por 5 a 10 dias
Mycoplasma
Claritromicina 250mg VO de 12/12h por 14 dias
pneumoniae
Eritromicina 500mg de 6/6h VO por 14 a 21 dias
Uretrite no
gonoccica em homens Azitromicina 1g VO, dose nica
(C. trachomatis
ou Ureaplasma Eritromicina 0,5g de 6/6h VO por 7 dias
urealyticum)
63
CAPTULO 8
Glicopeptdios, oxazolidinonas e lipopeptdios
1. Glicopeptdios
Os glicopeptdios so antimicrobianos semissintticos isolados e desenvol-
vidos a partir da dcada de 1950 e apresentam espectro de ao principal-
mente contra bactrias Gram positivas, inclusive as resistentes a betalact-
micos, sendo as infeces por essas cepas suas principais indicaes clnicas.
As drogas pertencentes a este grupo, disponveis no Brasil, so a vancomi-
cina e a teicoplanina.
A - Vancomicina
A vancomicina, o 1 glicopeptdio introduzido na prtica mdica, em 1957,
produzido a partir de culturas de Streptomyces orientales, foi lanada no
mercado como alternativa ao tratamento de infeces por estafilococos pe-
nicilino-resistentes. No entanto, a alta toxicidade dos primeiros compostos
produzidos e a disponibilizao de novos betalactmicos mais estveis diante
das penicilinases estafiloccicas praticamente restringiram seu uso a pacien-
tes alrgicos a betalactmicos.
A partir da dcada de 1980, a emergncia de cepas de estafilococos me-
ticilino-resistentes, que limitavam o uso de oxacilina para o tratamento de
estafilococcias nosocomiais, ocasionou a retomada do uso da vancomici-
na, uma vez que essas cepas mantinham sensibilidade a glicopeptdios, e
as novas tcnicas de purificao permitiam a fabricao de compostos de
vancomicina com menos efeitos adversos. Desde ento, a vancomicina
amplamente utilizada, especialmente em infeces hospitalares, e j h re-
latos de emergncia de resistncia a glicopeptdios, inicialmente por cepas
de Enterococcus e, mais recentemente, a clones isolados de Staphylococcus
aureus.
a) Mecanismo de ao
A vancomicina tem uma estrutura molecular complexa, composta por uma
64 srie de peptdios organizados em uma conformao tricclica, ligados a um
dipeptdio constitudo por glicose e vancosamina.
Seu efeito bactericida baseia-se na inibio da sntese de parede celular
em bactrias Gram positivas, e seu stio de ao so os peptidoglicanos que
compem a parede celular N-metilglicosamina e cido N-acetilmurmico
e os peptdios que fazem as ligaes cruzadas entre essas molculas. Os
monmeros que participam da sntese de peptidoglicano so produzidos no
citoplasma. A seguir, atravessam a membrana celular para serem adiciona-
dos cadeia nascente.
Glicopeptdios, oxazolidinonas e lipopeptdios
o indivduo apresenta fatores de risco para infeco por Gram positivos re-
sistentes. O risco de resistncia bacteriana est presente em hospitalizados
h mais de 48 horas especialmente em unidades crticas ou, ainda, no
hospitalizados que frequentem servios de sade (hospital-dia, servios de
dilise, unidades de quimioterapia) ou tenham recebido alta hospitalar nos
ltimos 30 dias. Esse risco ainda maior quando houve exposio recente a
antimicrobianos. Dentre os fatores de risco para infeco por Gram positivos,
importante ressaltar: presena de cateter venoso central de curta ou longa
permanncia, ventilao mecnica atual ou extubao recente, cirurgia re-
cente e leso de pele como possvel porta de entrada.
A incidncia de S. aureus como agente de pneumonia relacionada ven-
tilao mecnica varivel e pode ser elevada em algumas instituies. Em
caso de incidncia elevada, a vancomicina deve compor o esquema terapu-
tico emprico inicial at que estejam disponveis anlises microbiolgicas de
espcimes obtidos de vias areas (cultura quantitativa de secreo traqueal,
lavado ou escovado broncoalveolar), especialmente em pacientes que apre-
sentem instabilidade hemodinmica. Deve ser associada a antimicrobianos
com amplo espectro para Gram negativos, frequentes em pneumonia asso-
ciada ventilao mecnica e no cobertos por vancomicina (cefalosporina
de 4 gerao ou carbapenmico).
No tratamento da neutropenia febril, a vancomicina deve ser associada
quando o paciente mantm febre aps 48 horas a partir do incio do esque-
ma emprico inicial, para ampliao de espectro. A pacientes com fatores de
risco para infeco por Gram positivo cateter venoso central, mucosite, in-
feco de pele e fneros, foco em cavidade oral ou perianal , recomenda-se
a vancomicina desde o 1 momento.
A tromboflebite associada a acesso venoso perifrico, em pacientes in-
ternados, comumente tem componente infeccioso, cujos principais agentes
so S. aureus e S. epidermidis, com alta incidncia de resistncia oxacilina.
Quando h evidncia de infeco, a vancomicina indicada, juntamente com
medidas locais (retirada do acesso, compressas quentes). Pode estar indica-
da anticoagulao, dependendo da extenso da trombose. importante a
coleta de hemoculturas em outro stio, para descartar a presena de infeco
de corrente sangunea associada.
A colite pseudomembranosa uma entidade clnica causada pelas toxi- 69
nas A e B de Clostridium difficile. Pacientes colonizados por esse agente,
quando expostos a antibiticos que favoream a seleo dessa bactria no
trato gastrintestinal, podem apresentar proliferao do Clostridium diffici-
le, com intensa liberao de toxinas na luz intestinal, o que provoca colite
com formao de pseudomembranas fibrinosas que recobrem a mucosa.
O quadro clnico habitualmente inclui diarreia profusa, distenso abdomi-
nal e febre, e o diagnstico confirmado pela deteco das toxinas A e B
nas fezes, com ou sem isolamento do agente em coprocultura. Em caso
Guia de Antibioticoterapia
confirmado, o tratamento deve ser institudo com metronidazol por via oral,
para ao tpica na luz intestinal. Em pacientes que no respondem ao tra-
tamento com a droga de escolha, a vancomicina uma opo e deve ser
usada por via oral na dose de 125 a 500mg de 6/6h, at a resoluo clnica e
a ausncia da toxina nas fezes. recomendado o isolamento de contato do
paciente durante todo o tratamento. O uso de vancomicina intravenosa no
indicado para tratamento de colite, pois ela pode inclusive causar colite em
uso prolongado intravenoso.
Aqueles em programas de dilise peritoneal que apresentem infeco es-
tafiloccica ou enteroccica relacionada a cateter de dilise, com cultura po-
sitiva de lquido peritoneal, sem repercusso sistmica, podem ser tratados
com vancomicina em instilao intraperitoneal. Caso haja qualquer manifes-
tao sistmica, deve ser instituda terapia intravenosa.
Por fim, a vancomicina constitui opo teraputica para o tratamento de
estafilococcias e estreptococcias em alrgicos a betalactmicos, independen-
te do perfil de sensibilidade dos agentes.
f) Efeitos adversos
A principal toxicidade da vancomicina a nefrotoxicidade, e sempre deve
ser realizado ajuste de dose de acordo com o clearance de creatinina. As
primeiras formulaes eram mais nefrotxicas em virtude de impurezas no
composto, porm as apresentaes mais recentes so mais bem purificadas
e tiveram esse efeito reduzido, porm ainda considervel. O efeito nefrot-
xico associado quando h juno de outras drogas com tal potencial, como
os aminoglicosdeos.
recomendada a monitorizao de nvel srico da droga para administra-
o de doses conforme a necessidade para manuteno da faixa teraputica,
porm importante ressaltar que no existem estudos suficientes para cor-
relao entre os valores de nvel srico e resposta clnica. Logo, a administra-
o em dose plena deve ser feita sempre que possvel.
Os efeitos adversos mais frequentes da vancomicina so aqueles relaciona-
dos sua infuso, podendo ocorrer de mal-estar inespecfico a pico febril.
descrita a sndrome do homem vermelho, representada por eritema de r-
pido estabelecimento durante a infuso no tronco superior, no pescoo e na
face, mais raramente associada a hipotenso e angioedema. O mecanismo
provvel a liberao macia de histamina e a degranulao de mastcitos
induzida pela droga. O fenmeno no considerado hipersensibilidade e em
geral resolvido com diminuio de velocidade de infuso e administrao
de anti-histamnicos. A hipersensibilidade vancomicina no comum.
Existe descrio de ototoxicidade relacionada vancomicina, porm esse
evento era frequente com as formulaes antigas de vancomicina, e rara-
mente registrado atualmente.
A dosagem de vancomicina srica (vancocinemia) deve ser realizada sem-
pre, a fim de evitar efeitos colaterais srios e realizar o tratamento na dose
adequada com erradicao das bactrias almejadas de aniquilao. A vanco-
cinemia rotineiramente indicada a pacientes acima de 60 anos, em insufi-
cincia renal, obesos ou no uso prolongado da droga. realizada por meio
da dosagem no pico de vale da droga, 1 hora antes da 4 dose (momento em
que a concentrao deve estar menor).
B - Teicoplanina
A teicoplanina tem espectro de ao muito semelhante ao da vancomicina, 71
e, portanto, indicaes clnicas sobreponveis. Exceo feita s infeces do
SNC, pois a teicoplanina no apresenta penetrao liqurica que autorize o
uso para esse fim.
As vantagens da teicoplanina em relao vancomicina dizem respeito ao
seu perfil farmacocintico, uma vez que apresenta meia-vida longa e boa con-
centrao tecidual prolongada. Tais caractersticas permitem seu uso em dose
nica diria, por via intravenosa ou intramuscular. Sendo assim, uma boa op-
o para tratamento por tempo prolongado, ambulatorial ou em hospital-dia.
Guia de Antibioticoterapia
2. Oxazolidinonas
As oxazolidinonas so antimicrobianos sintticos desenvolvidos por sntese
orgnica laboratorial e tm ao bacteriosttica contra uma srie de pat-
genos humanos especialmente Gram positivos , com destaque para es-
treptococos e estafilococos, incluindo cepas resistentes a betalactmicos e
glicopeptdios. Tal caracterstica fundamenta os principais usos clnicos desta
classe de drogas.
Vrias oxazolidinonas encontram-se em estudo, no entanto, at o momen-
to, somente uma representante dessa classe est disponvel para uso clnico:
a linezolida, lanada no mercado em 1987 e disponvel no Brasil h alguns
anos. Sua estrutura molecular difere essencialmente das molculas de be-
talactmicos e glicopeptdios, o que torna improvvel a resistncia cruzada
entre linezolida e essas classes de drogas.
A - Mecanismo de ao e resistncia
A linezolida liga-se subunidade 50S do ribossomo bacteriano, impedindo
72 a formao do complexo com a subunidade 30S, necessria para o incio da
sntese proteica. Dessa maneira, a sntese de protenas inibida em sua fase
inicial, o que confere ao bacteriosttica a essa droga. No h interferncia
na ligao do RNA transportador.
A resistncia linezolida ainda rara, e os casos descritos referem-se a es-
tafilococos meticilino-resistentes e VREs com mutaes no RNA ribossmico.
A maioria dos casos relacionava-se exposio prvia linezolida e/ou ao
seu uso prolongado. Ainda h poucos dados sobre o impacto clnico desses
mecanismos de resistncia.
Glicopeptdios, oxazolidinonas e lipopeptdios
B - Aspectos farmacolgicos
Existem apresentaes de linezolida para uso intravenoso e por via oral.
Esta ltima apresenta boa biodisponibilidade, com concentraes sricas
mximas semelhantes s obtidas aps a administrao intravenosa.
Apresenta boa distribuio orgnica e concentrao tecidual, especialmen-
te no parnquima pulmonar, uma vez que sua concentrao no lquido alve-
olar pode corresponder a at 4,5 vezes a concentrao srica.
A excreo predominantemente renal, 30% sob a forma ativa inalterada,
e 50% sob a forma de metablito por processo de oxidao. Cerca de 10% da
droga so eliminados por via fecal.
C - Espectro de ao
A linezolida altamente ativa contra a maioria das bactrias Gram positivas
de importncia mdica, incluindo Staphylococcus aureus (sensveis e oxaci-
lino-resistentes), estafilococos coagulase-negativos, Enterococcus faecium e
Enterococcus faecalis (sensveis e vancomicino-resistentes) e estreptococos
(incluindo cepas de Streptococcus pneumoniae penicilino-resistentes).
A despeito de sua atividade habitualmente bacteriosttica, h evidncia
de atividade bactericida contra cepas de S. pneumoniae e Streptococcus pyo-
genes.
Outros Gram positivos que vm adquirindo importncia, especialmente
em imunodeprimidos, demonstram sensibilidade linezolida, como Coryne-
bacterium spp., Listeria monocytogenes, Bacillus sp. e Rhodococcus equi.
H evidncia sobre a atividade da linezolida contra anaerbios, incluindo
Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, Fusobacterium, e cocos Gram posi-
tivos anaerbios.
O espectro de ao da linezolida contra bactrias Gram negativas e atpi-
cas limitado, o que contraindica o seu uso com tal fim de cobertura. Existe
atividade comprovada contra uma srie de micobactrias entre elas M. tu-
berculosis , entretanto ainda no est validada sua utilidade clnica para o
tratamento de infeces por tais agentes.
D - Uso clnico
73
O uso clnico da linezolida em nosso meio est diretamente relacionado
ao seu potencial para tratamento de infeces por agentes resistentes a be-
talactmicos e glicopeptdios, especialmente em ambiente hospitalar. O alto
custo da droga ainda limita seu uso em infeces no complicadas adquiridas
na comunidade, a despeito de seu espectro compatvel e da possibilidade de
uso por via oral.
Em geral, indicada para o tratamento de infeces por estafilococos me-
ticilino-resistentes (MRSAs), VREs e Streptococcus pneumoniae.
Guia de Antibioticoterapia
E - Efeitos adversos
A linezolida, em geral, bem tolerada, podendo ocorrer sintomas gastrin-
testinais como nuseas, vmitos e diarreia tanto em seu uso por via oral
quanto por via parenteral.
74 A toxicidade mais frequentemente relatada a hematolgica. Podem ocor-
rer citopenias isoladas de todas as sries e, mais raramente, pancitopenia.
Entre as citopenias, a mais habitual a plaquetopenia, que atinge at 47%
dos pacientes que fazem uso de linezolida por tempo superior a 10 dias. Sua
gnese parece estar relacionada a mecanismos imunomediados. H relatos
de anemia isolada, causada aparentemente por inibio medular de eritro-
poese. A neutropenia isolada rara. recomendada a monitorizao com
hemograma de todos que fazem uso de linezolida, especialmente por tempo
superior a 10 dias.
Glicopeptdios, oxazolidinonas e lipopeptdios
75
CAPTULO 9
Aminoglicosdeos
1. Introduo
Os aminoglicosdeos so antibiticos naturais de um grupo cuja 1 dro-
ga foi a estreptomicina, substncia isolada em 1944, a partir de culturas do
fungo Streptomyces griseus. Sua composio qumica envolve 2 ou mais ami-
nocarboidratos unidos por uma ligao glicosdica. A ao bactericida, rela-
cionada inibio de sntese proteica. As principais drogas desse grupo so a
estreptomicina, a gentamicina, a neomicina, a tobramicina e a amicacina (um
antibitico semissinttico).
Tabela 1 - Caractersticas gerais
Mecanismo de ao
- Agem por meio da ligao ao RNA ribossmico (RNAr), inibindo o incio da sntese
proteica, e provocam a produo de protenas defeituosas e no funcionais (in-
cluindo as protenas da membrana celular), o que leva lise celular e consequen-
te morte bacteriana.
Farmacodinmica
- Concentrao-dependentes.
Efeito antimicrobiano
- Ao bactericida.
Resistncia
- Cromossmicas e extracromossmicas:
Mecanismos:
* Alterao estrutural do stio de ao ribossmico;
* Sntese de enzimas inativadoras.
Propriedades
- Efeito ps-antibitico.
2. Mecanismos de ao
Os aminoglicosdeos agem por meio da ligao ao RNA ribossmico (RNAr),
76 impedindo a ligao adequada ao RNA mensageiro (RNAm) para a traduo
e o incio da sntese proteica. Alm disso, mesmo que seja iniciada a sntese
proteica, a presena do aminoglicosdeo induz ao pareamento errneo entre
os cdons do RNAm e anticdons do RNA transportador (RNAt), provocando
a produo de protenas defeituosas e no funcionais. Dentre essas prote-
nas, esto inclusas as responsveis pela estrutura da membrana celular, que
se tornam anmalas e incapazes de mant-la, o que leva lise celular e
consequente morte bacteriana. Essa ao garante aos aminoglicosdeos efei-
to bactericida contra agentes sensveis.
Aminoglicosdeos
A - Estreptomicina
A estreptomicina foi o 1 aminoglicosdeo introduzido na prtica mdica,
em 1943, e est disponvel para uso intramuscular. At 30% da dose admi-
nistrada sofrem inativao heptica, e cerca de 70 a 90% so excretados por
via renal sob a forma ativa. Altas concentraes so atingidas no parnquima
renal, entretanto tambm so encontradas em pequena quantidade na bile.
Atualmente, as indicaes clnicas da estreptomicina so limitadas, entre
as quais se podem citar: tratamento de tuberculose; tratamento de endocar-
dite por Streptococcus do grupo viridans ou Enterococcus sp., em associao 79
a penicilina G ou ampicilina, respectivamente; tratamento de peste bubnica
(Yersinia pestis) e brucelose (Brucella sp.).
No tratamento da tuberculose, a estreptomicina indicada em 3 situaes:
- Como parte do esquema para tuberculose multirresistente (TBMR), indi-
cado nos casos de falncia do esquema bsico, com resistncia rifam-
picina + isoniazida ou rifampicina + isoniazida + outra droga de 1 linha;
- Como alternativa a pacientes com intolerncia rifampicina ou isoniazi-
da, com necessidade de teraputica parenteral;
Guia de Antibioticoterapia
B - Neomicina
A neomicina foi isolada em 1949, a partir de culturas do fungo Strep-
tomyces fradiae. dotada de extrema nefrotoxicidade e ototoxicidade quan-
do administrada por via parenteral, de maneira que no disponvel para
uso atravs dessa via. Por ela, tem ao tpica sobre a flora intestinal, porm
no absorvida em quantidades suficientes para seu uso em infeces em
outros stios.
Dessa maneira, seu uso se limita basicamente a formulaes tpicas ha-
bitualmente, cremes ou pomadas associadas a outros antimicrobianos e/
ou corticosteroides, para tratamento de infeces cutneas leves e superfi-
ciais ou, ainda, profilaxia de infeces, como em queimaduras e feridas ope-
ratrias.
80 Existe tambm a soluo oral, indicada para o preparo cirrgico do clon
e no tratamento da encefalopatia heptica. O uso pr-operatrio questio-
nvel e dispensvel quando realizada antibioticoprofilaxia intravenosa ade-
quada na induo anestsica. Com relao encefalopatia heptica, seu uso
objetiva a reduo da carga bacteriana na luz intestinal, de maneira a dimi-
nuir a produo de compostos nitrogenados por esses microrganismos, que
acabam por ser absorvidos e, pela falta de metabolizao heptica adequa-
da, participam da fisiopatologia da encefalopatia. No entanto, a indicao
est caindo em desuso, uma vez que o uso de lactulona isoladamente parece
Aminoglicosdeos
6. Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos dos aminoglicosdeos dizem respeito sua
nefrotoxicidade e ototoxicidade.
O mecanismo de leso renal por aminoglicosdeos a necrose tubular por
toxicidade direta, que ocorre em 5 a 25% dos pacientes que usam alguma
droga parenteral deste grupo. Em contato com o aminoglicosdeo, ocorre
morte das clulas tubulares renais, geralmente, relacionada ao processo de
recaptao que se segue filtrao glomerular da droga. Esse efeito depende
da dose administrada e do tempo de tratamento e parece ser minimizado
quando a administrao feita em dose nica diria. mais frequente em
idosos, nefropatas, diabticos, desidratados ou em uso concomitante de ou-
tras drogas nefrotxicas.
A ototoxicidade acontece por leso direta das clulas cocleares e vestibula-
res em contato com a droga e mais comum em indivduos com insuficincia
renal, em funo da excreo diminuda, que acarreta nveis sricos mais ele-
vados e prolongados. A leso coclear manifesta-se por zumbido e hipoacusia
para sons de alta frequncia e pode evoluir para anacusia se mantido uso
por tempo prolongado. A leso vestibular manifesta-se por vertigem e, mais
rara e tardiamente, por ataxia. O uso otolgico tpico dos aminoglicosdeos
tambm pode levar a essas leses.
83
CAPTULO 10
Polimixinas
1. Introduo
As polimixinas so antibiticos naturais obtidos a partir de culturas da bac-
tria Bacillus polymyxa. Das diversas substncias produzidas por esse micror-
ganismo, designadas pelas letras A, B, C, D, E e M, somente as polimixinas B
e E so usadas na prtica clnica, em razo de sua menor toxicidade. Foram
disponibilizadas para uso mdico em 1947, e sua estrutura qumica consti-
tuda por polipeptdios cclicos com ao bactericida.
Esses antibiticos foram amplamente utilizados entre as dcadas de 1960
e 1980, especialmente em infeces por Pseudomonas aeruginosa. No en-
tanto, a alta incidncia de efeitos txicos, principalmente renais, levou as
polimixinas a serem gradualmente substitudas por antimicrobianos de de-
senvolvimento mais recente, dotados de menor nefrotoxicidade. Seu uso
foi retomado somente a partir da dcada de 1990, devido emergncia de
bactrias Gram negativas multirresistentes, que limitaram o uso de outras
classes de antimicrobianos nessas situaes, inclusive cefalosporinas e car-
bapenmicos.
2. Mecanismo de ao e aspectos farmacolgicos
As polimixinas agem sobre a membrana plasmtica de bactrias Gram ne-
gativas, inicialmente, ligam-se aos LPSs da membrana externa e, a seguir, so
internalizadas. Alm disso, integram-se estrutura fosfolipdica da membra-
na plasmtica, gerando descontinuidades letais clula, seja por desregula-
o dos mecanismos osmticos, seja por extravasamento de citoplasma, que
culminam em lise celular so, portanto, antibiticos de ao bactericida.
Por sua ao detergente nas membranas, raro o desenvolvimento de re-
sistncia bacteriana.
No entanto, esse mesmo mecanismo responsvel pelas toxicidades des-
sas drogas. Como sua ao sobre as membranas pouco seletiva, ocorre
tambm sobre as membranas celulares humanas, especialmente no rim, de-
84 terminando a nefrotoxicidade caracterstica das polimixinas.
As polimixinas esto disponveis apenas em apresentao parenteral e em
algumas formulaes para uso tpico, alm de apresentarem meia-vida de
4 a 6 horas. A eliminao se d pela via renal, razo pela qual devem sofrer
ajuste em caso de insuficincia renal.
A polimixina E, sob a forma do sal colistimetato, tambm conhecida como
colistina. mais utilizada por apresentar menor potencial txico que a poli-
mixina B e est disponvel em apresentaes parenterais, com formulao
em unidades ou miligramas. A dose habitual de 3 a 5mg/kg/d, divididos a
Polimixinas
1. Introduo
As tetraciclinas so antibiticos naturais e semissintticos caracterizados
pela presena de um anel tetracclico em sua estrutura qumica. As primeiras
tetraciclinas isoladas foram a aureomicina (clortetraciclina), em 1947, a par-
tir de culturas de Streptomyces aureofaciens, e a terramicina (oxitetraciclina),
em 1950, a partir de culturas de Streptomyces rimosus. Da em diante, foi
possvel a identificao do ncleo ativo comum a essas substncias a tetra-
ciclina base , que originou novos derivados, com espectro de ao e perfil
farmacocinticos mais favorveis para uso clnico.
Dentre os vrios compostos semissintticos derivados da tetraciclina, os
que esto disponveis e so usados com mais frequncia no Brasil so a mi-
nociclina e a doxiciclina, classificadas como tetraciclinas de longa ao, por
apresentarem meia-vida mais prolongada, melhor penetrao tecidual e
maior espectro antimicrobiano.
As tetraciclinas agem sobre a sntese proteica e impedem a ligao do RNA
transportador ao ribossomo, necessria agregao do aminocido trans-
portado ao peptdio nascente. Tal mecanismo lhes confere ao bacteriost-
tica. A resistncia, quando ocorre, causada por alterao de stio ribossmi-
co de ao e/ou bombas de efluxo.
2. Aspectos farmacolgicos
As tetraciclinas esto disponveis para usos oral e parenteral, e quase 100%
da dose de doxiciclina ou minociclina administrada so absorvidos no est-
mago e no intestino delgado, podendo chegar a 80% a absoro oral das de-
mais drogas do grupo.
A meia-vida varivel, sendo a doxiciclina e a minociclina as de meia-vida
mais prolongada: 18 e 20 horas, respectivamente. Tm boa penetrao teci-
dual e alcanam altas concentraes no fgado, no bao, na medula ssea,
nos ossos e nos dentes, bem como no lquido sinovial e na mucosa dos seios
paranasais. As concentraes tambm so teraputicas nos rins, nos mscu-
los, na pele, na saliva e no humor vtreo. Na bile, so encontradas em concen-
86 traes 5 vezes maiores que a srica.
A capacidade de penetrao maior para a doxiciclina e a minociclina, em
virtude das suas caractersticas de lipossolubilidade e hidrossolubilidade.
Alm de todos os stios j mencionados, concentram-se bem na secreo
brnquica, nos rgos genitais femininos e na prstata. A doxiciclina atinge
concentrao pulmonar semelhante do soro, enquanto a minociclina tem
concentrao superior na parede da vescula biliar e nos intestinos.
As tetraciclinas de ao curta (tetraciclina, oxitetraciclina e clortetraciclina)
so excretadas pelos rins (60%) e pelas fezes (40%) e no devem ser adminis-
Tetraciclinas
Doena de Lyme
Tanto a tetraciclina quanto a doxiciclina podem ser usadas no tratamento da fase
aguda da doena de Lyme (Borrelia burgdorferi), em doses usuais por 14 a 21 dias.
Infeces por Vibrio vulnificus
O tratamento das infeces de partes moles com rpida evoluo para sepse rela-
cionadas a traumas penetrantes por espinhas ou barbatanas de peixe deve incluir
a doxiciclina no esquema teraputico, pois habitualmente so provocadas por esse
vibrio.
Infeces por Pasteurella multocida
O tratamento de celulites e abscessos relacionados a mordedura de co ou de gato
deve contemplar este bacilo Gram positivo na cobertura, pois est presente na flora
natural da boca desses animais. A tetraciclina constitui alternativa ao tratamento
dessas infeces, para as quais a amoxicilina-clavulanato a droga de escolha.
Malria
A malria por Plasmodium falciparum tem, como principal causa de recrudescncia ps-
-tratamento, as hemcias parasitadas que permanecem sequestradas nos capilares pe-
rifricos. A doxiciclina est indicada como esquizonticida sanguneo de ao lenta para
a erradicao dessas formas, aps o uso de um esquizonticida de ao rpida para a
reduo da parasitemia, como quinino, mefloquina ou derivados de artemisinina.
Febre maculosa
Provocada pela Rickettsia rickettsii, esta febre purprica infecciosa tem a doxiciclina
e o cloranfenicol como opes teraputicas. A doxiciclina pode, ainda, ser usada na
profilaxia de febre maculosa em indivduos picados por carrapatos em regies onde
estejam ocorrendo casos da doena.
Leptospirose
A droga de escolha para o tratamento das infeces por Leptospira interrogans
a penicilina cristalina, porm a doxiciclina pode ser utilizada profilaticamente em
indivduos que entraram em contato com guas potencialmente contaminadas por
urina de ratos, como as vtimas de enchentes.
4. Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos referem-se ao trato gastrintestinal, por into-
lerncia por via oral. Podem ocorrer nuseas, vmitos e diarreia. A hepatoto-
xicidade rara e relaciona-se com a esteatose microvesicular.
As reaes cutneas podem ocorrer por hipersensibilidade, desde um
exantema maculopapular fugaz at uma erupo fixa com formao de ves-
culas. A 1 manifestao mais comum e pode ser acompanhada por febre,
88 mal-estar e linfadenomegalia. So descritas reaes de fotossensibilidade,
desencadeadas por exposio luz ultravioleta, com leses eritematosas, hi-
perpigmentadas e descamativas.
Quadros extremos podem simular porfiria. As tetraciclinas so considera-
das os antimicrobianos com maior potencial fototxico, porm a incidncia
desse efeito menor com a doxiciclina e a minociclina quando comparadas
s demais tetraciclinas.
Um efeito adverso peculiar o acmulo na dentina e no esmalte dentrio,
provocando pigmentao irreversvel dos dentes e at mesmo hipoplasia de
Tetraciclinas
1. Introduo
As sulfonamidas, as primeiras drogas com atividade antimicrobiana intro-
duzidas na prtica mdica, a partir de 1932, so compostos derivados da sul-
fanilamida, uma molcula de estrutura qumica muito semelhante do cido
para-aminobenzoico (PABA), substrato requerido para a sntese de cido fli-
co em clulas bacterianas. O cido flico, por sua vez, um cofator essencial
na sntese de purinas e, em ltima anlise, de DNA.
Por sua semelhana com a molcula de PABA, as sulfonamidas inibem de
forma competitiva a enzima bacteriana deidropteroato-sintetase, que res-
ponsvel pela incorporao do PABA ao cido deidroflico (cido flico); des-
sa forma, bloqueia a sntese desse mesmo cido e, consequentemente, a sn-
tese de cido tetraidroflico, metabolicamente ativo (Figura 1). Tal inibio
altamente prejudicial sntese bacteriana de cidos nucleicos, uma vez que
as bactrias, ao contrrio de clulas eucariticas, no utilizam cidos flicos
pr-formados e necessitam form-los a partir do PABA.
90
pelo HIV tornou-se a principal indicao clnica do SMX-TMP, por sua exce-
lente atividade e a possibilidade de tratamento intravenoso em casos graves,
que pode ser concludo por via oral. A associao til, ainda, na profilaxia
primria de pneumocistose e neurotoxoplasmose em intensamente imuno-
deprimidos (CD4 <200 clulas/mm3) e na profilaxia secundria de pneumo-
cistose at a reconstituio da imunidade.
Cabe destacar ainda que a associao constitui uma das opes para o tra-
tamento das formas leves e moderadas de paracoccidioidomicose no Brasil.
Outras indicaes usuais esto listadas na Tabela 3.
Tabela 3 - Indicaes clnicas
- Isosporase;
- Nocardiose;
- Infeces por Stenotrophomonas maltophilia;
- Infeces por Burkholderia cepacia.
93
CAPTULO 13
Antifngicos
1. Introduo
O reino Fungi ou Eumycota abrange organismos uni ou pluricelulares, com-
postos por clulas eucariotas, isto , com material gentico constitudo por
DNA envolto por membrana nuclear, e dotadas de organelas membranosas
(complexo de Golgi, mitocndrias e retculo endoplasmtico). A membrana
plasmtica lipoproteica rica em ergosterol.
Esses organismos apresentam parede celular constituda por quitina e so
seres estritamente aerbios, hetertrofos, desprovidos de cloroplastos e clo-
rofila, portanto incapazes de realizarem fotossntese. Alm disso, nutrem-se
a partir de absoro e armazenam glicognio.
As clulas fngicas no formam tecidos verdadeiros. H organismos uni-
celulares, que crescem em colnias, denominados leveduras, e organismos
pluricelulares, que formam filamentos de clulas denominadas hifas e ema-
ranhados de hifas que constituem o miclio so classificados como filamen-
tosos. Por fim, algumas espcies se caracterizam por apresentarem a forma
miceliana filamentosa quando no ambiente e a forma de levedura quando
em parasitismo so fungos denominados dimrficos.
Tabela 1 - Principais gneros patognicos
Leveduriformes
- Candida;
- Cryptococcus;
- Malassezia;
- Pichia;
- Rhodotorula;
- Trichosporon.
Filamentosos
- Aspergillus;
- Cladosporium;
- Fusarium;
94
- Mucor;
- Penicillium;
- Sporothrix.
Dimrficos
- Coccidioidis;
- Histoplasma;
- Loboa;
- Paracoccidioidis.
Antifngicos
A - Mecanismo de ao
Por sua caracterstica lipoflica, a molcula da anfotericina B exerce sua ati-
vidade antifngica por meio da insero na membrana plasmtica do fungo,
ligando-se s molculas de ergosterol. Em baixas concentraes da droga,
esse mecanismo aumenta a atividade dos canais de potssio transmembrana
e, em altas concentraes, forma poros na membrana celular. O resultado
dessas alteraes a modificao da permeabilidade seletiva da membrana
plasmtica, o que compromete a sobrevida da clula.
importante ressaltar que a capacidade de ao da anfotericina sobre a
membrana plasmtica independe da diviso celular ou de qualquer atividade
metablica do fungo, visto que seu stio de ligao est permanentemente
exposto. Essa caracterstica crucial para a rpida e intensa atividade anti-
fngica da droga.
B - Formulaes
A 1 formulao de anfotericina, licenciada desde 1959, foi a anfotericina B
deoxicolato, que contm a droga ativa associada ao sal deoxicolato de sdio.
Essa formulao insolvel em gua em pH fisiolgico e, por sua caracters-
tica lipoflica e pela afinidade por membranas, exerce atividade tambm em
membranas celulares humanas, cuja expresso clnica mais importante a
nefrotoxicidade.
Com o objetivo principal de minimizar o efeito nefrotxico da anfotericina,
foram desenvolvidas formulaes da droga com excipiente lipdico. Atual-
mente, esto disponveis 3 desses compostos: anfotericina B disperso coloi-
dal, complexo lipdico e lipossomal.
A anfotericina B disperso coloidal (ABCD Amphocil) um composto de
anfotericina B com sulfato de colesterol em quantidades equimolares, for-
mando partculas coloidais. O resultado, deste modo, so molculas da droga
agregadas a molculas lipdicas, formando uma disperso lipoflica.
J na anfotericina B complexo lipdico (ABLC Abelcet), as molculas es-
to complexas a molculas de fosfatidilcolina e fosfatidilglicerol, formando
uma suspenso lipdica em que cada molcula de anfotericina est ligada a
uma molcula de excipiente.
Por fim, na anfotericina B lipossomal (LAmB Ambisome), a droga
96 processada com vrias molculas de lecitina-colesterol-fosfatidilglicerol, de
maneira a formar um lipossoma, isto , uma vescula lipoflica unilamelar
contendo a molcula de anfotericina em seu interior. Dessa maneira, toda a
superfcie da molcula est recoberta pelo excipiente lipdico, o que diminui
o seu potencial de toxicidade.
Essas formulaes apresentam espectro de ao sobreponveis, porm
com perfis farmacocinticos diferentes. Aparentemente, os resultados tera-
puticos so similares, no entanto necessria a validao de seu uso para
cada indicao clnica da anfotericina.
Antifngicos
renal. Em doses mais altas, podem ocorrer necrose tubular aguda, leso de
membrana basal e perda definitiva da funo do nfron.
Recomendam-se a diluio mxima da droga e a expanso volmica com
soluo salina em infuso rpida antes e depois da administrao, o que tem
algum efeito protetor para a nefrotoxicidade. Alguns estudos tm demons-
trado reduo de toxicidade renal com infuso contnua em 24 horas, mas
essa forma de administrao ainda no tem sido utilizada rotineiramente. As
formulaes lipdicas apresentam menor toxicidade renal, especialmente a
anfotericina lipossomal.
H ainda toxicidade hematolgica, sobretudo sobre a srie eritroctica. A
anemia deve-se tanto reduo de eritropoetina consequente da toxicidade
renal quanto mielotoxicidade direta. A anemia isolada o fenmeno he-
matolgico mais comum, mas pode haver pancitopenia. H descrio, ainda,
de cardiotoxicidade, sobretudo alteraes de conduo, e mais raramente
diminuio da contratilidade miocrdica.
As reaes de hipersensibilidade so raras e, quando ocorrem, incluem
broncoespasmo e taquidispneia.
3. Azlicos
Os azlicos so compostos sintticos caracterizados pela presena de um
anel imidazlico em sua estrutura qumica, que lhes confere atividade anti-
fngica. Seu mecanismo de ao relaciona-se inibio de sntese de ergos-
terol componente essencial da membrana plasmtica fngica por meio
da inibio da enzima C-14-alfa-lanosterol-demetilase. Esse mecanismo lhes
confere atividade fungisttica.
O 1 derivado azlico desenvolvido foi o cetoconazol, e, a seguir, manipula-
es do anel imidazlico deram origem a compostos denominados triazlicos,
com menor toxicidade, menor interao com outras drogas e maior espectro.
A seguir, as peculiaridades de cada droga deste grupo.
A - Cetoconazol
O cetoconazol est disponvel para uso por via oral, e sua biodisponibilida-
de varivel por essa via. solvel em pH cido (<3) situao em que apre-
senta melhor absoro , por isso a sua biodisponibilidade intensamente
afetada pela integridade do trato gastrintestinal e pela alimentao do pa- 99
ciente. O uso concomitante de bloqueadores H2 ou de inibidores de bomba
de prtons prejudica a absoro e a eficcia teraputica do cetoconazol.
Sua metabolizao ocorre no fgado, com eliminao biliar, e a eliminao
renal muito baixa, por essa razo apresenta importante hepatotoxicidade,
seu principal efeito adverso.
A distribuio e a penetrao teciduais so variveis e dependentes do n-
vel srico. Em geral, h boa concentrao nos pulmes, na pele e na secreo
vaginal.
Guia de Antibioticoterapia
Seu uso por via oral limitado apenas a pacientes que no possuem, com
integridade do trato gastrintestinal, os distrbios de absoro intestinal. A
formulao intravenosa limitada a pacientes com insuficincia renal, pois
seu excipiente a ciclodextrina pode acumular-se e gerar toxicidades entre
indivduos com clearance de creatinina <50. No contraindicado o uso da
formulao oral nessa situao, desde que a gravidade da infeco e a condi-
o clnica do paciente o permitam.
O espectro amplo contra leveduras, fungos filamentosos e dimorfos, in-
cluindo fungos de importncia crescente em imunodeprimidos como As-
pergillus, Fusarium e Scedosporium e boa atividade contra espcies com
sensibilidade anfotericina intrinsecamente reduzida.
Em relao ao espectro, a limitao diz respeito sua inatividade contra
zigomicetos (Mucor, Rhizopus, Absidia, Rhizomucor) fungos filamentosos
responsveis por infeces invasivas graves em neutropnicos. Desta forma,
deve ser usado com cautela na terapia emprica de infeces invasivas por
fungos filamentosos provveis ou comprovados. Essa caracterstica vem mo-
tivando ampla discusso cientfica sobre a sua utilidade para a profilaxia de
infeces fngicas em neutropnicos e transplantados, pela possibilidade de
aumento de incidncia de infeces por zigomicetos.
Tem sido utilizado, ainda, no tratamento de candidases superficiais no
responsivas ao fluconazol, e candidase invasiva, incluindo candidemia.
Segundo o consenso de neutropenia febril de 2011, da Sociedade Americana
de Doenas Infecciosas (IDSA), o voriconazol a 2 opo no tratamento em-
prico de infeces fngicas em neutropnicos febris (atrs apenas das equi-
nocandinas). Em pacientes neutropnicos febris ps-transplante de medula
ssea, passa a ser a 1 opo pelo alto risco de aspergilose nessa populao.
Em nosso meio, o voriconazol ainda limitado pelo alto custo.
E - Posaconazol
Trata-se, provavelmente, do azlico mais potente j lanado, no dispon-
vel ainda no Brasil, mas com previso de lanamento para 2012. Tem espec-
tro de ao semelhante ao do voriconazol, com maior potncia em algumas
leveduras. Tambm no trata adequadamente zigomicetos.
Apresenta como maior inconveniente a apresentao apenas via oral, com
102 necessidade de uso em conjunto com alimentos para melhorar a absoro.
Tem sido discutido seu uso em profilaxia ps-transplantes de medula, pelo
uso via oral e pela boa cobertura para Aspergilose, Fusarium e Scedosporium.
4. Equinocandinas
A - Caspofungina
A caspofungina (Cancidas) foi a 1 equinocandina licenciada para uso,
inaugurando essa classe de antifngicos. Trata-se de um lipopeptdio cclico
Antifngicos
104
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